專利名稱：作為抗hiv劑的核苷膦酸酯綴合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及具有HIV抑制活性的化合物。
背景技術(shù)：
許多年來改善藥物和其他藥劑到靶細(xì)胞和組織的輸送一直是大量研究的焦點(diǎn)。盡 管進(jìn)行了許多嘗試以開發(fā)將生物活性分子輸入細(xì)胞的有效方法，既有體內(nèi)的和也有體外 的，但是沒有一種方法證實(shí)是完全讓人滿意的。優(yōu)化抑制藥物與其細(xì)胞內(nèi)靶的結(jié)合，同時最 小化藥物細(xì)胞間重新分布到例如鄰近細(xì)胞，常常是困難的或無效力的。當(dāng)前胃腸道外給予患者的大部分藥劑不是靶向的，導(dǎo)致了藥劑全身性輸送到機(jī)體 的細(xì)胞和組織，在這些地方它是非必要的并通常是不希望的。這可能導(dǎo)致不利的藥物副作 用，并常常限制可能被施用的藥物的劑量(例如糖皮質(zhì)類固醇和其他抗炎藥)。相比較，盡 管口服給藥被普遍認(rèn)為是一種方便和經(jīng)濟(jì)的給藥方法，但口服給藥可能導(dǎo)致(a)藥物通過 細(xì)胞和組織屏障，例如血/腦、上皮細(xì)胞、細(xì)胞膜的吸收，導(dǎo)致不希望的的全身分布，或(b) 藥物在胃腸道內(nèi)的短暫停留。因此，一個主要的目標(biāo)是開發(fā)將藥劑特異性靶向細(xì)胞和組織 的方法。這類治療的益處包括避免了這類藥劑的不適當(dāng)輸送至其它細(xì)胞和組織，例如未感 染的細(xì)胞的全身性生理效應(yīng)。HIV被認(rèn)為是肝臟的慢性病毒疾病，其特征在于肝臟疾病。雖然靶向肝臟的藥物已 經(jīng)廣泛使用且顯示出有效性，但是毒性和其它副作用限制了它們的有用性。能夠測定HIV的存在、缺失或含量的測定法在抑制劑的尋找以及診斷HIV的存在 方面具有實(shí)際效用。HIV的抑制劑適用于限制HIV所致感染的確立和發(fā)展并適用于HIV的診斷測定法中。因此，對具有改進(jìn)的抑制特性和藥物動力學(xué)特性，包括增強(qiáng)的抗病毒耐藥性產(chǎn)生 的活性，改善的口服生物利用度、更大的效價和延長的體內(nèi)有效半衰期的HIV治療劑，即藥 物，存在需求。新的HIV抑制劑應(yīng)該具有更少的副作用，更不復(fù)雜的給藥方案，并且是口服 有效的。特別地，需要更不麻煩的劑量方案，例如每次一丸，每天一次。發(fā)明概述胞內(nèi)靶向可通過使生物活性劑在細(xì)胞內(nèi)積聚或保留的方法和組合物實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明 提供HIV抑制或抗HIV的治療活性的組合物和方法。本發(fā)明一般地涉及治療性化合物在細(xì)胞內(nèi)的積聚或保留。本發(fā)明還涉及在肝臟細(xì) 胞中獲得高濃度膦酸酯分子。這種有效的靶向可應(yīng)用于各種治療性制劑和過程。本發(fā)明的組合物包括任選具有至少一個膦酸酯基團(tuán)的抗_病毒化合物。因此，在 一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種與一個或多個膦酸酯基團(tuán)連接的本發(fā)明化合物。Y1 獨(dú)立地是 0、S、N (Rx)、N (0) (Rx)、N (ORx)、N (0) (ORx)或 N (N (Rx) (Rx))； Y2 獨(dú)立地不存在、是價鍵、0、C (Rx) (Rx)、N (Rx)、N (0) (Rx)、N (ORx)、N (0) (ORx)、
A2是
A3是
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種綴合物、其對映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物，其是式A的化合物其被一個或多個基團(tuán)A°取代，
其中
A0缺失、是H、價鍵、A1、A2或W3，條件是該綴合物包含至少一個A1 A1是N(N(Rx) (Rx))、-S(O)m2-或-S(O)M2-S(O)m2-；并且當(dāng)Y2結(jié)合兩個三價磷原子時，Y2還可以是 C(R2) (R2)；Rx獨(dú)立地不存在、是價鍵、H、! 1、R2、W3、保護(hù)基團(tuán)或下式 其中Ry獨(dú)立地是H、W3、R2或保護(hù)基團(tuán)；R1獨(dú)立地是H或1至18個碳原子的烷基；R2獨(dú)立地是H、R1、R3或R4，其中各R4獨(dú)立地被0至3個R3基團(tuán)取代或兩個R2基 團(tuán)在碳原子上結(jié)合在一起，形成3至12個碳、氮和任選地氧原子的環(huán)或稠合環(huán)且該環(huán)系統(tǒng) 可被0至3個R3基團(tuán)取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當(dāng)R3與雜原子結(jié)合時，那么R3是R3?；騌3d ；R3a 是 F、Cl、Br、I、_CN、N3> -NO2, -OR1 或-OR6a ；R3b 是 Y1 ；R3c 是-Rx、-N (Rx) (Rx)、-SRx、-S (0) Rx、-S (0) 2RX、-S (0) (ORx)、-S (0) 2 (ORx)、-OC (Y1) Rx、-OC (Y1) 0R\ -OC (Y1) (N (Rx) (Rx))、-SC (Y1) Rx、-SC(Y1)ORx, -SC (Y1) (N (Rx) (Rx))、-N(Rx) C (Y1) Rx、-N (Rx) C (Y1) ORx 或-N (Rx) C (Y1) (N (Rx) (Rx))；R3d 是-C (Y1) Rx、-C (Y1) ORx 或-C (Y1) (N (Rx) (Rx))；R4是H、1至18個碳原子的烷基、2至18個碳原子的烯基或2至18個碳原子的炔 基；R5是R4，其中各R4被0至3個R3基團(tuán)取代；W3 是 W4 或 W5;W4 是 R5、-C (Y1) R5、-C (Y1) W5、-SOm2R5 或-SOm2W5 ；W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨(dú)立地被0至3個R2基團(tuán)取代；W6是獨(dú)立地被0、1、2或3個A3基團(tuán)取代的W3 ；K和K’獨(dú)立地不存在、是價鍵或任選取代的Ry ；M2 是 0、1 或 2;M12a 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ；M12b 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ；Mia、Mlc和Mld獨(dú)立地是0或1 ；并且M12c 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物[DRUG]-(A0)nn其對映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，DRUG為式A的化合物；
nn 是 1、2 或 3 ；
K和K’是如上面所定義的；
A°是A1、A2或W3，條件是該綴合物包含至少一個A1 ；
Y1 獨(dú)立地是 0、S、N (Rx)、N (0) (Rx)、N (ORx)、N (0) (ORx)或 N (N (Rx) (Rx))； Y2 獨(dú)立地是價鍵、0、C(Rx) (Rx)、N(Rx)、N(O) (Rx)、N(ORx)、N(O) (ORx)、N(N(Rx) -S (0)或-S (0)M2-S (0)M2-；并且當(dāng)Y2結(jié)合兩個三價磷原子時，Y2還可以是C (R2)
Rx獨(dú)立地是H、R1、! 2、W3、保護(hù)基團(tuán)或下式
其中
Ry獨(dú)立地是H、W3、R2或保護(hù)基團(tuán)；
R1獨(dú)立地是H或1至18個碳原子的烷基；R2獨(dú)立地是H、R1、R3或R4，其中各R4獨(dú)立地被0至3個R3基團(tuán)取代或兩個R2基 團(tuán)在碳原子上結(jié)合在一起，形成3至8個碳的環(huán)且該環(huán)可被0至3個R3基團(tuán)取代；R3是R3\ R3\ R3c或R3d,條件是當(dāng)R3與雜原子結(jié)合時，那么R3是R3c或R3d ；R3a 是 F、Cl、Br、I、_CN、N3> -NO2, -OR1 或-OR6a ；R3b 是 Y1 ；R3c 是-Rx、-N (Rx) (Rx)、-SRx、-S (0) Rx、-S (0) 2RX、-S (0) (ORx)、-S (0) 2 (ORx)、-OC (Y1) Rx、-OC(Y1) 0R\ -OC (Y1) (N (Rx) (Rx))、-SC (Y1) Rx、-SC(Y1)ORx, -SC (Y1) (N (Rx) (Rx))、-N(Rx) C (Y1) Rx、-N (Rx) C (Y1) ORx 或-N (Rx) C (Y1) (N (Rx) (Rx))；R3d 是-C (Y1) Rx、-C (Y1) ORx 或-C (Y1) (N (Rx) (Rx))；R4是1至18個碳原子的烷基、2至18個碳原子的烯基或2至18個碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0至3個R3基團(tuán)取代；W3 是 W4 或 W5 ；W4 是 R5、-C (Y1) R5、-C (Y1) W5、-SOm2R5 或-SOm2W5 ；W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨(dú)立地被0至3個R2基團(tuán)取代；W6是獨(dú)立地被0、1、2或3個A3基團(tuán)取代的W3 ；M2 是 0、1 或 2;M12a 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ；M12b 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ；Mia、Mlc 和 Mld 獨(dú)立地是 0 或 1 ；K和K’是如上面所定義的；并且M12c 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式A的化合物 其中A 是 A1 ；A1 是CN 101914124 A
說明書
6/95 頁A3 是
Y1 獨(dú)立地是 0、S、N (Rx)、N (0) (Rx)、N (ORx)、N (0) (ORx)或 N (N (Rx) (Rx))； Y2 獨(dú)立地不存在、是價鍵、0、C (Rx) (Rx)、N (Rx)、N (0) (Rx)、N (ORx)、N (0) (ORx)、
N(N(Rx) (Rx))、-S(O)m2-或-S(O)M2-S(O)m2-；并且當(dāng)Y2結(jié)合兩個三價磷原子時，Y2還可以是 C(R2) (R2)；
Rx獨(dú)立地是H、R2、W3、保護(hù)基團(tuán)或下式

Ry獨(dú)立地是H、W3、R2或保護(hù)基團(tuán)； R1獨(dú)立地是H或1至18個碳原子的烷基； R2獨(dú)立地是H、R3或R4，其中各R4獨(dú)立地被0至3個R3基團(tuán)取代； R3是R3a、R3b、R3c或R3d,條件是當(dāng)R3與雜原子結(jié)合時，那么R3是R3c或R3d ； R3a 是 F、Cl、Br、I、-CN、N3> -NO2, -OR1 或-OR6a ； R3b 是 Y1 ；
R3c 是-Rx、-N (Rx) (Rx)、-SRx、-S (0) Rx、-S (0) 2RX、-S (0) (ORx)、-S (0) 2 (ORx)、-OC (Y1) Rx、-OC (Y1) 0R\ -OC (Y1) (N (Rx) (Rx))、-SC (Y1) Rx、-SC(Y1)ORx, -SC (Y1) (N (Rx) (Rx))、-N(Rx) C (Y1) Rx、-N (Rx) C (Y1) ORx 或-N (Rx) C (Y1) (N (Rx) (Rx))；R3d 是-C (Y1) Rx、-C (Y1) ORx 或-C (Y1) (N (Rx) (Rx))；R4是1至18個碳原子的烷基、2至18個碳原子的烯基或2至18個碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0至3個R3基團(tuán)取代；R5a獨(dú)立地是1至18個碳原子的亞烷基、2至18個碳原子的亞烯基或2至18個碳 原子的亞炔基，該亞烷基、亞烯基、亞炔基中的任意一個被0至3個R3基團(tuán)取代；
9
11
W3 是 W4 或 W5;W4 是 R5、-C (Y1) R5、-C (Y1) W5、-SO2R5 或 SO2W5 ；W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨(dú)立地被0至3個R2基團(tuán)取代；W6是獨(dú)立地被0、1、2或3個A3基團(tuán)取代的W3 ；K和K，是如上面所定義的；M2 是 0、1 或 2;M12a 是 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ；M12b 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ；Mla、Mlc和Mld獨(dú)立地是0或1 ；并且M12c 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12。典型實(shí)施方案的詳細(xì)描述現(xiàn)在對本發(fā)明的特定實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，其例子在所附結(jié)構(gòu)和式中舉例說 明。當(dāng)結(jié)合列舉的實(shí)施方案描述本發(fā)明，但應(yīng)理解它們不是將本發(fā)明限制到那些實(shí)施方案。 相反，本發(fā)明打算包括所有可替代方案、改變和等價物，正如實(shí)施方案所定義的，其可包括 在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。^JL除非另有說明，此處所用下列術(shù)語和短語打算具有下列含義當(dāng)此處使用商品名時，申請人是指獨(dú)立地包括商品名的產(chǎn)品和商品名產(chǎn)品的活性 藥物成分。“生物利用度”是指在將藥劑引入到肌體中后，藥物活性劑可被靶組織利用的程 度。藥物活性劑的生物利用度的提高可為患者提供更有效率和有效的治療，這是因?yàn)閷τ?特定劑量，將有更多的藥物活性劑在靶組織部位被利用。術(shù)語“膦酸酯”和“膦酸酯基團(tuán)”包括分子內(nèi)的官能團(tuán)或部分，所述分子包含三價 磷，該三價磷1)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到雜原子上，3)單鍵連接到雜原子上，和4) 單鍵連接到另一個雜原子上，其中每個雜原子可以是相同的或不同的。術(shù)語“膦酸酯”和“膦 酸酯基團(tuán)”也包括官能團(tuán)或部分，其包含呈與上面所述三價磷相同的氧化狀態(tài)的三價磷，以 及包含前藥部分的官能團(tuán)或部分，該前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有上面描 述的特性的三價磷。例如，術(shù)語“膦酸酯”和“膦酸酯基團(tuán)”包括膦酸、膦酸單酯、膦酸二酯、 膦酸酰胺化物、硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能團(tuán)。在本發(fā)明的一個特殊實(shí)施方案中， 術(shù)語“膦酸酯”和“膦酸酯基團(tuán)”包括分子內(nèi)的官能團(tuán)或部分，所述分子包含三價磷，該三價 磷1)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到氧上，3)單鍵連接到氧上，和4)單鍵連接到另一個 氧上，以及官能團(tuán)或部分，該官能團(tuán)或部分包含前藥部分，該前藥部分能與化合物分開以便 化合物保留具有如此特性的三價磷。在本發(fā)明的另一個特殊實(shí)施方案中，術(shù)語“膦酸酯”和 “膦酸酯基團(tuán)”包括分子內(nèi)的官能團(tuán)或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷1)單鍵連接到 碳上，2)雙鍵連接到氧上，3)單鍵連接到氧或氮上，和4)單鍵連接到另一個氧或氮上，以及 官能團(tuán)或部分，該官能團(tuán)或部分包含前藥部分，該前藥部分能與化合物分開以便化合物保 留具有如此特性的三價磷。此處所用術(shù)語“前藥”指當(dāng)被給予生物系統(tǒng)時，由于自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶催化的化 學(xué)反應(yīng)、光解作用，和/或代謝化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥物物質(zhì)的任何化合物。因此前藥是治療活
12性化合物的共價修飾類似物或潛在形式。“前藥部分”是指不穩(wěn)定的官能團(tuán)，它在通過水解作用、酶促裂解或通過一 些其他過程的細(xì)胞內(nèi)系統(tǒng)地新陳代謝的過程中與活性抑制化合物分離(Bimdgaard， Hans, "Design and Application of Prodrugs，，in A Textbook of DruR DesiRn and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds.Harwood AcademicPublishers,pp. 113-191)。能與本發(fā)明的膦酸酯前藥化合物酶激活機(jī)制的酶包括 但不限于酰胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、膽堿酯酶和磷酸酶(phosphases)。前藥部分能 夠起增加溶解度、吸收和親脂性的作用，以優(yōu)化藥物遞送、生物利用度和功效。前藥部分可 以包括活性代謝產(chǎn)物或藥物自身。示范性的前藥部分包括水解敏感的或不穩(wěn)定的酰氧甲基酯-CH2OC ( = 0) R9和酰氧 甲基碳酸酯-CH2OC ( = 0) 0R9，其中R9是C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基或C6-C2tl取 代的芳基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前藥策略，之后被Farquhar等.(1983) J. Pharm. Sci. 72 324 ；也被美國專利號4816570，4968788，5663159和5792756用于磷酸酯和膦酸 酯。之后，酰氧烷基酯被用于遞送膦酸穿過細(xì)胞膜和增加口服生物利用度。酰氧烷基酯的 一個接近的變體，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作為發(fā)明組合的化合物中的前藥部分， 也可以增加口服生物利用度。示范性的酰氧基甲酯是新戊酰氧甲氧基，(POM)-CH2OC( = O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前藥部分是新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)-CH2OC( = O) OC (CH3) 3。膦酸酯基團(tuán)可以是一種膦酸酯前藥部分。該前藥部分可能對水解敏感，例如但不 限于新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基團(tuán)?？蛇x擇的是，該前藥部分可能對酶加強(qiáng)的裂 解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺化物酯基團(tuán)。磷基團(tuán)的芳基酯，特別是苯基酯，被報道具有提高口服生物利用度的作用(De Lombaert等人(1994) J. Med. Chem. 37 498)。含有鄰位于磷酸酯的羧酸酯的苯基酯也有描 述(Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39 :4109_4115)。苯甲基酯被報道能夠產(chǎn)生 母體膦酸。在一些情況下，鄰位或?qū)ξ坏娜〈梢约铀偎庾饔?。具有?；踊蛲榛?的苯甲基類似物可通過酶如酯酶、氧化酶等的作用，產(chǎn)生酚類化合物，其依次經(jīng)歷在苯甲基 型C-O鍵處的分裂產(chǎn)生磷酸和醌甲基化物中間體。這類前藥的例子被Mitchell等(1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345 ；Glazier WO 91/19721 描述。含有與苯甲基亞甲基連 接的含羧酸酯基團(tuán)的其他苯甲基前藥也已被描述(Glazier WO 91/19721)。含硫的前藥被 報道適用于膦酸酯藥物的細(xì)胞內(nèi)遞送。這些前酯類含有乙硫基，其中硫醇基或被酰基酯化， 或與另一個硫醇基結(jié)合形成一個二硫化物。二硫化物的脫酯化或還原產(chǎn)生游離的硫中間 體，該中間體隨后分解為磷酸和環(huán)硫化物(Puech等(1993)Antiviral Res. ,22 :155_174 ； Benzaria等(1996) J. Med. Chem. 39 4958)。環(huán)膦酸酯也被描述為含磷化合物的前藥(Erion 等，美國專利No. 6312662)?！氨Ｗo(hù)基團(tuán)”指掩蓋或改變官能團(tuán)的性質(zhì)或整體化合物的性質(zhì)的化合物的部分。用 于保護(hù)/脫保護(hù)的化學(xué)保護(hù)基團(tuán)和策略是本領(lǐng)域公知的。例如參見，Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W. Greene, John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。 保護(hù)基團(tuán)通常被用作掩蓋某些官能團(tuán)的反應(yīng)性，以有助于想要的化學(xué)反應(yīng)的效率，例如以 有次序和計(jì)劃的方式生成和斷裂化學(xué)鍵。化合物官能團(tuán)的保護(hù)改變了除受保護(hù)的官能團(tuán)的反應(yīng)性以外的其它物理性質(zhì)，例如極性，親脂性(疏水性)，以及可以通過普通分析工具測 量的其他性質(zhì)。化學(xué)保護(hù)的中間體它們自身可以是生物學(xué)活性的或非活性的。受保護(hù)的化合物也可以呈現(xiàn)改變的，并且在一些情況下，優(yōu)化的體外和體內(nèi)性質(zhì)， 諸如通過細(xì)胞膜和抗酶的降解作用或多價螯合作用。在這種角色中，具有預(yù)期療效的受保 護(hù)的化合物可被稱作為前藥。保護(hù)基團(tuán)的另一種功能是將母體藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍八?，由此前?在體內(nèi)轉(zhuǎn)化時釋放母體藥物。因?yàn)榛钚郧八幈饶阁w藥物可被更有效地吸收，所以前藥在體 內(nèi)比母體藥物具有更大的效價。在化學(xué)中間體的情況下，在體外除去保護(hù)基團(tuán)，或在前藥的 情況下，在體內(nèi)除去保護(hù)基團(tuán)。對于化學(xué)中間體，脫保護(hù)后得到的產(chǎn)物，例如醇是生理學(xué)上 可以接受的并不特別重要，盡管通常更理想的是該產(chǎn)物是藥理學(xué)上無害的。任何提到本發(fā)明的任何化合物也包括提到它的生理學(xué)上可以接受的鹽。本發(fā)明化 合物的生理學(xué)上可以接受的鹽的示例包括源于適宜堿的鹽，所述堿例如堿金屬(如，鈉)、 堿土金屬(如，鎂)、銨和NX4+(其中X是C1-C4烷基)。生理學(xué)上可接受的氫原子或氨基的 鹽包括有機(jī)羧酸的鹽，所述有機(jī)羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、馬來酸、 丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有機(jī)的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和 P-甲苯磺酸；和無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羥基化合物的生理學(xué)上可接受 的鹽包括所述化合物的陰離子與適合的陽離子，例如Na+和NX4+ (其中X獨(dú)立選自H或C1-C4 焼基)結(jié)合°為了治療用途，本發(fā)明化合物的活性成分的鹽將是生理學(xué)上可以接受的，亦即它 們將是源于生理學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。然而，不是生理學(xué)上可接受的酸或堿的鹽也可 能發(fā)現(xiàn)用途，例如，在生理學(xué)上可接受的化合物的制備或純化中。所有的鹽，不論是否源于 生理學(xué)上可接受的酸或堿，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)?！巴榛笔荂1-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子。例子是甲基(Me，-CH3)，乙基 (Et, -CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，η-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(丄-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)， 1- 丁基(n-Bu, η- 丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu, i- 丁基，-CH2CH(CH3)2)， 2_ 丁基(互-Bu,旦-丁基，-CH (CH3) CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu, t_ 丁基，-C (CH3) 3)，
1-戊基(H-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3) CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH (CH2CH3) 2)，
2-甲基-2-丁基(-C (CH3) 2CH2CH3)，3-甲基-2- 丁基(-CH (CH3) CH (CH3) 2)，3-甲基-1- 丁基 (-CH2CH2CH (CH3) 2)，甲基 _1_ 丁基(-CH2CH (CH3) CH2CH3)，1_ 己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，
己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3_ 己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-甲基 _2_ 戊基 (-C (CH3) 2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3)，4-甲基 _2_ 戊基(-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2), 3-甲基-3-戊基(-C (CH3) (CH2CH3) 2),2-甲基-3-戊基(-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2)， 2，3- 二甲基-2- 丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3) C(CH3) 3?！跋┗笔荂2-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子，具有至少一個不飽和位置，亦即 碳-碳，Sp2雙鍵。實(shí)例包括但不限于，亞乙基或乙烯基(-CH = CH2)，烯丙基(-CH2CH = CH2)， 環(huán)戊烯基(-C5H7)和 5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH = CH2)?！叭不笔荂2-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子，具有至少一個不飽和位置，亦即 碳-碳，SP三鍵。實(shí)例包括但不限于，炔(-C ^ CH)和炔丙基(-CH2C ^ CH)?！皝喭榛敝傅氖?至18個碳原子的飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個 單價的基團(tuán)中心，其源自從母體烷烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烷基包括但不限于，亞甲基(-CH2-) 1，2-乙基(-CH2CH2-) ,1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)， 1，4- 丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，及其類似的基團(tuán)?！皝喯┗敝傅氖?至18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩 個單價的基團(tuán)中心，其源自從母體烯烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。 典型的亞烯基包括但不限于1，2_亞乙基(-CH = CH-)?！皝喨不敝傅氖?至18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具 有兩個單價的基團(tuán)中心，其源自從母體炔的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原 子。典型的亞炔基包括但不限于，乙炔(-C EC-)，炔丙基(-CH2C EC-)，和4-戊炔基 (-CH2CH2CH2C = CH-)?！胺蓟敝?-20個碳原子的一價芳烴基，源自從母體芳環(huán)系統(tǒng)的單一碳原子上除 去1個氫原子。典型的芳基包括但不限于，源自于苯、被取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯基和類似基 團(tuán)的基團(tuán)?！胺蓟榛敝阜黔h(huán)狀烷基，其中與碳原子，典型的是末端或SP3碳原子連接的氫原 子中的一個被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯基乙-1-基，萘甲 基，2-萘乙-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯乙-1-基和類似基團(tuán)。芳基烷基包含6-20個碳 原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6個碳原子，并且芳基部分 是5到14碳原子?！叭〈摹?，“取代的芳基”，和“取代的芳基烷基”各自是指烷基、芳基，和芳基烷基， 其中一個或多個氫原子分別獨(dú)立被非氫取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-X，-R ，-0、-OR, -SR, -S", -NR2, -NR3, = NR, -CX3, -CN, -0CN, -SCN, -N = C = O, -NCS, -NO, -NO2,= N2, -N3, NC ( = 0) R, -C ( = 0) R, -C ( = 0) NRR -S ( = 0) 2(Γ，-S ( = 0) 20Η, -S ( = 0) 2R, -OS (= 0) 20R, -S ( = 0) 2NR, -S ( = 0)R, -OP ( = 0) O2RR, -P( = 0) O2RR-P ( = 0) (CT)2, -P ( = 0) (OH)2, -C ( = 0) R, -C ( = 0) X，-C (S) R, -C (0) OR, -C (0) 0、-C (S) OR, -C (0) SR, -C (S) SR, -C (0) NRR，-C(S)NRR, -C(NR)NRR,其中每一 X獨(dú)立地是鹵素F，Cl，Br或I ；并且每一 R獨(dú)立地 是-H，烷基，芳基，雜環(huán)，保護(hù)基團(tuán)或前藥部分。亞烷基，亞烯基，和亞炔基基團(tuán)也可以被相似 地取代。此處使用的“雜環(huán)”包括，作為例子而不限于Paquette，Leo Α. ； Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (ff. A. Benjamin,New York, 1968)，特別地第 1、3、4、6、7和 9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs，，(John Wiley & Sons，New York, 1950 to present)，尤其是第 13、14、16、19 和 28 卷；和 J. Am. Chem. Soc. (1960)82 5566中描述的這些雜環(huán)。在本發(fā)明的一個特別的實(shí)施方案中，“雜環(huán)”包括本申 請中定義的“碳環(huán)”，其中一個或多個(例如1、2、3或4)碳原子被雜原子(例如0、N或S) 取代。雜環(huán)的例子包括，作為例子而不限于，吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶(哌啶基)， 噻唑基，四氫苯硫基，硫氧化的四氫苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑 基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，異喹啉，苯并咪 唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫喹啉基， 四氫異喹啉基，十氫喹啉基，八氫異喹啉基，吖辛因，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1， 5，2- 二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，咕噸基，吩噻碌基(phenoxathinyl)，2H-吡咯基，異噻唑基，異碌唑基，吡嗪基，噠嗪基，中氮茚基，異吲哚
基，3H-吲哚基，IH-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，2，3- 二氮雜萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹
唑啉基，肉啉基，喋啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β -咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯
啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩碟嗪基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，咪唑烷
基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，奎寧啶基，嗎啉基，
？惡唑烷基，苯并三唑基，苯并異喊唑基，羥吲哚基，苯并碌唑啉基，靛紅酰(isatinoyl)，
和雙_四氫呋喃 舉例但不限于，碳鍵合的雜環(huán)是在吡啶的2，3，4，5，或6位，噠嗪的3，4，5，或6位， 嘧啶的2，4，5，或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃，四氫呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氫吡 咯的2，3，4，或5位，碌J坐，咪唑或噻唑的2，4，或5位，異噴、唑，吡唑，或異噻唑的3，4，或 5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2，3，或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位或異喹啉的1， 3，4，5，6，7，或8位被鍵合。然而更典型地，碳鍵合的雜環(huán)包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡 啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶 基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基， 或5-噻唑基。舉例和不限于，氮鍵合的雜環(huán)是在吖丁啶，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪 唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二 氫吲哚，IH-吲唑，氮丙啶的1位，異吲哚或異吲哚啉的2位，嗎啉的4位，和咔唑，或β -咔 啉的9位。然而更典型地，氮鍵合的雜環(huán)包括1-氮丙啶基，1-吖丁啶基，1-吡咯基，1-咪唑 基，1-吡唑基和1-哌啶基?！疤辑h(huán)”指飽和的、不飽和的或芳環(huán)，作為單環(huán)具有3到7個碳原子，作為雙環(huán)有7 到12個碳原子，作為多環(huán)至多約20個碳原子。單環(huán)碳環(huán)具有3到6個環(huán)原子，更加典型 地，5或6個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7到12個環(huán)原子，例如，排列為雙環(huán)-[4，5]，[5，5]，[5， 6]或[6，6]系統(tǒng)，或排列為雙環(huán)_[5，6]或[6，6]系統(tǒng)的9或10個環(huán)原子。單環(huán)碳環(huán)的例 子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊-1-烯基，1-環(huán)戊-2-烯基，1-環(huán)戊-3-烯基，環(huán)己 基，1-環(huán)己基-1-烯基，1-環(huán)己基-2-烯基，1-環(huán)己基-3-烯基，苯，螺烷基(spiryl)和萘 基?！斑B接體”或“連接基”指包含共價鍵或原子鏈或原子基團(tuán)的化學(xué)部分，所述原子 將膦酸酯基共價連接到藥物上。連接體包括取代基A1和A3的部分，其包括部分如烷氧基 (例如，聚乙烯氧，PEG，聚亞甲基氧)和烷氨基(例如，聚乙烯氨基，Jeffamine )的重復(fù)單 位；和二酸酯和酰胺類包括琥珀酸酯，琥珀酸酰胺，二羥乙酸酯，丙二酸酯和己酰胺。術(shù)語“手性的”是指具有鏡像配偶體的不可疊加性質(zhì)的分子，而術(shù)語“非手性的”是 指可以在其鏡像配偶體上可疊加的分子。術(shù)語“立體異構(gòu)體”指具有同一化學(xué)構(gòu)成，但是原子或基團(tuán)在空間的排列不同的化
16合物。“非對映體”指具有兩個或更多個手性中心并且其分子互相不是鏡像的立體異構(gòu) 體。非對映體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)，沸點(diǎn)，光譜性質(zhì)，和反應(yīng)性。非對映體的混合 物在高分辨率的分析方法下，例如電泳和色譜法，可以分離。“對映體”指為互相非可疊加鏡像的化合物的兩種立體異構(gòu)體。術(shù)語“治療，，或“治療”，在某種程度上它涉及一種疾病或狀況，包括預(yù)防疾病或狀 況發(fā)生，抑制疾病或狀況，消除疾病或狀況，和/或解除疾病或狀況的一種或多種癥狀。此處應(yīng)用的立體化學(xué)的定義和慣例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984)McGraw-Hi 11 出版公司，紐約；和 Eliel，Ε.和 ffilen, S. , Stereochemistry of OrRanicCompounds (1994) John Wiley & Sons, Inc.，紐約。 許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，亦即它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在描 述光學(xué)活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有關(guān)分子手性中心的分子絕對構(gòu)型。 字首的d和1或⑴和㈠被用于指示平面偏振光的被化合物旋轉(zhuǎn)的標(biāo)志，㈠或1表示 化合物是左旋的。字首帶(+)或d的化合物是右旋的。對于給定的化學(xué)構(gòu)造來說，除了它 們是互為鏡像之外，這些立體異構(gòu)體是相同的。一種特殊的立體異構(gòu)體也被稱為對映異構(gòu) 體，并且這類異構(gòu)體的混合物常被稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50 50混合物 被稱為外消旋混合物或外消旋化物，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性 時，它可以產(chǎn)生。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是兩種對映異構(gòu)體物種的等 摩爾混合物，缺乏旋光性。保護(hù)基團(tuán) 在本發(fā)明的上下文中，保護(hù)基團(tuán)包括前藥部分和化學(xué)保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)是可以獲得的，通常是已知的和被使用過的，并且在合成程序，亦即制備 本發(fā)明化合物的途徑與方法過程中，被任選用于阻止受保護(hù)的基團(tuán)發(fā)生副反應(yīng)。對于大部 分情況，對于要保護(hù)哪個基團(tuán)的決定，何時實(shí)施，和化學(xué)保護(hù)基團(tuán)“PG”的性質(zhì)將取決于要被 對抗的反應(yīng)的化學(xué)(例如，酸性的，堿性的，氧化的，還原的或其他條件)和合成的預(yù)期方 向。PG基團(tuán)不需要相同，并且通常不相同，如果化合物被多個PG取代。通常，PG將被用于 保護(hù)官能團(tuán)諸如羧基，羥基，硫代，或氨基的基團(tuán)，并且因此被用于阻止副反應(yīng)或者另外促 進(jìn)合成的效率。脫保護(hù)產(chǎn)生游離的、脫保護(hù)基團(tuán)的順序取決于合成的預(yù)期方向和將要遇到 的反應(yīng)條件，并且可以本領(lǐng)域技術(shù)人員決定的任何順序發(fā)生。本發(fā)明化合物的不同的官能團(tuán)可以被保護(hù)。例如，-OH基的保護(hù)基團(tuán)(不論是羥 基，羧酸，膦酸，還是其他官能)包括“醚-或酯-形成基團(tuán)”。醚-或酯-形成基團(tuán)在本申 請?zhí)岢龅暮铣煞桨钢心軌蚱鸹瘜W(xué)保護(hù)基團(tuán)的功能。然而，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，一些 羥基和硫代保護(hù)基團(tuán)既不是醚-形成基團(tuán)，也不是酯-形成基團(tuán)，并且包括在下面討論的酰 胺。非常大量的羥基保護(hù)基團(tuán)和酰胺_形成基團(tuán)和相應(yīng)的化學(xué)裂解反應(yīng)都被描述在 Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W. Greene(John Wiley & Sons， Inc.，New York，1991，ISBN 0-471-62301-6) ( “Greene”)。也可見于 Kocienski，Philip J. ；ProtectinRGroup (GeorR Thieme Verlag Stuttgart, New York，1994)，通過弓丨用以其 整體將它并入本申請。特別是第1章，保護(hù)基團(tuán)概述第1-20頁，第2章，羥基保護(hù)基團(tuán)，第21-94頁，第3章，二醇保護(hù)基團(tuán)，第95-117頁，第4章，羧基保護(hù)基團(tuán)，第118-154頁，第5 章，羰基保護(hù)基團(tuán)，第155-184頁。關(guān)于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保護(hù)基團(tuán)和關(guān)于酸的其他 保護(hù)基團(tuán)見下面開始敘述的Greene。這樣的基團(tuán)包括，舉例和不限于酯類、酰胺類、酰胼類寸。醚_和酯_形成保護(hù)基團(tuán)酯-形成基團(tuán)包括(1)膦酸酯-形成基團(tuán)，例如膦酸酰胺化物酯、磷硫酰酯、膦酸 酯，和膦酸-二-酰胺化物；(2)羧基酯_形成基團(tuán)，和(3)硫酯-形成基團(tuán)，例如磺酸酯、 硫酸酯和亞磺酸酯。本發(fā)明化合物的膦酸酯部分可以是或可以不是前藥部分，亦即它們可以或可能對 水解或酶解或修飾敏感。某些膦酸酯部分在大部分或幾乎全部代謝條件下是穩(wěn)定的。例如， 二烷基膦酸酯，當(dāng)烷基是兩個或多個碳時，由于慢速水解，可能具有可察覺的體內(nèi)穩(wěn)定性。在膦酸酯前藥部分的上下文中，大量關(guān)于膦酸的結(jié)構(gòu)多樣的前藥已經(jīng)被描述， (Freeman and Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34 112-147 (1997))并且被 包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。示范性膦酸酯-形成基團(tuán)是具有下式的亞結(jié)構(gòu)A3中的苯基 碳環(huán)， 其中R1可以是H或C1-C12烷基；ml是1，2，3，4，5，6，7或8，并且苯基碳環(huán)被0到3 個R2基團(tuán)取代。當(dāng)1是0時，形成乳酸酯，和當(dāng)1是則1 2)，、則(《2)或MN(R2)2時，得到膦 酸酰胺化物酯。在其酯-形成的角色中，保護(hù)基團(tuán)典型地與任意酸性基團(tuán)結(jié)合，例如，舉例和不限 制于，-CO2H或-C(S)OH基團(tuán)，因此導(dǎo)致-CO2Rx其中Rx如本申請中所定義。同樣，Rx例如包 括TO 95/07920中列舉的酯基。保護(hù)基團(tuán)的例子包括C3-C12雜環(huán)(上面描述的)或芳基。這些芳基可以任選是多環(huán)的或單環(huán)的。例子 包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2_，4-和5-喊唑基、 3-和4-異喊唑基、2_，4-和5-噻唑基，3_，4-和5-異噻唑基、3-和4-吡唑基、1_，2_， 3-和4-吡啶基，和1-，2_，4-和5-嘧啶基，被鹵素取代的C3-C12雜環(huán)或芳基，R1，R1-O-C1-C12亞烷基，C1-C12烷氧基，CN，NO2,0H, 羧基，羧基酯，硫醇，硫酯,C1-C12鹵代烷基(1-6個鹵素原子)，C2-C12烯基或C2-C12炔基。這類 基團(tuán)包括2_，3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)，2_，3-和4-甲氧苯基，2_，3-和4-乙氧苯基，2，3_，2，4_，2，5_，2，6_，3，4-和 3，5-二乙氧苯基，2-和 3-乙酯基(carboethoxy)-4-羥 苯基，2-和3-乙氧基-4-羥苯基，2-和3-乙氧基-5-羥苯基，2-和3-乙氧基-6-羥苯基， 2_，3-和4-0-乙酰苯基，2_，3-和4- 二甲基氨基苯基，2_，3-和4-甲基巰基苯基，2_，3-和 4-鹵代苯基(包括2_，3-和4-氟苯基和2_，3-和4-氯苯基)，2，3_，2，4_，2，5_，2，6_，3， 4-和 3，5-二甲苯基，2，3_，2，4_，2，5_，2，6_，3，4-和 3，5-雙羧基乙基苯基，2，3_，2，4_，2， 5_，2，6_，3，4-和 3，5-二甲氧苯基，2，3_，2，4_，2，5_，2，6_，3，4-和 3，5-二鹵苯基(包括 2， 4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2_，3-和4-鹵代烷基苯基(1到5個鹵素原子，C1-C12烷基 包括4-三氟甲基苯基)，2_，3-和4-氰基苯基，2_，3-和4-硝基苯基，2_，3-和4-鹵代烷基 苯基(1到5個鹵素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基和2_，3-和4-三氯甲苯基和2_， 3-和4-三氯甲苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苯甲基，烷基水 楊基苯基(C1-C4烷基，包括2_，3-和4-乙基水楊基苯基)，2_，3-和4-乙酰苯基，1，8- 二羥 基萘基(-CltlH6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2' -二羥基聯(lián)苯基， 2_，3-和4-N，N- 二烷基氨基酚，-C6H4CH2-N (CH3) 2，三甲氧苯甲基，三乙氧苯甲基，2-烷基吡
2-羧基苯基的C4-C8酯；和C1-C4亞烷基-C3-C6芳基(包括苯甲基，-CH2-吡咯基，-CH2-噻吩 基，-CH2-咪唑基，-CH2-碌唑基，-CH2-異喊唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-異噻唑基，-CH2-吡 唑基，-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5個商原子取代或被1到2個 選自下述的原子或基團(tuán)取代鹵素，C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)，氰基，硝基，OH, C1-C12鹵代烷基(1到6個鹵原子；包括-CH2CCl3) ,C1-C12烷基(包括甲基和乙基)，C2-C12烯 基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基包括-CH2-CH2-O-CH3 (甲氧基乙基)]；被關(guān)于芳基 的上述基團(tuán)的任一種，特別是OH或被1到3個鹵原子取代的烷基(包括-CH3, -CH(CH3) 2，-C (CH3) 3，-CH2CH3, - (CH2) 2CH3, - (CH2) 3CH3，- (CH2) 4CH3, - (CH2) 5CH3, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl，-CH2CF3,
單酉旨，-CH2-C (0) -N (R1)2, -CH2-S (0) (R1)，-CH2-S (0) 2 (R1)，-CH2-CH (OC (0) CH2R1) -CH2 (OC (0) CH2R1)，膽留烯基，烯醇丙酮酸酯(H00C-C( = CH2)-)，丙三醇；5或6碳單糖，二糖或低聚糖(3到9個單糖殘基)；甘油三酯，例如α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂類的脂肪酸通常是天然地 存在的飽和的或不飽和的C6_26，C6_18或C6,脂肪酸，諸如亞油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸， 硬脂酸，油酸，棕櫚油酸，亞麻酸和類似的脂肪酸)，其通過甘油三酯的甘油基氧被連接到此 處的母體化合物的酰基上；通過磷脂的磷酸酯連接到羧基上的磷脂；2-苯并[c]呋喃酮基(顯示在 Clayton 等人，Antimicrob. Agents Chemo. (1974)5(6) 670-671 的圖 1 中；環(huán)狀碳酸酯，例如(5-Rd_2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)_4_基)甲基酯 (Sakamoto 等人，Chem. Pharm. Bull. (1984) 32 (6) 2241-2248)其中 Rd 是 R1, R4 或芳基；禾口
本發(fā)明化合物的羥基任選被WO 94/21604中公開的基團(tuán)III，IV或V中的一個或 被異丙基取代。表A列舉了保護(hù)基團(tuán)酯部分的例子，該部分例如可以通過氧被連接到-C(O) 0-和寸(0)(0-)2基團(tuán)上。也顯示了幾個酰胺化物，其直接連接到-C(O)-或-P(O)2上。結(jié) 構(gòu)1-5，8-10和16，17，19-22的酯通過使本文具有游離羥基的化合物與相應(yīng)的鹵化物(氯 化物或酰氯和類似物)和N，N-二環(huán)己基-N-嗎啉甲脒(carboxamidine)(或另一種堿諸如 DBU，三乙胺，CsCO3, N，N-二甲基苯胺和類似物)在DMF (或其它溶劑諸如乙腈或N-甲基吡 咯烷酮)中反應(yīng)來合成。當(dāng)被保護(hù)的化合物是一種膦酸酯時，結(jié)構(gòu)5-7，11，12，21，和23-26 的酯是通過醇或醇鹽(或在化合物例如13，14和15的情況下為相應(yīng)的胺)與一氯膦酸酯 或二氯膦酸酯(或另一個激活的膦酸酯)的反應(yīng)而合成的。表 A1.-CH2-C(O)-N(Ri)2 *
2.-CH2-S(O)(R1)
3.-CH2-S(O)2(R1)
4.-CH2-O-C(O)-CH2-C6H5
10.-CH2-O-C(O)-C(CH3)3
11.-CH2-CCl3
12.-C6H5
13.-NH-CH2-C(O)O-CH2CH3
5.3-膽留烯基
6.3-吡啶基
7.N-乙酰嗎淋基
8.-CH2-O-C(O)-C6H5
9.-CH2-O-C(O)-CH2CH3
14. -N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3
15.-NHR1
16.-CH2-O-C(O)-C10H15
17.-CH2-O-C(O)-CH(CH3)2
18.-CH2-C#H(0C(0)CH2RI)-CH2 -(OC(O)CH2R1)*19.
/”\
-CH2C(O)N^^O20.21.
HO
22. #-手性中心是(R)，⑶或外消旋化物。其它適合此處應(yīng)用的酯類被描述在EP 632048中。保護(hù)基團(tuán)也包括形成前官能度(profunctionalities)的“雙酯”，例如-CH2OC(0)
OCHv
-CH2SCOCH3, -CH2OCON (CH3)2,或結(jié)構(gòu)式-CH (R1 或 W5) O ((CO) R37)或-CH (R1
O
)38
或W5) ((CO)OR38)的烷基-或芳基-酰氧烷基(其結(jié)合到酸性基團(tuán)的氧上)，其中R37和見美國專利No. 4，968，788)。經(jīng)常地R37和R38是大體積 基團(tuán)(bulky groups)，例如分枝的烷基，鄰-取代的芳香基，間位-取代的芳香基，或 它們的組合，包括1-6個碳原子的正、仲、異和叔烷基。一個例子就是新戊酰氧甲基基 團(tuán)。對于口服給藥的前藥，這些特別有用。此類有用的保護(hù)基團(tuán)的例子是烷基酰氧甲基
酯和它們的衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3) OC(O)C(CH3)3，^^"CH2OC(O)
C10H15，-CH2OC (0) C (CH3) 3，-CH (CH2OCH3) OC (0) C (CH3) 3，-CH (CH (CH3) 2) OC (0) C (CH3) 3，-CH2OC (0) CH2CH (CH3)2, -CH2OC (0) C6H11, -CH2OC (0) C6H5, -CH2OC (0) C10H15, -CH2OC (0) CH2CH3, -CH2OC(O) CH (CH3)2, -CH2OC (0) C (CH3) 3 和-CH2OC (0) CH2C6H5。在一些實(shí)施方案中，被保護(hù)的酸性基團(tuán)是酸性基團(tuán)的酯和包含羥基的官能度的殘 基。在其它的實(shí)施方案中，氨基化合物被用于保護(hù)酸性官能度。適宜的含有羥基的或含有 氨基的官能度的殘基在上面被闡明或可見于WO 95/07920。特別感興趣的是氨基酸、氨基酸 酯、多肽或芳基醇的殘基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸殘基作為基團(tuán)Ll或L2 被描述在WO 95/07920的第11-18頁與相關(guān)的文本中。WO 95/07920清楚地教導(dǎo)了膦酸的 酰胺化物，但是將要理解的是此類酰胺化物是與本文所闡述的任意酸基團(tuán)和WO 95/07920 中闡述的氨基酸殘基一起形成。典型的用于保護(hù)酸性官能度的酯也被描述在WO 95/07920中，再次理解用此處討 論的酸性基團(tuán)以及與'920公開物的膦酸酯能夠形成同樣的酯類。典型的酯類基團(tuán)至少在 WO 95/07920第89-93頁(在R31或R35之下)，第105頁的表格，和第21-23頁(如R)被定 義。特別感興趣的是未取代的芳香基的酯，諸如苯基或芳基烷基如苯甲基，或羥基，鹵素_， 烷氧基_，羧基和/或烷基酯羧基取代的芳香基或烷基芳基，特別地苯基，鄰_乙氧苯基，或 C1-C4烷基酯羧基苯基(水楊酸酯C1-C12烷基酯)。受保護(hù)的酸性基團(tuán)，特別地當(dāng)使用WO 95/07920中的酯類或酰胺時，適用作口服 給藥的前藥。然而，為了使本發(fā)明的化合物通過口服途徑給藥有效，保護(hù)酸性基團(tuán)不是必需 的。當(dāng)具有受保護(hù)的基團(tuán)，特別地氨基酸酰胺化物或取代的和未取代的芳香基酯的本發(fā)明 的化合物，被全身或口服地給藥時，它們能夠在體內(nèi)水解裂解產(chǎn)生游離酸。一種或多種酸性羥基是受保護(hù)的。如果超過一種酸性羥基是受保護(hù)的，那么相同 的或不同的保護(hù)基團(tuán)被應(yīng)用，例如，酯類可以是不同的或相同的，或混合的酰胺化物和酯可 以被應(yīng)用。在Greene (第14-118頁)中描述的典型羥基保護(hù)基團(tuán)包括取代的甲基和烷基醚， 取代的苯甲基醚，甲硅烷基醚，酯類包括磺酸酯，和碳酸酯。例如 醚(甲基，叔丁?；┍?； 取代的甲基醚(甲氧甲基，甲硫甲基，叔丁基硫甲基，(苯二甲基甲硅烷基)甲 氧甲基，芐氧甲基，對甲氧基芐氧甲基，(4-甲氧苯氧基)甲基，鄰甲氧基苯酚甲基，叔丁氧 甲基，4-戊烯氧甲基，甲硅烷氧甲基，2-甲氧基乙氧甲基，2，2，2_三氯乙氧甲基，雙(2-氯乙 氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫噻喃基， 1-甲氧環(huán)己基，4-甲氧四氫吡喃基，4-甲氧基四氫噻喃基，4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二氧 橋，1-[(2_氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧哌啶-4-基，1，4_ 二碌烷-2-基，四氫呋喃基，四氫
22硫代呋喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃_2_基))； 取代的乙基醚(1-乙氧乙基，1-(2_氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-甲 基-1-芐氧乙基，1-甲基-1-芐氧基-2-氟代乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙 基，2-(苯氧氫硒基)乙基， 對-氯苯基，對甲氧苯基，2，4-二硝基苯基，芐基)； 取代的芐基醚(對甲氧苯甲基，3，4_ 二甲氧苯甲基，鄰-硝基芐基，對硝基芐 基，對鹵代苯甲基，2，6_ 二氯苯甲基，對氰苯甲基，對苯基苯甲基，2-和4-吡咯甲基，3-甲 基-2-吡咯甲基N-氧橋，二苯甲基，ρ，ρ ‘ - 二硝基二苯甲基，5- 二苯并環(huán)庚基，三苯甲基， α-萘基二苯甲基，對甲氧苯基二苯甲基，二(對甲氧苯基)苯基甲基，三(對甲氧苯基)甲 基，4-(4'-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基，4，4'，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亞氨基苯 基)甲基，4，4'，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4'，4”-三(苯甲酰苯基)甲基， 3-(咪唑-1-基甲基)雙(4'，4”-二甲氧苯基)甲基，1，1-雙(4-甲氧苯基)-1'-芘基 甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)咕噸基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基， 苯并異噻唑基S，S- 二氧橋)； 甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基異 丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基1，1，2-三甲基丙甲硅烷基基，叔丁基二甲 基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基甲硅烷基，三-對-二甲苯基甲硅烷基，三苯 基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲硅烷基)； 酯(甲酸酯，苯甲酰甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟 乙酸酯，甲氧乙酸酯，三苯基甲氧乙酸酯，苯氧乙酸酯，對氯苯氧乙酸酯，對聚乙酸苯酯，
3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯 (Pivaloate)，金剛烷酸酯(Adamantoate)，巴豆酸酯，4-甲氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，對苯 甲酸苯酯，2，4，6_三甲基苯甲酸酯(間-三甲苯甲酸酯))； 碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2_三氯乙基，2_(三甲基甲硅烷基)乙 基，2-(苯基磺?；?乙基，2-(三苯基磷銷基)乙基，異丁基，乙烯基，烯丙基，對硝基苯 基，苯甲基，對甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，鄰-硝基芐基，對硝基芐基，S-苯甲基硫代 碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，甲基二硫代碳酸酯)； 具有輔助裂解的基團(tuán)(2-碘苯甲酸酯，4-疊氮基丁酸基，4-硝基-4-甲基戊 酸酯，鄰_( 二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰苯磺酸酯，2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯，
4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；其它酯類(2，6_二 氯-4-甲基苯氧乙酸酯，2，6_ 二氯-4-(l，l，3，3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯，2，4_ 二(1， 1-二甲丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，異丁酸酯，單琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯 酸酯(Tigloate)，鄰_(甲氧基羰基)苯甲酸酯，對-聚-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯， 烷基Ν，Ν，Ν' ,N'-四甲基磷二酰胺，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4_ 二 硝基苯基次磺酸酯)；和 磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，苯甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。典型的1，2_ 二醇保護(hù)基團(tuán)(因此，通常兩個OH與保護(hù)官能度連在一起)被記述 在Greene第118-142頁，和包括環(huán)狀的縮醛和縮酮(亞甲基，亞乙基，1_叔-丁基亞乙基， 1-苯基亞乙基，(4-甲氧苯基)亞乙基，2，2，2-三氯亞乙基，丙酮化合物(異亞丙基)，亞環(huán)戊基，亞環(huán)己基，亞環(huán)庚基，苯亞甲基，對-甲氧苯亞甲基，2，4_ 二甲氧基苯亞甲基，3，4_ 二 甲氧基苯亞甲基，2-硝基苯亞甲基)；環(huán)狀原酸酯(甲氧基亞甲基，乙氧基亞甲基，二甲氧基 亞甲基，1-甲氧基亞乙基，I-乙氧基亞乙基，1，2_ 二甲氧基亞乙基，α-甲氧基苯亞甲基， 1-(N, N-二甲氨基)亞乙基衍生物，α-(N，N-二甲氨基)苯亞甲基衍生物，2-喊亞環(huán)戊 基)；甲硅烷基衍生物(二 -叔-丁基亞甲硅基)，1，3- (1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)， 和四-叔_ 丁氧基二硅氧烷-1，3- 二亞基)，環(huán)碳酸酯，環(huán)硼酸酯(Boronate)，乙基硼酸酯 和苯基硼酸酯。更加典型地，1，2-二醇保護(hù)基團(tuán)包括那些表B中列舉的，還更加典型地，環(huán)氧化 物，丙酮化合物，環(huán)狀的縮酮和芳基縮醛。表B 其中R9是C1-C6烷基。氨基保護(hù)基團(tuán)另一套護(hù)基團(tuán)包括Greene第315-385頁中記述的任意一種典型的氨基保護(hù)基團(tuán)。 它們包括 氨基甲酸酯類(甲基和乙基，9-芴基甲基，9(2-硫)芴基甲基，9-(2，7_ 二溴) 芴基甲基，2，7- 二-叔-丁基-[9- (10，10- 二氧-10，10，10，10-四氫硫氧雜蒽基)]甲基， 4_甲氧苯甲酰甲基)； 取代的乙基(2，2，2_三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-苯乙基，1-(1_金剛烷 基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-鹵代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2， 2，2_三氯乙基，1-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基，1-(3，5_ 二-叔-丁基苯基)-1_甲基乙基， 2-(2'-和4'-吡啶基)乙基，2-(N，N-二環(huán)己基甲酰胺基)乙基，叔-丁基，1-金剛烷 基，乙烯基、烯丙基，1-異丙基烯丙基，桂皮?；?-硝基桂皮?；?-喹啉基，N-羥基哌啶 基，烷基二硫基，苯甲基，對-甲氧苯甲基，對_硝基芐基，對_溴苯甲基，對_氯苯甲基，2， 4_ 二氯苯甲基，4-甲基亞磺酰基苯甲基，9-蒽基甲基，二苯甲基)； 具有輔助裂解的基團(tuán)(2-甲基硫乙基，2-甲基磺?；一?_(對-甲苯磺酰 基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基苯硫基，2，4-二甲基苯硫基，2-磷銷基乙 基，2-三苯基磷銷基異丙基，1，1- 二甲基-2-氰乙基，間-氯-對-酰氧苯甲基，對-(二 羥基硼烷基)苯甲基，5-苯基異碌唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；
24
能夠光解裂解的基團(tuán)(間-硝基苯基，3，5- 二甲氧苯甲基，鄰-硝基芐基，3， 4-二甲氧基-6-硝基芐基，苯基(鄰-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰 基，N'-對-甲苯磺?；被驶?，N'-苯基氨基硫羰基)； 其它氨基甲酸酯類(叔-戊基，S-苯甲基硫代氨基甲酸酯，對_氰基苯甲基， 環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基，對-癸氧基苯甲基，二異丙甲基，2，2_ 二甲氧基羰基 乙烯基，鄰-(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙 基，1，1- 二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃甲基，2-碘乙基，異冰片基，異丁基，異 煙?；?，對-(P'-甲氧苯偶氮基)苯甲基，1-甲基環(huán)丁基，1-甲基環(huán)己基，1-甲基-1-環(huán) 丙甲基，1-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基，1-甲基-1-(對-苯偶氮基苯基)乙基， 1-甲基-1-苯乙基，1-甲基-l-(4-吡啶基)乙基，苯基，對-(苯偶氮基)苯甲基，2，4， 6-三-叔-丁基苯基，4-(三甲基銨)苯甲基，2，4，6_三甲基苯甲基)； 酰胺類(N-甲?；?，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙?；?， N-苯乙?；琋-3-苯基丙?；?，N-picolinoyl, N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯丙氨酰 基，N-苯甲?；?，N-對-苯基苯酰基)； 具有輔助裂解的酰胺類(N-鄰_硝基苯基乙?；琋-鄰_硝基苯氧基乙?；?， N-乙酰乙?；?，(N' - 二硫芐氧羰基氨基)乙?；?，N-3-(對-羥苯基)丙酰，N-3-(鄰-硝 基苯基)丙酰，N-2-甲基_2-(鄰-硝基苯氧基)丙酰，N-2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮苯 氧基)丙酰，N-4-氯丁酰，N-3-甲基-3-硝基丁酰，N-鄰-硝基肉桂酰，N-乙酰蛋氨酸， N-鄰-硝基苯甲酰，N-鄰-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰，4，5-聯(lián)苯-3-喊唑啉-2-酮)； 環(huán)酰亞胺衍生物(N-鄰-苯二甲酰亞胺，N- 二硫雜琥珀酰，N-2，3_ 二苯基順丁 烯二?；?，N-2，5-二甲基吡咯基，N-l，l，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物，5-取 代的1，3- 二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮，5-取代的1，3- 二芐基-1，3_5_三氮雜環(huán) 己-2-酮，1-取代的3，5- 二硝基-4-吡啶酮基)；· N-烷基和N-芳基胺(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季銨鹽， N-苯甲基，N- 二(4-甲氧苯基)甲基，N-5- 二苯并環(huán)庚基，N-三苯甲基，N- (4-甲氧苯基) 二苯甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基，N-二茂鐵基甲基，N-2-吡啶甲胺 N'-氧化物)； 亞胺衍生物(N-1，1-二甲基硫亞甲基，N-苯亞甲基，N-對-甲氧基亞苯基， N-二苯亞甲基，N-[(2-吡啶基)2，4，6_三甲苯基]亞甲基，N，(N' ,N' -二甲基氨基亞甲 基，N，N'-異亞丙基，N-對-硝基苯亞甲基，N-亞水楊基，N-5-氯亞水楊基，N- (5-氯-2-羥 苯基)苯基亞甲基，N-亞環(huán)己基)； 烯胺衍生物(N-(5，5- 二甲基-3-氧環(huán)己烯基))；· N-金屬衍生物(N-甲硼烷衍生物，N- 二苯基代硼酸(borinic acid)衍生物， N-[苯基(五羰基鉻_或-鎢)]碳烯基，N-銅或N-鋅螯合物)；· N-N衍生物(N-硝基，N-亞硝基，N-氧化物)；· N-P衍生物(N- 二苯基氧膦基，N- 二甲硫代氧膦基，N- 二苯基硫代氧膦基， N- 二烷基磷?；琋- 二芐基磷?；?，N-聯(lián)二苯磷酰基)；· N-Si衍生物，N-S衍生物，和N-亞氧硫基(sulfenyl)衍生物(N-苯亞氧硫基，
25N-鄰-硝基苯亞氧硫基，N-2,4- 二硝基苯亞氧硫基，N-五氯苯亞氧硫基，N-2-硝基-4-甲 氧苯亞氧硫基，N-三苯甲基亞氧硫基，N-3-硝基吡啶亞氧硫基)；和N-磺酰基衍生物 (N-對-甲苯磺?；?，N-苯磺?；?，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺?；?，N-2，4，6-三甲氧苯 磺?；琋-2，6-二甲基-4-甲氧苯磺?；琋-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲 氧苯磺?；?，N-4-甲氧苯磺酰基，N-2，4，6-三甲基苯磺酰基，N-2，6- 二甲氧基-4-甲苯磺 ?；琋-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；琋-甲磺?；?，N-β -三甲基甲硅烷基 乙磺酰基，Ν-9-蒽磺酰基，Ν-4-(4' ,8' -二甲氧基萘甲基)苯磺酰基，N-苯甲基磺?；?， N-三氟甲基磺?；?，N-苯甲酰磺?；?。更加典型地，受保護(hù)的氨基包括氨基甲酸酯和酰胺，更典型地，-NHC(O)R1或-N = CR1N(R1)20另一個保護(hù)基團(tuán)，也適用作氨基或-NH(R5)的前體藥物，是 見例如Alexander, J.等人，(1996) J. Med. Chem. 39 480-486 氨基酸和多肽保護(hù)基團(tuán)和綴合物本發(fā)明化合物的氨基酸或多肽保護(hù)基團(tuán)具有R15NHCH(R16)C(O)-結(jié)構(gòu)，其中R15是 H、氨基酸或多肽殘基，或R5，和R16是下面定義的。R16是低級烷基或被氨基取代的低級烷基(C1-C6)，羧基，酰胺，羧基酯，羥基，C6-C7 芳基，胍基，咪唑基，吲哚基，巰基，亞砜，和/或烷基磷酸酯。Rltl也與氨基酸共同形 成一個脯氨酸殘基(Rki = -CH2) 3_)。然而，Rltl通常是天然形成的氨基酸的側(cè)基例如H，-C H3,-CH (CH3) 2，-CH2-CH (CH3) 2，-CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5，-CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH (OH) -CH3,-CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 和-(CH2) 3-NH-C (NH2) -NH2。Rltl也包括1 -胍基丙-3-基，苯甲基，4-羥基苯甲基，咪唑-4-基， 吲哚-3-基，甲氧苯基和乙氧苯基。另一組保護(hù)基團(tuán)包括含氨基化合物殘基，特別是一種氨基酸，多肽，保護(hù)基 團(tuán)，-NHSO2R, NHC(O)R, -N(R)2, NH2或-NH(R) (H)，其中例如羧酸，與胺反應(yīng)，亦即偶合，形成 酰胺，如在C(0)NR2。膦酸可以與胺反應(yīng)形成膦酰胺，如在-P(O) (OR) (NR2)。通常，氨基酸具有結(jié)構(gòu)R17C(O)CH(R16)NH-,其中R17是-0H，_0R，氨基酸或多肽殘 基。氨基酸是低分子量化合物，約為少于大約1000MW并且它包含至少一個氨基或亞氨基和 至少一個羧基。通常氨基酸是自然狀態(tài)被發(fā)現(xiàn)，亦即，能夠在生物材料中被檢測到例如細(xì) 菌或其它微生物，植物，動物或人。適宜的氨基酸典型地是α-氨基酸，亦即特征在于一個 氨基或亞氨基氮原子通過單個的取代的或未取代的α“碳原子與一個羧基的碳原子分離 的化合物。特別感興趣的是疏水殘基例如一或二烷基或芳基氨基酸，環(huán)烷基氨基酸和類似 物。這些殘基通過增加母體藥物的分配系數(shù)促進(jìn)細(xì)胞滲透性。典型地，該殘基不包括巰基 或胍基取代基。天然形成的氨基酸殘基是那些天然地在植物、動物或微生物中發(fā)現(xiàn)的殘基，特別 是它的蛋白質(zhì)。多肽最典型地是基本上由那些天然形成的氨基酸殘基組成。這些氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸， 天冬氨酸，賴氨酸，羥基賴氨酸，精氨酸，組氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天門冬 酰胺，谷氨酰胺和羥基脯氨酸。另外，非天然的氨基酸，例如，valanine，苯基甘氨酸和高精 氨酸也被涵蓋在內(nèi)。通常遇到的不是基因編碼的氨基酸也可以用于本發(fā)明。用于本發(fā)明的 所有氨基酸可以或者是D-或L-旋光異構(gòu)體。另外，其它肽模擬物也適用于本發(fā)明。有關(guān)的 一般性綜述，見Spatola，A. F.，在Chemistry andBiochemistry of Amino Acids,Peptides and Proteins, B. Weinstein, eds.，Marcel Dekker, New Y ork，p.267 (1983)。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是單個氨基酸殘基或多肽時，它們在本發(fā)明化合物取代基A1，A2或A3 的R3被任選取代。這些綴合物通過在氨基酸的羧基(或例如多肽的C-端氨基酸)間形成 酰胺鍵而產(chǎn)生。相似地，綴合物形成于R3和氨基酸或多肽的氨基基團(tuán)之間。通常，母體分子 任意位置中僅有一個被此處描述的氨基酸酰胺化，盡管在超過一個允許的位點(diǎn)引入氨基酸 也落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。通常，R3基團(tuán)的羧基被氨基酸酰胺化。通常，氨基酸的α-氨 基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基被鍵合到母體官能度上，亦即，在氨基酸側(cè)鏈上的 羧基或氨基通常不用于生成與母體化合物之間的酰胺鍵(盡管在下面進(jìn)一步描述的綴合 物的合成過程中這些基團(tuán)可能需要被保護(hù))。關(guān)于氨基酸或多肽的包含羧基的側(cè)鏈，可以理解的是羧基將任選例如，被R1封閉， 用R5酯化，或被酰胺化。相似地，氨基側(cè)鏈R16將任選用R1封閉或用R5取代。具有側(cè)鏈氨基或羧基的這樣的酯或酰胺鍵，像具有母體分子的酯或酰胺，在體內(nèi) 或在體外在酸(ρΗ< 3)或堿(ρΗ> 10)條件下可任選是水解的?？蛇x擇地，在人類胃腸道 中它們是充分穩(wěn)定的，但是在血液中或細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中它們被酶促水解。酯或氨基酸或多肽 酰胺化物也適用作制備包含游離氨基或羧基的母體分子的中間體。母體化合物游離的酸或 堿，例如，可以通過常規(guī)的水解程序從本發(fā)明的酯或氨基酸或多肽的綴合物容易地生成。當(dāng)氨基酸殘基包含一個或多個手性中心，D，L，內(nèi)消旋，蘇型或赤型(適當(dāng)?shù)臅r候) 外消旋物，scalemates或它的混合物中的任意一種可以被使用。通常，如果中間體被非酶 促水解(當(dāng)酰胺被用作游離酸或游離胺的化學(xué)中間體是也將是這種情況)，D異構(gòu)體是有用 的。在另一方面，L異構(gòu)體具有更多用途，原因是它們對非酶水解和酶水解都敏感并且能更 有效率地在胃腸道通過氨基酸或二肽基轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。它的殘基通過Rx或Ry表示的適宜的氨基酸的例子，包括以下氨基酸甘氨酸；氨基多羧酸，例如，天冬氨酸，β-羥基天冬氨酸，谷氨酸，β-羥基谷氨酸，β -甲 基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β，β-二甲基天冬氨酸，Y-羥基谷氨酸，β，Y-二羥基谷 氨酸，β -苯基谷氨酸，γ -亞甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和 2-氨基癸二酸；氨基酸酰胺如谷氨酰胺和天門冬酰胺；多氨基_或多堿基-一元羧酸如精氨酸，賴氨酸，β-氨基丙氨酸，Y-氨 基丁酸，鳥氨酸，瓜氨酸(citruline)，高精氨酸，高瓜氨酸，羥基賴氨酸，別羥賴氨酸 (allohydroxylsine)禾口二氨基丁酸；其它堿性的氨基酸殘基例如組氨酸；二氨基二羧酸例如α，α ‘ -二氨基琥珀酸，α，α ‘ -二氨基戊二酸，α，α ‘ -二氨基己二酸，α，α' -二氨基庚二酸，α，α' _ 二氨基_ β _羥基庚二酸，α， α' -二氨基辛二酸，α，α' -二氨基壬二酸，和α，α ‘ -二氨基癸二酸；亞氨基酸例如脯氨酸，羥基脯氨酸，別羥脯氨酸，Y “甲基脯氨酸，哌可酸，5-羥基 哌扣立酸，和鈴蘭氨酸；— -或二 -烷基(典型地C1-C8支鏈的或正)氨基酸，例如丙氨酸，纈氨酸，亮氨 酸，烯丙基甘氨酸，α-氨基丁酸，正纈氨酸，正亮氨酸，h印tyline，α -甲基絲氨酸，α-氨 基-α -甲基—Y —輕基戊酸，α -氨基-α -甲基-δ _輕基戊酸，α -氨基-α -甲基-ε -輕 基己酸，異纈氨酸，α-甲基谷氨酸，α-氨基異丁酸，α-氨基二乙基乙酸，α -氨基二異丙 基乙酸，α-氨基二-正-丙基乙酸，α-氨基二異丁基乙酸，α-氨基二-正-丁基乙酸， α -氨基乙基異丙基乙酸，α -氨基-正-丙基乙酸，α -氨基異戊基乙酸，α -甲基天冬氨 酸，α -甲基谷氨酸，1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸，異亮氨酸，別異亮氨酸，叔_亮氨酸，β _甲基 色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；β-苯基絲氨酸基(phenylserinyl)；脂肪族的α -氨基-β -羥基酸例如絲氨酸，β -羥基亮氨酸，β -羥基正亮氨酸， β -羥基正纈氨酸，和α _氨基_ β _羥硬脂酸；α -氨基，α -，Υ -，δ -或ε -羥基酸例如高絲氨酸，δ -羥基正纈氨酸，Y -羥基 正纈氨酸和ε -羥基正亮氨酸殘基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；Y-羥基鳥氨酸；2-氨基己糖酸例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸；α-氨基-β-硫醇，例如青霉胺，β-巰基正纈氨酸或β-巰基氨基丁酸；其它含硫的氨基酸殘基包括半胱氨酸；高胱氨酸，β -苯基甲硫氨酸，甲硫氨酸， S-烯丙基-L-半胱氨酸亞砜，2-巰基組氨酸，胱硫醚，和半胱氨酸或高胱氨酸的巰基醚；苯丙氨酸，色氨酸和環(huán)-取代的α-氨基酸，例如苯基-或環(huán)己基氨基酸α-氨基 苯乙酸，α-氨基環(huán)己乙酸和α-氨基-β-環(huán)己基丙酸；苯丙氨酸類似物和衍生物，包含 芳基，低級烷基，羥基，胍基，氧基烷基醚，硝基，硫或鹵素取代的苯基(例如，酪氨酸，甲基 酪氨酸和鄰-氯_，對-氯_，3，4- 二氯，鄰_，間-或?qū)?甲基_，2，4，6-三甲基_，2-乙氧 基-5-硝基_，2-羥基-5-硝基-和對-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基_，噻吩基_，吡啶基_， 嘧啶基_，嘌呤基_或萘基_丙氨酸；和色氨酸類似物和衍生物包括犬尿素，3-羥基犬尿氨 酸，2-羥色氨酸和4-羧基色氨酸；α -氨基取代的氨基酸包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，N-苯甲基甘氨酸，N-甲基 丙氨酸，N-苯甲基丙氨酸，N-甲基苯丙氨酸，N-苯甲基苯丙氨酸，N-甲基纈氨酸和N-苯甲 基纈氨酸；和α _羥基和取代的α -羥基氨基酸，包括絲氨酸，蘇氨酸，別蘇氨酸，磷酸絲氨酸和 磷酸蘇氨酸。多肽是氨基酸的聚合物，其中一個氨基酸單體的羧基通過一個酰胺鍵被鍵合到鄰 近氨基酸單體的氨基或亞氨基上。多肽包括二肽，低分子量多肽(大約1500-5000MW)和蛋 白質(zhì)。蛋白質(zhì)任選包含3，5，10，50，75，100或更多殘基，并且適宜地人，動物，植物或微生物 的蛋白質(zhì)基本上是序列同源。它們包括酶(例如，過氧化氫酶)也包括免疫原，例如KLH，或 對抗希望產(chǎn)生免疫應(yīng)答的任何類型的抗體或蛋白質(zhì)。多肽的性質(zhì)和同一性具有很大程度的 不同。
多肽酰胺化物在產(chǎn)生抗體中適用作免疫原，所述抗體對抗多肽(如果它在給藥動 物體內(nèi)不是致免疫的)或?qū)乖诒景l(fā)明化合物殘余部分上的表位。能夠連接到母體非-肽基化合物的抗體被用于從混合物中分離母體化合物，例如 在母體化合物的診斷或制造中。母體化合物和多肽的綴合物在接近地同源的動物體內(nèi)通常 比多肽更加容易致免疫的，并且因此使多肽更能致免疫，有利于產(chǎn)生對抗它的抗體。相應(yīng) 地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用于產(chǎn)生抗體的動物中，例如，兔，小鼠， 馬，或大鼠，但是最終產(chǎn)物綴合物在這些動物中的至少一種中應(yīng)該是致免疫的。多肽在鄰近 酸性雜原子的第一和第二殘基之間的肽鍵上任選包含一個解肽酶切割位點(diǎn)。這樣的切割位 點(diǎn)在側(cè)面具有酶的識別結(jié)構(gòu)，例如，被解肽酶識別的殘基的特殊序列。裂解本發(fā)明多肽綴合物的解肽酶是公知的，并且特別是包括羧肽酶。羧肽酶通過 除去C-末端殘基消化多肽，并且在許多情況下對特殊的C-末端序列是特異的。此類酶和 它們的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有給定的殘基對和游離的羧基端)通過它 的α-氨基被共價鍵合到此處的化合物的磷原子或碳原子上。在實(shí)施方案中W1是膦酸酯， 該肽將通過適宜的解肽酶被裂解是意料之中的，保留鄰近的氨基酸殘基的羧基自動催化 地裂解膦酸酰胺化物鍵。適宜的二肽基基團(tuán)(用它們單字母代碼表示)是AA，AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG,
AH, Al,AL,AK,AM, AF,AP,AS,AT,AW,AY,AV,RA,RR,RN,RD,RC,RE, RQ,RG,RH,RI, RL, RK,RM, RF,RP,RS,RT, Rff,RY,RV,NA,NR,NN,ND,NC,NE,NQ,NG,NH,Ni, NL,NK,匪，NF, NP, NS,NT, NW,NY,NV,DA, DR,DN,DD,DC,DE,DQ,DG,DH,DI,DL,DK,DM,DF, DP,DS,DT,Dff, DY, DV,CA, CR,CN,CD,CC, CE,CQ,CG,CH,Cl，CL,CK,CM,CF,CP,CS,CT,Cff, CY,CV,EA,ER, EN, ED,EC,EE,EQ,EG,EH, EI,EL,EK,EM,EF,EP,ES,ET,Eff,EY,EV,QA,QR, QN,QD,QC,QE, QQ, QG,QH, QI,QL,QK,QM, QF,QP,QS,QT,QW,QY,QV,GA,GR,GN,GD,GC,GE, GQ,GG,GH,GI, GL, GK,GM, GF,GP,GS,GT, Gff,GY,GV,HA,HR,HN,HD,HC,HE,HQ,HG,HH,HI, HL,HK,HM,HF, HP, HS,HT, HW,HY,HV,IA, IR,IN,ID,IC,IE,IQ,IG,IH,II，IL,IK,IM,IF, IP,IS,IT,Iff, IY, IV,LA, LR,LN,LD,LC, LE,LQ,LG,LH,Li，LL,LK,LM,LF,LP,LS,LT,Lff, LY,LV,KA,KR, KN, KD,KC, KE,KQ,KG,KH, KI,KL,KK,KM,KF,KP,KS,KT,Kff,KY,KV,MA,MR, MN,MD,MC,ME, MQ, MG,ΜΗ, MI,ML,MK,MM, MF,MP,MS,MT,MW,MY,MV,FA,FR,FN,FD,FC,FE, FQ,FG,FH,FI, FL, FK,FM, FF,FP,FS,FT, Fff,FY,FV,PA,PR,PN,PD,PC,PE,PQ,PG,PH,PI, PL,PK,PM,PF, PP, PS,PT, Pff,PY,PV,SA, SR,SN,SD,SC,SE,SQ,SG,SH,Si，SL,SK,SM,SF, SP,SS,ST,Sff, SY, SV,ΤΑ, TR,TN,TD,TC, TE,TQ,TG,TH,Tl,TL,TK,TM,TF,TP,TS,TT,Tff, TY,TV,WA,WR, WN, WD,WC, WE,WQ,WG,WH, WI,WL,WK,WM,WF,WP,WS,WT,WW,WY,WV,YA,YR, YN,YD,YC,YE, YQ, YG,YH, YI,YL,YK,YM, YF,YP,YS,YT,Yff,YY,YV,VA,VR,VN,VD,VC,VE, VQ,VG,VH,VI, VL, VK,VM, VF,VP,VS,VT, Vff,VY 禾口 W。三肽殘基也適用作保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)膦酸酯是被保護(hù)的，序列-X4-脯氨酸-X5_(其中 X4是任意氨基酸殘基并且X5是氨基酸殘基，脯氨酸的羧基酯，或氫)被魯米那羧肽酶裂解 生成具有游離羧基的X4，依次自動催化地裂解膦酸酰胺鍵是可預(yù)料的。X5的羧基任選用苯 甲基酯化。二肽或三肽類是基于已知的對能夠影響到腸粘膜或其它細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)運(yùn)的肽酶 的轉(zhuǎn)運(yùn)性能和/或易感性進(jìn)行選擇的。缺少α-氨基的二肽和三肽是在腸粘膜細(xì)胞的刷狀
29緣膜發(fā)現(xiàn)的肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)底物(Bai, J.P.F.，(1992) Pharm Res. 9 :969_978)。有轉(zhuǎn)運(yùn) 能力的肽因此能夠被用于增加酰胺化合物的生物利用度。含有一個或多個D構(gòu)型氨基酸的 二肽或三肽也是與肽轉(zhuǎn)運(yùn)相容并且能被用在本發(fā)明的酰胺化合物中。D構(gòu)型氨基酸能夠被 用于降低二肽或三肽對蛋白酶水解的敏感性，所述蛋白酶對刷狀緣，例如氨肽酶N是共同 的。另外，二肽或三肽可替代地是基于它們對在腸腔中發(fā)現(xiàn)的的蛋白酶水解的相對抗性而 被選擇的。例如，缺少天冬氨酸和/或谷氨酸的三肽或多肽是氨肽酶A的不良底物，在疏水 氨基酸(亮氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，色氨酸)的N-端一側(cè)的缺少氨基酸殘基的二 肽或三肽是內(nèi)肽酶的不良底物，和在游離羧基末端的倒數(shù)第二位置缺少脯氨酸殘基的肽是 羧肽酶P的不良底物。類似的考慮也被應(yīng)用到肽的選擇中，該肽對胞液的、腎臟的、肝臟的、 血清的或其它肽酶水解是或相對抵抗的或相對敏感的。這類不良裂解的多肽酰胺化物就是 免疫原或適用于連接到蛋白上用以便制備免疫原。本發(fā)明的具體實(shí)施方案關(guān)于基團(tuán)、取代基描述的具體值，和范圍，以及此處所述本發(fā)明的具體實(shí)施方案僅 僅用于舉例說明；它們不排除其它規(guī)定的值或規(guī)定范圍內(nèi)的其它值。在本發(fā)明其中一個具體實(shí)施方案中，A1具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式
M12a；
且W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a獨(dú)立地被0或1個R2基團(tuán)取代。M12a的具體值為 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式Lw.
Ml 2a
5
、AJ
Ml 2b在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式
31
其中W5a是獨(dú)立地被0或1個R2基團(tuán)取代的碳環(huán)。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式
其中嚴(yán)是0或N(R2)；并且M12d為1、2、3、4、5、6、7或8〔
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式
其中W5a是獨(dú)立地被0或1個R2基團(tuán)取代的碳環(huán)。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式 其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a獨(dú)立地被0或1個R2基團(tuán)取代。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A1具有下式 其中Y2b 是 0 或 N(R2)；并且 M12d 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，A2具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A2具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，M12b為1。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，M12b為0，Y2是價鍵且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5任 選且獨(dú)立地被1、2或3個R2基團(tuán)取代。
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A2具有下式 其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a任選且獨(dú)立地被1、2或3個R2基團(tuán)取代。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，M12a為1。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A2選自苯基、被取代的苯基、芐基、被取代的芐基、 吡啶基和被取代的吡啶基。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A2具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A2具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，M12b為1。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，A3具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 其中Yla為0或S ；并且Y2a為0、N(Rx)或S。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 其中Y2b 為0 或 N(Rx)。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中 Y2bSO 或 N(Rx)；并且 M12d 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8。
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中 Y2bSO 或 N(Rx)；并且 M12d 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8〔
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，M12d為1。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，W5是苯基。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中Yla為0或S ；并且Y2a為0、N(Rx)或S。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，W5是碳環(huán)。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式

其中Y2b為0或N(Rx)。
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
M12d
其中 Y2bSo 或 N(Rx)；并且 M12d 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8〔
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，R1為H。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中該苯基碳環(huán)被O、1、2或3個R2基團(tuán)取代。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中,A3具有下式 其中Yla為0或S ；并且Y2a為0、N(R2)或S。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 其中廣為0或S;Y2b*0或N(R2)；并且Y2。為0、N(Ry)或S。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 其中YlaSO 或 S ;儼為0 或 N(R2)；并且 Y2d 為 0 或 N(Ry)；并且 M12d 為 1、2、3、4、 5、6、7 或 8。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 其中Y2b 為 0 或 N(R2)；并且 M12d 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中Yla為0或S ；并且Y2a為0、N(R2)或S。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中儼為0或N(R2)。
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
OTcV
Onp
.0
H H
41
其中YlaSO 或 S;Y2b*0 或 N(R2)；并且 Y2。為 0、N(Ry)或 S。在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式 其中或 S ;儼為0 或 N(R2)；并且 Y2d 為 0 或 N(Ry)；并且 M12d 為 1、2、3、4、
5、6、7 或 8。
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中 Y2bSO 或 N(R2)；并且 M12d 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8〔
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中儼為0或N(R2)。
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式

其中 Y2bSo 或 N(Rx)；并且 M12d 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8〔
在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中該苯基碳環(huán)被0、1、2或3個R2基團(tuán)取代。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
其中該苯基碳環(huán)被0、1、2或3個R2基團(tuán)取代。 在本發(fā)明另一具體實(shí)施方案中，A3具有下式
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，A°具有下式


其中各R獨(dú)立地是(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Rx獨(dú)立地是H、R1、W3、保護(hù)基團(tuán)或下式
其中
Ry獨(dú)立地是H、W3、R2或保護(hù)基團(tuán)； R1獨(dú)立地是H或1至18個碳原子的烷基；
______ R2獨(dú)立地是H、R1、R3或R4，其中各R4獨(dú)立地被0至3個R3基團(tuán)取代或兩個R2基
團(tuán)在碳原子上結(jié)合在一起，形成3至8個碳的環(huán)且該環(huán)可被0至3個R3基團(tuán)取代；
—-ι ι. ι _ Q r r . . 、 ν .,,
其中R3是如此處所定義的t 在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Rx具有下式
其中Yla為0或S ；并且Y2c為0、N(Ry)或St 在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Rx具有下式 其中Yla為0或S ；并且Y2d為0或N(Ry)。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Rx具有下式 在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Ry是氫或1至10個碳的烷基。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Rx具有下式 在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Rx具有下式 在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Rx具有下式 在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Y1為0或S。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，Y2為0、N(Ry)或S。在本發(fā)明其中一個具體實(shí)施方案中，Rx為下式的基團(tuán) 其中mla、mlb、mlc、mid 和 mle 獨(dú)立地是 0 或 1 ；ml2c 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ；Ry是H、W3、R2或保護(hù)基團(tuán)；其中W3、R2、Y1和Y2是如此處所定義的；條件是如果mla、ml2c 和 mid 是 0，則 mlb、mlc 和 mle 是 0 ；如果mla和ml2c是0且mid不是0，則mlb和mlc是0 ；如果mla和mid是0且ml2c不是0，則mlb和mlc及mle中的至少一個是0 ；如果mla是0且ml2c和mid不是0，則mlb是0 ；如果ml2c和mid是0且mla不是0，則mlb、mlc和mle中至少兩個是0 ；如果ml2c是0且mla和mid不是0，則mlb和mlc中至少一個是0 ；并且如果mid是0且mla和ml2c不是0，則mlc和mle中至少一個是0。在本發(fā)明的化合物中，W5碳環(huán)和W5雜環(huán)可獨(dú)立地被0至3個R2基團(tuán)取代。W5可以 是包含單_或雙環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)的飽和的、不飽和的或芳香環(huán)。W5可具有3-10個環(huán)原子， 例如3-7個環(huán)原子。當(dāng)含有3個環(huán)原子時，W5環(huán)是飽和的，當(dāng)含有4個環(huán)原子時，是飽和的 或單_不飽和的，當(dāng)含有5個環(huán)原子時，是飽和的或單-或雙-不飽和的，并且當(dāng)含有6個 環(huán)原子時，是飽和的、單_或二-不飽和的或芳香的。W5雜環(huán)可以是具有3-7個環(huán)成員的單環(huán)(2-6個碳原子和1-3個選自N、0、P和S 的雜原子)或具有7-10個環(huán)成員的雙環(huán)(4-9個碳原子和1-3個選自N、0、P和S的雜原 子)。W5雜環(huán)單環(huán)可具有3-6個環(huán)原子(2-5個碳原子和1-2個選自N、0和S的雜原子)； 或5或6個環(huán)原子(3-5個碳原子和1-2個選自N和S的雜原子)。W5雜環(huán)雙環(huán)具有7_10個環(huán)原子(6-9個碳原子和1-2選自N、0和S的雜原子)，其按照雙環(huán)[4，5]、[5，5]、[5,6] 或[6，6]系統(tǒng)排列；或具有9-10個環(huán)原子(8-9個碳原子和1-2個選自N和S的雜原子)， 其按照雙環(huán)[5，6]或[6，6]系統(tǒng)排列。W5雜環(huán)可經(jīng)由碳、氮、硫，或其它原子通過穩(wěn)定的共 價鍵與Y2鍵合。W5雜環(huán)包括，例如，吡啶基、二氫吡啶基異構(gòu)體、哌啶、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 順-三嗪基、卩惡唑基、咪唑基、噻唑基、異喊、唑基、吡唑基、異噻唑基、呋喃基、硫代呋喃
基、噻吩基和吡咯基。W5還包括，但不限于，例子如 如上面所定義的，W5碳環(huán)和雜環(huán)可獨(dú)立地0至3個R2基團(tuán)取代。例如，取代的W5 碳環(huán)包括
連接基團(tuán)和連接體本發(fā)明提供包含HIV抑制性化合物的綴合物，該化合物任選直接(例如，通過共價 鍵)或者通過連接基團(tuán)(即，連接體)與一個或多個膦酸酯基團(tuán)連接。假設(shè)連接體不干擾 包含膦酸酯的化合物作為治療劑發(fā)揮功能的能力，連接體的性質(zhì)是不關(guān)鍵的。膦酸酯或連 接體能夠被鍵合到化合物上(例如式A的化合物)，在化合物任意合成可行的位置上，通過 除去氫或化合物的任意部分為膦酸酯或連接體的連接提供開放的價。本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體(它可以被指定為“L”)可以包括此 處描述的A°，A1, A2,或W3基團(tuán)的全部或部分。 取代苯基碳環(huán)的例子包括 在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體的分子量從大約20道爾頓到 大約400道爾頓。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體的長度為大約5埃到大約300埃。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體將DRUG和P( = Y1)殘基分開 從大約5埃到大約200埃長度，包括端值在內(nèi)。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體是一個二價的、支鏈的或非支鏈 的、飽和的或非飽和的烴鏈，具有2到25個碳原子，其中碳原子中的一個或多個(例如1，2， 3，或4)任選被(-0-)取代，并且其中所述鏈在碳上任選被選自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán) 烷基、(C1-C6)烷?；?、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰 基、硝基、鹵素、羥基、氧代(=0)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基，和雜芳氧基中的一個或多個 (例如1、2、3，或4)個取代基取代。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體具有通式W-A，其中A是(C1-C24) 烷基，(C2-C24)烯基，(C2-C24)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C6-Cltl)芳基或它們的組合，其中W 是-N (R) C ( = 0) -，-C ( = 0) N (R) -，-OC ( = 0) -，-C ( = 0) 0_，_0_，-S-, -S (0) -，-S (0) 2_，-N (R)-，-C ( = 0)-，或一個直接鍵；其中每個R獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體是一個由肽形成的二價基團(tuán)。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體是一個由氨基酸形成的二價基 團(tuán)。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體是一個由聚-L-谷氨酸，聚-L-天 冬氨酸，聚-L-組氨酸，聚-L-鳥氨酸，聚-L-絲氨酸，聚-L-蘇氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮 氨酸，聚-L-賴氨酸-L-苯丙氨酸，聚-L-賴氨酸或聚-L-賴氨酸-L-酪氨酸形成的二價基 團(tuán)。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體具有通式W-(CH2)n，其中η是 從大約 1 到大約 10 ；和 W 是-N(R)C( = 0)-、-c( = O)N(R)-、-OC( = 0)-、-C( = 0) 0-、-0-、-S-、-S (0) -、-S (O)2-, -C ( = 0) -、-N(R)-，或一個直接的鍵；其中每一 R 獨(dú)立地是 H或(C1-C6)烷基。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體是亞甲基、亞乙基或亞丙基。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，連接基團(tuán)或連接體通過連接體的碳原子與膦酸酯基 團(tuán)結(jié)合。細(xì)胞內(nèi)靶向作用本發(fā)明化合物的任選結(jié)合的膦酸酯基團(tuán)在它們到達(dá)目標(biāo)作用部位，亦即，細(xì)胞內(nèi) 后的階段，可以在體內(nèi)裂解。一種細(xì)胞內(nèi)的作用機(jī)理可能要求首次裂解，例如通過酯酶，以 提供一個帶負(fù)電荷的“被鎖住的(locked-in)”中間體。本發(fā)明化合物中的末端酯基的裂解 因而提供了一個不穩(wěn)定的中間體，它釋放一個帶負(fù)電荷的“被鎖住”的中間體。在細(xì)胞內(nèi)通過后，膦酸酯或前體藥物化合物的細(xì)胞內(nèi)酶裂解或修飾可能通過“俘 獲(trapping)”機(jī)理，導(dǎo)致裂解的或被修飾的化合物的細(xì)胞內(nèi)蓄積。裂解的或被修飾的化 合物然后通過電荷、極性的顯著改變，或其它物理性質(zhì)的改變，可能“被鎖住”在細(xì)胞中，所 述改變相對于作為膦酸酯前體藥物進(jìn)入的速率來說，降低了裂解的或被修飾的化合物可能
49離開細(xì)胞的速率。其它產(chǎn)生療效的機(jī)理也可能是可行的。能夠用本發(fā)明的膦酸酯前體藥物 化合物酶激活作用機(jī)理的酶包括，但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、膽堿酯酶，和 磷酸酶。從上述內(nèi)容看，按照本發(fā)明許多不同的藥物能夠被衍生是顯而易見的。多種此類 藥物此處被特別提到。然而，應(yīng)該理解，依照本發(fā)明衍生的藥物家族和它們特殊的成員的討 論不是有意要包羅萬象的，而僅是用于舉例說明的。HIV-抑制件化合物本發(fā)明的化合物包括具有HIV-抑制活性的那些。本發(fā)明的化合物任選具有一個 或多個(例如，1，2，3，或4)膦酸酯基團(tuán)，其可以是前藥部分。術(shù)語“HIV-抑制性化合物”包括抑制HIV的那些化合物。典型地，本發(fā)明的化合物具有從大約400原子質(zhì)量單位到大約10，000原子質(zhì)量單 位的分子量；在本發(fā)明的一個特殊實(shí)施方案中，化合物具有小于大約5000原子質(zhì)量單位的 分子量；在本發(fā)明的另一個特殊實(shí)施方案中，化合物具有小于大約2500原子質(zhì)量單位的分 子量；在本發(fā)明的另一個特殊實(shí)施方案中，化合物具有小于大約1000原子質(zhì)量單位的分子 量；在本發(fā)明的另一個特殊實(shí)施方案中，化合物具有小于大約800原子質(zhì)量單位的分子量； 在本發(fā)明的另一個特殊實(shí)施方案中，化合物具有小于大約600原子質(zhì)量單位的分子量；和 在本發(fā)明的另一個特殊實(shí)施方案中，化合物具有小于大約600原子質(zhì)量單位并且大于大約 400原子質(zhì)量單位的分子量。本發(fā)明化合物典型地也具有小于大約5的IogD(極性)。本發(fā)明的一個實(shí)施方案 提供了一種IogD小于大約4的化合物；本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供了一種IogD小于大 約3的化合物；本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供了一種IogD大于大約-5的化合物；本發(fā)明的 另一個實(shí)施方案提供了一種IogD大于大約-3的化合物；和本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供 了一種IogD大于大約0和小于大約3的化合物。本發(fā)明化合物中選擇的取代基呈現(xiàn)成遞歸程度。在上下文中，“遞歸取代基”意思 是指取代基可能列舉了它自身的另一個例子。由于這些取代基遞歸的性質(zhì)，理論上講，一個 非常大的數(shù)目可以出現(xiàn)在任意給定的實(shí)施方案中。例如，Rx含有一個Ry取代基。Ry可以是 R2，其依次還可能是R3。如果選擇R3為R3%其后Rx的第二個例子可能被選擇。藥物化學(xué)領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員明白，這些取代基的總數(shù)被預(yù)期的化合物希望得到的性質(zhì)合理地限定。 這些性質(zhì)包括，舉例和不限于此，物理性質(zhì)例如分子量、溶解度或log P，應(yīng)用的性質(zhì)例如對 抗預(yù)想靶的活性，和實(shí)踐的性質(zhì)，如，合成容易程度。舉例子和不限于此，W3、1^和R3在某些實(shí)施方案中全部是遞歸取代基。典型的是， 這些基團(tuán)的每一個在特定的實(shí)施方案中可能獨(dú)立地出現(xiàn)20，19，18，17，16，15，14，13，12， 11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1或0次。更典型的是，這些基團(tuán)的每一個在特定的實(shí)施方案中可 能獨(dú)立地出現(xiàn)12或更少的次數(shù)。然而更為典型的是，在特定的實(shí)施方案中W3將出現(xiàn)0到8 次，Ry將出現(xiàn)0到6次，并且R3將出現(xiàn)0到10次。甚至更典型的是，在特定的實(shí)施方案中 W3將出現(xiàn)0到6次，Ry將出現(xiàn)0到4次，并且R3將出現(xiàn)0到8次。遞歸取代基是本發(fā)明的預(yù)期方面。藥物化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員明白這類取代基 的多樣性。在某種程度上遞歸取代基出現(xiàn)在本發(fā)明實(shí)施方案中，總數(shù)是按照上面描述的內(nèi) 容來確定。
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每當(dāng)此處描述的化合物被超過一種相同標(biāo)號的基團(tuán)，例如，“R1”或"R6a ”取代，那么 將要理解該基團(tuán)可以相同的或不同，亦即，每一基團(tuán)獨(dú)立地被選擇。波狀線表明共價鍵連接 到相鄰的基團(tuán)、部分或原子的所在位置。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，化合物呈分離和純化的形式。一般情況，術(shù)語“分離 和純化的”意思是指化合物實(shí)質(zhì)上從生物材料(例如血液、組織、細(xì)胞等)中游離出來。在 本發(fā)明的一個特殊實(shí)施方案中，該術(shù)語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物至少大約50wt. % 從生物材料中游離；在另一個特殊的實(shí)施方案中，該術(shù)語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物 至少大約75wt. %從生物材料中游離；在另一個特殊的實(shí)施方案中，該術(shù)語意思是指本發(fā) 明化合物或綴合物至少大約90wt. %從生物材料中游離；在另一個特殊的實(shí)施方案中，該 術(shù)語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物至少大約98wt. %從生物材料中游離；和在另一個特 殊的實(shí)施方案中，該術(shù)語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物至少大約99wt. %從生物材料中 游離。在另一個特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種已經(jīng)被合成制備的本發(fā)明的化合物 或綴合物(例如，離體的)。細(xì)胞蓄積作用在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供能夠在人類PBMC(外周血單核細(xì)胞)中蓄積的化合 物。PBMC指的是有圓形淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的血細(xì)胞。生理學(xué)上，PBMC是抵抗感染的機(jī)制 的關(guān)鍵性成分。PBMC可從正常健康供體的肝素化全血或血沉棕黃層中，通過標(biāo)準(zhǔn)的密度梯 度離心法分離并從界面收集，清洗(例如磷酸鹽緩沖鹽水)，儲存在冰凍介質(zhì)中。PBMC可在 多孔板中培養(yǎng)。在培養(yǎng)的不同時間，上清液或者可以取出用于評估，或者可以收集細(xì)胞并分 析(Smith R.等人(2003)Blood 102(7) =2532-2540) 這種實(shí)施方案的化合物可進(jìn)一步包 括膦酸酯或膦酸酯前體藥物。更典型的是，膦酸酯或膦酸酯前體藥物可具有這里描述的A3 結(jié)構(gòu)。典型的是，當(dāng)與不具有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的化合物類似物相比時，本發(fā)明 的化合物表明所述化合物或該化合物在人類PBMC中的細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的細(xì)胞內(nèi)半衰期被 增加。半衰期典型地被增加至少約50 %，更典型至少在50-100 %的范圍內(nèi)，更典型至少大 約100%，還更典型大于約100%。在本發(fā)明一實(shí)施方案中，當(dāng)與不具有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的化合物類似物相 比時，所述化合物在人類PBMC中的代謝產(chǎn)物的細(xì)胞內(nèi)半衰期被增加。在這類實(shí)施方案中， 代謝產(chǎn)物可以在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，例如在人類PBMC中產(chǎn)生。代謝產(chǎn)物可以是在人類PBMC中膦 酸酯前體藥物的裂解產(chǎn)物。任選含膦酸酯的膦酸酯前體藥物可在生理PH值下被裂解，形成 具有至少一個負(fù)電荷的代謝產(chǎn)物。膦酸酯前體藥物可在人類PBMC中被酶解，形成具有至少 一個形式P-OH的活性氫原子的膦酸酯。立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本發(fā)明化合物因此包括所 有立體異構(gòu)體的外消旋混合物，包括對映體、非對映體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。另外，本發(fā)明化合物 包括在任意或全部不對稱手性原子上的富集的或拆分的旋光異構(gòu)體。換句話說，從描述中 顯而易見的手性中心被作為手性異構(gòu)體或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非對映的混 合物，以及實(shí)質(zhì)上不含它們的對映或非對映的配偶體、分離或合成的單獨(dú)旋光異構(gòu)體，全部 落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。通過已知技術(shù)，例如，分離用旋光活性的助劑例如，酸或堿形成的非對映的鹽，接著轉(zhuǎn)回為旋光活性物質(zhì)，外消旋混合物被分離成他們的單個的、實(shí)質(zhì)上光 學(xué)純的向分異構(gòu)體。在大多數(shù)情況下，想得到的旋光異構(gòu)體是通過立體特異反應(yīng)，從希望的 原料的適宜立體異構(gòu)體開始進(jìn)行合成的。在某些情況中，本發(fā)明化合物也可能以互變異構(gòu)體的形式存在。盡管僅有一種非 定域共振結(jié)構(gòu)可能被描述，但設(shè)想所有的這類形式都落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。例如，對于 嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系統(tǒng)而言，烯-胺互變異構(gòu)體可能存在，并且所有它們可能 的互變異構(gòu)形式都落在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。鹽和水合物本發(fā)明的組合物任選包含這里化合物的鹽，特別是藥學(xué)上可接受的無毒的鹽，含 有，例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。這些鹽可包括通過適宜的陽離子，例如堿和堿土金屬離 子或銨和四價氨基離子和酸陰離子部分，典型的是羧酸的結(jié)合而衍生的鹽。如想獲得水溶 性鹽，則優(yōu)選一價鹽。金屬鹽典型地通過使金屬氫氧化物與本發(fā)明的化合物反應(yīng)制備。在這種方法制備 的金屬鹽的實(shí)施例是含有Li+、Na+和K+的鹽。通過添加適宜金屬化合物，更不溶性金屬鹽 可從更可溶性鹽溶液中沉淀出來。另外，鹽可以由添加某些有機(jī)酸和無機(jī)酸形成，例如，HCl,HBr,H2SO4, H3PO4或有機(jī) 磺酸，到堿性中心，典型的是胺，或到酸性基團(tuán)而形成。最后，可以理解，此處的組合物包含 以它們未電離的，以及兩性離子形式存在的本發(fā)明化合物，和與如水合物中的化學(xué)計(jì)算量 的水組合。在本發(fā)明范圍內(nèi)也包括母體化合物與一種或多種氨基酸的鹽。上述的任意一種氨 基酸都是適宜的，特別是作為蛋白質(zhì)成分發(fā)現(xiàn)的天然發(fā)生的氨基酸，盡管該氨基酸典型地 是一種帶有具有堿性或酸性基團(tuán)的側(cè)鏈的氨基酸，例如，賴氨酸、精氨酸或谷氨酸，或帶有 具有中性基團(tuán)的側(cè)鏈的氨基酸，例如，甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸。抑制HIV的方法本發(fā)明的另一方面涉及抑制HIV活性的方法，它包括使用本發(fā)明的組分處理疑似 含有HIV的樣品的步驟。本發(fā)明的組分可用作HIV抑制劑，或用作這類抑制劑的中間體，或具有如下述其 它用途。這種抑制劑將與肝臟表面上或內(nèi)腔中的位置結(jié)合。在肝臟中結(jié)合的組分可以不同 的可逆程度結(jié)合。那些基本上不可逆結(jié)合的化合物是用于本發(fā)明這種方法中的理想候選 物。一旦被標(biāo)記，那些基本上不可逆結(jié)合的化合物適用作檢測HIV的探針。因此，本發(fā)明 涉及檢測疑似包含HIV的樣品中的NS3的方法，它包括以下步驟用包含與標(biāo)記物結(jié)合的本 發(fā)明化合物的組合物處理疑似含有HIV的樣品；并觀察樣品對標(biāo)記物活性的影響。適宜的 標(biāo)記物是診斷學(xué)領(lǐng)域公知的并包括穩(wěn)定的自由基、熒光團(tuán)、放射性同位素、酶、化學(xué)發(fā)光基 團(tuán)和色原。這里的化合物使用官能團(tuán)例如羥基或氨基以常規(guī)方式被標(biāo)記。在本發(fā)明上下文中，疑似含有HIV的樣品包括自然或人造的材料，例如活生物；組 織或細(xì)胞培養(yǎng)物；生物樣品，例如生物材料樣品(血、血清、尿、腦脊液、淚、痰、唾液、組織樣 品，等等)；實(shí)驗(yàn)室樣品；食物、水或空氣樣品；生物產(chǎn)物樣品，例如細(xì)胞提取物，特別是合成 想要的糖蛋白的重組細(xì)胞；等等。有代表性地樣品將是可疑的包括HIV。樣品可被包含在 任何包含水和有機(jī)溶劑/水混合物的介質(zhì)中。樣品包括活生物，例如人和人造的材料例如細(xì)胞培養(yǎng)物。本發(fā)明處理步驟包括向所述樣品中添加本發(fā)明的組分，或它包括向所述樣品中添 加所述組分的前體。添加步驟包括上述描述的任意給藥方法。如果需要，在應(yīng)用組分后的HIV活性可通過任何方法，包括直接或間接的檢測HIV 活性的方法觀察。檢測HIV活性的定量的、定性的和半定量方法全部是預(yù)期計(jì)劃的。典型 地，上述篩選方法之一被應(yīng)用，然而，也可應(yīng)用其他任何方法，例如觀測活生物的生理性能。許多生物均含有HIV。本發(fā)明的化合物用于動物或人類中與HIV活化有關(guān)的病癥 的治療或預(yù)防。然而，在篩選能夠抑制HIV的化合物中，應(yīng)記住酶測定法的結(jié)果可能與細(xì)胞培養(yǎng) 測定法不相關(guān)聯(lián)。因此，基于細(xì)胞的測定法應(yīng)當(dāng)是主要的篩選工具。HIV抑制劑的篩詵采用評價酶活性的任意常規(guī)技術(shù)，篩選本發(fā)明組分對HIV的抑制活性。本發(fā)明的 上下文中，典型地，首先篩選組分的體外HIV抑制活性，然后篩選表現(xiàn)出抑制活性的組分的 體內(nèi)活性。具有體外Ki (抑制常數(shù))小于大約5X10_6M，有代表性地小于大約1X10_7M，優(yōu)選 地是小于大約5X10_8M的組合物優(yōu)選在體內(nèi)使用。有用的體外篩選已經(jīng)詳細(xì)描述。藥物制劑本發(fā)明的化合物用常規(guī)載體和賦形劑配制，它們將按照常規(guī)實(shí)踐進(jìn)行選擇。片劑 將包含賦形劑、助流劑、填充劑、粘合劑，等等。含水制劑以無菌的形式制備，并且當(dāng)預(yù)期以 口服給藥形式以外遞送時，它通常將是等滲的。所有制劑將任選包含賦形劑，例如MMi of Pharmaceutical Excipients (1986)中列舉的。賦形劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、 螯合劑例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸，等 等。制劑的PH值范圍從大約3到大約11，通常是大約7到10。盡管活性成分有可能單獨(dú)被給藥，但可能優(yōu)選以藥物制劑的形式呈現(xiàn)它們。本發(fā) 明獸用和人用的制劑包括至少一種如上定義的活性成分，以及一種或多種其可接受的載體 和任選包含其他治療成分。載體必須是“可接受的”，意思是與制劑的其他成分相容并且對 它的接受者生理無害。制劑包括適宜于上述給藥途徑的那些。制劑可常規(guī)地以合適的單位劑型呈現(xiàn)并 可按藥劑學(xué)領(lǐng)域的公知方法制備。技術(shù)和制劑一般見于ReminRtonf s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.，Easton，PA)。這些方法包括將活性成分與構(gòu)成一個或多 個助劑的載體結(jié)合的步驟。一般而言，制劑通過均一地和密切地使活性成分和液態(tài)載體或 細(xì)碎的固態(tài)載體或這兩者結(jié)合，然后，如果必要的話，將產(chǎn)物整形。適合用于口服給藥的本發(fā)明制劑可以分離的單位呈現(xiàn)，所述分離的單位如膠囊 劑、扁膠囊或片劑，每一種包括預(yù)定量的活性成分；粉劑或顆粒劑；含水或無水液體中的溶 液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。活性成分也可以靜脈推劑(bolus)、 藥糖劑(electuary)或糊劑形式給藥?？刹捎脡褐品ɑ蚰Ｋ芊ê腿芜x與一種或多種助劑一起制備片劑。壓制片劑可通 過在適合的機(jī)器中將呈自由流動形式的活性成分，例如粉或顆粒壓縮，任選與粘合劑、潤滑 劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合進(jìn)行制備。模制片劑可通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器 中將用無活性液體稀釋劑濕潤的粉末狀活性成分的混合物塑型進(jìn)行制備。為了從其中提供
53活性成分的慢釋或控釋，片劑可任選被包衣或刻痕，并任選被配制。關(guān)于對眼睛或其它外部組織，例如口和皮膚給藥，制劑優(yōu)選以局部軟膏劑或霜劑 被應(yīng)用，其包含的活性成分的量為，例如，0. 075到20 % w/w (包括從0. 1 %到20 %范圍內(nèi)的 活性成分，以0. 1 % w/w遞增，例如0.6% w/w, 0. 7% w/w,等)，優(yōu)選為0. 2到15% w/w并且 最優(yōu)選為0. 5到10% Wi當(dāng)以軟膏劑被配制時，活性成分可與石蠟族的或水可混合的軟 膏劑基質(zhì)一起使用。可選擇地，活性成分可與水包油霜劑基質(zhì)一起被配制呈霜劑。如需要，霜劑基質(zhì)的水相可包括，例如，至少30% w/w多元醇，即有兩個或更多個 羥基的醇，例如丙二醇、丁 1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400) 及它的混合物。局部制劑理想地可包括增強(qiáng)活性成分通過皮膚或其他受影響部位的吸收或 滲透的化合物。這樣的皮膚滲透促進(jìn)劑包括二甲亞砜和相關(guān)類似物。本發(fā)明乳劑的油相可用已知方法由公知成分構(gòu)成。盡管該相可僅包含乳化劑(另 外稱為利泄藥)，但它理想的是包含至少一種乳化劑與脂肪或油的混合物或與脂肪和油二 者的混合物。優(yōu)選地，親水乳化劑與用作穩(wěn)定劑的親脂乳化劑一起被包括。也優(yōu)選既包括 油又包括脂肪。總共，有或無穩(wěn)定劑的乳化劑制成所謂的乳化蠟，乳化蠟同油和脂肪一起制 成所謂的乳化軟膏劑基質(zhì)，其形成霜劑的油性分散相。適用于本發(fā)明制劑的利泄藥和乳劑穩(wěn)定劑包括TWeen 60、Span 80、十六醇
十八醇混合物、苯甲醇、十四醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。用于制劑的合適油或脂肪的選擇基于獲得想要的化妝品性質(zhì)。霜劑應(yīng)優(yōu)選是非油 膩的，非沾污的和可清洗的產(chǎn)品，具備適當(dāng)?shù)恼扯纫员苊鈴墓芑蚱渌萜餍孤?。直鏈或?鏈，一“或二元烷基酯，例如二 _異己二酸酯、異十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二 酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或被稱為 Crodamol CAP的支鏈酯的混合物可被使用，最后的三個是優(yōu)選的酯。這些可以被單獨(dú)應(yīng)用 或聯(lián)合應(yīng)用，取決于需要的性質(zhì)?？蛇x擇地，使用高熔點(diǎn)類脂例如白凡士林和/或液體石蠟 或其他的礦物油。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種本發(fā)明的化合物，連同一種或多種藥學(xué)上 可接受的載體或賦形劑和任選其他治療劑。含有活性成分的藥物制劑可以呈適合預(yù)期給藥 方法的任何形式。舉例說明，若用于口服應(yīng)用時，可制備成片劑、糖錠、錠劑、水或油混懸液、 可分散的粉劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。預(yù)期口服應(yīng)用的組合物可根據(jù) 用于制造藥物組合物的本領(lǐng)域已知的任何方法制備，并且為得到口感好的制劑，這類組合 物可含有一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)例如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。含有與無毒的藥 學(xué)上可接受的適合片劑的制備的輔料混合的活性成分的片劑是可接受的。這些輔料可以 是，例如，無活性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩缬衩椎矸刍蚝Ｔ逅?；粘合劑，例如纖維素、 微晶纖維素、淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以 是無包衣的或可通過公知技術(shù)，包括微膠囊化進(jìn)行包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸咐， 由此提供更長時間的持續(xù)釋放。例如，時間延緩材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯可以單獨(dú)被使用或同蠟一起被使用。口服應(yīng)用的制劑也可以硬明膠膠囊劑的形式呈現(xiàn)，其中活性成分同無活性固體稀 釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊劑的形式呈現(xiàn)，其中活性成分同水或油
54性介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。本發(fā)明的水性混懸液含有與適宜于水性混懸液制備的輔料混合的活性物質(zhì)。這類 輔料包括助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或濕潤劑例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯 化氧同脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷同長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物 (例如，十七亞乙基氧基十六醇、環(huán)氧乙烷同從脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物 (例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯)。水性混懸液還可包含一種或多種防腐劑，例如 乙基或正丙基對-羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑以及一種或多種 甜味劑，例如蔗糖或糖精。油混懸液可通過將活性成分懸于植物油中進(jìn)行配制，所述植物油例如花生油、橄 欖油、芝麻油或椰子油或懸于礦物油例如液體石蠟中。口服混懸液可含有增稠劑，例如蜂 蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？商砑犹鹞秳缟厦嫠龅哪切?，和調(diào)味劑以得到口感好的制劑。 這些組合物可通過添加抗氧化劑，例如抗壞血酸來保存。適宜于通過加水制備水性混懸液的本發(fā)明可分散粉劑和顆粒劑提供了與分散劑 或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或濕潤劑和助懸劑 通過上述的那些進(jìn)行了舉例說明。另外的輔料，例如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑，也可以存在。本發(fā)明的藥物組合物也可以呈水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄 欖油或花生油、礦物油，例如液體石蠟或這些的混合物。適宜的乳化劑包括天然存在的膠， 例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、從脂肪酸和己糖醇酐衍生的 酯或偏酯，例如失水山梨糖醇一油酸酯，和這些偏酯同環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯 失水山梨糖醇一油酸酯。乳劑還可包括甜味劑和調(diào)味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例 如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這類制劑也可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。本發(fā)明的藥物組合物可以呈無菌可注射制劑的形式，例如無菌可注射的水性或油 性混懸液。該混懸液可根據(jù)使用如上所述的適合的分散劑或濕潤劑和助懸劑的那些公知技 術(shù)制備。無菌可注射的制劑也可以是無菌可注射的無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的 溶液或混懸液，所述稀釋劑或溶劑例如1，3- 丁- 二醇溶液，或被制備成凍干粉劑?？杀皇?用的載體和溶劑是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油類可常規(guī)地被用作 溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成單-或二甘油酯。此外， 脂肪酸，例如油酸在同樣被用于制備注射劑?？膳c載體物質(zhì)結(jié)合生產(chǎn)單一劑型的的活性成分的量，將因治療的宿主和給藥的特 別模式而不同。例如，預(yù)期對人口服給藥的時間-釋放制劑可以包括大約I-IOOOmg的活性 物質(zhì)，該活性物質(zhì)結(jié)合適宜的和方便量的載體物質(zhì)，該載體物質(zhì)占總組合物的大約5-大約 95% (重量重量)?？梢灾苽渌幬锝M合物以輕易提供可測量的給藥量。例如，預(yù)期靜脈內(nèi) 輸注的含水溶液可包含每毫升溶液大約3-500 μ g的活性成分，以可發(fā)生以大約30mL/hr的 速率輸注合適溶劑。適合對眼給藥的制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適當(dāng)?shù)妮d體，特 別是用于活性成分的水溶劑?；钚猿煞謨?yōu)選以濃度0. 5-20%，更有利地是0. 5-10%特別是 大約1. 5% w/w存在于這樣的制劑中。適合于口中局部給藥的制劑包括包含在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃
55蓍膠中的活性成分的錠劑；包含在無活性基底，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中的活 性成分的軟錠劑；包含在適合液態(tài)載體中的活性成分的漱口劑。用于直腸給藥的制劑可以栓劑的形式呈現(xiàn)，該栓劑具有合適的包含例如，可可豆 脂或水楊酸酯的基質(zhì)。適合于肺內(nèi)或鼻給藥的制劑的顆粒大小范圍例如從0. 1到500微米(包括顆粒大 小范圍在0. 1和500微米之間，增量微米例如為0. 5、1、30微米、35微米，等等)，它通過鼻通 道快速吸入或通過口吸入而被給予以到達(dá)肺泡囊。適宜的制劑包括活性成分的水或油性 溶液。適合于氣霧劑或干粉劑給藥的制劑可按照常規(guī)方法制備，并可同其他治療藥物一起 遞送，例如此前描述的化合物，如上所述該化合物用于治療或預(yù)防與HIV活性有關(guān)的病癥。適合于陰道給藥的制劑可以陰道栓劑、棉護(hù)墊、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧 制劑的形式呈現(xiàn)，所述制劑除含活性成分之外，還包含本領(lǐng)域公知的這類載體。適合于胃腸外給藥的制劑包括含水或無水無菌注射液，它可包含抗氧化劑，緩沖 劑，抑菌劑和使制劑與計(jì)劃的接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和含水或無水無菌混懸液，它包含 助懸劑和增稠劑。制劑可以在存在于單位劑量或多劑量容器，例如，密封的安瓿和小瓶中，也可保存 在冷凍干燥(凍干)條件下，即刻在使用前，只需要添加無菌液態(tài)載體，例如注射用水。臨 時的注射液和混懸液由無菌粉劑，顆粒和前述的那類片劑制備。優(yōu)選的單位劑量制劑是包 括日劑量或單位日次劑量，如上述，或它的適宜部分的活性成分的那些。應(yīng)該理解的是，除了上面特別提到的成分以外，本發(fā)明的制劑可包括與討論的制 劑類型有關(guān)領(lǐng)域中常規(guī)的其它物質(zhì)，例如適合于口服給藥的那些可包括調(diào)味劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了獸醫(yī)用組合物，它包含至少一種上述活性成分及用于它的獸 醫(yī)用載體。獸醫(yī)用載體是適用于施用組合物的目的的物質(zhì)并且可以是固體、液體或氣態(tài)物 質(zhì)，它們在獸醫(yī)領(lǐng)域中是其它無活性的或可接受的，并且同活性成分相容。這些獸醫(yī)用組合 物可被口服，腸胃外或通過任何其他希望的途徑給藥。本發(fā)明化合物還可以被配制以提供活性成分的控制釋放，允許更低頻率給藥或改 善活性成分的藥物動力學(xué)或毒性特征。因此，本發(fā)明還提供包含一種或多種本發(fā)明化合物 的組合物，為達(dá)到持續(xù)或控制釋放而被配制?；钚猿煞值挠行Я恐辽偃Q于被治療狀況的性質(zhì)，毒性，不管組合物是預(yù)防使用 (低劑量)，遞送的方法，和藥物制劑，并且將由臨床醫(yī)生使用常規(guī)劑量增加實(shí)驗(yàn)來決定。期 望每天大約0. 0001到大約100mg/kg體重。典型的是每天大約0. 01到大約10mg/kg體重。 更典型的是每天大約.01到大約5mg/kg體重。更典型的是每天大約.05到大約0. 5mg/kg 體重。例如，對于大約70kg體重的成人來說，每天候選劑量范圍將為Img到lOOOmg，優(yōu)選 5mg到500mg，并且可采用單或多劑量形式。給藥途徑本發(fā)明一種或多種化合物(這里被稱為活性成分)采用任意對治療情況適合的途 徑給藥。合適的途徑包括口、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道的和胃腸外(包括皮下、 肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)，等等。將要理解，優(yōu)選的途徑可根據(jù)例如接受者的情 況而變化。本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)在于它們可口服生物利用并能口服給藥。
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聯(lián)合治療本發(fā)明的活性成分也可與其他活性成分聯(lián)合使用。這種組合的選擇基于治療的情 況、成份的交叉反應(yīng)性和聯(lián)合的藥學(xué)性質(zhì)。還可能使本發(fā)明的任意化合物聯(lián)合一種或多種其他活性成分，以單一劑型同時或 連續(xù)對患者給藥。聯(lián)合治療可以同時或連續(xù)給藥方案給藥。當(dāng)連續(xù)給藥時，聯(lián)合可以兩次 或更多次給藥施用。聯(lián)合治療可提供“增效作用，，或“協(xié)同作用”，換言之，當(dāng)活性成分一起使用獲得的 效果大于分開使用化合物所得效果之和。當(dāng)活性成分(1)被共同配制和給藥或以組合制 劑形式同時遞送；(2)作為獨(dú)立的制劑交替給藥或平行給藥；或(3)通過一些其他給藥方案 時，可獲得協(xié)同作用。當(dāng)以交替治療遞送時，當(dāng)化合物序貫給藥或釋放，例如以獨(dú)立的片劑、 丸劑或膠囊劑，或通過單獨(dú)注射器的不同注射，可獲得協(xié)同作用。通常，在交替治療期間，每 種活性成分有效劑量被序貫，即連續(xù)地給予，而在聯(lián)合治療中，兩種或更多種活性成分的有 效劑量共同給予。本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物此處所述的化合物體內(nèi)代謝產(chǎn)物也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這些產(chǎn)物產(chǎn)生自，例 如給藥化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶處理。因此，本發(fā)明包括以 下方法生產(chǎn)的化合物，該方法包括使本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸足夠得到它的代謝產(chǎn)物 的一段時間。此類產(chǎn)物典型通過以下步驟鑒定制備放射標(biāo)記的(例如，C14或H3)本發(fā)明 化合物，以可檢測的劑量(例如大于大約0. 5mg/kg)將它胃腸外給予動物，例如大鼠、小鼠、 荷蘭豬、猴子或人，允許代謝發(fā)生的足夠時間(典型的是大約30秒到30小時)并從尿、血 或其他生物標(biāo)本中分離它的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。由于它們被標(biāo)記，這些產(chǎn)物很容易被分離(其他是 使用能結(jié)合殘留在代謝產(chǎn)物中的表位的抗體而分離的)。代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)以常規(guī)方式測定， 例如用MS或NMR分析。一般而言，代謝產(chǎn)物的分析以與本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)藥物代 謝研究相同的方法進(jìn)行。轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，只要它們另外在體內(nèi)不能發(fā)現(xiàn)，即使它們不具備本身的 HIV-抑制活性，也適用于本發(fā)明化合物治療劑量的診斷分析。測定化合物在胃腸分泌物的替代物中的穩(wěn)定性的配方和方法是已知的。當(dāng)在37°C 培育1小時后，少于大約50摩爾百分比的受保護(hù)基團(tuán)在腸或胃液的替代物中脫保護(hù)時，本 文將化合物定義為在胃腸道中是穩(wěn)定的。僅僅因?yàn)榛衔飳ξ改c道是穩(wěn)定的并不意味它們 在體內(nèi)不會水解。本發(fā)明的膦酸酯前體藥物典型地在消化系統(tǒng)將是穩(wěn)定的，但是一般實(shí)質(zhì) 上它們在消化腔、肝臟或其它代謝器官中，或在細(xì)胞內(nèi)被水解為母體藥物。制備本發(fā)明化合物的示范件方法本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明組分的方法。組分可用任意適用的有機(jī)合成方法制 備。很多這類技術(shù)是本領(lǐng)域公知的。然而，許多公知技術(shù)詳見于Compendium of OrRanic Synthetic Methods(John Wiley & Sons, New York),卷 1, Ian Τ. Harrison and Shuyen Harrison,1971 ；卷2,Ian Τ.Harrison and Shuyen Harrison, 1974；卷3,Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977 ；Vol. 4，Leroy G. Wade, jr.，1980 ；卷 5，Leroy G. Wade, Jr.，1984 ；和 卷6，Michael B. Smith ；也見于March, J.，Advanced Organic Chemistry,Third Edition, (John Wiley & Sons,New York,1985),Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.在第九卷，Barry Μ· Trost，主編(Pergamon 出版，New York, 1993 印刷)。以下提供多種制備本發(fā)明組合物的示例方法。這些方法僅用于舉例說明這類制備 的性質(zhì)，而不限制可適用方法的范圍。通常，反應(yīng)條件例如溫度、反應(yīng)時間、溶劑、后處理程序，等等，都是特殊反應(yīng)操作 領(lǐng)域中常規(guī)的那些。被引用的參考物質(zhì)和其中引用的物質(zhì)包括了對這些條件的詳細(xì)描述。 典型的溫度將是-100°C到200°C，溶劑將是非質(zhì)子的或質(zhì)子的，反應(yīng)時間將是10秒到10 天。后處理典型地由以下步驟組成猝滅任何未反應(yīng)的試劑，接著在水/有機(jī)層系統(tǒng)之間分 配(提取)和分離包含產(chǎn)物的層。氧化和還原反應(yīng)典型地在接近室溫(大約20°C )下進(jìn)行，盡管對于金屬氫化物還 原而言，通常溫度下降到o°c到-10(TC，對于還原來說溶劑典型地是非質(zhì)子的，并且對于氧 化來說溶劑可以是非質(zhì)子的或質(zhì)子的。調(diào)整反應(yīng)時間以獲得想要的轉(zhuǎn)化。縮合反應(yīng)通常在接近室溫的溫度下進(jìn)行，盡管對于非平衡、動力學(xué)控制的縮合而 言，降低的溫度(0°C到-100°c)也常用。溶劑可以是質(zhì)子的(通常在平衡反應(yīng)中)或是非 質(zhì)子的(通常在動力學(xué)控制反應(yīng)中)。標(biāo)準(zhǔn)的合成技術(shù)例如共沸除去反應(yīng)副產(chǎn)物，應(yīng)用無水反應(yīng)條件(例如惰性氣體環(huán) 境)是本領(lǐng)域常用的，并將在可適用時被應(yīng)用。方案與實(shí)施例下面和在實(shí)施例中描述了這些示例方法的一般方面。下面方法的每一產(chǎn)物在它在 后續(xù)過程中使用前，任選被分離，隔離，和/或純化。一般而言，反應(yīng)條件例如溫度，反應(yīng)時間，溶劑，后處理程序，等等，都是進(jìn)行特別 反應(yīng)領(lǐng)域常用的那些。引用的參考物質(zhì)和其中引用的物質(zhì)，包括了對這些條件的詳細(xì)描述。 典型的溫度是-100°C到200°C，溶劑將是非質(zhì)子的或質(zhì)子的，反應(yīng)時間將是10秒到10天。 處理激活一般由以下步驟組成除去任何未反應(yīng)的試劑，接著在水/有機(jī)層系統(tǒng)之間分配 (提取)和分離包含產(chǎn)物的層。氧化和還原反應(yīng)典型地在接近室溫的溫度下進(jìn)行(約20°C )，盡管對于金屬氫化 物還原而言，通常溫度下降到o°c到-10(TC，對于還原而言溶劑典型地是非質(zhì)子的，并且對 于氧化而言溶劑可以是非質(zhì)子的或質(zhì)子的。調(diào)整反應(yīng)時間以實(shí)現(xiàn)想要的轉(zhuǎn)化?？s合反應(yīng)典型地在接近室溫的溫度下進(jìn)行，盡管對于非平衡、動力學(xué)控制縮合而 言，降低的溫度(0°C到-100°c)也常用。溶劑是質(zhì)子的(通常在平衡反應(yīng)中)或是非質(zhì)子 的(通常在動力學(xué)控制反應(yīng)中)。標(biāo)準(zhǔn)的合成技術(shù)例如共沸除去反應(yīng)副產(chǎn)物，應(yīng)用無水反應(yīng)條件(例如惰性氣體環(huán) 境)是本領(lǐng)域常用的，并且在可適用時被應(yīng)用。術(shù)語“處理的(treated)”，“處理的(treating) ”，“處理(treatment) ”，等等，當(dāng)和 化學(xué)合成操作聯(lián)合使用時，意思為接觸、混合、反應(yīng)、允許反應(yīng)、使開始接觸，以及表示以這 樣的方式處理一種或多種化學(xué)實(shí)體以便將其轉(zhuǎn)化成一種或多種其他化學(xué)實(shí)體的其他本領(lǐng) 域慣用術(shù)語。也就是說“用化合物2處理化合物1”與“允許化合物1同化合物2反應(yīng)”，“使 化合物1同化合物2接觸”，“使化合物1同化合物2反應(yīng)”，以及合理表示化合物1用化合 物2 “處理”，與之“反應(yīng)”，“允許與之反應(yīng)”的有機(jī)合成領(lǐng)域慣用的其他表述等等是同義的。 例如，“處理”表示合理和通常的方式，其中允許有機(jī)化學(xué)物反應(yīng)。正常濃度(0.01M到10M，典型的是0. IM到1M)，溫度(-100°C到250°C，典型的是_78°C到150°C，更典型的是_78°C 到100°C，還更典型的是0°C到100°C)，反應(yīng)器(典型的是玻璃、塑料、金屬)，溶劑，壓力，氣 體(典型地對于氧和水不敏感性反應(yīng)而言為空氣或?qū)τ谘鹾退舾行苑磻?yīng)而言為氮?dú)饣?氬氣)等等，除非另有說明，都是預(yù)期的。有機(jī)合成領(lǐng)域已知的相似反應(yīng)的知識被用于選擇 在給定過程中“處理”的條件和儀器。尤其是，有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員基于本領(lǐng)域的 知識，選擇合理預(yù)期能成功實(shí)現(xiàn)所述過程的化學(xué)反應(yīng)的條件和儀器。每一范例方案和實(shí)施例(此后為“示范性方案”)中的改變導(dǎo)致不同特殊示范物質(zhì) 產(chǎn)物的類似物。描述有機(jī)合成的適宜方法的上文引述也適用這類改變。在每一示范性方案中，相互和/或從原料分離反應(yīng)產(chǎn)物可能是有利的。每一步驟 或一系列步驟中想要的產(chǎn)物用本領(lǐng)域常用技術(shù)分離和/或純化(此后為分離)到想要的 均勻程度。典型地這樣的分離包括多相提取、從溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶、蒸餾、升華或色 譜法。色譜法可包括以下方法的任意個數(shù)，例如反相或正相；大小排阻；離子交換；離子交 換；高、中或低壓液相色譜法和儀器；小規(guī)模分析法；模擬移動床(SMB)和制備性薄或厚層 色譜法，以及小規(guī)模薄層和急驟色譜法技術(shù)。另一類分離方法包括用試劑處理混合物，選擇該試劑與想要的產(chǎn)物、未反應(yīng)的原 料、反應(yīng)次產(chǎn)物或類似試劑結(jié)合或用其他方法使它們可分離。這些試劑包括吸附劑或吸收 劑例如活性炭、分子篩、離子交換介質(zhì)、等等。選擇性地，在堿性物質(zhì)情況下試劑可以是酸， 在酸性物質(zhì)情況下試劑可以是堿，結(jié)合試劑例如抗體、結(jié)合蛋白、選擇性螯合劑例如冠醚、 液/液離子提取試劑(LIX)或相似物。選擇適當(dāng)?shù)姆蛛x方法取決于有關(guān)物質(zhì)的特性。例如，蒸餾和升華中的沸點(diǎn)、分子 量，色譜法中有或無極性官能團(tuán)、多相提取中酸和堿性介質(zhì)中的物質(zhì)的穩(wěn)定性，等等。該領(lǐng) 域普通技術(shù)人員將應(yīng)用最有可能獲得想要的分離的技術(shù)。單個立體異構(gòu)單體，例如對映異構(gòu)體，基本上不含它的立體異構(gòu)體，可以 通過拆分外消旋混合物得到，使用例如利用旋光活性拆分試劑形成非對映體的方 法(Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962)by Ε. L.Eliel, McGraw Hill ； LochmulIer，C. H.，(1975) J. Chromatogr. ,113 (3)283-302)。本發(fā)明手性化合物消旋混合 物可用任何適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x，包括(1)用手性化合物生成離子和非對映體鹽，并用分步結(jié) 晶或其他方法分離，(2)用手性衍生試劑生成非對映體化合物，分離非對映體，轉(zhuǎn)化為純凈 的立體異構(gòu)體，和(3)直接在手性條件下分離基本上純凈或富集的立體異構(gòu)體。在方法(1)下，通過使對映體純的手性堿例如番木鱉堿、奎寧、麻黃素、馬錢子堿、 α -甲基-β -苯乙胺(苯丙胺)、等等和具有酸性官能度例如羧酸和磺酸的不對稱化合物 反應(yīng)，形成非對映體鹽。通過分級結(jié)晶或離子色譜法可誘導(dǎo)非對映體鹽分離。關(guān)于分離氨 基化合物的旋光異構(gòu)體，加入手性羧酸或磺酸，例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可形 成非對映體鹽?？蛇x擇地，通過方法(2)，將要拆分的底物同手性化合物一個對映體形反應(yīng)形成非 對映體對(Eliel,E. and ffilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John
Wiley & Sons，Inc.，p. 322)。通過不對稱化合物同對映體純手性衍生試劑例如$基衍生 物，反應(yīng)可形成非對映體化合物，隨后分離非對映體，水解得到游離的，對映體富含的咕噸。 測定光學(xué)純度的方法包括在堿存在情況下制備外消旋混合物的手性酯類，例如蓋基酯例
59如(_)蓋基氯甲酸酯，或Mosher酯類，α-甲氧(基)_α_(三氟甲基)苯基醋酸酯(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47 4165)，并且對于存在兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)非對映體，分析核磁共振光 譜。分離阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體萘基-異喹啉的方法后，通過正或反相色譜法，可分開和分離阻轉(zhuǎn)異構(gòu) 化合物的穩(wěn)定非對映體(Hoye，T.，W096/15111)。用方法(3)，通過使用手性固定相的色譜 法可分離兩種對映體的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography (1989)ff. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York ；Okamoto, (1990) J. ofChromatogr. 513 :375_378)。通過 用于辨別其他具有不對稱碳原子的手性分子的方法，例如旋光性和圓二色性，可以辨別富 含或純化的對映體。實(shí)施例總沭部分在這里，例如在下面的實(shí)施例中提供了本發(fā)明的化合物的許多示例性制備方法。 這些方法其目的是為了舉例說明這些制備的性質(zhì)，不打算限制可應(yīng)用方法的范圍。本發(fā)明 的某些化合物能夠用作制備本發(fā)明的其它化合物用的中間體。例如，在下面舉例說明了本 發(fā)明的各種膦酸酯化合物的互變。膦酸酯R-Iink-P(O) (OR1),, R-Iink-P(0) (OR1) (OH)禾Π R-Iink-P(O) (0Η)。的互變。以下的方案32-38描述一般結(jié)構(gòu)R-Iink-P(O) (OR1)2的膦酸酯的制備，其中R1基 團(tuán)可以相同或不同。附加到膦酸酯，或其前體的R1基團(tuán)，可以使用確定的化學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)行改 變。膦酸酯的互變反應(yīng)見方案S32說明。方案32中R基團(tuán)代表亞結(jié)構(gòu)，換言之，與取代基 Iink-P(O) (OR1)2連接的藥物“腳手架”，或在本發(fā)明化合物，或在其前體中。在進(jìn)行膦酸酯 互變合成路線中適當(dāng)時候，在R上的某些官能團(tuán)可被保護(hù)。對于給定的膦酸酯轉(zhuǎn)化所用方 法取決于取代基R1以及膦酸酯所連接的底物的性質(zhì)。制備和水解膦酸酯描沭于有機(jī)磷化合 物(OrRanicPhosphorus Compounds)，G. M. Kosolapoff,L. Maeir，eds，Wiley，1976,p. 9ff。一般而言，通過使親核體胺或醇與相應(yīng)活化的膦酸酯親電子的前體偶聯(lián)，來實(shí)現(xiàn) 膦酸酯的合成。例如，在核苷5'-羥基上添加氯膦酸酯是制備核苷磷酸單酯的已知方 法。活化前體可由幾個已知方法制備?？捎糜诤铣汕八幍穆褥⑺狨ビ扇〈?1，3-丙二醇 制備(Wissner，等(1992) J. Med Chem. 35 1650)制備。氯膦酸酯通過相應(yīng)的氯磷雜環(huán)戊烷 的氧化作用制備(Anderson，等人，(1984) J. Org. Chem. 49 1304)，氯磷雜環(huán)戊烷是由取代 的二醇同三氯化磷反應(yīng)獲得。另外，氯膦酸酯物質(zhì)通過用磷酰氯處理的取代的-1，3-二醇 制備(Patois，等(1990) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I，1577)。氯膦酸酯類也可以由相應(yīng) 的環(huán)亞磷酸酯原位產(chǎn)生(Silverburg，等人，(1996) Tetrahedron lett.，37 :771_774)，其 依次可由氯磷雜環(huán)戊烷或氨基磷酸酯中間物制備。由焦磷酸或正磷酸制備的偶磷氟酸酯 (phosphoroflouridate)中間物，還可用作制備環(huán)狀前藥中的前體(Watanabe等人，(1988) Tetrahedron lett. ,29 :5763_66)。本發(fā)明膦酸酯前藥也可通過Mitsunobu反應(yīng)由游離酸制備(Mitsunobu，(1981) Synthesis, 1 ；Campbell, (1992) J. Org. Chem. 57 :6331)，和其他酸偶合試劑包括，但不僅限 于，碳二亞胺(Alexander,等人(1994)Collect. Czech. Chem. Commun. 59 1853 ；Casara 等 人(1992) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2 145 ；Ohashi φ 人，(1988) Tetrahedron Lett. ,29 1189)，和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷銷鹽(Campagne等人(1993) Tetrahedron Lett. 34 6743)。芳基鹵經(jīng)歷與亞磷酸酯衍生物的M+2催化反應(yīng)，得到含芳基膦酸酯的化合物
60(Balthazar,等人(1980) J. Org. Chem. 45 5425)。膦酸酯還可由氯膦酸酯在有鈀催化劑情 況下，使用芳香三氟甲磺酸酯制備(Petrakis等人(1987) J.Am. Chem. Soc. 109 2831 ；Lu等 人(1987) Synthesis 726)。另一種方法，芳基膦酸酯在陰離子重排條件下由芳基磷酸酯制 備(Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22 3375 ；Casteel 等人(1991) Synthesis, 691)。N-燒 氧基芳香基鹽和環(huán)烷基膦酸酯的堿金屬衍生物得到雜芳基-2-膦酸酯連接體的一般合成 (Redmore (1970) J. Org. Chem. 35 :4114)。上述這些方法也可擴(kuò)展到W5基團(tuán)是雜環(huán)的化合物。 由膦二酸和取代的丙-1，3-二醇，利用偶合試劑例如1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)在堿基 (例如，吡啶)存在下，也可合成膦酸酯的環(huán)-1，3-丙基前藥。其他基于碳二亞胺的偶合劑 如1，3- 二異丙基碳二亞胺或水溶性試劑，1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物 (EDCI)，也可用于合成環(huán)膦酸酯前藥。膦酸二酯S32. 1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酸單酯S32.2(方案32，反應(yīng)1)由很多方法完成。 例如，R1是芳烷基例如苯甲基的酯S32. 1通過與叔有機(jī)堿例如二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)或 喹寧環(huán)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為單酯化合物S32. 2，見于J. Org. Chem. (1995)60 :2946。反應(yīng)在無活性的 烴類溶劑例如甲苯或二甲苯中，大約110°C進(jìn)行。R1是芳基例如苯基，或烯基例如烯丙基的 二酯S32. 1轉(zhuǎn)化為單酯S32. 2，是通過用堿例如乙腈中的含水氫氧化鈉或含水四氫呋喃中 的氫氧化鋰處理酯S32. 1而實(shí)現(xiàn)的。膦酸二酯S32. 1，其中R1基團(tuán)中的一個是芳烷基例如 苯甲基，另一個是烷基，通過例如使用碳上鈀催化劑的氫化作用轉(zhuǎn)化為單酯S32. 2，其中R1 是烷基。其中兩個R1基團(tuán)都是烯基，例如烯丙基的膦酸二酯，通過用氯三(三苯基膦)銠 (Wilkinson' s催化劑)在回流下乙醇水溶液中，任選在二氮雜二環(huán)辛烷存在下，例如通過 使用在J. Org. Chem. (1973)38 3224描述的關(guān)于裂解烯丙基羧酸酯的程序的處理，轉(zhuǎn)化為 R1是烯基的單酯S32.2。膦酸二酯S32. 1或膦酸單酯S32. 2轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酸S32. 3 (方案32，反應(yīng)2和 3)可通過二酯或單酯同三甲基甲硅烷基溴化物反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)，如J. Chem. Soc.，Chem. Comm.， (1979)739中所描述。反應(yīng)在惰性溶劑例如二氯甲烷，任選在甲硅烷基化試劑例如雙(三甲 基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下室溫下進(jìn)行。R1是芳烷基例如苯甲基的膦酸單酯S32. 2， 通過鈀催化劑氫化作用或通過在醚溶劑例如二礎(chǔ)、烷中用氯化氫處理，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的膦酸 S32.3。R1是烯基例如烯丙基的膦酸單酯S32. 2通過與Wilkinson' s催化劑在含水有機(jī) 溶劑例如在15%乙腈水溶液，或在含水乙醇中反應(yīng)，例如使用Helv. Chim. Acta. (1985)68 618中描述的操作，轉(zhuǎn)化為膦酸S32. 3。R1是苯甲基的膦酸酯S32. 1的鈀催化氫解見J. Org. Chem. (1959) 24 434中描述。R1是苯基的膦酸酯S32. 1的鉬-催化氫解見J. Am. Chem. Soc. (1956)78 2336 中描述。膦酸單酯S32. 2轉(zhuǎn)化為新引入的R1基團(tuán)是烷基、芳烷基、鹵烷基例如氯乙基或芳 烷基的膦酸二酯S32. 1 (方案32，反應(yīng)4)，是通過大量反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，其中底物S32. 2同羥基 化合物R1OH,在有偶合劑情況下反應(yīng)。典型的是，第二個膦酸酯基團(tuán)不同于第一個引入的膦 酸酯基團(tuán)，換言之，R1接著引入R2，R1和R2每一個是烷基、芳烷基、鹵烷基例如氯乙基，或芳 烷基(方案32，反應(yīng)4a)，由此S32. 2轉(zhuǎn)化為S32. la。適宜偶合劑是用于制備羧酸酯的那 些，并包括碳二亞胺類例如二環(huán)己基碳二亞胺，在這種情況下反應(yīng)優(yōu)選在堿性有機(jī)溶劑例 如吡啶中進(jìn)行，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鋪六氟磷酸鹽(ΡΥΒ0Ρ，Sigma), 這種情況下反應(yīng)在極性溶劑例如二甲基甲酰胺，在叔有機(jī)堿例如二異丙基乙胺存在下進(jìn)行，或Aldrithiol-2 (Aldrich)，在這種情況下反應(yīng)在堿性溶劑例如吡啶，在三芳基膦例如 三苯基膦存在下進(jìn)行。做為選擇，通過使用Mitsimobu反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)膦酸單酯S32. 2轉(zhuǎn)化為二 酯S32. 1，如上所述。在二乙基偶氮二羧酸酯和三芳基膦例如三苯基膦存在下，底物同羥基 化合物R1OH反應(yīng)。做為選擇，通過單酯同R1是烯基或芳烷基的鹵化物R1Br反應(yīng)，膦酸單酯 S32. 2轉(zhuǎn)化為引入的R1基團(tuán)是烯基或芳烷基的膦酸二酯S32. 1。烷基化反應(yīng)在極性有機(jī)溶 劑例如二甲基甲酰胺或乙腈中，在堿例如碳酸銫存在下進(jìn)行。做為選擇，膦酸單酯分兩步 操作轉(zhuǎn)化為膦酸二酯。第一步，膦酸單酯S32. 2通過同亞硫酰(二)氯或乙二酰氯等等反 應(yīng)，轉(zhuǎn)化為氯類似物 RP(O) (OR1) Cl,如 Organic Phosphorus Compounds, G. Μ. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17中所述，然后由此獲得產(chǎn)物RP (0) (OR1)Cl同羥基化合物 R1OH,在堿例如三乙胺存在下反應(yīng)，得到膦酸二酯S32. 1。膦酸R-Iink-P(O) (OH) 2 用上述關(guān)于制備膦酸二酯 R-Iink-P(O) (0^)2832. 1 的方 法，轉(zhuǎn)化為膦酸單酯RP (0) (OR1) (OH)(方案32，反應(yīng)5)，除了僅用1摩爾比例的組分R1OH或 R1Br 以外。二烷基膦酸酯可根據(jù) Quast 等人(1974) Synthesis 490 ；Stowell 等人(1990) Tetrahedron Lett. 3261 ；US 5663159 的方法制備。膦酸R-Iink-P(O)(OH)2 S32. 3 在偶合劑例如 Aldrithiol-2 (Aldrich)和三苯基膦 存在下，通過同羥基化合物R1OH的偶合反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為膦酸二酯R-Iink-P(O) (0^)2832. 1 (方 案32，反應(yīng)6)。反應(yīng)在堿性溶劑例如吡啶中進(jìn)行。做為選擇，膦酸S32.3在約70°C使用偶 合反應(yīng)，使用例如，在吡啶中的二環(huán)己基碳二亞胺，轉(zhuǎn)化為R1是芳基的膦酸酯S32. 1。做為 選擇，膦酸S32. 3通過烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為R1是烯基的膦酸酯S32. 1，膦酸在極性有機(jī)溶劑例 如乙腈溶液中，在回流溫度下，在堿例如碳酸銫存在下，同烯基溴化物R1Br反應(yīng)，得到膦酸 酯 S32. 1。方案32
62 膦酸酯可包括氨基甲酸酯鍵。氨基甲酸酯的制備見于Comprehensive OrRanic Functional Group Transformations,A. R. Katritzky,ed. ,Pergamon,1995,卷 6,p. 416ff, 禾口 Organic Functional Group Preparations,由 S. R. Sandler 禾口 I Karo,Academic 出片反， 1986，p. 260ff中的描述。根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，包括Ellis，US2002/0103378 Al和 Hajima, US 6018049中的教導(dǎo)，通過羥基的反應(yīng)，可形成氨基甲?；?。方案33舉例說明合成氨基甲酸酯鍵的不同方法。如方案33所示，在產(chǎn)生氨基甲 酸酯的一般反應(yīng)中，醇S33. 1，轉(zhuǎn)化成活化的衍生物S33. 2，其中Lv是離去基團(tuán)，例如鹵素、 咪唑基、苯并三唑基和類似物，正如此處描述的?；罨难苌颯33. 2然后同胺S33. 3反 應(yīng)，得到氨基甲酸酯產(chǎn)物S33. 4。方案33中實(shí)施例1-7描述了實(shí)現(xiàn)一般反應(yīng)的方法。實(shí)施 例8-10舉例說明可選擇的制備氨基甲酸酯的方法。方案33，實(shí)施例1舉例說明使用醇S33. 5的氯甲?；苌镏苽浒被姿狨サ姆?法。在此程序中，醇S33. 5在大約0°C下在惰性溶劑例如甲苯中同光氣反應(yīng)，見On . Syn. Coll. Vol. 3,167，1965中描述，或與等效試劑例如三氯甲氧基氯甲酸酯反應(yīng)，見Org. Syn. Coll. Vol. 6, 715, 1988中描述，生成氯甲酸酯S33. 6。后者化合物然后同胺組分S33. 3，在 有機(jī)或無機(jī)堿存在條件下反應(yīng)，生成氨基甲酸酯S33. 7。例如，將氯甲?；衔颯33. 6同 胺S33. 3在水混溶性溶劑例如四氫呋喃中，在含水氫氧化鈉存在下反應(yīng)，見Org. Syn. Coll. Vol· 3’ 167，1965中描述，產(chǎn)生氨基甲酸酯S33. 7。可做為選擇的是，反應(yīng)在二氯甲烷中，在
63
O
R-Iink—Px-OR1 OH
S32.2
O
R-Iink—Ρχ-ΟΗ OH
S32.3
O
R-Iink—Ρχ-0Η OH
S32.3 制備膦酸酯氨基甲酸酯
H H OH OH On^1XO Onpxo有機(jī)堿例如二異丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下反應(yīng)。方案33，實(shí)施例2描述氯甲酸酯化合物S33.6同咪唑反應(yīng)，生成咪唑化物 (imidazolide)S33.80咪唑化物產(chǎn)物然后同胺S33. 3反應(yīng)，生成氨基甲酸酯S33. 7。制備咪 唑化物是在0°C下，非質(zhì)子溶劑中例如二氯甲烷中進(jìn)行的，制備氨基甲酸酯是在室溫下相似 溶劑中，任選在堿例如二甲氨基吡啶存在下進(jìn)行，見J. Med. Chem.，1989，32，357中的描述。方案33實(shí)施例3，描述氯甲酸酯S33. 6同活化的羥基化合物R”0H反應(yīng)，得到混 合的碳酸酯S33. 10。反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑例如醚或二氯甲烷中，在堿存在例如二環(huán)己基胺 或三乙胺存在下進(jìn)行。羥基組分R〃 OH從方案33所示的S33. 19-S33.24化合物，和類似 的化合物的組中選擇。例如，假如組分R" OH是羥基苯并三唑S33. 19，N-羥基琥珀酰亞胺 S33. 20，或五氯酚，S33. 21，通過氯甲酸酯同羥基化合物在醚溶劑中在有二環(huán)己基胺情況下 反應(yīng)，如在Can. J. Chem.，1982，60，976中描述，得到混合的碳酸酯S33. 10。其中組分R" OH 是五氟酚S33. 22或2-羥基吡啶S33. 23的類似反應(yīng)在醚溶劑中有三乙胺存在下進(jìn)行，如 Syn.，1986，303，和 Chem. Ber. 118，468，1985 中所描述的。方案33實(shí)施例4舉例說明使用烷氧基羰基咪唑S33. 8的制備氨基甲酸酯。在此 程序中，醇S33.5同等摩爾量的羰基二咪唑S33. 11反應(yīng)，制備中間體S33. 8。反應(yīng)在非質(zhì) 子有機(jī)溶劑中，例如二氯甲烷或四氫呋喃中進(jìn)行。酰氧基咪唑S33. 8然后同等摩爾量的胺 R' NH2反應(yīng)，生成氨基甲酸酯S33. 7。反應(yīng)在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，例如二氯甲烷中進(jìn)行，如 Tet. Lett.，42，2001，5227中描述的，生成氨基甲酸酯S33. 7。方案33，實(shí)施例5舉例說明用中間體烷氧基羰基苯并三唑S33. 13制備氨基甲 酸酯。在此程序中，室溫下醇ROH同等摩爾量苯并三唑碳酰氯S33. 12反應(yīng)，得到烷氧基 羰基產(chǎn)物S33. 13。反應(yīng)在有機(jī)溶劑例如苯或甲苯中，在叔機(jī)胺例如三乙胺存在下進(jìn)行，如 Synthesis.，1977，704中描述的。產(chǎn)物然后同胺R' NH2反應(yīng)，得到氨基甲酸酯S33. 7。反 應(yīng)在甲苯或乙醇中，從室溫到大約80°C進(jìn)行，如Synthesis.，1977，704中描述的。方案33，實(shí)施例6舉例說明氨基甲酸酯的制備，其中碳酸酯(R" 0)2C0, S33. 14， 同醇S33.5反應(yīng)，得到中間體烷基氧羰基中間體S33.15。后者試劑然后同胺R' NH2K 應(yīng)，生成氨基甲酸酯S33. 7。其中試劑S33. 15衍生自羥基苯并三唑S33. 19的方法描述 在Synthesis，1993，908中；其中試劑S33. 15衍生自N-羥基琥珀酰亞胺S33. 20的方法 描述在Tet. Lett.，1992，2781中；其中試劑S33. 15衍生自2-羥基吡啶S33. 23的方法描 述在Tet. Lett. ,1991,4251中；其中試劑S33. 15衍生自4-硝基酚S33. 24的方法描述在 Synthesis. 1993，103中。反應(yīng)在等摩爾量醇ROH和碳酸酯S33. 14之間，在無活性有機(jī)溶劑 中室溫下進(jìn)行。方案33，實(shí)施例7舉例說明從烷氧基羰基疊氮化物S33. 16制備氨基甲酸酯。在 此程序中，烷基氯甲酸酯S33. 6同疊氮化物例如疊氮化納反應(yīng)，得到烷氧基羰基疊氮化物 S33. 16。后者化合物同等摩爾量胺R' NH2K應(yīng)，得到氨基甲酸酯S33. 7。反應(yīng)在室溫下極 性非質(zhì)子溶劑例如二甲亞砜中進(jìn)行，例如如Synthesis.，1982，404中所述。方案33，實(shí)施例8舉例說明經(jīng)醇ROH和胺S33. 17的氯甲酰衍生物之間反應(yīng)制備氨 基甲酸酯。在此程序中，其描述在 Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, p. 647中，反應(yīng)物在室溫下非質(zhì)子溶劑例如乙腈中，在堿例如三乙胺存在下化 合，得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33，實(shí)施例9舉例說明經(jīng)醇ROH和異氰酸酯S33. 18之間反應(yīng)制備氨基甲酸 酯。在此稈序中，其描沭在 Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner,H. D. Zook,Wiley, 1953，p. 645中，反應(yīng)物在室溫下非質(zhì)子溶劑例如醚或二氯甲烷等中化合，得到氨基甲酸酯 S33. 7。方案33，實(shí)施例10舉例說明經(jīng)醇ROH和胺R' NH2之間反應(yīng)制備氨基甲酸酯。在 此程序中，其描述在Chem. Lett. 1972，373中，反應(yīng)物在室溫下非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如四氫呋 喃中，在叔堿例如三乙胺，和硒存在下化合。一氧化碳通過溶液并且反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，得到氨 基甲酸酯S33.7。方案33.氨基甲酸酯的制備tes.一般反應(yīng)
實(shí)施例
65 制備烷氧羰基_取代的膦酸酯雙酰胺化物、一酰胺化物、二酯和單酯?？捎煤芏喾椒▽㈧⑺徂D(zhuǎn)化為酰胺化物和酯。在一組方法中，膦酸轉(zhuǎn)化成分離的活 化的中間體例如磷酰氯，或膦酸原位激活用于與胺或羥基化合物反應(yīng)。通過同亞硫酰二氯反應(yīng)，膦酸轉(zhuǎn)化為磷酰氯，例如J. Gen. Chem. USSR, 1983，53， 480, Zh. Obschei Khim.，1958,28,1063，或 J. Org. Chem.，1994，59，6144 中所述，或通過同乙 二酰氯反應(yīng)，如 J.Am. Chem. Soc.，1994，116，3251，或 J. Org. Chem.，1994，59，6144 中所述， 或同五氯化磷反應(yīng)，如 J. Org. Chem.，2001，66，329，或在 J. Med. Chem.，1995，38，1372 中所 述。生成物磷酰氯然后同胺或羥基化合物在有堿條件下反應(yīng)，得到酰胺化物或酯產(chǎn)物。
膦酸通過與羰基二咪唑反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為活化的咪唑基衍生物，如J. Chem. Soc.，Chem. Comm. (1991) 312，或 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19 1885 中所述。活化的磺酰氧衍 生物通過膦酸同三氯甲磺酰氯或三異丙基苯磺酰氯反應(yīng)而獲得，如Tet. Lett. (1996)7857， 或Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998)8 663中描述的?；罨幕酋Ｑ跹苌锶缓笸坊蛄u基 化合物反應(yīng)，得到酰胺化物或酯類?？梢赃x擇的是，膦酸和胺或羥基反應(yīng)物在有二酰亞胺偶合劑存在條件下結(jié)合。 通過偶合反應(yīng)在有二環(huán)己基碳二亞胺存在條件下制備膦酸酰胺化物和酯類描述，例如在 J. Chem. Soc.，Chem. Comm. (1991)312 或 Coll. Czech. Chem. Comm. (1987)52 2792 中。使 用乙基二甲氨基丙基碳二亞胺激活并偶合膦酸描述在Tet. Lett.，(2001)42 :8841，或 Nucleosides & Nucleotides (2000) 19 1885 中。許多用于從膦酸制備酰胺化物和酯類的另外的偶合試劑已經(jīng)被描述。試劑包括 Aldrithiol-2,和 PYBOP 和 Β0Ρ，如 J. Org. Chem.，1995，60，5214 和 J. Med. Chem. (1997) 40 3842 中所述，均三甲苯-2-磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如 J. Med. Chem. (1996)39 4958所述，二苯基磷酰疊氮化物，如J. Org. Chem. (1984) 49 :1158，所述，1-(2,4,6-三異丙 基苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如 Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998)8 1013 所述， 溴三(二甲氨基)磷鋪六氟磷酸鹽(BroP)，如Tet. Lett.，(1996)37 :3997描述，2-氯-5， 5- 二甲基-2-氧代-1，3，2- 二氧雜膦烷(phosphinane)，如 Nucleosides Nucleotides 1995，14，871所述，以及二苯基氯磷酸酯，如J. Med. Chem.，1988，31，1305描述。膦酸經(jīng)Mitsimobu反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰胺酸酯和酯類，其中膦酸和胺或羥基反應(yīng)物在有 三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在條件下結(jié)合。該操作步驟描述在Org. Lett. ,2001,3, 643，或 J. Med. Chem.，1997，40，3842 中。在合適的堿存在條件下，通過膦酸和鹵代化合物之間反應(yīng)也得到膦酸酯。該方法 被描述在，例如，Anal. Chem.，1987，59，1056，或 J. Chem. Soc. Perkin Trans.，I，1993，19， 2303，或 J. Med. Chem.，1995，38，1372，或 Tet. Lett.，2002，43，1161 中。方案34-37說明磷酸酯和膦酸轉(zhuǎn)化為烷氧羰基_取代的膦酸雙酰胺化物(方案 34)，膦酸酰胺化物(方案35)，膦酸單酯(方案36)和膦酸二酯，(方案37)。方案38說明 合成偕_ 二烷基氨基膦酸酯試劑。方案34說明膦酸二酯S34. 1轉(zhuǎn)化為膦酸雙酰胺化物S34. 5的不同方法。二酯 S34. 1，如前述方法制備，水解成為單酯S34. 2或成為膦酸S34. 6。這些轉(zhuǎn)化所使用的方法如 上所述。單酯S34. 2通過與氨基酯S34. 9反應(yīng)轉(zhuǎn)化為一酰胺化物S34. 3，其中R2基團(tuán)是H 或烷基；R4b基團(tuán)是二價亞烷基部分，例如，01013、01012013、01(01(013)2)、CH(CH2Ph)，和類似 物，或天然氨基酸或修飾的氨基酸中存在的側(cè)鏈基團(tuán)；和基團(tuán)R5b是C1-C12烷基，例如甲基、 乙基、丙基，異丙基或異丁基；C6-C2(I芳基，例如苯基或取代的苯基；或C6-C20芳基烷基，例如 苯甲基或二苯甲基。反應(yīng)物在有偶合劑，例如碳二亞胺類，例如二環(huán)己基碳二亞胺存在條件 下，如J. Am. Chem. Soc.，(1957) 79 3575中描述的，任選在激活劑，例如羥基苯并三唑存在 下結(jié)合，生產(chǎn)酰胺化物產(chǎn)物S34. 3。酰胺化物形成反應(yīng)也在有偶合劑，例如Β0Ρ，如J. Org. Chem. (1995)60 5214中描述，Aldrithiol, PYBOP和用于制備酰胺化物和酯類的類似偶合 劑存在條件下進(jìn)行?？梢赃x擇的是，反應(yīng)物S34. 2和S34. 9通過Mitsunobu反應(yīng)轉(zhuǎn)化為一 酰胺化物S34. 3。由Mitsunobu反應(yīng)制備酰胺化物描述在J. Med. Chem. (1995) 38 2742中。等摩爾量反應(yīng)物在惰性溶劑，例如四氫呋喃中，在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在 條件下化合。如此獲得的一酰胺化物酯S34. 3然后轉(zhuǎn)化為酰胺化物膦酸S34. 4。用于水解 反應(yīng)的條件取決于R1基團(tuán)的性質(zhì)，如同前面描述的。膦酸酰胺化物S34. 4然后同氨基酯 S34. 9反應(yīng)，如上述，生成雙酰胺化物產(chǎn)物S34. 5，其中氨基取代基是相同或不同的?？梢赃x
擇的是，膦酸S34. 6可以同兩種不同的氨基酯試劑同時處理，亦即S34. 9，其中R2、R4b或 是不同的。得到的雙酰胺化物產(chǎn)物S34. 5的混合物然后可以例如通過色譜法分離。方案34 此操作步驟的實(shí)施例見方案34，實(shí)施例1。在此程序中，二苯甲基膦酸酯S34. 14 同二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)在甲苯溶液中回流條件下反應(yīng)，如J. Org. Chem.，1995，60， 2946所述，得到單苯甲基膦酸酯S34. 15。產(chǎn)物然后同等摩爾量乙基丙氨酸酯(alaninate) S34. 16和二環(huán)己基碳二亞胺在吡啶中反應(yīng)，生成酰胺化物產(chǎn)物S34. 17。苯甲基然后被 去除，例如用鈀催化劑氫解，生成可能不穩(wěn)定的一元酸產(chǎn)物S34. 18，根據(jù)J. Med. Chem. (1997)40(23) :3842中記述的方法。該化合物S34. 18然后在Mitsunobu反應(yīng)中同乙基白 酸酯S34. 19、三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯反應(yīng)，如J. Med. Chem.，1995，38，2742所述， 生成雙酰胺化物產(chǎn)物S34. 20。使用上面的程序，但使用不同氨基酯S34. 9代替乙基白酸酯S34. 19或乙基丙氨酸酯S34. 16，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S34. 5?？梢赃x擇的是，膦酸S34. 6通過應(yīng)用上述偶合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物S34. 5。反 應(yīng)在一步中進(jìn)行，在該情況下，產(chǎn)物S34. 5中存在的氮相關(guān)取代基是相同的，或在兩步中進(jìn) 行，在該情況下，氮相關(guān)取代基可以是不同的。該方法的實(shí)施例見方案34，實(shí)施例2。在此程序中，膦酸S34. 6在吡啶溶液中同 過量乙基苯基丙氨酸酯S34. 21和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，例如J. Chem. Soc. ,Chem. Comm.， 1991，1063中描述的那樣，生成雙酰胺化物產(chǎn)物S34. 22。使用上面操作步驟，但用不同氨基酯S34. 9代替乙基苯丙氨酸酯，可獲得相應(yīng)產(chǎn) 物 S34. 5。進(jìn)一步選擇，膦酸S34. 6轉(zhuǎn)化為單或雙活化的衍生物S34. 7，其中Lv是離去基團(tuán)， 例如氯、咪唑基、三異丙基苯磺酰氧基，等等。通過膦酸同亞硫酰二氯或乙二酰氯等反應(yīng)，實(shí) 現(xiàn)到氯化物 S34. 7(Lv = Cl)的轉(zhuǎn)化，見Organic Phosphorus Compounds,G. Μ. Kosolapoff, L. Maeir，eds，Wiley, 1976，p. 17所述。膦酸轉(zhuǎn)化為單咪唑化物S34. 7 (Lv =咪唑基)描述 在 J. Med. Chem.，2002，45，1284和 J. Chem. Soc. Chem. Comm.，1991，312 中?？梢赃x擇的是，膦 酸通過與三異丙基苯磺酰氯反應(yīng)被活化,如Nucleosides and Nucleotides, 2000,10,1885 所述?；罨a(chǎn)物然后同氨基酯S34. 9，在有堿情況下反應(yīng)，生成雙酰胺化物S34. 5。反應(yīng)在 一步中進(jìn)行，在這種情況下產(chǎn)物S34. 5存在的氮相關(guān)取代基是相同的，或在兩步中，經(jīng)由中 間體S34. 11進(jìn)行，在這種情況下氮取代基可以是不同的。這些方法的實(shí)施例見方案34，實(shí)施例3和5。在方案34，實(shí)施例3中說明的程序 中，膦酸S34. 6同10摩爾當(dāng)量的亞硫酰二氯反應(yīng)，如Zh. Obschei Khim.，1958，28，1063描 述的那樣，生成二氯化合物S34. 23。在回流溫度下非質(zhì)子溶劑例如乙腈中并在有堿例如三 乙胺存在條件下，該產(chǎn)物同丁基絲氨酸酯S34. 24反應(yīng)，得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34. 25。使用上述的程序，但用不同的氨基酯S34. 9代替丁基絲氨酸酯S34. 24，得到相應(yīng) 產(chǎn)物S34. 5。在方案34，實(shí)施例 5 所述程序中，膦酸 S34. 6 如 J. Chem. Soc. Chem. Comm.，1991， 312所述，和羰基二咪唑反應(yīng)，得到咪唑化物S34. S32。產(chǎn)物然后在乙腈溶液中室溫下，和 1摩爾當(dāng)量乙基丙氨酸酯S34. 33反應(yīng)生成單取代產(chǎn)物S34. S34。后者化合物然后同羰基 二咪唑反應(yīng)得到活化的中間體S34. 35，該產(chǎn)物然后在相同條件下和乙基N-甲基丙氨酸酯 S34. 33a反應(yīng)得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34. 36。使用上述程序，但用不同的氨基酯S34. 9代替乙基丙氨酸酯S34. 33或乙基N-甲 基丙氨酸酯S34. 33a，得到相應(yīng)產(chǎn)物S34. 5。使用上述程序，通過首先將單酯S34. 2轉(zhuǎn)化為其中Lv是離去基團(tuán)例如鹵素、咪唑 基等等的活化衍生物S34. 8，由單酯S34. 2制備中間體一酰胺化物S34. 3。產(chǎn)物S34. 8然后 和氨基酯S34. 9在有堿例如吡啶條件下反應(yīng)，得到中間體一酰胺化物產(chǎn)物S34. 3。后者化合 物通過除去R1基團(tuán)和產(chǎn)物與氨基酯S34. 9的偶合，如上述，轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物S34. 5。此程序的實(shí)施例，其中膦酸通過轉(zhuǎn)化為氯衍生物S34. 26而被激活，顯示在方案 34，實(shí)施例4中。在此程序中，膦酸單苯甲基酯S34. 15在二氯甲烷中同亞硫酰二氯反應(yīng)， 如Tet. Letters.，1994，35，4097中描述的那樣，得到磷酰氯S34. 26。產(chǎn)物然后在乙腈溶 液中室溫下和1摩爾當(dāng)量乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34. 27反應(yīng)，得到一酰胺化物產(chǎn)物S34. 28。后者化合物在乙酸乙酯中用5%碳上鈀催化劑氫化得到一元酸產(chǎn)物S34. 29。產(chǎn)物 經(jīng)歷Mitsimobu偶合程序，和等摩爾量丁基丙氨酸酯S34. 30，三苯基膦、二乙基偶氮二羧酸 酯和三乙胺在四氫呋喃中，得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34. 31。使用上述程序，但用不同氨基酯S34. 9代替乙基3-氨基_2_甲基丙酸酯S34. 27 或丁基丙氨酸酯S34. 30，得到相應(yīng)產(chǎn)物S34. 5。活化的膦酸衍生物S34. 7也經(jīng)由二氨基化合物S34. 10轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物S34. 5。 活化膦酸衍生物例如磷酰氯通過同氨反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基類似物S34. 10，描述在 OrRanic Phosphorus Compounds, G. Μ. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976 中。雙氨基 化合物S34. 10然后在提高溫度下和鹵代酯S34. 12 (Hal =鹵素，也就是F、Cl、Br、I)，在極 性有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺，在堿例如4，4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸鉀存在條件下 反應(yīng)，得到雙酰胺化物S34. 5。可以選擇的是，S34. 6可用兩種不同氨基酯試劑同時處理，即 S34. 12，其中的R4b或R5b是不同的。然后得到的二酰胺化物產(chǎn)物S34. 5的混合物例如可通 過色譜法分離。 這個程序的實(shí)施例顯示在方案34，實(shí)施例6中。在這種方法中，二氯膦酸酯S34. 23 和氨反應(yīng)得到二酰胺S34. 37。反應(yīng)在水、含水醇或醇溶液中、回流溫度下進(jìn)行。得到的二 氨基化合物然后和兩摩爾當(dāng)量的乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34. 38，在極性有機(jī)溶劑例如 N-甲基吡咯烷酮中在大約150°C，在堿例如碳酸鉀存在下，任選在催化量的碘化鉀存在條 件下反應(yīng)，得到二酰胺化物產(chǎn)物S34. 39。使用上面程序，但用不同的鹵代酯S34. 12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34. 38， 獲得相應(yīng)產(chǎn)物S34. 5。方案34所示程序也適用于制備其中氨基酯部分結(jié)合不同的官能團(tuán)的雙酰胺化 物。方案34，實(shí)施例7說明從酪氨酸得到的雙酰胺化物的制備。在此程序中，單咪唑化物 S34. 32同丙基酪氨酸酯S34. 40反應(yīng)，如實(shí)施例5中描述的那樣，得到一酰胺化物S34. 41。 產(chǎn)物同羰基二咪唑反應(yīng)得到咪唑化物S34. 42，并且此物質(zhì)和另一摩爾當(dāng)量的丙基酪氨酸酯 反應(yīng)生成二酰胺化物產(chǎn)物S34. 43。使用上面程序，但用不同氨基酯S34. 9代替丙基酪氨酸酯S34. 40，獲得相應(yīng)產(chǎn)物
534.5。上述程序兩階段中使用的氨基酯可相同或不同，以便制備具有相同或不同氨基取代 基的雙酰胺化物。方案35舉例說明制備膦酸酯一酰胺化物的方法。在一個操作步驟中，膦酸單酯S34. 1如方案34所述轉(zhuǎn)化為活化的衍生物S34. 8。此 化合物然后如上所述，和氨基酯S34. 9在有堿存在條件下反應(yīng)生成一酰胺化物產(chǎn)物S35. 1。此操作步驟見方案35，實(shí)施例1。在此方法中，一苯基膦酸酯S35. 7與例如，亞硫 酰二氯，如J. Gen. Chem. USSR.，1983，32，367中描述的那樣反應(yīng)，得到氯代產(chǎn)物S35. 8。然后 該產(chǎn)物如方案34中描述的那樣同乙基丙氨酸酯S3反應(yīng)，生成酰胺化物S35. 10。使用上述程序，但用不同氨基酯S34. 9代替乙基丙氨酸酯S35. 9，可獲得相應(yīng)產(chǎn)物
535.1。可以選擇的是，膦酸一酯S34. 1如方案34中描述的那樣和氨基酯S34. 9偶合生成 酰胺化物S335. 1。必要的話，R1取代基然后可通過初期分裂而改變，生成膦酸S35. 2。該 轉(zhuǎn)化的程序取決于R1基團(tuán)的性質(zhì)，并在上面描述。膦酸然后通過和R3基團(tuán)是芳基、雜環(huán)、烷基、環(huán)丙烷基、鹵代烷基等等的羥基化合物R3OH反應(yīng)，使用方案34中關(guān)于偶聯(lián)胺和膦酸描 述的相同偶合程序(碳二亞胺、Aldrithiol-2、PYBOP, Mitsunobu反應(yīng)等等)，轉(zhuǎn)化為酯酰 胺化物產(chǎn)物S35. 3。方案34實(shí)施例1 方案34實(shí)施例2 方案34實(shí)施例4
方案34
實(shí)施例5
方案34實(shí)施例6
R-Iink-
O
-ii-CI Cl 此方法實(shí)施例顯示在方案35，實(shí)施例2和3中。在實(shí)施例2所示的順序中，單 苯甲基膦酸酯S35. 11通過同乙基丙氨酸酯反應(yīng)，使用上述方法之一，轉(zhuǎn)化為一酰胺化物 S35. 12。然后通過在乙酸乙酯溶液中用5%碳上鈀催化劑，催化氫化除去苯甲基，得到膦酸 酰胺化物S35. 13。產(chǎn)物然后在二氯甲烷溶液中室溫下和等摩爾量1- (二甲氨基丙基)-3-乙 基碳二亞胺和三氟代乙醇S35. 14反應(yīng)，例如，如Tet. Lett.，2001，42，8841中描述的那樣， 生成酰胺化物酯S35. 15。 在方案35，實(shí)施例3所示順序中，一酰胺化物S35. 13在四氫呋喃溶液中室溫下， 和等摩爾量二環(huán)己基碳二亞胺和4-羥基-N-甲基哌啶S35. 16偶合，生成酰胺化物酯產(chǎn)物 S35. 17。使用上面程序，但使用不同的一元酸S35. 2替換乙基丙氨酸酯產(chǎn)物S35. 12，并且 使用不同的羥基化合物R3OH替換三氟代乙醇S35. 14或4-羥基-N-甲基哌啶S35. 16，獲得 相應(yīng)產(chǎn)物S35. 3?？梢赃x擇的是，活化膦酸酯S34. 8和氨反應(yīng)得到酰胺化物S35. 4。產(chǎn)物然后，如方 案34中所述，同鹵代酯S35. 5，在有堿條件下反應(yīng)，生成酰胺化物產(chǎn)物S35. 6。如果適當(dāng)， R1基團(tuán)的性質(zhì)使用上述程序發(fā)生變化，得到產(chǎn)物S35. 3。該方法被說明在方案35，實(shí)施例 4中。在此順序中，單苯基磷酰氯S35. 18，如方案34中描述的那樣，同氨反應(yīng)，生成氨基產(chǎn) 物S35. 19。該物質(zhì)然后在N-甲基吡咯烷酮溶液中170°下和丁基2-溴-3-苯基丙酸酯 S35. 20和碳酸鉀反應(yīng)，生成酰胺化物產(chǎn)物S35. 21。使用這些程序，但使用不同的鹵代酯S35. 5替換丁基2-溴-3-苯基丙酸酯 S35. 20，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S35. 6。一酰胺化物產(chǎn)物S35. 3也由雙重激活的膦酸酯衍生物S34. 7制備。在此程序中， 其實(shí)施例描述在Synlett.，1998，1,73中，中間體S34. 7同有限量的氨基酯S34. 9反應(yīng)得到 單-取代產(chǎn)物S34. 11。后者化合物然后同羥基化合物R3OH在極性有機(jī)溶劑例如二甲基甲 酰胺中，在堿例如二異丙基乙胺存在條件下反應(yīng)，得到一酰胺化物酯S35. 3。
該方法被說明在方案35，實(shí)施例5中。在此方法中，磷酰二氯S35. 22在二氯甲烷 溶液中和1摩爾當(dāng)量乙基N-甲基酪氨酸酯S35. 23和二甲氨基吡啶反應(yīng)，產(chǎn)生一酰胺化物 S35. 24。產(chǎn)物然后和酚S35. 25在含碳酸鉀的二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到酯酰胺化物產(chǎn)物 S35. 26。使用這些程序，但用氨基酯34. 9和/或羥基化合物R3OH替換乙基N-甲基酪氨酸 酯S35. 23或酚S35. 25，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S35. 3。方案35 方案35實(shí)施例1 方案35實(shí)施例2
CF3CH2OH S35.14
方案35實(shí)施例3 O
方案35實(shí)施例4 方案35實(shí)施例5
O
R-Iink—Px-OCH2CF3 NH
Me-(
CO2Et S35.15
OH
R-Iink-
O
Il _ -Ps-O-
NH
N-Me
Me-
S35.16
CO2Et S35.17
O
Il
R-Iink—Pv-OPh NH2
S35.19
BrCH(Bn)CO2Bu
R-Iink-
S35.20
Bn-
0
-Px-OPh NH
CO2Bu S35.21
76 方案36說明制備其中酯基團(tuán)之一結(jié)合烷氧羰基取代基的烷氧羰基_取代的膦酸 二酯的方法。一種程序中，膦酸單酯S34. 1，如上述方法制備，使用上述方法之一，和其中R4b與 R5b基團(tuán)如方案34中所述的羥基酯S36. 1偶合。例如，等摩爾量反應(yīng)物在有碳二亞胺例如 二環(huán)己基碳二亞胺存在條件下，如Aust. J. Chem. ,1963,609中描述的那樣，任選在二甲氨 基吡啶存在，如Tet.，1999，55，12997中描述的那樣，進(jìn)行偶合。反應(yīng)在惰性溶劑室溫下進(jìn) 行。該程序被說明在方案36，實(shí)施例1中。在此方法中，單苯基膦酸酯S36. 9在二氯甲 燒溶液中，在二環(huán)己基碳二亞胺存在下，和乙基3-羥基-2-甲基丙酸酯S36. 10偶合，得到 膦酸酯混合的二酯S36. 11。使用這種程序，但用不同的羥基酯S33. 1替換乙基3-羥基-2-甲基丙酸酯 S36. 10，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S33. 2。膦酸單酯S34. 1轉(zhuǎn)化為混合的二酯S36. 2也由與羥基酯S36. 1的Mitsunobu偶合 反應(yīng)，如Org. Lett. ,2001,643中描述的那樣完成。在此方法中，反應(yīng)物34. 1和S36. 1在極 性溶劑例如四氫呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在條件下結(jié)合，得到混合的 二酯S36. 2。R1取代基通過分裂，使用如前所述的方法而發(fā)生變化，得到一元酸產(chǎn)物S36. 3。 該產(chǎn)物然后，例如使用上述方法，同羥基化合物R3OH偶合，得到二酯產(chǎn)物S36. 4。該程序被說明在方案36，實(shí)施例2中。在此方法中，單烯丙基膦酸酯S36. 12在四 氧呋喃溶液中，在三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯存在條件下，同乳酸乙酯S36. 13偶合得 到混合二酯S36. 14。該產(chǎn)物同三(三苯基膦)氯化銠(Wilkinson催化劑)在乙腈中，如 前述反應(yīng)，除去烯丙基得到一元酸產(chǎn)物S36. 15。后者化合物然后在吡啶溶液中室溫下，在 二環(huán)己基碳二亞胺存在條件下，同1摩爾當(dāng)量的3-羥基吡啶S36. 16偶合得到混合的二酯 S36.17。使用上述程序，但用不同的羥基酯S36. 1和/或不同的羥基化合物R3OH替換乳酸乙酯S36. 13或3-羥基吡啶，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S36. 4?；旌系亩36. 2還由單酯S34. 1經(jīng)由活化的單酯S36. 5的居間性獲得。在此程 序中，單酯S34. 1通過與例如，五氯化磷反應(yīng)，如J. Org. Chem. ,2001,66,329中所述，或同 亞硫酰二氯或乙二酰氯(Lv = Cl)，或同吡啶中的三異丙基苯磺酰氯反應(yīng)，如Nucleosides and Nucleotides, 2000，19，1885 中所述，或同羰基二咪唑反應(yīng)，如 J. Med. Chem.，2002，45， 1284中描述的那樣，轉(zhuǎn)化為活化的化合物S36. 5。得到的活化的單酯然后同羥基酯S36. 1 反應(yīng)，如前所述，生成混合的二酯S36. 2。該程序被說明在方案36，實(shí)施例3中。在此順序中，單苯基膦酸酯S36. 9在乙腈溶 液中70°C下，同十當(dāng)量的亞硫酰二氯反應(yīng)，得到磷酰氯S36. 19。產(chǎn)物然后同乙基4-氨甲酰 基-2-羥基丁酸酯S36. 20在含三乙胺的二氯甲烷中反應(yīng)，得到混合的二酯S36. 21。使用上述程序，但用不同的羥基酯S36. 1替換乙基4-氨甲?；鵢2_羥基丁酸酯 S36. 20，獲得相應(yīng)產(chǎn)物S36. 2?；旌系撵⑺岫ヒ灿蓪3O基團(tuán)結(jié)合到其中已經(jīng)結(jié)合羥基酯部分的中間體S36. 3 中的可替代途徑獲得。在此程序中，一元酸中間體S36. 3轉(zhuǎn)化為活化的衍生物S36. 6，其中 Lv是離去基團(tuán)，例如氯、咪唑、等等，如前所述?；罨闹虚g體然后同羥基化合物R3OH,在堿 存在條件下反應(yīng)，得到混合的二酯產(chǎn)物S36. 4。該方法被說明在方案36，實(shí)施例4中。在此順序中，膦酸酯一元酸S36. 22同三氯 甲磺酰氯在含可力丁的四氫呋喃中反應(yīng)，如J. Med. Chem.，1995，38，4648中所述，得到三氯 甲磺酰氧產(chǎn)物S36.23。該化合物同3-(嗎啉代甲基)苯酚S36. 24在含三乙胺的二氯甲烷 中反應(yīng)，得到混合的二酯產(chǎn)物S36. 25。使用以上程序，但用不同的醇R3OH替換3-(嗎啉代甲基)苯酚S36. 24，獲得相應(yīng) 產(chǎn)物S36. 4。膦酸酯S36. 4也通過在單酯S34. 1上進(jìn)行的烷基化反應(yīng)獲得。一元酸S34. 1和 鹵代酯S36. 7之間的反應(yīng)在極性溶劑中，在堿例如二異丙基乙胺，如Anal. Chem.，1987,59, 1056中所述，或三乙胺，如J. Med. Chem.，1995，38，1372中所述存在下，或在非極性溶劑例 如苯中，在18-冠-6存在下，如Syn. Comm.，1995，25，3565中所述進(jìn)行。該方法被說明在方案36，實(shí)施例5中。在此程序中，一元酸S36. 26同乙基 2-溴-3-苯基丙酸酯S36. 27和二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中80°C下反應(yīng)得到混合的二 酯產(chǎn)物S36. 28。使用以上程序，但用不同的鹵代酯S36. 7替換乙基2_溴_3_苯基丙酸酯S36. 27， 獲得相應(yīng)產(chǎn)物S36. 4。方案36
78 方案36實(shí)施例2
方案36實(shí)施例3 方案36實(shí)施例5 方案37說明制備其中酯取代基二者都結(jié)合烷氧羰基的膦酸二酯的方法。所述化合物直接或間接從膦酸S34. 6制備。在一種選擇中，膦酸同羥基酯S37. 2， 使用方案34-36中前面描述的反應(yīng)條件偶合，例如使用二環(huán)己基碳二亞胺或類似試劑的偶 合反應(yīng)，或在Mitsunobu反應(yīng)條件下，得到其中酯取代基相同的二酯產(chǎn)物S37. 3。該方法被說明在方案37，實(shí)施例1中。在此程序中，膦酸S34. 6同三摩爾當(dāng)量的乳酸丁酯S37.5，在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下，在吡啶中大約70°C下反應(yīng)，得到二酯 S37. 6。使用上面的程序，但用不同的羥基酯S37. 2替換乳酸丁酯S37. 5，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物 S37. 3?？蛇x擇的是，二酯S37. 3通過膦酸S34. 6用鹵代酯S37. 1烷基化獲得。烷基化反 應(yīng)如方案36中關(guān)于制備酯S36. 4所述的進(jìn)行。該方法被說明在方案37，實(shí)施例2中。在這個程序中，膦酸S34. 6在大約80°C 下，同過量的乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37. 7和二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，如 Anal. Chem.，1987，59，1056 中所述，生成二酯 S37. 8。使用上面的程序，但用不同的鹵代酯S37. 1替換乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37. 7， 獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S37.3。通過活化的膦酸衍生物S34. 7同羥基酯S37. 2的置換反應(yīng)獲得二酯S37. 3。該置 換反應(yīng)在極性溶劑中，在合適的堿存在下進(jìn)行，如方案36中所述。該置換反應(yīng)在過量的羥 酯存在下進(jìn)行，得到二酯產(chǎn)物S37. 3，其中酯取代基相同，或連續(xù)地與有限量的不同羥基酯 反應(yīng)，來制備二酯S37. 3，其中酯取代基不同。該方法被說明在方案37，實(shí)施例3和4中。如實(shí)施例3中所示，磷酰二氯S35. 22 同3摩爾當(dāng)量的乙基3-羥基_2-(羥甲基)丙酸酯S37. 9在含碳酸鉀的四氫呋喃中反應(yīng)， 以獲得二酯產(chǎn)物S37. 10。使用上述程序，但用不同的羥基酯S37. 2替換乙基3_羥基_2_(羥甲基)丙酸酯 S37. 9，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S37. 3。方案37，實(shí)施例4描述等摩爾量的磷酰二氯S35. 22和乙基2_甲基_3_羥基丙酸 酯S37. 11之間置換反應(yīng)，得到單酯產(chǎn)物S37. 12。反應(yīng)在70°于乙腈中，在二異丙基乙胺存 在下進(jìn)行。在相同的條件下，產(chǎn)物S37. 12然后和1摩爾當(dāng)量的乳酸乙酯S37. 13反應(yīng)，得到 二酯產(chǎn)物S37. 14。使用上述程序，但用與不同的羥酯S37. 2的連續(xù)反應(yīng)替換乙基2-甲基_3_羥基丙 酸酯S37. 11和乳酸乙酯S37. 13，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物S37. 3。方案37
81 方案37實(shí)施例1 方案37實(shí)施例2 方案37實(shí)施例3 方案37實(shí)施例4 2，2- 二甲基-2-氨乙基膦酸中間體可通過方案5中的途徑來制備。2-甲基-2-丙 烷亞磺酰胺和丙酮的縮合得到亞磺酰基亞胺S38. 11 (J. Org. Chem. 1999，64，12)。添加二甲 基甲膦酸酯鋰到S38. 11，得到S38. 12。S38. 12的酸性甲醇分解得到S38. 13。用Cbz基團(tuán)保 護(hù)胺，并除去甲基，產(chǎn)生膦酸S38. 14，其使用前述方法可轉(zhuǎn)化為想要的S38. 15(方案38a)。 化合物S38. 14的替代性合成也顯示在方案38b中。根據(jù)文獻(xiàn)方法(J. Org. Chem. 1992， 57，5813 ；Syn. Lett. 1997，8，893)，商業(yè)可獲得的2-氨基-2-甲基丙醇轉(zhuǎn)化為氮丙啶 S38. 16。氮丙啶用亞膦酸酯打開生成 S38. 17 (Tetrahedron Lett. 1980，21，1623)。S38. 17 的再保護(hù)得到S38. 14。方案38a 現(xiàn)在通過下面的非_限制性實(shí)施例和舉例性實(shí)施方案來舉例說明本發(fā)明。 2-脫氧-2-氟-3，5- 二 _0_苯甲?；?α -D-阿拉伯呋喃糖基溴化物(2)Tann 等人，JOC 1985，50，ρ3644Howell 等人，JOC 1988，53，p85向 l(120g，258mmol)，從 Davos 或 CMS Chemicals 購得的溶于 CH2Cl2(IL)的 溶液中加入33% HBr/乙酸(SOmL)。室溫攪拌該混合物16小時，用冰水冷卻，并使用 NaHCO3(150g/1.5L溶液)緩慢中和1_2小時。分離CH2Cl2相并減壓濃縮。將殘余物溶于乙 酸乙酯中并用NaHCO3洗滌，直到?jīng)]有酸存在。在MgSO4上干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮，得 到黃色油狀的產(chǎn)物2( 115g)。 2-脫氧-2-氟-3，5-二-0-苯甲?；?β-D-阿拉伯呋喃糖基-9H-6-氯嘌呤(3)Ma 等人，J. Med. Chem. 1997，40，2750Marquez 等人，J. Med. Chem. 1990，33，978Hildebrand 等人，J. Org. Chem. 1992，57，1808Kazimierczuk 等人 JACS 1984，106，6379向NaH(14g，60% )在乙腈(900mL)中的混懸液中分三次加入6_氯嘌呤(52. 6g)。 室溫攪拌該混合物1.5小時。滴加2(258mmol)的乙腈(300mL)的溶液。室溫攪拌所得混 合物16小時。用乙酸(3.5mL)使反應(yīng)淬滅，過濾并減壓濃縮。在CH2Cl2和水之間分配殘余 物。在MgSO4I干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。使用CH2Cl2,然后用EtOH( 1 2，全部)處理 殘余物，從而使所需黃色固體的產(chǎn)物3沉淀出來(83g，65%源于1)。 2-脫氧-2-氟-β -D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基腺嘌呤(4)向0°C下的3 (83g，167mmol)在甲醇(IL)中的混懸液中加入NaOMe (25 % wt, 76mL)。室溫攪拌該混合物2小時，然后使用乙酸( llmL，pH = 7)淬滅。減壓濃縮該混 合物并在己烷和水(約500mL己烷和300mL水)之間分配所得殘余物。分離水層并將有機(jī) 層與水(約300mL)再次混合?；旌纤糠植p壓濃縮至 lOOmL。沉淀并過濾收集產(chǎn)物 4(42g,88% )。 2-脫氧-2-氟-5-羧基-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基腺嘌呤(5)Moss 等人，J. Chem. Soc. 1963，pi 14965°C,吐下，攪拌？1/〇(10%，158(20-30%摩爾當(dāng)量)水漿液)和 NaHCO3(1. 5g， 17. 94mmol)在吐0(5001^)中的混合物0. 5h。然后使反應(yīng)混合物冷卻，放置在真空下，并用N2沖洗若干次以完全除去所有H2。然后室溫下加入化合物4(5. lg，17.94mmol)。65°C，02 (氣 球)下攪拌反應(yīng)混合物，直到通過LC-MS檢測反應(yīng)完全(通常24-72h)。將混合物冷卻至室 溫并過濾。用H2O廣泛洗滌Pt/C。0°C下，濃縮合并的濾液至 30mL，并通過加入HCl (4N) 酸化(PH 4)。過濾收集沉淀出來的黑色固體。將粗產(chǎn)物溶于最小量的甲醇中并通過硅膠墊 過濾(使用甲醇洗脫)。濃縮濾液并從水中結(jié)晶出來，得到灰白色固體的化合物5(2. 5g)。
(2' R,3' S, 4' R,5' R) _6_ 甲氧基 _9_[四氫 _4_ 碘 _3_ 氟 _5_( 二乙氧基氧膦 基)甲氧基-2-呋喃基]嘌呤(6)Zemlicka 等人，J. Amer. Chem. Soc. 1972，94，p3213向5 (22g，73. 77mmol)在DMF (400mL)中的溶液中加入DMF雙新戊基乙縮醛 (150mL,538mmol)和甲磺酸(9. 5mL，146. 6mmol)。80-93°C (內(nèi)部溫度)下攪拌反應(yīng)混合 物30分鐘，然后冷卻至室溫并減壓濃縮。在乙酸乙酯和水之間分配殘余物。分離有機(jī)相并 用NaHCO3、接著用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物和二乙基(羥甲 基)膦酸酯(33mL,225mmol)的CH2Cl2(250mL)中并冷卻至_40°C。滴加一溴化碘(30. 5g, 1. Imo 1)溶于CH2Cl2(IOOmL)的溶液。-20至_5°C攪拌該混合物6小時。然后用NaHCO3和 Na2S2O3使反應(yīng)淬滅。分離有機(jī)相并用CH2Cl2萃取水相。用鹽水洗滌混合的有機(jī)相，在MgSO4 上干燥，過濾并減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物6 (6g，15.3%)。制備6的可選擇程序N2 下，用三苯基膦(2. 3g，8. 7讓ol)處理 5 (2. Og, 6. 7讓ol)的 THF(45mL)的溶液。 緩慢加入二異丙基偶氮二羧酸酯(1. Sg, 8. 7mmol)。室溫攪拌所得混合物1小時，然后減壓 濃縮至干。將殘余物溶于CH2Cl2 (20ml)，然后用二乙基(羥甲基)膦酸酯(4. 5g,27mmol)處 理。將混合物冷卻至_60°C，然后加入一溴化碘(2g，9.6mmol)的CH2Cl2(IOml)的冷溶液。 將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?10°C，然后在-10°C保持1小時。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，用NaHCO3 飽和水溶液，然后轉(zhuǎn)用硫代硫酸鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)相，在MgSO4上干燥，并減壓濃縮 至干。通過硅膠色譜法(用25%溶于CH2Cl2的乙酸乙酯，然后轉(zhuǎn)用3%溶于CH2Cl2的甲醇 洗脫)純化反應(yīng)混合物，提供產(chǎn)物6 (0. 9g，33% )0
OMe
F (2' R,5' R)-6-甲氧基-9_[3-氟-2，5-二氫-5_( 二乙氧基氧膦基)甲氧 基-2-呋喃基]嘌呤(7)
85
向化合物6 (6g，11. 3mmol)在乙酸(2. 5mL)和甲醇(50mL)中的溶液中滴加 NaC10(10-13%) (50mL)o然后攪拌反應(yīng)混合物0. 5小時并減壓濃縮。用乙酸乙酯處理殘余 物，然后過濾除去固體。濃縮濾液，并通過硅膠色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物7(48，88%)。 (2' R,5' R)-9-(3-氟-2，5-二氫-5-膦酰甲氧基-2-呋喃基)腺嘌呤二鈉鹽 (8)將化合物7 (2. 3g，5. 7mmol)的甲醇(6mL)溶液與氫氧化銨(28-30 % ) (60mL)混 合。120°C攪拌所得混合物4小時，冷卻，然后減壓濃縮。真空下干燥殘余物12小時。將殘余 物溶于DMF(40mL)中并加入溴代三甲基硅烷(3. 5mL)。室溫攪拌該混合物16小時，然后減壓 濃縮。將殘余物溶于NaHCO3 (2. 3g，溶于IOOmL水中)水溶液中。蒸發(fā)溶液并在C-18 (40 μ m) 柱上純化殘余物，用水洗脫。將含水部分冷凍干燥，得到二鈉鹽8(1.22g，57%)。 一酰胺化物制備的實(shí)施例(9)在無水吡啶(ImL)中混合二鈉鹽8 (25mg，0. 066mmol)、(S)-Ala-O-環(huán)丁基酯鹽酸 鹽(24mg，2eq.，0. 133mmol)和苯酚(31mg，0. 333mmol)。加入三乙胺(111 μ L，0. 799mmol)并 在氮?dú)庀拢?0°C攪拌所得混合物。在分開的燒瓶中，將2' -Aldrithiol (122mg,0. 466mmol) 和三苯基膦(103mg，0.466mmol)溶于無水吡啶(0. 5mL)中，并攪拌所得黃色溶液15-20分 鐘。然后一次性將溶液加入到8的溶液中。氮?dú)庀拢?0°C攪拌合并的混合物16小時，得到澄 清的黃色到淺棕色溶液。然后減壓濃縮混合物。將所得的油溶于CH2Cl2中并通過硅膠色譜 法(用0-5%溶于CH2Cl2的MeOH線性梯度洗脫)純化得到油。將所得油溶于乙腈和水中， 并通過制備型HPLC(線性梯度，5-95%溶于水中的乙腈)純化。合并純級分并冷凍干燥，得 到白色粉末狀的一酰胺化物9。 雙酰胺化物制備的實(shí)施例(10)在無水吡啶(ImL)中混合二鈉鹽8 (12mg，0. 032mmol)和(S)-Ala-O-n-Pr 酯鹽 酸鹽(32mg，6eq.，0. 192mmol)。加入三乙胺(53yL,0. 384mmol)并在氮?dú)庀拢?0°C攪拌所 得混合物。在分開的燒瓶中，將2' -Aldrithiol (59mg, 0. 224mmol)和三苯基膦(49mg， 0. 224mmol)溶于無水吡啶(0. 5mL)中，并攪拌所得黃色溶液15-20分鐘。然后一次性將溶 液加入到8的溶液中。氮?dú)庀拢?0°C攪拌合并的混合物16小時，得到澄清的黃色到淺棕色 溶液。然后減壓濃縮混合物。將所得的油溶于CH2Cl2中并通過硅膠色譜法(用0-5%溶 于CH2Cl2 WMeOH線性梯度洗脫)純化得到油。將所得油溶于乙腈和水中，并通過制備型 HPLC(線性梯度，5-95%溶于水中的乙腈)純化。合并純級分并冷凍干燥，得到白色粉末狀 的二酰胺化物。典型的實(shí)施方案
29ABAABAnPent641. 6828GlyGlyiBu557. 5227GlyGlyiPr529. 4726PheOPhiBu610. 5825AlaOPhnPr520. 4624PheOPhnBu610. 5823ABAOPhnPr534. 4822ABAOPhEt520. 4621AlaAlaBn653. 6120PhePhenBu737. 7719ABAABAnPr585. 5718ABAABAEt557. 5217AlaAlanPr557. 5274AlaOPhiPr520. 4675AlaOPhBn568. 516AlaAlanBu585. 5715AlaAlaiBu585. 5714ABAABAnBu613. 63
13ABAABAiPr585. 5712AlaOPhiBu534. 48
89 實(shí)施例11 1H NMR(CDC13) δ 8. 39 (s，1H) δ 8. 12 (s，1Η) δ 6. 82 (m, 1Η) δ 5. 96-5. 81 (m，4H) δ 4. 03-3. 79 (m, 10Η) δ 3. 49 (s, 1Η) δ 3. 2(m，2H) δ 1. 96-1. 69 (m, 10Η) δ 1. 26 (m,4H) δ 0. 91 (m, 12Η)31Ρ NMR(CDC13) 20. 37 (s, IP)MS (M+l)614
0761]實(shí)施例12
0762]1H NMR(CDC13) δ 8. 39 (s，1Η) δ 8. 13 (s，1Η) δ 7. 27-7. 11 (m，5H) δ 6. 82 (s，1Η) δ 5. 97-5. 77 (m, 4Η) δ 4. 14-3. 79 (m, 6Η) δ 3. 64 (t, 1Η) δ 2. 00-1. 88 (bm, 4Η) δ 1· 31 (dd, 3Η) δ 0. 91(m，6H). 31Ρ NMR(CDC13) δ 20. 12 (s，0· 5Ρ) δ 19. 76 (s，0· 5P)MS (Μ+1) 535
0763]實(shí)施例13
0764]1H NMR(CDCl3) : δ 8· 39(s，1Η)，8· 13(s，1Η)，6· 81 (m 1Η)，5· 95 (m，1Η)，5· 81 (s， H)，4. 98 (m, 2Η)，3. 90 (m, 2Η)，3. 37 (m, 1H)，3. 19 (m, 1H)，1. 71 (m, 4H)，1. 25 (m, 12H)， 丨· 90 (m, 6H)
0765]質(zhì)譜(m/e) (M+H) +586. 3
0766]實(shí)施例14
0767]1H NMR(CDCl3) δ 8. 38 (s, 1H) ,8. 12 (s, 1H) ,6. 80 (m 1H)，5. 93 (m，1H)，5. 79 (s， H)，4. 02 (m, 6H)，3. 42 (m, 1H)，3. 21 (m, 1H)，1. 65 (m, 4H)，1. 35 (m, 8H)，0. 92 (m, 12H)
0768]質(zhì)譜(m/e) (M+H) +614. 3
0769]實(shí)施例15
0770]1H NMR(CDCl3) δ 8. 38 (s, 1H) ,8. 12 (s, 1H) ,6. 80 (m 1H)，5. 93 (m，2H)，5. 80 (s， H)，3. 91 (m, 6H)，3. 42 (m, 1H)，3. 30 (m, 1H)，1. 91 (m, 2H)，1. 40 (m, 6H)，0. 90 (m, 12H)
0771]質(zhì)譜(m/e) (M+H) +586. 3
0772]實(shí)施例16
0773]1H NMR(CDCl3) δ 8. 37 (s, 1H) ,8. 17 (s, 1H) ,6. 80 (m 1H)，6. 18 (s，1H)，5. 93 (m， H)，5. 79 (s，1H)，4. 02(m，6H)，3· 46 (m, 1H)，3. 37 (m, 1H)，1. 61 (m，4H)，1. 32 (m, 10H)， ι. 92 (m, 6H)
0774]質(zhì)譜(m/e) (M+H) +614. 3
0775]實(shí)施例17
0776]1H NMR(CD3OD) δ 8. 29 (s, 1H) ,8. 25 (s, 1H) ,6. H)，4. 04 (m, 8H)，1. 66 (m, 4H)，1. 38 (m, 6H)，0. 98 (m, 6H)
0777]質(zhì)譜(m/e) (M+H) +558. 3
0778]實(shí)施例18
0779]1H NMR(CD3OD) δ 8. 29 (s, 1H) ,8. 25 (s, 1H) ,6. H)，4. 04 (m, 8H)，1. 67 (m, 4H)，1. 23 (m, 6H)，0. 95 (m, 6H)
0780]質(zhì)譜(m/e) (M+H) +558. 3
0781]實(shí)施例19
0782]1H NMR(CD3OD) δ 8. 29 (s, 1H) ,8. 25 (s, 1H) ,6.
84 (m 1H) ,6. 00 (s, 1H), 5. 96 (m,
84 (m 1H) ,5. 99 (s, 1H), 5. 96 (m,
84 (m 1H) ,5. 99 (s, 1H), 5. 96 (m,1H)，4. 03 (m, 8H)，1. 66 (m, 8H)，0. 93 (m, 12H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +586. 3實(shí)施例201H NMR(CD3OD) δ 8. 25 (s, 1H) ,8. 17 (s, 1H) ,7. 21 (m, 10H) ,6. 80 (m 1H), 5. 91 (s, 1H)，5. 72 (m, 1H)，4. 04 (m, 6H)，3. 50 (m, 2H)，2. 90 (m, 4H)，1. 47 (m, 8H)，0. 92 (m, 6H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +738. 4實(shí)施例211H NMR(CD3OD) δ 8.24 (s，2H)，7.33 (m，10H)，6.81 (m 1H) ,5. 88 (s, 1H), 5. 84 (m, 1H) ,5. 12 (m, 4H)，3. 94 (m, 4H)，1· 35 (m, 6H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +654. 3實(shí)施例221H NMR(CDC13) δ 8. 38 (d, 1H) δ 8. 12 (d, 1H) δ 7. 31-7. 10 (m, 5Η) δ 6. 81 (m, 1Η) δ 5. 98-5. 75 (m, 4Η) δ 4. 23-3. 92 (Μ, 7Η) δ 3. 65 (m, 1Η) δ 1. 63 (m, 3Η) δ 1. 26 (m, 4Η) δ 1. 05-0. 78(m，3H)31P NMR δ 21. 01 (s，0· 6Ρ) δ 20. 12 (s，0· 4P)MS (Μ+1) 521實(shí)施例231H NMR (CDC13) δ 8. 40 (d, 1Η) δ 8. 13 (d，1Η) δ 7. 30-7. 10 (m, 5Η) δ 6. 82 (m, 1Η) δ 5. 99-5. 77 (m, 3Η) δ 4. 22-3. 92 (m, 6Η) δ 3. 61 (m, 1Η) δ 1. 65 (m, 4Η) δ 1. 26-0. 71 (m, 6Η)31Ρ NMR(CDC13) δ 20. 99 (s，0. 6Ρ) δ 20. 08 (s，0. 4Ρ) MS (Μ+1) 535實(shí)施例241H NMR (CDC13) δ 8. 39 (d, 1Η) δ 8. 08 (d, 1Η) δ 7. 28-6. 74 (m, 10Η) δ 5. 90 (m, 4Η) δ 4. 37 (m, 1Η) δ 4. 05 (m, 5Η) δ 3. 56 (m, 2Η) δ 2. 99 (m, 2Η) δ 1. 55 (m, 2Η) δ 1. 22 (m, 3Η) δ 0. 88(m，3H)31P NMR(CDC13) δ 20. 95 (s，0· 5Ρ) δ 20. 01 (s，0· 5Ρ) MS (Μ+1) 611實(shí)施例251H NMR(CDC13) δ 8. 38 (d, 1Η) δ 8. 11 (s, 1Η) δ 7. 31-7. 11 (m，5H) δ 6. 82 (s， 1Η) δ 5. 96-5. 76 (m, 4Η) δ 4. 22-3. 63 (m, 6Η) δ 2. 17 (bm, 2Η) δ 1. 65 (m, 2Η) 1. 30 (m, 4Η) δ 0. 88(m，3H). 31Ρ NMR(CDC13) δ 20. 75 (s，0· 5Ρ) δ 19. 82 (s，0· 5Ρ) MS (Μ+1) 521實(shí)施例261H NMR (CDC13) δ 8. 40 (d, 1Η) δ 8. 09 (d, 1Η) δ 7. 27-6. 74 (m, 10Η) δ 5. 93-5. 30 (m, 4Η) δ 4. 39 (m, 1Η) δ 4. 14-3. 77 (m, 4Η) δ 3. 58 (m, 2Η) δ 2. 95 (m, 2Η) δ 1. 90 (m, 3Η) δ 1. 26 (m, 1Η) δ 0· 85(m，6H). 31Ρ NMR(CDC13) δ 20. 97 (s，0· 5Ρ) δ 20. 04 (s，0· 5Ρ) MS (Μ+1) 611實(shí)施例271H NMR(CD30D) 8. 31 (s, 1Η), 8. 25 (s, 1Η), 6. 84 (m 1Η)，6· 02 (s，1Η)，5· 98 (m，1Η)， 4. 98 (m, 2Η)，4. 01 (m, 2Η)，3. 66 (m, 4Η)，1. 23 (m, 12H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +530. 2實(shí)施例281H NMR(CD30D) 8. 31 (s, 1H), 8. 25 (s, 1H), 6. 84 (m 1H)，6· 01 (s，1H)，5· 98 (m，1H)， 4. 03 (m, 2H)，3. 86 (m, 4H)，3. 68 (m, 4H)，1. 92 (m, 2H)，0. 93 (m, 12H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +558. 3實(shí)施例29
1H NMR(CD30D) 8. 29 (s, 1H) ,8. 25 (s, 1H) ,6. 84 (m 1H)，5. 99 (s，1H)，5. 97 (m，1H)， 4. 01 (m, 8H)，1. 66 (m, 8H)，1. 32 (m, 8H)，0. 96 (m, 12H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +642. 4實(shí)施例301H NMR(CD30D) 8. 25 (s, 1H) ,8. 16 (s, 1H) ,7. 24 (m, 10H) ,6. 80 (m 1H), 5. 90 (s, 1H)，5. 71 (m, 1H)，5. 25 (m, 4H)，4. 57 (m, 2H)，4. 51 (m, 2H)，4. 05 (m, 2H)，3. 46 (m, 2H)，2. 92 (m, 6H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +706. 4實(shí)施例311H NMR(CD30D) 8. 32 (s, 1H) ,8. 25 (s, 1H) ,6. 84 (m 1H)，6. 00 (s，1H)，5. 97 (m，1H)，
3.93 (m, 4H)，3. 71 (s，3H)，3. 60 (s, 3H)，1. 51 (m, 26H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +666. 5實(shí)施例321H NMR(CDC13) δ 8. 39 (s，1H) δ 8. 17 (d，1Η) δ 7. 32-6. 82 (m，5H) δ 6. 82 (s，1Η) δ 5. 98-5. 81 (m，3H) δ 4. 27-3. 64(m，6H) δ 1. 94 (m, 1Η) δ 0. 90(m，6H). 31PNMR (CDC13) δ 21. 50 (s，0· 5Ρ) δ 21. 37 (s，0· 5P)MS (Μ+1) 521實(shí)施例331H NMR(CDC13) δ 8. 39 (s，1Η) δ 8. 13 (s，1Η) δ 7. 27-7. 14(m，5H) δ 6. 85 (s，1Η) δ 5. 97-5. 77 (m, 4Η) δ 4. 186-4. 05 (m, 7Η) δ 1. 60 (m, 3Η) δ 1. 29 (m, 7Η) δ 0. 90 (m, 3Η) 31Ρ NMR(CDC13)20. 69(s，0. 6Ρ) δ 19. 77(s，0. 4Ρ) MS (Μ+1) 549實(shí)施例341H NMR (CDC13) δ 8. 39 (d, 1Η) δ 8. 07 (d, 1Η) δ 7. 27-6. 74 (m, 10Η) δ 5. 91 (m, 2Η) δ 5. 69 (m 2Η) δ 5. 27 (m, 2Η) δ 4. 55 (m, 2Η) δ 4. 30 (m, 1Η) δ 3. 69 (m, 1Η) δ 2. 95 (m, 1Η) δ 5· 05(m，2H)31P NMR(CDC13) δ 20. 94 (s，0· 5Ρ) δ 19. 94 (s，0· 5Ρ) MS (Μ+1) 595實(shí)施例351H NMR(CDC13) δ 8. 39 (d, 1Η) δ 8. 11 (d, 1Η) δ 7. 28-7. 10(m，5H) δ 6. 82 (s， 1Η) δ 5. 98-5. 76 (m, 3Η) δ 4. 18-3. 56 (m, 4Η) δ 3. 59 (m, 1Η) δ 1. 74-0. 70 (m, 12Η). 31Ρ NMR(CDC13) δ 21. 00 (s，0· 6Ρ) δ 20. 09 (s，0. 4Ρ). MS (Μ+1) 549實(shí)施例361H NMR(CDC13) δ 8. 39(d，lH) δ 8. 12 (d. 1Η) δ 7. 29 (m, 2Η) δ 7. 15(m，3H) δ 6. 82 (s, 1Η) δ 5. 94(dd, 1Η) δ 5. 80(s，3H) δ 5. 02 (m, 1Η) δ 4. 23-3. 58 (m，6H) δ 2. 18(s，3H) δ 1. 23(m，6H). 31Ρ NMR(CDC13) δ 21. 54 (s，0· 5Ρ) δ 21. 43 (s，0· 5Ρ). MS (Μ+1) 507實(shí)施例371H NMR(CD30D) 8. 30 (s, 1Η) ,8. 25 (s, 1Η) ,6. 84 (m 1Η)，6· 00 (s，1Η)，5· 95 (m，1Η)，
4.06(m，8H)，l. 31(m，12H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +530. 3實(shí)施例381H NMR(CD30D) 8. 25 (s, 1H) ,8. 16 (s, 1H) ,7. 24 (m, 10H) ,6. 84 (m 1H), 5. 91 (s, 1Η)，5. 75 (m, 1Η)，4. 08 (m, 6H)，3. 60 (m, 2H)，2. 90 (m, 4H)，1. 21 (m, 6H)
92
質(zhì)譜(m/e) (M+H) +682. 4實(shí)施例391H NMR(CD30D) :8. 25 (s，1H)，8. 16 (s，1H)，7. 22 (m，10H)，6. 81 (mlH)，5. 90 (s，1H)， 5. 72 (m, 1H)，4. 02 (m, 6H)，3. 63 (m, 2H)，2. 90 (m, 4H)，1. 58 (m, 4H)，0. 87 (m, 6H)質(zhì)譜(m/e) (Μ+Η)+710· 4實(shí)施例401H NMR (CD30D) 8. 25 (m, 2H)，7. 22 (m, 8H)，6. 95 (m, 1H)，6. 82 (m 1H)，5. 90 (m, 2H)， 5. 72 (m, 1H)，3. 95 (m, 4H)，3. 63 (m, 1H)，3. 07 (m, 1H)，2. 81 (m, 1H)，1. 55 (m, 2H)，0. 86 (m, 3H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +597. 4實(shí)施例411H NMR (CD30D) 8. 25 (m, 2H), 7. 20 (m, 9H), 6. 96 (m, 1H), 6. 81 (m 1H)，5. 97 (m，2H)， 5. 73 (m, 1H)，4. 05 (m, 2H)，3. 60 (m, 1H)，3. 02 (m, 1H)，2. 81 (m, 1H)，1. 13 (m, 6H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +597. 5實(shí)施例421H NMR(CD30D) :8. 25 (m，2H)，7. 33 (m，10H)，6. 83 (m，1H)，5. 92 (m，2H)，5. 15 (m， 2H)，4. 25 (m, 4H)，3. 20 (m, 1H)，1. 90 (m, 4H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +595. 6實(shí)施例431H NMR (CD30D) 8. 25 (m, 2H)，7. 15 (m, 5H)，6. 83 (m, 1H)，5. 98 (m, 2H)，4. 10 (m, 5H)， 2. 50 (m, 4H)，2. 01 (m, 3H)，1. 22 (m, 3H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +567. 3實(shí)施例441H 匪R (CD30D) 8. 25 (m, 2H)，7. 15 (m, 5H)，6. 83 (m, 1H)，5. 98 (m, 2H)，4. 10 (m, 5H)， 2. 57 (m, 1H)，1. 80 (m, 6H)，1. 25 (m, 3H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +547. 7實(shí)施例451H NMR (CD30D) 8. 25 (m, 2H)，7. 17 (m, 5H)，6. 85 (m, 1H)，5. 99 (m, 2H)，4. 66 (m, 1H)， 4. 12 (m, 3H)，1. 56 (m, 4H)，1. 28 (m, 3H)，0. 88 (m, 6H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +549. 3實(shí)施例461H NMR(CD30D) :8. 25 (m，2H)，7. 12 (m，10H)，6. 83 (m，1H)，5. 99 (m，2H)，5. 72 (m， 1H)，4. 10 (m, 4H)，3. 65 (m, 1H)，3. 02 (m, 1H)，2. 79 (m, 1H)，2. 50 (m, 1H)，1. 89 (m, 6H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +623. 4實(shí)施例471H NMR(CD30D) :8. 25 (m，2H)，7. 15 (m，10H)，6. 82 (m，1H)，5. 99 (m，2H)，5. 73 (m， 1H)，3. 99 (m, 4H)，3. 65 (m, 1H)，3. 05 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，1. 02 (m, 1H)，0. 51 (m, 2H)，0. 20 (m, 2H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +609. 3實(shí)施例48
1H NMR (CD30D) 8. 25 (m, 2H), 7. 20 (m, 9H), 6. 96 (m, 1H), 6. 81 (m 1H)，5. 97 (m，2H)， 5. 73 (m, 1H)，4. 71 (m, 1H))，4. 05 (m, 2H)，3. 60 (m, 1H)，3. 02 (m, 1H)，2. 81 (m, 1H)，1. 49 (m, 2H) 1. 07 (m, 3H), 0. 82 (m, 3H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +611. 2實(shí)施例491H NMR (CD30D) 8. 20 (m, 2H)，7. 25 (m, 6H)，6. 82 (m 1H)，5. 95 (m, 2H)，5. 68 (m, 1H)， 3. 93 (m, 6H)，3. 50 (m, 1H)，3. 20 (m, 1H)，2. 81 (m, 1H)，1. 90 (m, 1H)，0. 95 (m, 6H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +617. 3實(shí)施例501H NMR(CD30D) 8. 23(m,2H) ,7. 18 (m, 10H) ,6. 96 (m, 1H) ,6. 81 (m 1H)，5. 94 (m， 2H)，5. 72 (m, 1H)，4. 81 (m, IH)) ,4. 05 (m, 2H)，3. 60 (m, 1H) ,3. 02 (m, 1H)，2. 81 (m, 1H)， 2. 25(m，2H)1.81(m，4H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +609. 3實(shí)施例511H NMR (CD30D) 8. 25 (m, 2H), 7. 20 (m, 9H), 6. 96 (m, 1H), 6. 81 (m 1H)，5. 97 (m，2H)， 5. 73 (m, 1H)，4. 71 (m, 1H))，4. 05 (m, 2H)，3. 60 (m, 1H)，3. 02 (m, 1H)，2. 81 (m, 1H)，1. 49 (m, 2H) 1. 07 (m, 3H), 0. 82 (m, 3H)質(zhì)譜(m/e) (Μ+Η)+611· 4實(shí)施例52 1H NMR (CD3OD) δ 8. 29 (m, 1H)，8. 25 (m, 1H)，7. 20 (m, 5H) ,6. 85 (m, 1H)，5. 97 (m, 2H)，4. 85 (m, 1H)，4. 15 (m, 2H)，3. 95 (m, 1H)，2. 28 (m, 2H)，1. 99 (m, 2H)，1. 77 (m, 2H) 1. 26 (m, 3H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +533. 3實(shí)施例531H NMR (CD3OD) δ 8. 29 (m, 1H)，8. 25 (m, 1H)，7. 20 (m, 5H)，6. 85 (m, 1H)，5. 98 (m, 2H)，5. 18 (m, 1H)，4. 03 (m, 7H)，2. 15 (m, 1H)，1. 95 (m, 1H)，1. 26 (m, 3H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +549. 2實(shí)施例541H NMR (CD3OD) δ 8. 24 (m, 2H)，6. 85 (m, 1H)，6. 01 (m, 2H)，4. 43 (m, 2H)，4. 09 (m, 5H)，1. 38 (m, 3H) 1. 23 (m, 3H)質(zhì)譜(m/e) (M+H) +513. 2實(shí)施例55磷上非對映體的混合物的1HNMR(300MHz, CD3OD ref. solv. resid. 3. 30ppm) δ (ppm) = 8. 22-8. 27 (m, 2H)，7. 09-7. 34 (m, 5H)，6. 84 (br s，1H)，5. 93-6. 02 (m, 2H)， 5. 00-5. 14 (m, 1H)，4. 01-4. 26 (m, 2H) 3. 89-3. 94 (m, 1H)，1. 50-1. 88 (m, 8H)，1. 23，(br t, 3H，J = 6. 8).3磷上非對映體的混合物的31P匪Κ(121ΜΗζ/Η解耦的δ (ppm) = 23. 56， 22. 27 ( 60 40 比)·描述1 +=>1000
++一100—1000
+++一l一100
++++一0．0l—l
描述2
+一>1000
++一100—1000
+++一l一100
++++一0．0l—l
描述3
+一>1000
++一loo—1000
+++一l—loo
++++一0．0l—l

(Phe-iBu)異構(gòu)體A和B 描述 5 描述6: 描述8 描述的可替代的實(shí)施方案包括
以上的全部文獻(xiàn)和專利引證在它們的引用位置被特意地引入作為參考。具體地說，以 上列舉的著作的所列舉節(jié)段或頁碼被特意地引入作為參考。本發(fā)明已經(jīng)進(jìn)行了詳細(xì)描述， 足以讓所屬技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員得到和使用所附實(shí)施方案的主題。很明顯，對所附實(shí)施 方案的方法和組成的某些改進(jìn)，能夠在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)進(jìn)行。
在所附的實(shí)施方案中，不同變量的下角標(biāo)和上角標(biāo)是不同的。例如，R1不同于R1。
權(quán)利要求
下式的化合物其中1)R1和R2選自下表 Met OPh Et Pro OPh Bn Phe(B) OPh iBu Phe(A) OPh iBu Phe OPh iPr Phe OPh nPr Phe OPh Et Phe Phe nPr Phe Phe Et Ala Ala Et CHA OPh Me Phe OPh Allyl CHA CHA Me Phe Phe Allyl ABA ABA nPent Gly Gly iBu Gly Gly iPr Phe OPh iBu Phe OPh nBu Ala Ala Bn Phe Phe nBu ABA ABA nPr ABA ABA Et Ala Ala nPr Ala Ala nBu Ala Ala iBu ABA ABA nBu ABA ABA iPr ABA OPh Me ABA ABA iBu其中Ala表示L 丙氨酸，Phe表示L 苯基丙氨酸，Met表示L 甲硫氨酸，ABA表示(S) 2 氨基丁酸，Pro表示L 脯氨酸，CHA表示2 氨基 3 (S)環(huán)己基丙酸，Gly表示甘氨酸；如標(biāo)題為酯的欄所示酯化R1或R2氨基酸羧基，其中cPent表示環(huán)戊基酯；Et表示乙基酯，3 furan 4H表示(R) 四氫呋喃 3 基酯；cBut表示環(huán)丁基酯；sBu(S)表示(S)仲丁基酯；sBu(R)表示(R)仲丁基酯；iBu表示異丁基酯；CH2cPr表示甲基環(huán)丙基酯，nBu表示正丁基酯；CH2cBu表示甲基環(huán)丁基酯；3 pent表示3 戊基酯；nPent表示正戊基酯；iPr表示異丙基酯，nPr表示正 丙基酯；Allyl表示烯丙基酯；Me表示甲基酯；Bn表示芐基酯；并且其中括號中的A或B表示基于磷的一種立體異構(gòu)體，其中(A)表示極性最小的異構(gòu)體，(B)表示極性更大的異構(gòu)體，或2)R1表示其中R3是并且R2是或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。FSA00000215465200011.tif,FSA00000215465200031.tif,FSA00000215465200032.tif,FSA00000215465200041.tif
2.一種藥物組合物，它包含藥物賦形劑和抗病毒有效量的權(quán)利要求1的化合物。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，進(jìn)一步包含第二活性成分。
4.一種組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和一種或多種抗病毒活性成分。
5.一種單位劑量形式，它包含權(quán)利要求2或3的藥物組合物和權(quán)利要求4的組合物。
6.權(quán)利要求1的化合物，或者權(quán)利要求2或3的藥物組合物，或者權(quán)利要求4的組合 物，用于醫(yī)藥治療。
7.權(quán)利要求1的化合物，或者權(quán)利要求2或3的藥物組合物，或者權(quán)利要求4的組合 物，用于治療抗逆轉(zhuǎn)錄病毒或抗肝DNA病毒的醫(yī)藥治療。
8.權(quán)利要求1的化合物，或者權(quán)利要求2或3的藥物組合物，或者權(quán)利要求4的組合 物，用于治療HIV或HIV相關(guān)疾病的方法。
9.權(quán)利要求1的化合物在制備用于抑制HIV的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷取代的抗病毒抑制性化合物、含有這類化合物的組合物和包括給予這類化合物的治療方法，以及可用于制備這類化合物的方法和中間體。
文檔編號A61K31/7076GK101914124SQ20101024377
公開日2010年12月15日 申請日期2005年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月27日
發(fā)明者A·S·雷, C·G·布賈姆拉, D·Y·馬爾克維奇, O·V·彼得拉科夫斯基, R·L·麥克曼, 張禮軍, 林桂瑛 申請人:吉里德科學(xué)公司