專利名稱：包含胃黏膜保護(hù)劑的口服固體制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的分散片、顆粒劑或干混懸劑，它由一定量的胃黏膜保護(hù)劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選的其他活性物質(zhì)以及藥學(xué)上可接受的載體 組成，用于治療或預(yù)防患者消化系統(tǒng)疾病，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域
背景技術(shù)：
消化系統(tǒng)疾病是一種較常見的多發(fā)病之一，總發(fā)病率占人口總數(shù)10% 20%，主 要疾病包括急性胃炎、慢性胃炎、消化道潰瘍或功能性消化不良。其中又以功能性消化不良 和消化道潰瘍最為常見。消化道潰瘍主要指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，即胃潰瘍和 十二指腸潰瘍，因潰瘍的發(fā)生和形成與胃酸-胃蛋白酶的消化作用有關(guān)而得名。發(fā)病初期 的癥狀與功能性消化不良的相似，如慢性或者周期性在胃區(qū)出現(xiàn)疼痛、胃脹、暖氣、返酸，之 后嚴(yán)重者則出現(xiàn)腹痛、黑便、嘔血?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)界具體的發(fā)病機(jī)理還在研究討論中，目前認(rèn)為 其與導(dǎo)致潰瘍的攻擊因子和粘膜的防御因子失去平衡有關(guān)。攻擊因子包括胃酸、胃蛋白酶 或反流的膽汁；防御因子包括粘液屏障或粘膜修復(fù)功能。造成消化道潰瘍的因素主要有工 作緊張疲勞飲食沒有規(guī)律、服用過多刺激腸胃道的藥物、生活習(xí)慣和心理狀態(tài)。目前治療消化道潰瘍的藥物主要分兩類，即降低胃酸藥(削弱攻擊因子)和保護(hù) 黏膜藥(增強(qiáng)防御因子)。其中降低胃酸藥現(xiàn)在臨床主要以質(zhì)子泵抑制劑和H2-受體拮抗 劑為主，這兩種藥物也是治療消化道潰瘍的主力，占有這個(gè)市場(chǎng)的大部分份額。保護(hù)黏膜藥 這類藥物的作用機(jī)制各不相同，但都具有保護(hù)胃黏膜細(xì)胞的作用。功能性消化不良，又被人稱為胃動(dòng)力不足或胃動(dòng)力障礙。常見的癥狀為上腹脹 滿、易飽、飯后腹脹、惡心、嘔吐或暖氣。主要原因胃肌收縮頻率緩慢、消化酶和胃酸分泌減 少，從而形成食物和氣體滯留胃中，使到胃排空速度減慢。臨床上治療胃動(dòng)力不足的藥主要 有DA受體拮抗劑和5-HT受體激動(dòng)劑和5-HT受體拮抗劑。近年來，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到加強(qiáng)胃粘膜防御功能的重要性，認(rèn)為加強(qiáng)調(diào)胃粘膜保護(hù)， 能對(duì)潰瘍的愈合起到積極的作用。此外，為了有效治療消化系統(tǒng)疾病，同時(shí)降低不良反應(yīng)的 發(fā)生率，不同作用機(jī)理的胃病藥聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑。專利文獻(xiàn)1、2公開了一種吉法酯化合物及其合成方法。專利文獻(xiàn)3、4公開了制備瑞巴派特的方法；還公開了制備可用做藥物的瑞巴派特 的改進(jìn)的方法，該方法能夠以高純度和高產(chǎn)率制備瑞巴派特。專利文獻(xiàn)5公開了伊索拉定或其藥學(xué)上可接受的鹽及其合成方法。專利文獻(xiàn)6公開了曲昔派特的制備方法。專利文獻(xiàn)7公開了一種替普瑞酮的合成方法。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)便、容易實(shí)現(xiàn)、 原料易得、反應(yīng)條件比較溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利文獻(xiàn)1 比利時(shí)專利BE617994(A1)專利文獻(xiàn)2 中國專利 CN101475476A、CN101805260A專利文獻(xiàn)3 美國專利US4578381 (A)
專利文獻(xiàn)4 中國專利CN1922145A專利文獻(xiàn)5 美國專利US3966728(A)專利文獻(xiàn)6 美國專利US3647805(A)專利文獻(xiàn)7 美國專利US4814353(A)、中國專利CN101343219A
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的分散片、顆粒劑或干混懸劑，它由一定量的胃 黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選的其他活性物質(zhì)以及藥學(xué)上可 接受的載體組成，其中所述的胃黏膜保護(hù)劑為吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普 瑞酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物。與普通片劑或膠囊劑相比，分散片具有分散 迅速均勻、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、生物利用度高、穩(wěn)定性好以及服用方便的特點(diǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)目的還在于提供上述分散片、顆粒劑或干混懸劑在制備用于治療 或預(yù)防患者消化系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下(1) 一種分散片、顆粒劑或干混懸劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I) 一定量的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選的其他 活性物質(zhì)，其中所述的胃黏膜保護(hù)劑為吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物；以及(II)至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明所述的一定量的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物為 吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合 物；優(yōu)選為吉法酯、馬來酸伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮或瑞巴派特L-精氨酸
Τττ . ο對(duì)于吉法酯、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、瑞巴派特L-精氨酸鹽、或其藥學(xué)上 可接受的鹽或酯，單位劑量為1 lOOOmg，優(yōu)選為5 500mg，更優(yōu)選為12. 5 400mg，進(jìn)一 步優(yōu)選約為 12. 5mg、25mg、50mg、100mg、200mg 或 400mg。對(duì)于伊索拉定或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，單位劑量為0. 1 500mg，優(yōu)選為 0. 5 lOOmg，更優(yōu)選為 0. 5 16mg，進(jìn)一步優(yōu)選約為 0. 5mg、lmg、2mg、4mg、8mg 或 16mg。所述的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形 形式、溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、消旋體或 光學(xué)異構(gòu)體存在。專利文獻(xiàn) BE617994A1、US3154570 ⑷、US4814353 (A)、CN101475476A、 CN101805260A、JP62010013 (A)、EP0207505 (A2)、CN1713901A、CN1903188A、CN1954806A、 CN101343219A、CN101450048A、US4578381(A)、CN1922145A、CN101810828A、DE3324034(A1)、 CN101463005A、CN101528229A、CN101732663A、CNlO1778626A、DE2506814 (Al)、 US3966728 (A)、BE736840 (A)、US3647805 (A)所公布的那些，在此將此全文引入作為參考。本發(fā)明所述的任選的其他活性物質(zhì)為H2-受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗酸劑、DA 受體拮抗劑、5-HT受體激動(dòng)劑、5-HT受體拮抗劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物， 優(yōu)選為H2-受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑；其用量使得所述的其他活性物質(zhì)可有效地治療所 述的疾病或病癥。
其中所述的H2-受體拮抗劑為法莫替丁(Famotidine)、拉呋替丁(Lafutidine)、 尼扎替丁(Nizatidine)、雷尼替丁(Ranitidine)、西咪替丁(Cimetidine)、羅沙 替 丁(Roxatidine)、達(dá)考替丁(Dalcotidine)、多奈替丁(Donetidine)、乙溴替 丁 (Ebrotidine)、依汀替丁 (Etintidine)、?？颂驵?Hexetidine)、比芬替丁 (Bisfentidine)、蘭替丁(Lamtidine)、拉伏替丁(Lavoltidine)、魯匹替丁(Lupitidine)、 咪芬替丁 (Mifentidine)、尼培替丁 (Niperotidine)、奧舒替丁 (Osutidine)、奧美 替 丁 (Oxmetidine)、哌布替丁 (Pibutidine)、丙哌替定(Propinetidine)、雷索替丁 (Ramixotidine)、舒福替丁(Sufotidine)、硫替丁 (Tiotidine)、妥伐替丁 (Tuvatidine)、 文立替丁(Venritidine)、唑替丁(Zaltidine)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物； 優(yōu)選為法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、西咪替丁、羅沙替丁、或其藥學(xué)上可接受 的鹽或酯或其混合物；
其中所述的質(zhì)子泵抑制劑為奧美拉唑(Om印razole)、蘭索拉唑(Lansoprazole)、 泮托拉唑(Pantoprazole)、雷貝拉唑(Rab印razole)、艾司奧美拉唑(Esomeprazole)、 艾普拉唑(Ilaprazole)、來明拉唑(Leminoprazole)、桂拉唑(Cinprazole)、達(dá) 哌唑(Dapiprazole)、二 拉唑(Disuprazole)、依吡哌唑(Elopiprazole)、恩吡 哌唑(Enpiprazole)、艾沙拉唑(Esaprazole)、依美拉唑(Eson印razole)、呋普 拉唑(Fuprazole)、洛卩比哌唑(Lorpiprazole)、美卩比哌唑(M印iprazole)、奈帕拉 唑(Nepaprazole)、尼哌拉唑(Nilprazole)、吡考拉唑(Picoprazole)、普馬拉唑 (Pumaprazole)、沙、維拉唾(Saviprazole)、索奈喊唾(Sonepiprazole)、替 拉唾 (Tenatoprazole)、替莫拉唑(Timoprazole)、托吡哌唑(Tolpiprazole)、烏非拉唑 (Ufiprazole)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物；優(yōu)選為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托 拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑、來明拉唑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合 物；其中所述的抗酸劑為鋁碳酸鎂、碳酸鈣或碳酸氫鈉；其中所述的DA受體拮抗劑為多潘立酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；其中所述的5-HT受體激動(dòng)劑或5-HT受體拮抗劑為莫沙必利、西沙比利、或其藥學(xué) 上可接受的鹽或酯或其混合物。對(duì)于任選的其他活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，單位劑量為0. 1 lOOOmg，優(yōu)選為0. 5 500mg，更優(yōu)選為1 500mg，更優(yōu)選為1 lOOmg。一個(gè)優(yōu)選方案，其中所述的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和任選的其 他活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的重量百分比為0.001 1 1000 1，優(yōu)選為 0.01 1 100 1，更優(yōu)選為0.05 1 100 1，更優(yōu)選為0.1 1 100 1，更優(yōu) 選為 0. 5 1 50 1。所述的其他活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形形 式、溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、消旋體或光 學(xué)異構(gòu)體存在。專利文獻(xiàn) BE882071、US4283408、EP282077、US4912101、EP49618、US4375547、 FR2384765、US4128658、BE804144、US3950333、EP24510、US4293557、EP5129、US4255431、 EP174726、US4628098、EP166287、US4758579、EP268956、US5045552 公布的那些，在此將此 全文引入作為參考。
本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并指參與運(yùn)載或轉(zhuǎn)運(yùn)任何主 題組合物或其組分從一個(gè)器官或身體的部分至另一個(gè)器官或身體的部分的藥學(xué)上可接受 的物質(zhì)、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組 合物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的并對(duì)患者是無害的?？捎米魉帉W(xué) 上可接受的賦形劑的物質(zhì)的一些實(shí)例包括(a)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉類， 如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(C)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸 纖維素；(d)粉末狀的黃蓍膠；(e)麥芽；(f)明膠；(g)滑石；(h)賦形劑，如可可油和栓劑 蠟；(i)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(j) 二醇類，如 丙二醇；(k)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1)酯類，如油酸乙酯和月桂 酸乙酯；(m)瓊脂；(η)緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(ο)藻酸；(ρ)無熱原的水；(q) 等滲鹽水；(r)靜脈內(nèi)用的流體，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理鹽 水；(s)乙醇；(t)磷酸鹽緩沖液；和(ν)其他藥物制劑中所用的無毒的可配伍的物質(zhì)。其中所述的藥學(xué)上可接受的載體可以優(yōu)選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助 流劑、潤(rùn)濕劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、溶解度促進(jìn)劑、表面活性劑或它們的組合。藥學(xué)上可 接受的每種載體在藥物組合物中的量可在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。合適的粘合劑優(yōu)選為腸溶性粘合劑或非腸溶性粘合劑；所述的腸溶性粘合劑為專利文獻(xiàn)CN1726024A、CN100473378C、CN101480384A所述 的那些；優(yōu)選為腸溶性聚合物，如合適的纖維素衍生物，例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋 酸纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羧基烷基(烷基)纖維素和羥烷基(烷基) 纖維素鄰苯二甲酸酯；合適的聚乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯醋酸酯鄰苯甲二酸酯、 聚乙烯丁酸醋酸酯、醋酸乙烯酯一馬來酸酐共聚物 、苯乙烯一馬來酸單酯共聚物；和合適的 丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸共聚物如丙烯酸甲 酯_甲基丙烯酸共聚物，和甲基丙烯酸烷基酯_甲基丙烯酸一丙烯酸烷基酯共聚物如甲基 丙烯酸酯_甲基丙烯酸一丙烯酸辛酯共聚物；更優(yōu)選的腸溶性粘合劑是藥學(xué)可接受的丙烯 酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物、纖維素衍生物例如羧甲基乙基纖維素(CMEC)或羧甲基纖 維素鈉。所述的非腸溶性粘合劑優(yōu)選自(A)合成聚合物如聚乙烯基內(nèi)酰胺類、特別是聚乙烯基毗咯烷酮(PVP)；乙烯基 內(nèi)酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基-ε -己內(nèi)酰胺、特別是N-乙 烯基吡咯烷酮與(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯如長(zhǎng)鏈(甲基)丙烯酸酯、例如 (甲基)丙烯酸硬脂酯、可以季銨化的(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯以及馬來酸酐、乙 烯基酯、特別是醋酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、乙烯基磺酸或季銨化的乙烯基咪唑的共聚物； 醋酸乙烯酯與巴豆酸的共聚物；部分水解的聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；(甲基)丙烯酸樹脂 如聚((甲基)丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物；聚亞烷基二醇 如聚丙二醇和聚乙二醇，優(yōu)選分子量高于1000、特別優(yōu)選高于2000并且非常特別優(yōu)選高于 4000 (例如聚乙二醇6000)；聚環(huán)氧烷如聚環(huán)氧丙烷和特別是聚環(huán)氧乙烷、優(yōu)選高分子量的 聚環(huán)氧烷、尤其重均分子量高于100000的；聚丙烯酰胺；聚乙烯基甲酰胺(如果合適的話， 部分或全部水解)；改性天然聚合物、例如改性淀粉和改性纖維素，如纖維素酯和優(yōu)選纖維 素醚，例如甲基纖維素和乙基纖維素、羥烷基纖維素特別是羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素特別是羥丙基甲基纖維素或羥丙基乙基纖維素；淀粉降解產(chǎn)物、特別是淀粉糖化作用產(chǎn) 物如麥芽糖糊精、糖粉、糖漿、膠漿或淀粉漿；(B)天然或主要是天然的聚合物，如明膠，多羥基鏈烷酸酯、例如聚羥基丁酸和聚 乳酸，聚氨基酸、例如聚賴氨酸、聚天冬酰胺、聚二嗯烷(polydioxane)和多肽，和甘露聚 糖、特別是半乳甘露聚糖；和(C)非聚合粘合劑如多元醇，例如在W098/22094和EP0435450描述的那些，特別是 糖醇如麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素二糖醇(cellobiitol)、乳糖醇、木糖醇和赤 鮮醇，以及異麥芽酮糖醇(isomalt，Palatinit)；在上述那些中，優(yōu)選聚合粘合劑、特別是改性天然聚合物、尤其是改性淀粉和纖 維素醚，以及特別是合成聚合物、尤其是聚乙烯基吡咯烷酮和乙烯基內(nèi)酰胺的共聚物； 特別優(yōu)選自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物尤其共聚維酮 (copovidone)以及纖維素衍生物如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。合適的填充劑可以選自微晶纖維素、優(yōu)化微晶纖維素、粉狀纖維素、預(yù)交化淀粉、 乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精、糖粉、淀粉、糖類、糖衍生物、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈣、硫酸 鈣、磷酸氫鈣、枸櫞酸鈣或它們的組合。合適的崩解劑可以選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥乙酸 鈉、L-羥丙基 纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉、羥丙基淀粉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨 酯80或它們的組合。合適的潤(rùn)滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硅酸鈣、滑石粉或它們的組
I=I O合適的助流劑可以選自微粉硅膠、滑石粉、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉或它們的組合。合適的潤(rùn)濕劑或溶劑可以選自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；優(yōu)選為水或乙醇 水溶液；乙醇水溶液優(yōu)選為30% 90%的乙醇水溶液。合適的矯味劑選自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精鈉、阿斯巴甜、乳糖或它們 的組合。合適的芳香劑選自水質(zhì)香精、乳化香精、水油兩用香精、全色香精或它們的組合， 其中水質(zhì)香精選自草莓香精、蘋果香精、香蕉香精、菠蘿香精、桔子香精、水蜜桃香精、檸檬 香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠蘿粉末香精或它們的組合。合適的著色劑選自胭脂紅、檸檬黃、日落黃、莧菜紅、赤蘚紅、新紅、靛藍(lán)、亮藍(lán)、甜 菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅或它們的組合。合適的溶解度促進(jìn)劑或溶出度促進(jìn)劑可以選自交聯(lián)聚維酮、聚維酮、十二烷基硫 酸鈉、聚山梨酯80或它們的組合。合適的表面活性劑可以選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、泊洛沙姆、司盤(Span)、 卵磷脂、十二烷基磺酸鈉或它們的組合。本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的鹽或酯指的是可以根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的方法 制備的藥物工業(yè)中通常使用的無毒的鹽或酯。一方面，基于堿性基團(tuán)的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫商酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸 鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級(jí)鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽之類的芳磺酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、 草酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸 鹽之類的氨基酸鹽；另一方面，基于酸性基團(tuán)的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽、鈣 鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機(jī)鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、 嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙 胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N, N’ - 二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐 基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘 氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。應(yīng)當(dāng)理 解的是所述的無毒的鹽包括藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合 物，包括但不限于鹽或酯、藥學(xué)上可接受的鹽或酯、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或 這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、結(jié)晶、部分結(jié)晶、非晶形形式或多晶形式、溶劑合物、水合 物、氧化物、片段或放射性同位素。本發(fā)明所述的分散片、顆粒劑或干混懸劑，可以用制藥工業(yè)上的常規(guī)方法制備；可 以采用濕法制粒、干法制粒、流化床制粒、噴霧干燥制粒、濕法混合制粒、球晶造?；蚬腆w分 散體制粒；分散片可以采用粉末直接壓片法壓片；也可以采用雙層壓片；可以任選地進(jìn)行 薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣，也可以是腸溶包衣。對(duì)于胃黏膜保護(hù)劑或其他活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，可以采用微粉化 處理，也可以采用納米化處理，還可以采用熔體狀態(tài)或半熔體狀態(tài)處理。普通片劑常因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，老人、兒童和吞咽困 難的患者服用常有困難；當(dāng)藥品劑量、規(guī)格較大或需一次服用片數(shù)較多時(shí)，問題尤為突出。 液體制劑雖服用方便，但穩(wěn)定性較差，包裝、運(yùn)輸、貯存均不便，且不易準(zhǔn)確掌握服用劑量。 分散片兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，克服了兩者的不足；與普通片劑和膠囊劑相比，分散片 具有分散迅速均勻、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、藥物吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)少和 服用方便的特點(diǎn)。分散片可以加水分散均勻后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服，在 胃中崩解速度快，減少片劑對(duì)粘膜的損害。國外在上世紀(jì)80年代即有分散片上市。英國藥典1980年版即收載了分散片，歐 洲藥典2003年版也收載。目前，國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)多個(gè)品種的分散片上市，例如 法莫替丁分散片、拉呋替丁分散片、尼扎替丁分散片、阿奇霉素分散片、羅紅霉素分散片、那 格列奈分散片和頭孢克肟分散片。由于胃黏膜保護(hù)劑(例如吉法酯、馬來酸伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特或替普瑞 酮)和其他活性物質(zhì)(例如法莫替丁、拉呋替丁或尼扎替丁)均難溶于水，因此本發(fā)明將其 制成分散片，不僅符合中國藥典要求，而且具有比普通片劑和膠囊劑崩解更快、藥效發(fā)揮更 快、溶出度高、生物利用度顯著性提高的優(yōu)點(diǎn)，給臨床用藥帶來了方便，獲得了意想不到的 治療效果。顆粒劑或干混懸劑具有口服溶液劑或口服混懸液的優(yōu)點(diǎn)，生物利用度高，但比口 服溶液劑或口服混懸液穩(wěn)定，運(yùn)輸也方便，具有其優(yōu)越性。(2)如權(quán)利要求(1)所述的分散片、顆粒劑或干混懸劑，其特征在于，它由一定量 的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的胃黏膜保護(hù)劑為吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其 藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物。對(duì)于吉法酯、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、瑞巴派特L-精氨酸鹽、或其藥學(xué)上 可接受的鹽或酯，單位劑量為1 lOOOmg，優(yōu)選為5 500mg，更優(yōu)選為12. 5 400mg，進(jìn)一 步優(yōu)選約為 12. 5mg、25mg、50mg、100mg、200mg 或 400mg。對(duì)于伊索拉定或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，單位劑量為0. 1 500mg，優(yōu)選為 0. 5 lOOmg，更優(yōu)選為 0. 5 16mg，進(jìn)一步優(yōu)選約為 0. 5mg、lmg、2mg、4mg、8mg 或 16mg。
更佳地，其中所述的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受 的載體的總量的重量百分比為0. 01 % 99. 9 %，優(yōu)選為0. 1 % 90 %，更優(yōu)選為0. 2 % 80%，更優(yōu)選為0. 2% 60%，更優(yōu)選為0. 5% 50%。(3)如權(quán)利要求⑴、(2)任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物為吉法酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。對(duì)于吉法酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，單位劑量為1 lOOOmg，優(yōu)選為5 500mg，更優(yōu)選為 12. 5 400mg，進(jìn)一步優(yōu)選約為 12. 5mg、25mg、50mg、100mg、200mg 或 400mgo更佳地，其中所述的吉法酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體的 總量的重量百分比為 90%，優(yōu)選為 80%，更優(yōu)選為2% 70%。(4)如權(quán)利要求(3)所述的分散片，其特征在于，所述的吉法酯或其藥學(xué)上可接受 的鹽或酯為吉法酯，其中所述的吉法酯的單位劑量約為12. 5mg、25mg、50mg、100mg、200mg 或 400mg ；優(yōu)選約為 25mg、50mg、IOOmg 或 200mg。本發(fā)明所述的吉法酯的化學(xué)名稱為(4E，8E)-5，9，13_三甲基-4，8，12-十四三烯 酸-(2E) -3，7- 二甲基-2，6-辛二烯酯，英文名稱為Gefarnate，分子式為C27H44O2,分子量為 400. 64，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
Γ JiIJ
k^CH3
(I )(5)如權(quán)利要求⑴、(2)任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物為伊索拉定或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。對(duì)于伊索拉定或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，單位劑量為0. 1 500mg，優(yōu)選為 0. 5 lOOmg，更優(yōu)選為 0. 5 32mg，進(jìn)一步優(yōu)選約為 0. 5mg、lmg、2mg、4mg、8mg 或 16mg。更佳地，其中所述的伊索拉定或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體 的總量的重量百分比為0.01% 60%，優(yōu)選為0.05% 50%，優(yōu)選為0. 50%。(6)如權(quán)利要求(5)所述的分散片，其特征在于，所述的伊索拉定或其藥學(xué)上可接 受的鹽或酯為馬來酸伊索拉定，其中所述的馬來酸伊索拉定的單位劑量約為0. 5mg、lmg、 2mg、4mg、8mg 或 16mg ；優(yōu)選約為 lmg、2mg、4mg 或 8mg。
本發(fā)明所述的馬來酸伊索拉定的化學(xué)名稱為2，4_二氨基-6_(2，5-二氯苯基)_1， 3，5-三嗪順丁烯二酸鹽，英文名稱為Irsogladine Maleate，分子式為C9H7Cl2N5 · C4H4O4，分 子量為372. 16，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(II)所示
Cl
I^Sζ'、)51
I^Av-xY、:,!_ *
I1 Il 1rti Η
ΝγΝ NH3(7)如權(quán)利要求⑴、(2)任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物為瑞巴派特或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；優(yōu)選為瑞 巴派特。對(duì)于瑞巴派特或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，單位劑量為1 lOOOmg，優(yōu)選為5 500mg，更優(yōu)選為 12. 5 400mg，進(jìn)一步優(yōu)選約為 12. 5mg、25mg、50mg、100mg、200mg 或 400mgo更佳地，其中所述的瑞巴派特或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體 的總量的重量百分比為 90%，優(yōu)選為 80%，更優(yōu)選為2% 70%。本發(fā)明所述的瑞巴派特的化學(xué)名稱為(士)-2-(4_氯苯酰胺)-3-[2(1Η)_喹諾 酮-4-基]丙酸，英文名稱為Rebamipide，分子式為C19H15ClN2O4,分子量為370. 79，其化學(xué) 結(jié)構(gòu)式如式(III)所示
O
χΛ
ca0
H
(III)(8)如權(quán)利要求⑴、(2)任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物為曲昔派特或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；優(yōu)選為曲 昔派特。對(duì)于曲昔派特或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，單位劑量為1 lOOOmg，優(yōu)選為5 500mg，更優(yōu)選為 12. 5 400mg，進(jìn)一步優(yōu)選約為 12. 5mg、25mg、50mg、100mg、200mg 或 400mgo更佳地，其中所述的曲昔派特或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體的總量的重量百分比為 90%，優(yōu)選為 80%，更優(yōu)選為2% 70%。本發(fā)明所述的曲昔派特的化學(xué)名稱為(士)3，4，5_三甲氧基-N-3-氮雜環(huán)己基 甲酰胺，英文名稱為Troxipide，分子式為C15H22N2O4,分子量為294. 35，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式 (IV)所示！
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(IV)(9)如權(quán)利要求⑴、(2)任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物為替普瑞酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；優(yōu)選為替 普瑞酮。對(duì)于替普瑞酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，單位劑量為1 lOOOmg，優(yōu)選為5 500mg，更優(yōu)選為 12. 5 400mg，進(jìn)一步優(yōu)選約為 12. 5mg、25mg、50mg、100mg、200mg 或 400mgo更佳地，其中所述的替普瑞酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體 的總量的重量百分比為 90%，優(yōu)選為 80%，更優(yōu)選為2% 70%。本發(fā)明所述的替普瑞酮的化學(xué)名稱為6，10，14，18-四甲基_5，9，13，17-十九 碳四烯-2-酮〔(5E，9E，13E)和(5Z，9E，13E)幾何異構(gòu)體(3 2)混合物〕，英文名稱為 T印renone，分子式為C23H38O,分子量為330. 55，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(V)所示
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(V)(10)如權(quán)利要求⑴至(9)任一項(xiàng)所述的分散片、顆粒劑或干混懸劑在制備用于 治療或預(yù)防患者消化系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。術(shù)語“患者”指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，且包括男性和女性。術(shù)語“消化系統(tǒng)疾病”通常指消化道潰瘍、胃及十二指腸潰瘍、急、慢性胃炎、胃痙 攣或功能性消化不良(又稱為胃動(dòng)力不足或胃動(dòng)力障礙)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。實(shí)施例1:吉法酯分散片
權(quán)利要求
一種分散片、顆粒劑或干混懸劑，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)一定量的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選的其他活性物質(zhì)，其中所述的胃黏膜保護(hù)劑為吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物；以及(II)藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的分散片、顆粒劑或干混懸劑，其特征在于，它由一定量的胃黏膜 保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物以及藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的 胃黏膜保護(hù)劑為吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽 或酯或其混合物。
3.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽或酯或其混合物為吉法酯或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
4.如權(quán)利要求3所述的分散片，其特征在于，所述的吉法酯或其藥學(xué)上可接受的鹽 或酯為吉法酯，其中所述的吉法酯的單位劑量約為12. 5mg、25mg、50mg、1 OOmg、200mg或 400mgo
5.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽或酯或其混合物為伊索拉定或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
6.如權(quán)利要求5所述的分散片，其特征在于，所述的伊索拉定或其藥學(xué)上可接受的鹽 或酯為馬來酸伊索拉定，其中所述的馬來酸伊索拉定的單位劑量約為0. 5mg、lmg、2mg、4mg、 8mg 或 16mg。
7.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽或酯或其混合物為瑞巴派特或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
8.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽或酯或其混合物為曲昔派特或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
9.如權(quán)利要求1、2任一項(xiàng)所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué) 上可接受的鹽或酯或其混合物為替普瑞酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
10.如權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的分散片、顆粒劑或干混懸劑在制備用于治療或預(yù)防 消化系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的分散片、顆粒劑或干混懸劑，它由一定量的胃黏膜保護(hù)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選的其他活性物質(zhì)以及藥學(xué)上可接受的載體組成，其中所述的胃黏膜保護(hù)劑為吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物，用于治療或預(yù)防患者消化系統(tǒng)疾病。與普通片劑或膠囊劑相比，分散片具有分散迅速均勻、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、生物利用度高、穩(wěn)定性好以及服用方便的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/4462GK101940559SQ201010282118
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2010年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月15日
發(fā)明者林飛 申請(qǐng)人:林飛