專(zhuān)利名稱(chēng)：一種防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，涉及一種防、治慢性腎臟病腎纖維化中藥復(fù)方制劑，具體涉及一種防、治慢性腎臟病(CKD2-4期)腎纖維化的中藥復(fù)方制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
慢性腎臟病(CKD)是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重大疾病，目前在全球范圍內(nèi)正以驚人的速度持續(xù)增長(zhǎng)。據(jù)2007年2月20日國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)新聞公告目前世界上超過(guò)5億人口患有不同的腎臟疾病，每年超過(guò)百萬(wàn)人口死于CKD相關(guān)聯(lián)的心腦血管疾病。CKD其最終會(huì)發(fā)展為終末期腎臟病(ESRD)，已成為繼心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病之后又一個(gè)威脅人類(lèi)健康的重要疾病。就全球情況來(lái)看，CKD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已發(fā)展為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)登記系統(tǒng)(USRDQ的數(shù)據(jù)顯示，從1988年至2002年美國(guó)ESRD的年發(fā)病率由39. 4/百萬(wàn)人口上升至98. 3/百萬(wàn)人口。據(jù)估計(jì)，未來(lái)10年該數(shù)據(jù)仍將以每年 4. 1%的百分比上升。北京、上海2個(gè)大城市2002 2003年的不完全統(tǒng)計(jì)資料顯示，實(shí)際 CRF的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)。資料還顯示每年進(jìn)入血液透析的新患者人數(shù)均在4000 例左右，表明在我國(guó)慢性腎衰竭存在著不容忽視的增長(zhǎng)趨勢(shì)。研究顯示，在首次就診的CKD 患者中有2/3血肌酐超過(guò)176. 8 μ mol/L, 1/4血肌酐已超過(guò)530. 4 μ mol/L。因此，如何對(duì) CKD進(jìn)行早期防治，延緩腎功能進(jìn)展，降低尿毒癥的發(fā)病率，延遲CKD進(jìn)入ESRD的時(shí)間，是各國(guó)腎臟病研究者面臨的重要課題。研究顯示，CKD的病理過(guò)程以腎功能的進(jìn)行性喪失，細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellur Martrix, ECM)在細(xì)胞外的大量聚積導(dǎo)致的廣泛腎纖維化為特征。而腎纖維化是幾乎所有腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎功能衰竭的共同通路，其特征包括腎小球纖維化、腎間質(zhì)纖維化、 腎血管纖維化，是各種腎臟疾病慢性化主要的病理學(xué)表現(xiàn)之一，是各種腎小球、血管和小管間質(zhì)本身疾病的最后結(jié)局。無(wú)論基礎(chǔ)疾病如何，CKD —旦進(jìn)展，終將導(dǎo)致腎組織廣泛疤痕形成，表現(xiàn)為腎實(shí)質(zhì)毀損和終末期腎功能衰竭。研究還揭示，當(dāng)腎臟受到內(nèi)在或外界損傷，受損組織開(kāi)始一系列自我修復(fù)過(guò)程首先，腎臟固有細(xì)胞激活，促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放，單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞被招募并向受損部位浸潤(rùn)，隨后，系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小管上皮細(xì)胞在相關(guān)細(xì)胞因子作用下被激活或進(jìn)行轉(zhuǎn)分化并產(chǎn)生大量ECM ；大量ECM沉積可致纖維瘢痕形成和腎組織重構(gòu)，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)毀損和腎功能喪失?？傊w維化(Renal Interstitial Fibrosis, RIF)是多種因素?fù)p傷腎小管上皮細(xì)胞后所致的腎臟常見(jiàn)病理變化，其進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管狹窄、腎小管萎縮、腎功能損害。目前認(rèn)為，RIF形成的分子機(jī)制主要包括四個(gè)階段(1)細(xì)胞活化和損傷階段；(2)纖維化信號(hào)傳遞階段；(3)纖維化形成階段；(4)腎臟結(jié)構(gòu)和功能毀損階段。研究者認(rèn)為，CKD病程進(jìn)展的原因，既與腎臟病本身的基礎(chǔ)病變有關(guān)，又與某些共同的途徑有關(guān)，如腎臟病變時(shí)出現(xiàn)大量蛋白尿、高血壓、高血脂、感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等基本因素導(dǎo)致腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變、腎臟細(xì)胞因子分泌、脂代謝紊亂、從而最終導(dǎo)致腎小球硬化、腎臟固有細(xì)胞活化及腎小管間質(zhì)纖維化。因此，在防治CKD的加重過(guò)程中，誘發(fā)因素的治療尤為重要，因?yàn)閷?duì)已經(jīng)毀損的腎單位已是不可逆的，而如何保護(hù)殘腎的腎功能關(guān)鍵是要對(duì)加重腎病進(jìn)展的誘發(fā)因素的治療，如飲食以及對(duì)高血壓、高血脂、感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高尿酸血癥和大量蛋白尿的治療。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腎間質(zhì)纖維化的研究著重于阻止腎間質(zhì)纖維化形成的三個(gè)階段即炎癥導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放，纖維母細(xì)胞活化和基質(zhì)的沉淀，以及糾正相關(guān)因素(如感染、尿蛋白、高血壓、高血糖、血液動(dòng)力學(xué)紊亂等)。隨著對(duì)腎纖維化發(fā)病機(jī)制的深入研究，尤其是細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)的研究，有關(guān)技術(shù)人員針對(duì)膠原及其ECM代謝的不同環(huán)節(jié)，已確立了多種抗腎間質(zhì)纖維化的途徑，如抗TGF-β 1抗體、 Prifenidon (PFD)、ACEI、血管緊張素II及其受體拮抗劑等抗腎纖維化西藥的研究和應(yīng)用， 使抗腎纖維化研究得到了很大發(fā)展，但其效果不理想，且目前多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，進(jìn)入實(shí)際臨床治療尚有距離，且療效還待進(jìn)一步的提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種使用方便、成本低廉、療效好的防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑。尤其是一種抗慢性腎臟病(CKD2-4期)腎纖維化的中藥復(fù)方制劑。中醫(yī)文獻(xiàn)中沒(méi)有對(duì)CKD論述，但究其病因及癥狀不離“虛勞”、“水腫”、“癃閉”、“溺毒”等范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為通過(guò)四診的宏觀(guān)檢測(cè)見(jiàn)到或觸及堅(jiān)硬不移的有形腫塊稱(chēng)為癥積， 而現(xiàn)代中醫(yī)部分學(xué)者借助科技手段(如光鏡、電鏡等)檢測(cè)到腎臟形態(tài)學(xué)改變，如細(xì)胞外基質(zhì)積聚、球囊黏連、血管襻閉塞、局灶或節(jié)段性硬化、間質(zhì)纖維化及腎疤痕形成等，認(rèn)為腎臟纖維化是發(fā)生在腎臟的微型癥積，瘀血阻絡(luò)則是腎臟微型癥積的主要病理基礎(chǔ)。各種慢性腎臟疾病最終可因久病傷正而導(dǎo)致正虛邪實(shí)，濁邪上逆，出現(xiàn)水腫、癃閉、關(guān)格的結(jié)局，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中通過(guò)腎臟纖維化的病理改變確定慢性腎臟疾病的發(fā)展進(jìn)程，兩者對(duì)CRF的認(rèn)識(shí)基本一致。中醫(yī)雖然正虛和邪實(shí)各有其說(shuō)，但從纖維化形成的病理基礎(chǔ)來(lái)看，其與瘀血證密切相關(guān)，屬于腎絡(luò)瘀阻。中醫(yī)認(rèn)為，血瘀其病機(jī)主要是血行不暢，產(chǎn)生原因或因于氣滯而致血行受阻，或氣虛而血行遲緩，或痰濁阻于脈絡(luò)，或寒邪入血，血寒而凝，或邪熱入血，煎灼血液，或外力扭挫傷脈絡(luò)等均可形成血瘀，甚至血液瘀結(jié)成塊而成瘀血。因此，瘀血是血瘀病變的病理產(chǎn)物，而在瘀血形成之后，又可阻于絡(luò)脈。因“絡(luò)主血”，血液運(yùn)行于絡(luò)脈中，故血瘀與絡(luò)脈關(guān)系密切。有學(xué)者認(rèn)為因絡(luò)脈病變所致的血瘀證三個(gè)方面一為絡(luò)脈郁滯，即葉天士“邪與氣血兩凝，結(jié)聚絡(luò)脈”之意；二為絡(luò)脈空虛，即絡(luò)中氣血不足，絡(luò)脈失養(yǎng)，其正常功能，氣血津液運(yùn)行失常，痰瘀互結(jié)，血行不暢；三為絡(luò)脈損傷，此即葉天士所云“離絡(luò)留而為瘀也”之意。而 “瘀”是它們共同的病理變化，并由此進(jìn)一步加重病情，增加病邪錮結(jié)難解之勢(shì)。從某種意義上說(shuō)，“久病入絡(luò)”也可理解為“久病入血”，或是對(duì)某些臟腑血分病證的病理闡發(fā)。本發(fā)明以中醫(yī)“正虛邪實(shí)，氣血不足，瘀血阻絡(luò)”理論為依據(jù)，制定扶正祛邪治療原則，應(yīng)用從“本”補(bǔ)益氣血，從“標(biāo)”活血化瘀的治療方法，采用中藥原料藥紫丹參、全當(dāng)歸、 桃仁、淮牛膝、制大黃制成防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑。本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑，以紫丹參益氣補(bǔ)血活血，微寒；桃仁祛瘀活血，性平；淮牛膝，補(bǔ)腎活血，性平；制大黃，清熱泄?jié)峄钛?，性寒；?dāng)歸補(bǔ)血活血，性溫，縱觀(guān)全方，以活血為特征，兼以扶正瀉濁，攻補(bǔ)兼施，溫涼并用，使驅(qū)邪而不傷正，補(bǔ)而不滯邪，針對(duì)慢性腎衰的誘發(fā)和加劇因素瘀血進(jìn)行治療，體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”及“治病必求其本”的精神。本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑，其中
紫丹參具有抗氧化、清除氧自由基，抑制FN在腎組織中過(guò)度沉積的作用。研究證實(shí)丹參單體及其提取物不僅可以抑制膠原的合成，同時(shí)可促進(jìn)膠原的降解，對(duì)膠原代謝有直接的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，丹參能明顯減少UUO大鼠模型α-SMA的表達(dá)，可能通過(guò)抑制腎小管間質(zhì)細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，起到延緩腎間質(zhì)纖維化的作用。制大黃實(shí)驗(yàn)證實(shí)其中的主要成分大黃素和大黃酸對(duì)腎間質(zhì)纖維化具有防治作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在人腎纖維細(xì)胞體外培養(yǎng)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，大黃素能明顯抑制人腎成纖維細(xì)胞增殖，且大黃酸具有抑制TGF-β 1激活腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的作用，并拮抗TGFi3 1導(dǎo)致的FN 表達(dá)和合成；大黃蒽醌和大黃酸蒽酮葡萄糖糖甙在體外培養(yǎng)液中，能直接抑制大鼠腎小球系膜細(xì)胞生長(zhǎng)及系膜細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)的合成，以及抑制腎小管上皮細(xì)胞的增生，減輕腎臟受損后的代償性肥大。當(dāng)歸素有“十方九歸”之稱(chēng)，“藥王”之美譽(yù)?！毒皹?lè)全書(shū).本草正》記載當(dāng)歸， 其味甘而重，故專(zhuān)能補(bǔ)血；其氣輕而辛，故又能行血。補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，誠(chéng)血中之氣藥， 亦血中之圣藥也。研究表明，當(dāng)歸的主要成分為藁本內(nèi)酯類(lèi)及其異構(gòu)物、香豆素類(lèi)、黃酮類(lèi)以及有機(jī)酸類(lèi)物質(zhì)。將當(dāng)歸黃芪合劑作用于嘌呤霉素致腎病綜合征的大鼠模型，能明顯減弱病鼠腎組織單核巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低腎小管上皮細(xì)胞TGF-βΙ表達(dá)量，進(jìn)而減少細(xì)胞外基質(zhì)聚集，使腎損傷減少，腎功能得到保護(hù)。淮牛膝功效為破癥結(jié)，活血祛瘀通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，利尿通淋，引血下行。牛膝中含有多糖、皂苷、留酮等多種有效成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)其有顯著的抗氧化、抗衰老和提高機(jī)體免疫功能的作用，并且可擴(kuò)張血管，改善血液流變學(xué)指標(biāo)。桃仁具有活血祛癖、潤(rùn)腸通便之功效。常用于經(jīng)閉、痛經(jīng)、癥瘕痞塊、跌打損傷、腸燥便秘等癥。桃仁的主要抗纖維化成分為苦杏仁苷?，F(xiàn)代藥理學(xué)通過(guò)單側(cè)輸尿管梗阻RIF 模型，研究結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)在腎間質(zhì)纖維化中的表達(dá)情況及中藥桃仁的干預(yù)作用，結(jié)果表明桃仁能通過(guò)下調(diào)CTGF的表達(dá)，保護(hù)腎小管細(xì)胞，減輕腎間質(zhì)纖維化。本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑由下述重量配比的原料藥制成紫丹參10_50g、全當(dāng)歸 10-50g、桃仁 5-30g、淮牛膝 10-50 g、制大黃 3_30g。本發(fā)明中，所述的原料藥優(yōu)選重量配比是紫丹參15_30g、全當(dāng)歸15_30g、桃仁 12-15g、淮牛膝 15-30 g、制大黃 9-15g。本發(fā)明中，所述的原料藥更優(yōu)選重量配比是紫丹參30g、全當(dāng)歸15g、桃仁15g、 淮牛膝15g、制大黃15g。本發(fā)明的另一目的是提供所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法。本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑通過(guò)下述方法制備按配方量稱(chēng)取原料藥，加入7倍量 90%乙醇，熱回流1小時(shí)，制得提取液；藥渣加入7倍量50%乙醇，熱回流1小時(shí)，再制得提取液，將兩次提取液合并、濃縮，至每ml提取液的生藥含量為2g。本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑按常規(guī)方法制成顆粒劑或片劑或沖劑等劑型。本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床試用，結(jié)果表明，所述的復(fù)方制劑具有阻止腎組織膠原和蛋白增生、抑制腎臟纖維化、延緩慢性腎功能衰竭進(jìn)展等作用，能有效改善腎功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明
1、本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑能改善腎臟纖維化，使5/6大鼠腎切除大鼠腎衰模型的腎組織病變減輕，與降低血清LN、PC-III、C-IV和升高FN水平有關(guān)；免疫組化結(jié)果顯示，抑制大鼠殘余腎細(xì)胞平滑肌肌動(dòng)蛋白(α -SMA)的表達(dá)，減少FN、C- IV的沉積，減輕腎小球硬化程度；光鏡電鏡提示能改善腎組織病理。2、細(xì)胞分子生物學(xué)結(jié)果顯示
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可抑制5/6大鼠腎切除殘余腎組織細(xì)胞過(guò)度凋亡，降低血清TNF-α ；用 RT-PCR技術(shù)測(cè)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可抑制殘余腎組織血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、TNF- α mRNA的過(guò)度表達(dá)；
體外實(shí)驗(yàn)體外抑制大鼠腎臟間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖及分泌細(xì)胞外基質(zhì)C- IV、FN，減少TNF- α的含量；體外抑制大鼠腎臟系膜細(xì)胞的增殖及分泌細(xì)胞外基質(zhì)C- IV、FN及抑制 PDGF-mRNA 的表達(dá)。3、對(duì)氧化抗氧化系統(tǒng)的調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)用腎缺血再灌注模型再灌注15分鐘、24、96小時(shí)三個(gè)時(shí)點(diǎn)，結(jié)果顯示腎功能顯著改善(P<0. 05)，血清及腎組織MDA明顯下降(P均<0. 05)；血清及腎組織N0、N0S、S0D、 GSH-Px顯著升高(P均<0. 05);腎組織形態(tài)學(xué)顯示能明顯抑制腎小管上皮變性、壞死、脫落， 減輕急性腎缺血再灌注所致的腎組織損傷，增加5/6大鼠腎切除腎衰模型大鼠血液和腎組織中SOD和GSH、降低MDA水平；
體外實(shí)驗(yàn)采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)本發(fā)明制劑對(duì)超氧陰離子、羥自由基的抑制作用，結(jié)果顯示本發(fā)明制劑具有良好的抗氧化能力。4、改善腎臟血液動(dòng)力學(xué)，調(diào)節(jié)腎臟血管活性物質(zhì)的代謝可使5/6大鼠切除大鼠模型血液 AT- I、AT- II、ET、TXB2 降低，使血清 CGRP、N0 和 N0S、6-Keto_PGFl α 的升高；可使C-BSA致新西蘭大耳白兔腎衰模型血液AT- I、AT- IKET降低；用腎缺血再灌注模型研究發(fā)現(xiàn)血清ΕΤ、ΤΧΒ2明顯下降；血清CGRP、6-Keto-PGFl α，血清及腎組織NO、NOS顯著升
尚ο5、調(diào)節(jié)慢性腎衰時(shí)異常的脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)5/6大鼠腎切除腎衰模型大鼠脂質(zhì)代謝紊亂具有明顯的調(diào)節(jié)作用，可降低血清TG、LDL (低密度脂蛋白)、LP (a)的水平。臨床試用結(jié)果表明治療慢性腎臟病(CKD2-4期)患者168例，臨床癥狀得到改善， 其中部分臨床癥狀基本消失，能顯著改善腎功能，明顯降低尿素氮(Bun)、肌酐(Scr)，總有效率達(dá)88. 6%ο本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑可用于治療慢性腎臟病(CKD2-4期)并發(fā)腎纖維化病變(腎功能減退、蛋白尿、腎臟縮小等)的患者。通過(guò)改善腎血液動(dòng)力學(xué)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，增加抗氧化能力，抑制細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，從而改善腎小球硬化和間質(zhì)纖維化程度，保護(hù)殘余腎的結(jié)構(gòu)和功能，延緩早、中期慢性腎衰惡化的進(jìn)程。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
取原料藥紫丹參log、全當(dāng)歸10g、桃仁5g、淮牛膝10 g、制大黃3g，加入7倍量90%乙醇，熱回流1小時(shí)，制得提取液；藥渣加入7倍量50%乙醇，熱回流1小時(shí)，再制得提取液， 將兩次提取液合并、濃縮，至每ml提取液的生藥含量為2g，制得中藥復(fù)方制劑。按常規(guī)方法制成顆粒劑或片劑或沖劑等劑型。實(shí)施例2
取原料藥紫丹參50g、全當(dāng)歸50g、桃仁30g、淮牛膝50 g、制大黃30g，加入7倍量90% 乙醇，熱回流1小時(shí)，制得提取液；藥渣加入7倍量50%乙醇，熱回流1小時(shí)，再制得提取液， 將兩次提取液合并、濃縮，至每ml提取液的生藥含量為2g，制得中藥復(fù)方制劑。按常規(guī)方法制成顆粒劑或片劑或沖劑等劑型。實(shí)施例3
取原料藥紫丹參15g、全當(dāng)歸15g、桃仁12g、淮牛膝15g、制大黃9g，加入7倍量90% 乙醇，熱回流1小時(shí)，制得提取液；藥渣加入7倍量50%乙醇，熱回流1小時(shí)，再制得提取液， 將兩次提取液合并、濃縮，至每ml提取液的生藥含量為2g，制得中藥復(fù)方制劑。按常規(guī)方法制成顆粒劑或片劑或沖劑等劑型。實(shí)施例4
取原料藥紫丹參30g、全當(dāng)歸30g、桃仁15g、淮牛膝30g、制大黃15g，加入7倍量90% 乙醇，熱回流1小時(shí)，制得提取液；藥渣加入7倍量50%乙醇，熱回流1小時(shí)，再制得提取液， 將兩次提取液合并、濃縮，至每ml提取液的生藥含量為2g，制得中藥復(fù)方制劑。按常規(guī)方法制成顆粒劑或片劑或沖劑等劑型。實(shí)施例5
取原料藥紫丹參30g、全當(dāng)歸15g、桃仁15g、淮牛膝15g、制大黃15g，加入7倍量90% 乙醇，熱回流1小時(shí)，制得提取液；藥渣加入7倍量50%乙醇，熱回流1小時(shí)，再制得提取液， 將兩次提取液合并、濃縮，至每ml提取液的生藥含量為2g，制得中藥復(fù)方制劑。按常規(guī)方法制成顆粒劑或片劑或沖劑等劑型。實(shí)施例6本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑改善腎纖維化作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
觀(guān)察對(duì)Platt法5/6腎切除作CRF大鼠血脂、氧化抗氧化系統(tǒng)、血液動(dòng)力學(xué)TNF-α的影響。1、實(shí)驗(yàn)用藥本發(fā)明中藥復(fù)方制劑制成顆粒劑。2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及造模方法SD雄性大鼠(180-200克)40只，大鼠分籠飼養(yǎng)于室溫，1周后用Platt法5/6腎切除作大鼠慢性腎衰模型，分兩期完成，先背部切口切除左腎 2/3，一周后切除整個(gè)右腎。假手術(shù)組僅背部切口分兩次剝離左右腎包膜，保留腎上腺。3、動(dòng)物分組及治療方法分為5組，假手術(shù)對(duì)照組"A “ 8只；模型組"B “ 8只、 中藥復(fù)方組“ C” 8只、大黃組“ D ” 8只、丹參組“E ” 8只，按成人常規(guī)用量的20倍給藥，其中造模組及治療組大鼠根據(jù)手術(shù)后二周所測(cè)血肌酐值分組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使分組后各組血肌酐尿素氮值無(wú)明顯差異。4、觀(guān)察腎功能、血脂、NO、氧化抗氧化系統(tǒng)、血液動(dòng)力學(xué)(ET、CGRP, TXB2、 6-Keto-PGFl α )、纖維化指標(biāo)(LN、FN、PC- III、C- IV) TNF- α 等，結(jié)果顯示
4.1治療前模型組與假手術(shù)組肌酐、尿素氮比較Ρ<0. 05有顯著差異，提示慢性腎衰模型建立。手術(shù)各組治療前比較肌酐，尿素氮Ρ>0. 05，無(wú)差異。治療后各治療組與模型對(duì)照組B組比較血肌酐、尿素氮明顯下降P<0. 05-0. 01有顯著差異。各治療組能顯著降低膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)，調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢測(cè)有顯著性意義。4. 2各治療組治療后，S0D、GSH、N0、N0S明顯增高，MDA明顯下降，與模型對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4. 3各治療組治療后，CGRP、6-Keto-PGFl α明顯增高，ΕΤ、ΤΧΒ2明顯下降，與模型對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4. 4各治療組治療后，LN、PC-III、C- IV明顯下降，F(xiàn)N顯著上升，與模型對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1、CRF實(shí)驗(yàn)大鼠治療后血液TNF-α的比較(Γ 士 S)
**與模型組比較p<0. 01 ΔΔ與正常組比較P<0. 01
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明5/6腎切除導(dǎo)致的慢性腎功能衰竭大鼠的血液中腫瘤壞死因子α (TNF-α )的含量明顯高于正常大鼠(P<0. 01)。復(fù)方組可明顯的降低5/6腎切除導(dǎo)致的慢性腎功能衰竭大鼠血TNF-α值，且療效優(yōu)于其余各對(duì)照組。實(shí)施例7本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑對(duì)大鼠殘余腎小球細(xì)胞凋亡和ECM增殖抑制作用實(shí)驗(yàn)
1.材料與方法
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與造模方法成年雄性S D大鼠35只，采用Platt法制作大鼠的慢性腎衰模型，分兩期完成。分為模型組(Α)，中藥復(fù)方治療組(B)，丹參組(C)，大黃組(D)，丹參加大黃組(Ε)。A組予蒸餾水3毫升/日，B、C、D、E組予上述各相應(yīng)藥物3毫升/日(成人標(biāo)準(zhǔn)劑量2 O倍)灌胃，繼續(xù)實(shí)驗(yàn)一個(gè)月后，處死大鼠，取出腎臟，固定于1 O %福爾馬林緩沖液中，石蠟包埋，切片，待測(cè)。觀(guān)察腎小球細(xì)胞凋亡陽(yáng)性凋亡細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞核呈棕褐色著染，部分細(xì)胞漿也可因核DNA碎片的逸出呈陽(yáng)性著染，組織切片酶消化處理過(guò)程或聚合酶濃度過(guò)高時(shí)，可出現(xiàn)微弱的背景染色，少量壞死細(xì)胞可呈陽(yáng)性反應(yīng)，但位于壞死灶內(nèi)可資鑒別。每張切片至少觀(guān)察500個(gè)水平細(xì)胞，計(jì)算每個(gè)細(xì)胞中的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，即為凋亡指數(shù)(Apoptotic Index Al)。纖維聯(lián)結(jié)蛋白(FN)，IV型膠原(C-IV)測(cè)定方法為免疫組化ABC法。石蠟切片脫蠟水，阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，正常馬血清封閉，依次滴加抗體，DAB顯色，蘇木素復(fù)染，樹(shù)膠封片，用PBS代替一抗作陰性對(duì)照片，應(yīng)用真彩色醫(yī)學(xué)圖象分析系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)自動(dòng)單盲計(jì)數(shù)每例腎小球棕褐色陽(yáng)性顆粒面積與整個(gè)腎小球毛細(xì)血管面積的百分比。每例切片的腎小球數(shù)> 3個(gè)。腎小球硬化指數(shù)(RI):每例切片腎小球硬化指數(shù)根據(jù)Raij法，分0-4級(jí)，硬化達(dá)到腎小球總數(shù)25%為I級(jí)，依次類(lèi)推，達(dá)到75-100%為4級(jí)。
2、研究結(jié)果顯示模型組腎小球固有細(xì)胞凋亡指數(shù)最高，正常細(xì)胞數(shù)目減少，腎小球硬化增加，中藥復(fù)方組及其丹參，大黃對(duì)過(guò)度的細(xì)胞凋亡均有抑制作用，從而使凋亡指數(shù)下降。在完全硬化萎縮的腎小球中，由于腎小球固有細(xì)胞數(shù)減少，而FN、C-IV等細(xì)胞外基質(zhì)成分含量明顯增加，導(dǎo)致腎小球硬化，表現(xiàn)為腎小球硬化指數(shù)增加，應(yīng)用本發(fā)明中藥復(fù)方及其丹參，大黃后顯著抑制了細(xì)胞外基質(zhì)的增生，改善了腎小球硬化。3、光鏡下腎組織結(jié)構(gòu)觀(guān)察
3. 1 A組腎臟發(fā)育正常，腎皮質(zhì)內(nèi)腎小球形態(tài)、結(jié)構(gòu)正常，每一低倍鏡視野內(nèi)有6-8 個(gè)腎小球，呈球形、染色弱嗜堿性；腎小管壁較厚，管腔較?。荒I小管之間間質(zhì)含量少。3.2 B組同樣的視野內(nèi)，只有1-2個(gè)腎小球結(jié)構(gòu)基本正常，Q其余5_6個(gè)腎小球變性，腎小囊腔擴(kuò)大，囊周纖維化，腎小球間距縮??；腎小管壁薄，管腔擴(kuò)大、縮小相間隔，并可見(jiàn)蛋白管型和紅細(xì)胞管型；間質(zhì)結(jié)締組織增生，并有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；腎血管壁增厚， 管壁玻璃樣變性；腎包膜增厚。3.3 C組同樣的視野內(nèi)，有6-7個(gè)腎小球結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)正常，腎小囊腔擴(kuò)大減輕，囊周纖維化減輕；腎小管結(jié)構(gòu)也較正常，管壁較厚，間質(zhì)結(jié)締組織增生明顯減少，少量蛋白管型；間質(zhì)有少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。3.4 D組同樣的視野內(nèi)，有4-5個(gè)腎小球結(jié)構(gòu)基本正常，2-3個(gè)腎小球囊腔擴(kuò)大，腎小管壁?。还芮惠p度擴(kuò)大，少量蛋白管型；間質(zhì)結(jié)締組織增生，間質(zhì)有少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。3.5 E組同樣的視野內(nèi)，有4-5個(gè)腎小球結(jié)構(gòu)基本正常，2_3個(gè)腎小球囊腔擴(kuò)大，囊周纖維化；腎小管壁??；管腔輕度擴(kuò)大，見(jiàn)蛋白管型；間質(zhì)結(jié)締組織增生，間質(zhì)有少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡下治療組腎組織病理也有明顯好轉(zhuǎn)，與模型組相比有顯著改善。實(shí)施例8本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑對(duì)慢性腎衰大鼠殘余腎系膜細(xì)胞重塑及ECM增殖作用實(shí)驗(yàn)
1.材料與方法
成年雄性S D大鼠M只，采用Platt法慢性腎衰模型，分為假手術(shù)組(A)，模型組 (B)，中藥復(fù)方組(C)，A、B組予蒸餾水3毫升/日，C組予中藥復(fù)方藥物3毫升/日(成人標(biāo)準(zhǔn)劑量2 O倍)灌胃，繼續(xù)實(shí)驗(yàn)一個(gè)月后，處死大鼠，取出腎臟，固定于1 O %福爾馬林緩沖液中，石蠟包埋，切片，待測(cè)。觀(guān)察指標(biāo)與測(cè)定方法腎系膜細(xì)胞內(nèi)α -平滑肌肌動(dòng)蛋白(α _SMA)，用半定量法， 參照Floege分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分別計(jì)數(shù)有/無(wú)硬化萎縮區(qū)的各10只腎小球內(nèi)積分，取均值。0分系膜彌漫染色很弱或無(wú)染色；1分系膜區(qū)彌漫性染色很弱或<25%系膜區(qū)顯示節(jié)段性染色； 2分25-50%系膜區(qū)節(jié)段性染色增強(qiáng)；3分50-75%系膜區(qū)強(qiáng)染色；4分>75%系膜區(qū)強(qiáng)染色。 FN、C-IV免疫組化ABC法。應(yīng)用真彩色醫(yī)學(xué)圖象分析系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)自動(dòng)單盲計(jì)數(shù)每例腎小球棕褐色陽(yáng)性顆粒面積與整個(gè)腎小球毛細(xì)血管面積的百分比。每例切片隨機(jī)計(jì)數(shù)10只腎小球內(nèi)積分，取均值。研究結(jié)果顯示模型組α -SMA的表達(dá)在腎小球位于系膜區(qū)系膜細(xì)胞胞漿內(nèi)，尚未硬化萎縮的腎小球細(xì)胞數(shù)比正常腎小球多，并且α-SMA的表達(dá)較強(qiáng)。在完全硬化萎縮的多數(shù)腎小球中幾乎未見(jiàn)α-SMA表達(dá)，細(xì)胞數(shù)減少，但而、Col-IV等細(xì)胞外基質(zhì)成分含量不減
9少。此外，還觀(guān)察到血管斷面和萎縮的腎小球周?chē)?、腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)及局灶炎性細(xì)胞浸潤(rùn)處均有α-SMA的表達(dá)。而中藥復(fù)方顆粒可使腎小球過(guò)度表達(dá)的α-SMA下調(diào)，抑制了活化的系膜細(xì)胞增殖，削弱其對(duì)細(xì)胞重塑的不良影響，而且減少細(xì)胞外基質(zhì)FN、C-IV過(guò)度積聚。實(shí)施例9 本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑對(duì)慢性腎衰大鼠殘余腎組織細(xì)胞因子PDGF、 TNF-α的基因表達(dá)的影響實(shí)驗(yàn)
1.材料與方法
1. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與造模方法成年雄性S D大鼠35只，采用Platt法制作大鼠的慢性腎衰模型，分兩期完成。分為模型組(Α)，中藥復(fù)方組(B)，丹參組(C)，大黃組(D)，對(duì)照組 (E)0 A組予蒸餾水3毫升/日B、C、D、E組予上述各相應(yīng)藥物3毫升/日(成人標(biāo)準(zhǔn)劑量 2 O倍)灌胃，繼續(xù)實(shí)驗(yàn)一個(gè)月后，處死大鼠，取出腎臟。1. 2用RT-PCR方法檢測(cè)大鼠殘余腎組織中細(xì)胞因子PDGF mRNA和TNF α的含量表達(dá)
檢測(cè)結(jié)果表明正常組腎臟僅微弱表達(dá)PDGF mRNA和TNFa，模型組大鼠殘腎組織有高表達(dá)，中藥復(fù)方組顯示有較強(qiáng)的抑制作用，丹參組、制大黃組作用次之，對(duì)照組未表現(xiàn)出此方面的影響，見(jiàn)表2。 表2、抗纖靈沖劑抑制殘余腎PDGF-mRNA和TNF α -mRNA的表達(dá) (單位μ g mRNA /mg 組織I 士S)
組別例數(shù) PDGF-mRNATNF- α mRNA
IiBiJ 例數(shù) PDGF-irEBA
TBF-amEIA
模型組蒙離丹雞制赫組中藥筋組正雜
各組與正常組比較*P<0. 05
0·92±0·08 0.93 土 0.08 0. 5吐0.12林 0. 59±0.06** 0.46土0.0W 0. 26±0.C **
3 1. 34土0. 26 3 1. 26±0.14 3 0.96±0. 38 * 3 1.02±0.25 * 3 0. 7T±0. 23 ** 3 0.45+0.12
**Ρ<0· 01
實(shí)施例10本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑對(duì)離體大鼠系膜細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn) 1、材料與方法
在-20°c冰箱保存?zhèn)溆玫臒o(wú)菌各組大鼠血清，大鼠腎小球系膜細(xì)胞株。含藥血清制備 SD雄性大鼠48只，每組8只，用Platt法造模，分為6組，假手術(shù)組“ A，，；假手術(shù)加中藥復(fù)方組“B” ；模型組“C”、中藥復(fù)方組“D”、丹參組“E”、大黃組“F”，測(cè)定大鼠腎系膜細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，纖連蛋白、四型膠原。 2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腎衰血清能明顯刺激系膜細(xì)胞增殖。本發(fā)明中藥復(fù)方顆粒及其組方單味藥丹參、制大黃能減輕腎衰血清對(duì)系膜細(xì)胞的刺激，明顯抑制系膜細(xì)胞增殖。腎衰大鼠血清能刺激腎系膜細(xì)胞分泌四型膠原、纖連蛋白，而且與濃度呈正比，提示腎衰大鼠血清對(duì)腎系膜細(xì)胞分泌四型膠原的刺激作用有隨濃度的增高而增高的趨勢(shì)。而假手術(shù)大鼠含藥血清組(B組)與假手術(shù)大鼠對(duì)照組(A組)無(wú)明顯差異。10%、20%濃度能抑制腎衰大鼠血清刺激腎系膜細(xì)胞分泌四型膠原、纖連蛋白，而以20%濃度的效果更為明顯，說(shuō)明較高濃度本發(fā)明制劑更能抑制腎衰大鼠血清刺激腎系膜細(xì)胞分泌四型膠原、纖連蛋白。實(shí)施例11 本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑對(duì)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖及其分泌ECM， TNF-α的影響實(shí)驗(yàn)
1、材料和方法
1. 1實(shí)驗(yàn)材料中藥復(fù)方制劑每袋含生藥9克，腎組織來(lái)源為上海必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供的SD大鼠的腎組織，體重為150士20，IV型膠原酶，噻唑藍(lán)(MTT)均系Sigma產(chǎn)品；RPMI 1640培養(yǎng)液系美國(guó)GIBCO產(chǎn)品；TFN— α標(biāo)準(zhǔn)品系第二軍醫(yī)大學(xué)微生物研究室提供；放線(xiàn)菌素D由華美公司提供。1.2實(shí)驗(yàn)血清制備采用血清藥理學(xué)方法制備毒素血清和含藥血清，取SD大鼠16 只，應(yīng)用Platt法制作慢性腎衰動(dòng)物模型，分為腎衰組(8只)和本發(fā)明制劑組(8只)，實(shí)驗(yàn)共進(jìn)行30天，腹腔靜脈無(wú)菌采血6ml，分離血清，于-20°C冰箱保存?zhèn)溆谩?. 3本發(fā)明中藥復(fù)方顆粒對(duì)體外培養(yǎng)的RFB產(chǎn)生的FN、C- IV和TNF- α的影響各孔分別為不加任何血清、加毒素血清、加正常血清、加不同濃度本發(fā)明制劑血清
(20ml、IOml、5ml、2. 5ml)，記為 I、II、III、IV、V、VI、ΥΠ組，每組設(shè) 3 個(gè)復(fù)孔，每孔 Iml, 37°C, 5%C02培養(yǎng)箱培養(yǎng)M小時(shí)，應(yīng)用ELISA法測(cè)定上清液FN、C- IV，結(jié)果用OD值表示；用小鼠 L929細(xì)胞株生物活性測(cè)定法測(cè)定上清液TNF- α。2、研究結(jié)果表明，II組的OD值及TNF-α明顯高于I組，毒素血清可明顯刺激鼠成纖維細(xì)胞(RFB)增殖，正常血清(III組)對(duì)毒素血清刺激引起的RFB增殖無(wú)影響IV、V、VI、 ΥΠ組OD值降低，ΥΠ組與IV組比較差異顯著(P<0. 01)。抑制率從低濃度至高濃度逐漸上升趨勢(shì)，本發(fā)明制劑對(duì)TNF- α的影響亦可見(jiàn)到相同結(jié)果，也能明顯抑制毒素血清刺激RFB產(chǎn)生的TNF-α含量，其抑制程度也呈濃度依賴(lài)性。正常血清對(duì)毒素血清刺激RFB產(chǎn)生FN，C- IV的作用無(wú)明顯影響，含本中藥復(fù)方顆粒血清可抑制RFB分泌的FN、C- IV，與正常血清組比較，差異顯著，且隨濃度增加，抑制率升高，抑制率從低濃度到高濃度呈逐漸上升趨勢(shì)，低濃度組與高濃度組比較，差異顯著，表明本中藥復(fù)方可拮抗毒素血清刺激作用，抑制RFB產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中主要成份FN、 C- IV，該抑制作用呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系趨勢(shì)，即濃度越高拮抗作用越強(qiáng)，抑制率越高。實(shí)施例12本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑臨床試用研究 1、病例選擇
病例選擇標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)選擇臨床診斷為慢性腎臟病(CKD2-4期)GFR為15 90。其中男性98例，女性70例，年齡27-84歲，平均年齡1歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎，慢性腎盂腎炎，糖尿病腎病，高血壓腎動(dòng)脈硬化等。本發(fā)明中藥復(fù)方治療組與基礎(chǔ)對(duì)照組一般資料及觀(guān)察指標(biāo)無(wú)顯著性差異(P>0. 05)。2、治療方法
基礎(chǔ)治療病人治療前先緩解各種誘發(fā)和加重腎功能衰竭的因素，如感染、電解質(zhì)紊亂、高血壓等。飲食控制，每日優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食(30-40克/日)。治療期間如發(fā)現(xiàn)其他并發(fā)癥，可用西藥對(duì)癥處理，如降壓、抗感染、糾正酸中毒、平衡水電解質(zhì)等。本發(fā)明中藥復(fù)方制劑中的藥物原料重量配比是丹參30克，制大黃15克，桃仁15 克，全當(dāng)歸15克，牛膝15克；制成沖劑，每包10克，每克含生藥9克，制成沖劑，1包一日3 次，口服，療程為二月。
3、觀(guān)察指標(biāo)
3. 1 CRF臨床癥狀及體征乏力、腰酸、頭昏、胸悶、食欲減退、惡心、嘔吐、水腫、皮膚瘙癢、出血傾向、骨痛等，每二周記錄一次。3. 2臨床化驗(yàn)指標(biāo)
3.2.1腎功能、血脂血尿素氮(BUN)，血肌酐(Scr)，內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，血清甘油三脂(TG)，總膽固醇(CHL)、脂蛋白；
3.2.2 NO、氧化抗氧化系統(tǒng)指標(biāo)超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘酞過(guò)氧化物酶 (GSH-Px)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)，一氧化氮合酶(NOS)；
3. 2. 3血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)血管緊張素I、II (AT- I、II )，內(nèi)皮素(ET)，降鈣素相關(guān)基因肽(CGEP)、血栓素 B2 (TXB2)，6-酮-前列腺素(6-Keto-PGFl α )；
3.2.4血纖維聯(lián)結(jié)蛋白斤們、層粘蛋白(110、111型前膠原(？(-111)、1￥型膠原((-1￥)； 3. 2. 5細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF-α )。4、療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)衛(wèi)生部新藥臨床指導(dǎo)原則和全國(guó)腎衰保守療法專(zhuān)病學(xué)術(shù)會(huì)議療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，顯效Scr下降值> 3096，自覺(jué)癥狀顯著改善，主要體征消失。有效Scr 下降值>2096，臨床癥狀明顯改善。無(wú)效Scr及臨床癥狀無(wú)改善或加重。5、統(tǒng)計(jì)方法本研究數(shù)值用X士 Sd表示計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，組間差異用方差分析。結(jié)果顯示，
1、臨床癥狀本發(fā)明制劑對(duì)乏力、腰酸、頭昏、胸悶、食欲減退、惡心、嘔吐等療效較好， 對(duì)出血現(xiàn)象、骨痛等療效不顯。2、療效統(tǒng)計(jì)治療組168例顯效50例，有效81例；無(wú)效37例；顯效率 38. 2%，總有效率88. 6% ；對(duì)照組總有效率68. 8%。3、臨床化驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果
3. 1腎功能變化近期療效觀(guān)察本發(fā)明中藥復(fù)方可改善慢性腎衰患者的腎功能指標(biāo) BUN、Scr, Ccr，其中Ccr治療后較治療前上升(P<0. 05)，而kr、BUN治療后較治療前下降 (P<0. 01)，對(duì)照組能降低尿素氮、但對(duì)血肌酐、內(nèi)生肌酐清除率無(wú)作用，血脂方面本發(fā)明中藥復(fù)方對(duì)血清甘油三脂(TG)，總膽固醇(TC)有明顯改善，對(duì)照組療效不明顯，見(jiàn)表3。表3 CKD治療前后患者腎功能、血脂的變化
權(quán)利要求
1.一種防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑，其特征在于，由下述重量配比的原料藥制成紫丹參10-50g、全當(dāng)歸10-50g、桃仁5-30g、淮牛膝10-50 g、制大黃3_30g。
2.按權(quán)利要求1所述的防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑，其特征在于，所述的原料藥的重量配比是紫丹參15-30g、全當(dāng)歸15-30g、桃仁12-15g、淮牛膝15-30 g、制大黃9-15g。
3.按權(quán)利要求1所述的防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑，其特征在于，所述的原料藥的重量配比是紫丹參30g、全當(dāng)歸15g、桃仁15g、淮牛膝15g、制大黃15g。
4.權(quán)利要求1所述的防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟按配方量稱(chēng)取原料藥，加入7倍量90%乙醇，熱回流1小時(shí)，制得提取液；藥渣加入7倍量50%乙醇，熱回流1小時(shí)，再制得提取液，將兩次提取液合并、濃縮，至每ml提取液的生藥含量為2g，制得中藥復(fù)方制劑。
5.按權(quán)利要求1所述的防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑，其特征在于，所述的復(fù)方制劑制成顆粒劑或片劑或沖劑。
6.權(quán)利要求1的防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑在制備改善腎功能，降低尿素氮和肌酐藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1的防、治慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑在制備改善腎臟纖維化， 延緩慢性腎功能減退藥物中的用途。
8.按權(quán)利要求7的用途，其中所述的中藥復(fù)方制劑抑制殘余腎組織平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)，減少FN、C-IV的沉積，減輕腎小球硬化程度。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，涉及一種治療和預(yù)防慢性腎臟病腎纖維化的中藥復(fù)方制劑及制備方法。本發(fā)明以中醫(yī)“正虛邪實(shí)，氣血不足，瘀血阻絡(luò)”理論為依據(jù)，采用中藥材紫丹參、全當(dāng)歸、桃仁、淮牛膝和制大黃制成中藥復(fù)方制劑。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試用，結(jié)果顯示，本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑通過(guò)改善腎血液動(dòng)力學(xué)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，增加抗氧化能力，抑制細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，從而改善腎小球硬化和間質(zhì)纖維化程度，保護(hù)殘余腎的結(jié)構(gòu)和功能，延緩早、中期慢性腎衰惡化的進(jìn)程。尤其適用于治療CKD2-4期慢性腎臟病并發(fā)腎纖維化病變包括腎功能減退、蛋白尿、腎臟縮小等的患者。
文檔編號(hào)A61K36/73GK102370738SQ20101025747
公開(kāi)日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月19日
發(fā)明者何立群 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院