專利名稱：一種犬用伊曲康唑注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用藥品領(lǐng)域，主要涉及的是一種犬用治療犬真菌性皮膚病的藥品新 劑型及其制備方法。
背景技術(shù)：
羥丙基環(huán)糊精是由六個(gè)葡萄糖分子通過α-1.4苷鍵連接而成的筒狀化合 物，筒內(nèi)壁空腔為0. 6 1. Onm,由于葡萄糖的羥基分布在筒的兩端并在外部，糖糖苷鍵氧 原子位于筒的中部并在筒內(nèi)，羥丙基-β -環(huán)糊精的兩端和外部為親水性，而筒的外部為疏 水性，借助范德華力將一些大小和形狀合適的藥物分子包合于環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成超微囊狀 包合物。它具有許多優(yōu)點(diǎn)，增加藥物的溶解度；增加藥物的穩(wěn)定性；局部刺激的環(huán)節(jié)和改 善；提高生物利用度；藥物的緩釋和控釋等。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們對(duì)環(huán)保意識(shí)逐漸增強(qiáng)， 對(duì)畜禽用藥的要求也愈來愈高。要求是高效、低殘留等。現(xiàn)在人們比較注重研制藥物新制 劑，因?yàn)椴豢赡芤晃兜囊笱芯啃滤帯Ａu丙基-β-環(huán)糊精的前體β-環(huán)糊精在化工、醫(yī)藥、 環(huán)保等領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。目前，有以下報(bào)道，環(huán)糊精_多烯紫杉醇包合物的藥物組 合物及其制備方法，維生素_環(huán)糊精超分子的包合作用表征及分析應(yīng)用，β “環(huán)糊精和羥丙 基_ β _環(huán)糊精對(duì)地塞米松的增溶作用等。而以羥丙基_ β _環(huán)糊精為載體的制劑研究并不 理想，已研制成功的是人用的伊曲康唑靜滴劑型，在現(xiàn)有報(bào)道的有關(guān)獸用羥丙基_環(huán)糊 精制劑的資料中，研究?jī)?nèi)容涉及制備工藝、體內(nèi)外穩(wěn)定性、藥效學(xué)研究及臨床觀察、藥物代 謝動(dòng)力學(xué)等研究不是很深入，有待進(jìn)一步加深。伊曲康唑是第二代三唑類合成抗真菌藥，對(duì)念珠菌及酵母菌、霉菌、皮膚癬菌和其 他致病真菌具有廣譜抗真菌活性。其膠囊劑和口服液分別于1992年和1997年經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)問世。美國雅培制藥有限公司開發(fā)了伊曲康唑注射液(SP0RAN0X，斯皮仁諾)，該產(chǎn)品 于1999年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于人的系統(tǒng)性真菌感染。2002年，伊曲康唑注射液 在我國上市。主要用于人的全身性真菌感染病。而犬的真菌治療上，展開研究的是膠囊劑 和片劑。但價(jià)格較昂貴，限制了其推廣使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種犬用伊曲康唑注射液及其制備方法，該犬用伊曲康唑 注射液具有療效高、藥效長、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，為犬貓真菌性皮膚病的治療提供一種更為理 想的新劑型。本發(fā)明的目的還在于提供一種控制溶劑用量和優(yōu)化包合條件相結(jié)合的制備犬用 伊曲康唑注射液方法。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種犬用伊曲康唑注射液，該注射液主要由如下各成分按比例組成伊曲康唑 1. Og,羥丙基-β -環(huán)糊精20. 0 30. Og,丙二醇5. OmL, 12mol · Γ1濃鹽酸370 μ L，雙蒸水 24-36mL。一種如上所述的犬用伊曲康唑注射液制備方法，①將精確稱取的伊曲康唑和羥丙基-β-環(huán)糊精分別放入錐形瓶A和錐形瓶B內(nèi)，向錐形瓶A內(nèi)加入丙二醇，再緩慢滴加 12mol化―1濃鹽酸；使伊曲康唑完全溶解；將雙蒸水注入錐形瓶B內(nèi)，使羥丙基-β-環(huán)糊精 溶解；②在磁力攪拌條件下，將錐形瓶A中的伊曲康唑溶液緩慢滴加入錐形瓶B內(nèi)，與羥丙 基-β-環(huán)糊精溶液混合，滴加時(shí)間為每克伊曲康唑15min，將錐形瓶B置于恒溫水浴鍋中， 在40°C條件下包合，包合時(shí)間為24-36h，得包合物溶液。③將包合物溶液用0. 8mol -Γ1的 氫氧化鈉溶液進(jìn)行PH值調(diào)節(jié)，ρΗ值為5. 5，再用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，裝瓶后進(jìn)行100°C 流通蒸汽滅菌，得犬用伊曲康唑注射液。本發(fā)明產(chǎn)品應(yīng)用羥丙基_環(huán)糊精載體，通過控制溶劑用量和改善包合條件來 提高伊曲康唑的包合率，從而制備一種療效高、藥效長的新型藥物制劑，為犬貓真菌性皮膚 病的治療提供一種更為理想新制劑。本發(fā)明的犬用伊曲康唑注射液為黃色透明液體，伊曲 康唑包合率達(dá)到80%，穩(wěn)定性良好。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明犬用伊曲康唑注射液具有如下特點(diǎn)1.本發(fā)明的產(chǎn)品是由羥丙基-β-環(huán)糊精作為載體制備的一種新型藥物制劑，具 有療效高、藥效長、價(jià)格低廉等特點(diǎn)。2.本發(fā)明的產(chǎn)品包合率高，藥物濃度較高，達(dá)到治療要求，且穩(wěn)定性好。3.動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征良好，且藥物有一定的緩慢釋放過程。4.本發(fā)明的產(chǎn)品吸收更為規(guī)則，并對(duì)犬及貓的真菌病能夠發(fā)揮更好的治療效果。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明。實(shí)施例1精稱Ig伊曲康唑和25g羥丙基-β -環(huán)糊精，分別放入錐形瓶A和B中。然后往 A瓶中加入5mL丙二醇，再緩慢滴加12mol -L"1濃鹽酸370 μ L至伊曲康唑完全溶解；B中的 羥丙基_ β _環(huán)糊精用30mL雙蒸水溶解。然后，在磁力攪拌條件下，將A中的伊曲康唑溶液 緩緩滴加到B中，滴加時(shí)間為15min，滴加完后，將B中液體移到恒溫水浴鍋中，40°C下進(jìn)行 包合，包合時(shí)間為30h。包合完畢后，包合液用濃度為0.8mol · L—1的NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值 為5.5。用0.45 μ m微孔濾膜過濾，裝瓶后100°C流通蒸汽滅菌，即犬用伊曲康唑注射液。本實(shí)施例所制備的注射液中，伊曲康唑包合率可達(dá)80 %。所制備的注射液澄清，黃 色。室溫下放置3 4個(gè)月內(nèi)顏色不發(fā)生變化也不變混濁，包合率沒有明顯下降，實(shí)施例2精稱Ig伊曲康唑和20g羥丙基-β -環(huán)糊精，分別放入錐形瓶A和B中。然后往A 瓶中加入5mL丙二醇，再緩慢滴加濃度為12mol · Γ1濃鹽酸370 μ L至伊曲康唑完全溶解； B中的羥丙基- β -環(huán)糊精用24mL雙蒸水溶解。然后，在磁力攪拌條件下，將A中的伊曲康 唑溶液緩緩滴加到B中，滴加時(shí)間為15min，滴加完后，將B中液體移到恒溫水浴鍋中，40°C 下進(jìn)行包合，包合時(shí)間為36h。包合完畢后，包合液用濃度為0. Smol · Γ1的NaOH溶液調(diào)節(jié) PH值為5. 5。用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，裝瓶后100°C流通蒸汽滅菌，即得犬用伊曲康唑注 射液。本實(shí)施例所制備的脂質(zhì)體的粒徑和包封率平均為73%。所制備的注射液澄清，黃 色。室溫下放置2個(gè)月后出現(xiàn)渾濁，包合率下降。
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實(shí)施例3精稱Ig伊曲康唑和30g羥丙基-β -環(huán)糊精，分別放入錐形瓶A和B中。然后往A 瓶中加入5mL丙二醇，再緩慢滴加濃度為12mol · Γ1濃鹽酸370 μ L至伊曲康唑完全溶解； B中的羥丙基- β -環(huán)糊精用36mL雙蒸水溶解。然后，在磁力攪拌條件下，將A中的伊曲康 唑溶液緩緩滴加到B中，滴加時(shí)間為15min，滴加完后，將B中液體移到恒溫水浴鍋中，40°C 下進(jìn)行包合，包合時(shí)間為24h。包合完畢后，包合液用濃度為0. Smol ·廠1的NaOH溶液調(diào)節(jié) PH值為5. 5。用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，裝瓶后100°C流通蒸汽滅菌，即得犬用伊曲康唑注 射液。本實(shí)施例所制備的注射液中伊曲康唑包合率為86%。所制備的注射液澄清，黃色， 粘度較大。室溫下放置5個(gè)月后顏色未變，包合率無明顯下降。試驗(yàn)例1本發(fā)明犬用伊曲康唑注射液制備方法的各工藝參數(shù)的優(yōu)化篩選試驗(yàn)伊曲康唑?yàn)橹苄运幬?，為提高其包合率，采用羥丙基_ β _環(huán)糊精包合技術(shù)，以 提高其水溶性。處方設(shè)計(jì)及優(yōu)化選擇在單因素考察的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考察包合液制備過程中影 響包合質(zhì)量的諸多因素。以伊曲康唑的包合率為考察指標(biāo)，選取影響包合的3個(gè)主要因素 (滴加時(shí)間、包合溫度和包合時(shí)間)，采用L9(34)正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝。滴加時(shí)間的考察兩種溶液混合的時(shí)間對(duì)羥丙基- β _環(huán)糊精和伊曲康唑結(jié)合來 說會(huì)有一定得影響。本試驗(yàn)考察了 0、5、15、20、30min五個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以確定最佳滴加時(shí)間。包合溫度的考察取五個(gè)IOmL的小燒杯，分別精密稱取0. Ig伊曲康唑放入各個(gè) 燒杯內(nèi)，然后往每個(gè)燒杯內(nèi)加入0. 5mL丙二醇，再緩慢滴加37 μ L濃鹽酸(12mol -L"1)使伊 曲康唑溶解。再取五個(gè)IOmL的小燒杯，分別稱取2. 5g羥丙基- β -環(huán)糊精放入各燒杯中， 然后往每個(gè)燒杯中分別加入3mL雙蒸水，水浴加熱使羥丙基-β -環(huán)糊精完全溶解。分別在 30、35、40、45、50°C水浴磁力攪拌條件下將伊曲康唑溶液緩慢滴入羥丙基-β-環(huán)糊精水溶 液中，用錫箔紙封住各燒杯口，包合12h，檢測(cè)包合率。包合時(shí)間的選擇取五個(gè)IOmL的小燒杯，分別精密稱取0. Ig伊曲康唑放入五個(gè)燒 杯內(nèi)，然后每個(gè)燒杯內(nèi)加入0. 5mL，再緩慢滴加37 μ L濃鹽酸(12mol -L"1)使伊曲康唑溶解。 再取五個(gè)IOmL的小燒杯，分別稱取2. 5g羥丙基- β -環(huán)糊精加入各燒杯中，每個(gè)燒杯中分 別加入3mL雙蒸水，水浴加熱使羥丙基-β -環(huán)糊精完全溶解。在40°C水浴磁力攪拌條件下 將伊曲康唑溶液緩慢滴入羥丙基_ β _環(huán)糊精水溶液中，用錫箔紙封住各燒杯口，分別包合 6、12、18、30、36h，檢測(cè)包合率。包合率的驗(yàn)證采用最佳工藝制備犬用伊曲康唑注射液，作重復(fù)性試驗(yàn)，測(cè)定包合 率，以驗(yàn)證方法的可行性。試驗(yàn)結(jié)果為本試驗(yàn)制備的犬用伊曲康唑注射液成品為黃色透明液體。由正交試驗(yàn) 分析結(jié)果可知，包合率的影響因素大小為包合時(shí)間>包合溫度>滴加時(shí)間。其中包合時(shí)間 和包合溫度兩因素對(duì)包合率的影響具有顯著性意義。最佳制備條件為滴加時(shí)間為15min， 包合溫度為40°C，包合時(shí)間為30h。經(jīng)試驗(yàn)證明，包合率平均達(dá)80. 24%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為 2. 33%，表明此試驗(yàn)方法可行，制得的注射液較為理想。試驗(yàn)例2本發(fā)明犬用伊曲康唑注射液產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察注射液初步穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，高溫可降低注射液的穩(wěn)定性，使藥物濃度降低，包合率下降，出現(xiàn)渾濁；4°C下放置的注射液6個(gè)月后包合率下降，出現(xiàn)輕微渾濁；室溫 下放置的注射液在4個(gè)月后顏色正常，包合率基本沒有下降。試驗(yàn)例3本發(fā)明犬用伊曲康唑注射液在犬體內(nèi)的血漿藥代動(dòng)力學(xué)特征犬6只，給藥前12h禁食，不禁水，給藥前，于前肢皮下頭靜脈采血3mL，按4mg -kg"1 體重背部皮下注射給藥，前肢皮下頭靜脈和后肢小隱靜脈處采血，時(shí)間點(diǎn)為0.5、1、2、3、4、 5、6、8、12、24、48、72h，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采血3mL，離心，分離血漿，采用HPLC法測(cè)定血藥濃度， 3P97藥動(dòng)學(xué)軟件分析藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明，Ke為 0. 0209h_1, Ka 為 1. 29281Γ1，T172 為 33. 1033h, Tmax 為 3. 2415h, Cmax 為 239. 4724ng · mL-1，AUC 為 8614. 3587 (ng/mL) · h，CL 為 0. 0019L · kg-1 · tT1，V 為 o.oieii^kg—1。注射液在犬體內(nèi)血漿藥代動(dòng)力學(xué)過程符合一室模型。當(dāng)伊曲康唑以皮下注 射方式進(jìn)入犬體內(nèi)后，由于ιτζ具有較高的組織親和性，所以，有大部分的ITZ與皮下組織 結(jié)合，當(dāng)ιτζ與皮下組織結(jié)合后只有一小部分可以經(jīng)過重吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，這就直接降 低了血藥濃度。此外，皮膚、毛發(fā)和甲是完全獨(dú)立的部位，一旦伊曲康唑進(jìn)入這些器官，就不 再重新分配到系統(tǒng)循環(huán)。所以，結(jié)合伊曲康唑?qū)追N真菌的Mic值，可確定這種方式給藥是 可以達(dá)到抑菌效果的。試驗(yàn)例4本發(fā)明犬用伊曲康唑注射液的藥物敏感試驗(yàn)研究?jī)?chǔ)存液的制備根據(jù)NCCLS的M38-A方案進(jìn)行。將犬用伊曲康唑注射液和酮康 唑原粉用100%二甲基亞砜制備濃度為USOyg.mL—1的母液，4°C避光保存。使用時(shí)用 RPMI-1640液體培養(yǎng)基進(jìn)行倍比稀釋，使它們的工作終濃度分別為0. 019 10μ g · mL—1。菌懸液的制備用接種環(huán)挑落犬小孢子菌落，放入裝有生理鹽水的帶蓋塑料離心 管中，渦旋振蕩，使其充分的分散在鹽水中，然后靜置3 5min，取上層均質(zhì)液體(含孢 子以及菌絲片段)至無菌EP管中，振蕩30s混勻。最后，用白細(xì)胞計(jì)數(shù)板鏡檢，調(diào)節(jié)其至 5X106CFU .ι Γ1 (每個(gè)孢子即為1個(gè)CFU,菌絲以1個(gè)分隔處記為1個(gè)CFU)。用RPMI-1640 培養(yǎng)液稀釋至5X 104CFU · Iiir10藥敏板的制備取96孔藥敏板，先將藥物儲(chǔ)備液進(jìn)行倍比稀釋至兩倍終濃度，每 孔各加入RPMI-1640培養(yǎng)液100 μ L，在第一孔加入稀釋完畢的藥液100 μ L，進(jìn)行倍比稀 釋，使藥物稀釋液的濃度由高到低依次為10、5、2. 5,1. 25,0. 625,0. 3125,0. 1563,0. 0781、
0.0391,0. 0195 μ g · mL—1。第11孔作陽性對(duì)照(生長對(duì)照)，只加入100 μ L的培養(yǎng)基，第 12孔作空白對(duì)照。再依次加入100 μ L已制備好的菌懸液(雙倍終濃度)。結(jié)果顯示，共檢測(cè)8株臨床上從犬體分離得到的犬小孢子菌。在結(jié)果的判定過 程中，對(duì)于犬用伊曲康唑注射液的MIC值判定較簡(jiǎn)單，為100%抑制生長。但是，對(duì)于酮 康唑的MIC值判定為相當(dāng)于生長對(duì)照有50%或更多的生長減少時(shí)的最低藥物濃度。選取 在陽光充足的中午，判讀試驗(yàn)結(jié)果。犬用伊曲康唑注射液對(duì)犬小孢子菌的MIC平均值為
1.0548 μ g · ml—1，酮康唑原粉對(duì)犬小孢子菌的MIC平均值為2. 6094 μ g · ml—1，表明犬小孢 子菌對(duì)犬用伊曲康唑注射液的敏感性要高于酮康唑原粉。試驗(yàn)例5本發(fā)明犬用伊曲康唑注射液的毒性研究急性毒性試驗(yàn)將70只小白鼠隨機(jī)分為7組，每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。其 中，第7組為對(duì)照組(注射生理鹽水)。在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上確定各組小鼠的用藥量，相鄰兩 組間劑量的比值為1.4。每只小白鼠按0.02mL g—1體重背部皮下給予注射液，藥液可用生理鹽水稀釋，不同劑量組注射體積相同濃度不同。一次性對(duì)小白鼠皮下給藥，注射后連續(xù)觀 察7d,記錄各組小白鼠死亡時(shí)間與數(shù)量，觀察中毒表現(xiàn)，采用改進(jìn)的寇氏法計(jì)算LD5tl和95% 可信限。結(jié)果見表1。亞慢性毒性試驗(yàn)取體重接近的小白鼠80只，體重為(16 士0. 5) g，隨機(jī)分為4組， 每組20只，雌雄各半。其中，1 3組為試驗(yàn)組，即低劑量組、中劑量組、高劑量組。給藥劑 量分別為30mg · kg-1 · cfUOmg · kg-1 · cf1和90mg · kg-1 · cf1。第4組為空白對(duì)照組。采 用背部皮下給藥法，藥液用生理鹽水稀釋，按0. OlmL .g-1體重連續(xù)給藥一個(gè)月，空白對(duì)照組 注射同樣體積的生理鹽水。試驗(yàn)過程中，小鼠自由進(jìn)食及自由進(jìn)水。每天稱重，調(diào)整給藥劑 量，結(jié)果見表2。用藥后的第29d進(jìn)行血液生化指標(biāo)測(cè)定，結(jié)果見表3。結(jié)果顯示經(jīng)計(jì)算，犬用伊曲康唑注射液對(duì)小白鼠的半數(shù)致死量(LD5tl)為 129. 57mg/kg，LD50的95%可信限為106. 66 157. 40mg/kg。亞慢性毒性試驗(yàn)中，各組小鼠 在用藥后的前2天內(nèi)，高劑量組部分小鼠的精神狀態(tài)明顯不如其它組鼠，采食量下降、不愿 活動(dòng)。2天后，采食量逐漸恢復(fù)正常。其余時(shí)間內(nèi)各組小鼠的采食和飲水無明顯差異。高劑 量組的GPT與其它3組相比，差異顯著(P < 0. 05)。中劑量組的GOT與高劑量組和對(duì)照組 比較，差異顯著(P < 0. 05)。其它各酶值在各組間無差異性。表1各組給藥劑量及小白鼠死亡狀況

注*以伊曲康唑含量計(jì)表2各組小白鼠體重的變化 注同列數(shù)據(jù)上標(biāo)字母不同者表示差異顯著(P < 0. 05)表3小鼠肝腎功能的變化 注同列數(shù)據(jù)上標(biāo)字母不同者表示差異顯著(P < 0. 05)。試驗(yàn)例6本發(fā)明犬用伊曲康唑注射液對(duì)犬真菌性皮膚病的治療效果選取有明顯真菌性皮膚病癥狀(前肢、背部患處被毛成近圓形脫落，存在紅疹，皮 膚覆有大量鱗屑)的12只犬，經(jīng)刮片鏡檢，發(fā)現(xiàn)主要病原菌為犬小孢子菌和癬菌，對(duì)12只 犬隨機(jī)平均分為3組，按3種不同給藥方案進(jìn)行治療。第一種方案第1組犬按4mg · kg—1 皮下注射給藥，每天1次，連續(xù)給藥1周后，停藥2周為1個(gè)療程；第二種方案第二組犬按 ^g-kg-1皮下注射給藥，每隔1天注射1次連續(xù)給藥15d后，停藥2周為1個(gè)療程；第三種 方案第三組犬按8mg · kg—1皮下給藥，每隔7d給藥1次，連續(xù)給藥3周為1個(gè)療程。在三 種治療方案中，每隔1周要進(jìn)行刮片鏡檢。治療2個(gè)療程后對(duì)患病部位進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療2個(gè)療程后，第1組犬患病部位的紅疹消失，逐漸長出了新的毛發(fā)，無癢感，檢 查只發(fā)現(xiàn)很少零星的孢子，說明基本治愈；第2組犬紅斑消失，患處長出了光亮的毛發(fā)，鏡 檢未發(fā)現(xiàn)孢子，說明效果良好；第3組犬患部長出新毛，但犬背部仍有癢感，有時(shí)蹭墻，鏡檢 發(fā)現(xiàn)有一定數(shù)量的孢子存在，治療效果不佳。如此看來，給藥方案在治療過程中發(fā)揮著非常 重要的作用。從前兩組的治療效果來看，犬用伊曲康唑注射液對(duì)犬的真菌性皮膚病有較好 的治療效果。試驗(yàn)例7本發(fā)明犬用伊曲康唑注射液的臨床療效學(xué)試驗(yàn)在東北農(nóng)業(yè)大學(xué)臨床教學(xué)醫(yī)院、哈爾濱及周邊地區(qū)的犬場(chǎng)進(jìn)行了臨床擴(kuò)群治療試 驗(yàn)和推廣應(yīng)用，結(jié)果表明，本發(fā)明犬用伊曲康唑注射液對(duì)犬貓真菌性皮膚病具有顯著的治 療效果，獲得了較高的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，受到了養(yǎng)殖戶的好評(píng)和歡迎，具有廣闊的市場(chǎng) 應(yīng)用前景。
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權(quán)利要求
一種犬用伊曲康唑注射液，其特征在于該注射液主要由如下各成分按比例組成伊曲康唑1g，羥丙基 β 環(huán)糊精20～30g，丙二醇5mL，12mol·L 1濃鹽酸370μL，雙蒸水24 36mL。
2.一種如權(quán)利要求1所述的犬用伊曲康唑注射液制備方法，其特征在于①將精確稱取的伊曲康唑和羥丙基_β _環(huán)糊精分別放入錐形瓶A和錐形瓶B內(nèi)，向錐 形瓶A內(nèi)加入丙二醇，再緩慢滴加12mol · L—1濃鹽酸；使伊曲康唑完全溶解；將雙蒸水注入 錐形瓶B內(nèi)，使羥丙基-β -環(huán)糊精溶解；②在磁力攪拌條件下，將錐形瓶A中的伊曲康唑溶液緩慢滴加入錐形瓶B內(nèi)，與羥丙 基-β -環(huán)糊精溶液混合，滴加時(shí)間為每克伊曲康唑15mi η,將錐形瓶B置于恒溫水浴鍋中， 在40°C條件下包合，包合時(shí)間為24-36h，得包合物溶液；③將包合物溶液用0.Smol · Γ1的氫氧化鈉溶液進(jìn)行pH值調(diào)節(jié)，pH值為5. 5，再用 0. 45 μ m微孔濾膜過濾，裝瓶后進(jìn)行100°C流通蒸汽滅菌，得犬用伊曲康唑注射液。
全文摘要
一種犬用伊曲康唑注射液及其制備方法屬于獸用藥品；該注射液由伊曲康唑、羥丙基-β-環(huán)糊精、丙二醇、12mol·L-1濃鹽酸和雙蒸水組成；其采用羥丙基-β-環(huán)糊精包合技術(shù)制備伊曲康唑包合液，向包合液中加入氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值，過濾，流通蒸汽滅菌，即得犬用伊曲康唑注射液；本發(fā)明制備的注射液成品為黃色透明液體，伊曲康唑包和率可達(dá)80％，穩(wěn)定性良好；藥代動(dòng)力學(xué)特征和藥效學(xué)優(yōu)于常規(guī)劑型，具有緩釋、長效的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P17/00GK101889979SQ20101021683
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月5日
發(fā)明者劉云, 陳亮, 陳曦 申請(qǐng)人:東北農(nóng)業(yè)大學(xué)