專利名稱：：伊曲康唑的合成方法和精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及伊曲康唑的合成方法，本發(fā)明還涉及伊曲康唑的精制方法。
背景技術(shù)：
：伊曲康唑是三唑類抗真菌藥物，其英文名稱為Itraconazole。傳統(tǒng)方法合成伊曲康唑是將磺酸酯、哌嗪唑酮和無(wú)機(jī)堿加入到溶媒中升溫縮合。這樣反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率較低，雜質(zhì)較多，導(dǎo)致反應(yīng)收率低、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。在200710056778.4的中國(guó)專利申請(qǐng)中，用相轉(zhuǎn)移催化劑在兩相溶媒中實(shí)現(xiàn)縮合反應(yīng)，先將磺酸酯溶解在甲苯等溶媒中，再加入無(wú)機(jī)堿水溶液、抗氧化劑和季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，然后加入哌嗪唑酮升溫回流反應(yīng)520小時(shí)，然后降溫至4(TC，分去水相，繼續(xù)降溫至203(TC，過(guò)濾得伊曲康唑粗品。此方法的缺點(diǎn)是，兩相體系的溶媒量大、反應(yīng)速度慢，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，所需溫度高。此外，該方法雖然得到的粗品收率為90%，但顏色較差。為達(dá)到藥典規(guī)定的98%以上的純度，需要經(jīng)過(guò)多次精制，導(dǎo)致產(chǎn)率較低。因此，需要建立一種新的合成伊曲康唑方法，提高磺酸酯和哌嗪唑酮縮合反應(yīng)時(shí)轉(zhuǎn)化率，并且減少副反應(yīng)，提高伊曲康唑粗品收率。另外，需要改進(jìn)伊曲康唑粗品的精制方法，以提高終產(chǎn)物的總收率。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是建立一種新的伊曲康唑合成方法，解決現(xiàn)有工藝中副反應(yīng)多、收率低、成品質(zhì)量差以及精制困難等問(wèn)題。本發(fā)明的另一目的是找到一種操作方便、收率高的伊曲康唑精制方法。本發(fā)明提供的伊曲康唑合成方法是先將哌嗪唑酮、抗氧劑、無(wú)機(jī)堿在3060°C反應(yīng)2040分鐘，然后加入磺酸酯，在50ll(TC反應(yīng)O.53小時(shí)，得到伊曲康唑粗品。所述哌嗪唑酮是2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-l-哌嗪基]苯基]-2-(l-甲基丙基)-]-3H-l，2，4-三唑-]-3-酮。見(jiàn)下式。所述磺酸酯是順-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-1，3-二氧五環(huán)-4]-取代磺酸酯，其中取代磺酸酯選自甲基磺酸酯、苯基磺酸酯、對(duì)溴苯基磺酸酯、對(duì)甲苯基磺酸酯等。見(jiàn)下式，其中R代表甲基、苯基、對(duì)溴苯基或?qū)妆交取＿哙哼蛲c磺酸酯的摩爾比為l:1.11.5;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述抗氧劑選自水合肼及其鹽、巰基乙醇或BHT，哌嗪唑酮與抗氧劑的摩爾比為i:o.05o.i;所述無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀等，哌嗪唑酮與無(wú)機(jī)堿的摩爾比為1:1.31.8;第一步反應(yīng)中可使用DMF、DMA、DMSO、HMPT等溶媒。反應(yīng)結(jié)束后，可將反應(yīng)液傾入堿水溶液，加入有機(jī)溶劑，分出有機(jī)層后，過(guò)濾，濃縮得粗品。堿水為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉的水溶液，濃度為510%;本發(fā)明還提供了一種伊曲康唑粗品的精制方法，將粗品用兩種有機(jī)溶劑的混合溶劑重結(jié)晶，僅需經(jīng)一次精制即可得到合格成品，操作簡(jiǎn)便，收率高。所使用的混合溶劑如下表粗品精制用混合溶劑名稱及比例<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>本發(fā)明主要解決了現(xiàn)有工藝中副反應(yīng)多、收率低、成品質(zhì)量差以及精制困難等問(wèn)題。和現(xiàn)有技術(shù)相比有如下特點(diǎn)①采用均相體系，從而使反應(yīng)速度大大加快，反應(yīng)溫度也大大降低；②在反應(yīng)介質(zhì)中加入抗氧劑，有效的降低了副反應(yīng)的發(fā)生，從而使精制變得容易；③建立了混合溶劑對(duì)成品精制方法，使成品一次精制合格，有效解決了質(zhì)量和收率兩大問(wèn)題。具體實(shí)施例方式樣品純度測(cè)試條件使用THEREM0BDS(4.6X100mm，5ym)色譜柱，以乙腈+27g/L四丁基硫酸鈉溶液(2:85:5，V:V)梯度洗脫，流速1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)225nm，柱溫25t:，進(jìn)樣量10ii1。實(shí)施例1在帶有攪拌、進(jìn)氣管、溫度計(jì)、冷凝管的四口瓶中，在N2的保護(hù)下加入10g哌嗪唑酮、1.3g氫氧化鈉固體、0.15ml80X水合肼和80mlDMF。攪拌升溫至4(TC反應(yīng)40分鐘，然后加入11.6g甲磺酸酯，并加熱升溫至6(TC，反應(yīng)1.5小時(shí)，TLC監(jiān)控?zé)o哌嗪唑酮即為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至20。C，將反應(yīng)液傾入100ml10%氫氧化鈉溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分層，有機(jī)層用100ml10%氫氧化鈉溶液洗，再用水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，抽干，濾餅用10ml二氯甲烷淋洗，將濾液濃縮至干，得粗品。然后加入100ml甲苯，升溫?cái)嚢枞芙猓尤?0ml乙酸乙酯，慢慢冷卻析出固體，收率90%，純度99.2%，質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例2在帶有攪拌、進(jìn)氣管、溫度計(jì)、冷凝管的四口瓶中，在N2的保護(hù)下加入10g哌嗪唑酮、2.5g氫氧化鉀、0.18ml巰基乙醇和80mlDMF。攪拌，油浴加熱至6(TC，在該溫度下反應(yīng)20分鐘，然后加入18.4g對(duì)甲苯磺酸酯，并加熱升溫至IO(TC，反應(yīng)1小時(shí)，TLC監(jiān)控?zé)o哌嗪唑酮即為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至2(TC，將反應(yīng)液傾入100ml5%氫氧化鉀溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分層，有機(jī)層用100ml5%氫氧化鉀溶液洗，再用水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，抽干，濾餅用10ml二氯甲烷淋洗，將濾液濃縮至干，得粗品。然后加入100ml四氫呋喃，升溫?cái)嚢枞芙?，加?0ml乙酸乙酯，慢慢冷卻析出固體，收率87%，純度99.5%，質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例3在帶有攪拌、進(jìn)氣管、溫度計(jì)、冷凝管的四口瓶中，在N2的保護(hù)下加入10g哌嗪唑酮、1.2g65%氫化鈉、0.17克鹽酸肼和80mlDMSO。攪拌，油浴加熱至40°C，在該溫度下反應(yīng)40分鐘，然后加入13.5g對(duì)甲苯磺酸酯，并加熱升溫至60°C，反應(yīng)1.5小時(shí)，TLC監(jiān)控?zé)o哌嗪唑酮即為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至2(TC，將反應(yīng)液傾入100ml10%碳酸鈉溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分層，有機(jī)層用100ml10%碳酸鈉溶液洗，再用水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，抽干，濾餅用10ml二氯甲烷淋洗，將濾液濃縮至干，得粗品。然后加入100ml四氫呋喃，升溫?cái)嚢枞芙?，加?0ml乙酸乙酯，慢慢冷卻析出固體，收率89%，純度99.0%，質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例4在帶有攪拌、進(jìn)氣管、溫度計(jì)、冷凝管的四口瓶中，在N2的保護(hù)下加入10g哌嗪唑酮、1.7g氫化鈉固體、0.08克鹽酸肼和80mlDMSO。攪拌，油浴加熱至60°C，在該溫度下反應(yīng)20分鐘，然后加入18.4g對(duì)甲苯磺酸酯，并加熱升溫至80°C，反應(yīng)0.5小時(shí)，TLC監(jiān)控?zé)o哌嗪唑酮即為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至2(TC，將反應(yīng)液傾入100ml5%氫氧化鈉溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分層，有機(jī)層用100ml5%氫氧化鈉溶液洗，再用水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，抽干，濾餅用10ml二氯甲烷淋洗，將濾液濃縮至干，得粗品。然后加入40ml二氯甲烷，升溫?cái)嚢枞芙?，加?20ml乙酸乙酯，慢慢冷卻析出固體，收率91%，純度99.2%，質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例5在帶有攪拌、進(jìn)氣管、溫度計(jì)、冷凝管的四口瓶中，在N2的保護(hù)下加入10g哌嗪唑酮、1.3g氫氧化鈉固體、0.56克BHT和80mlDMSO。攪拌，油浴加熱至60°C，在該溫度下反應(yīng)20分鐘，然后加入18.4g對(duì)甲苯磺酸酯，并加熱升溫至80°C，反應(yīng)0.5小時(shí)，TLC監(jiān)控?zé)o哌嗪唑酮即為反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至20。C，將反應(yīng)液傾入100ml10%碳酸鈉溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分層，有機(jī)層用100ml10%碳酸鈉溶液洗，再用水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，抽干，濾餅用10ml二氯甲烷淋洗，將濾液濃縮至干，得粗品。然后加入30ml二氯甲烷，升溫?cái)嚢枞芙?，加?50ml乙醇，慢慢冷卻析出固體，收率88%，純度99.1%，質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。權(quán)利要求伊曲康唑合成方法，將式Ⅱ化合物、抗氧劑、無(wú)機(jī)堿在30℃～60℃反應(yīng)20分鐘～40分鐘后，加入式I化合物在50℃～110℃反應(yīng)0.5小時(shí)～3小時(shí)；式II化合物與式I化合物的摩爾比為1∶1.1～1.5；式Ⅰ式Ⅱ式Ⅰ中，R選自甲基、苯基、對(duì)溴苯基或?qū)妆交?。F2009100769395C0000011.tif2.權(quán)利要求1所述的合成方法，所述抗氧劑選自水合肼及其鹽、巰基乙醇或BHT，式n化合物與抗氧劑的摩爾比為1:0.050.1。3.權(quán)利要求1或2所述的合成方法，所述無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀，式II化合物與無(wú)機(jī)堿的摩爾比為1:1.31.8。4.伊曲康唑的精制方法，用兩種有機(jī)溶劑的混合溶劑將伊曲康唑粗品重結(jié)晶一次，所述兩種有機(jī)溶劑的名稱和用量比選自甲苯和乙酸乙酯體積比為13:1、二氯甲烷和乙酸乙酯體積比為i:15、四氫呋喃和乙酸乙酯體積比為37:i或二氯甲烷和乙醇體積比為i:38。5.權(quán)利要求4所述的精制方法，所述兩種有機(jī)溶劑的名稱和用量比選自甲苯和乙酸乙酯體積比為2:1;二氯甲烷和乙酸乙酯體積比為1:3;四氫呋喃和乙酸乙酯體積比為5:i;二氯甲烷和乙醇體積比為i:5。全文摘要本發(fā)明涉及伊曲康唑的合成方法，將哌嗪唑酮、抗氧劑、無(wú)機(jī)堿在30℃～60℃反應(yīng)20分鐘～40分鐘后，加入磺酸酯在50℃～110℃反應(yīng)0.5小時(shí)～3小時(shí)。本方法反應(yīng)速度快，反應(yīng)溫度低，并能有效降低副反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明還提供了伊曲康唑的精制方法，將粗品用兩種有機(jī)溶劑的混合溶劑重結(jié)晶，僅需經(jīng)一次精制即可得到合格成品，操作簡(jiǎn)便，收率高。文檔編號(hào)C07D405/14GK101775009SQ200910076939公開(kāi)日2010年7月14日申請(qǐng)日期2009年1月14日優(yōu)先權(quán)日2009年1月14日發(fā)明者蘭軍,劉德清,李子清,郝光富申請(qǐng)人:重慶勝凱科技有限公司