專利名稱：一種螺環(huán)化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學和藥物化學領(lǐng)域，具體涉及螺環(huán)類化合物，其制備方法和應用。
背景技術(shù)：
癌癥連同心血管疾病是嚴重威脅人類健康及生命的兩大類疾病，尤其是癌癥近幾 年的發(fā)病率及死亡率呈快速上升趨勢，已超越心血管疾病成為人類健康的頭號殺手。腫瘤的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等與細胞內(nèi)外的一系列信號轉(zhuǎn)導通路中某個環(huán)節(jié)的異常 密切相關(guān)。在這些信號轉(zhuǎn)導途徑中，一類重要的分子就是蛋白質(zhì)激酶。蛋白激酶活性的異 常不僅與腫瘤直接相關(guān)，也是導致一系列其他與炎癥或增殖反應有關(guān)的人類疾病，例如類 風濕性關(guān)節(jié)炎、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前已知有四百多種 人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關(guān)，這使得蛋白激酶成為繼G-蛋白偶聯(lián)受體之后的另 一大類重要藥物靶標。肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor or HGFR)或稱 c-Met，屬酪氨酸受體激酶。其配體是肝細胞生長因子(h印atocyte growth factor or HGF)。c-Met 由 Cooper 等人發(fā)現(xiàn)(Cooper, C. S. et al Nature 1984，311，29-33)。1984 年他們在研究人骨肉瘤Hos細胞系時，克隆出了一個具有轉(zhuǎn)化活性的片段，定名為c-Met。 c-Met位于人類7號染色體長臂(7q31)。c_Met基因大小約llOkb，包括21個外顯子。c-Met 蛋白是由c-Met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物。c-Met的配體是肝細胞生長因子，也稱離散因子 (scatter factor)。到目前為止，c-Met是肝細胞生長因子(HGF)唯一的高親和性受體。HGF 與c-Met細胞表面配體結(jié)合部位結(jié)合導致c-Met受體之間的多聚及位于細胞質(zhì)內(nèi)部分自身 的多個酪氨酸殘基的磷酸化(Bottaro，D. P. et al Science 1991，251，802-804 ;Naldini， L. et al Oncogene 1991，6 (4)，501-504)。酪氨酸的磷酸化調(diào)節(jié)c_Met的細胞內(nèi)吞、酶催化 活性及底物結(jié)合。c-Met的激活導致多種底物蛋白的酪氨酸磷酸化，例如Gabl、Grb2、She、 c-Cbl，從而進一步活化信號傳遞蛋白 PI3K、Akt、PLC-y、STAT、ERK1 及 ERK2 (Birchmeier, C. et al Nature Rev Mol. Cell Biol. 2003，4，915-925)。c_Met 受體和 HGF 在許多組織中 均有表達，其正常表達主要是集中在來源于上皮(印ithelial)和間質(zhì)(mesenchymal)的細 胞。在哺乳動物的發(fā)育和組織修復過程中，c-Met受體和HGF也已被證明對上皮細胞-間 質(zhì)細胞相互作用非常重要，并對細胞的遷移、入侵、增殖、存活、血管新生、形態(tài)分化、三維微 管結(jié)構(gòu)的形成等發(fā)揮調(diào)控作用。在正常生理情況下，c-Met受體和HGF的結(jié)合和表達對哺乳動物的發(fā)育及組織內(nèi) 環(huán)境的穩(wěn)定至關(guān)重要，但失控的c-Met受體和HGF與腫瘤的轉(zhuǎn)移進程極其相關(guān)。c-Met受體 和HGF在許多腫瘤組織中異常高表達，其表達程度與病人的惡性預后緊密相關(guān)?；罨痗-Met 激酶的點突變已在下列腫瘤中檢測到遺傳性乳頭狀腎細胞瘤(hereditarypapillary renal carcinoma)、偶發(fā)性乳頭狀腎細胞瘤(sporadic papillary renal carcinoma)、月市癌、頭頸癌、兒童肝細胞癌、胃癌等。另外c-Met受體基因擴增也在下列腫瘤中檢測到胃 癌、轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌、食道腺癌。正是由于c-Met在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的重要性，許多公司及研究機構(gòu)都致 力于研發(fā)c-Met的抑制劑，下面是一些例子Christensen等人報導PHA-665752作為小分子化合物c_Met抑制劑 Christensen, J.G.et al Cancer Res. 2003,63,7345-7355。Zou等人報導PF-2341066作為小分子化合物c-Met抑制劑Zou，H. Y. et al CancerRes. 2007，69，4408-4417。US2006/0293358A1, W02005/068473A1, W02006/086484A1, W02007/035428A1, W02007/036630A1, W02007/041379A1, W02007/064797A1, W02007/075567A1, W02007/111904A2, W02006/021886A 1，W02004/076412A2, W02006/021881A2, US2006/0046991A1,US2005/0009840A1等專利文件公開了一系列雜環(huán)化合物作為c_Met激 酶抑制劑，并且對癌癥等疾病具有治療作用。如上所述，C-Met酪氨酸激酶抑制劑已有多篇文獻報道，也有一些針對C-Met或 HGF的單克隆抗體及合成小分子化合物正在1-3期臨床試驗，但是，由于眾所周知的臨床試 驗的不確定性，目前還沒有一個c-Met或HGF抑制劑被批準成藥。因此，研發(fā)新的c_Met抑 制劑仍非常必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的，就在于提供一類具有蛋白激酶抑制活性的螺環(huán)類化合物。本發(fā)明的第二個目的，在于提供所述螺環(huán)類化合物的制備方法。本發(fā)明的第三個目的，在于提供一種包含所述螺環(huán)類化合物的藥物組合物。本發(fā)明還有一個目的，在于提供所述螺環(huán)類化合物用于制備治療蛋白激酶異?；?性引起的疾病的藥物的應用。根據(jù)本發(fā)明，所述具有蛋白激酶抑制活性的化合物為具有以下式(I)和(II)所示
的螺環(huán)類化合物， 其中，X 為 CH 或 N;R和R’獨立選自HWh烷基，且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不 同的G°取代；R1選自H、-CN、(V6烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6 雜脂環(huán)基、R4O-、R4R5N-、R4S ( = o) m-、R4R5NS ( = o) m-、R4C ( = o) -、R4R5NC ( = o) -、R4OC (=0) -、R4C (= o) O-、R4R5NC (= o) O-、R4C (= o) NR6-、R4R5NC (= o) NR6-、R4OC (= o) NR6-、R4S (=
0)mNR6-、R4R5NS ( = 0)mNR6-、R4R5NC ( = NR7)NR6-、R4R5NC ( = CHN02)-、R4R5NC ( = N-CN)-、 R4R5NC ( = NR6) -、R4S ( = 0) ( = NR7) NR6-或 R4R5NS ( = 0) ( = NR6)-，且 R1 中的每一個氫可 獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代；R2選自H或Cm烷基，且R2中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G2 取代；R3 獨立選自 H、鹵素、CN、N02、NH2、匪e2、NHMe、OH、0CH3、OEt、0CF3，CF3、cyclopropyl 或Cm烷基，且R3中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G3取代；R4、R5、R6及R7獨立地選自H、烷基、C3_6環(huán)烷基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6雜脂 環(huán)基；當R4和R5連接于同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3_6雜脂環(huán)，這個C3_6 雜脂環(huán)可另外包含一個或多個0、N、S( = 0)m等雜原子；且R4、R5、R6及R7中的每一個氫可 獨立地被一個或多個相同或不同的G4取代；G°、G1、G2、G3 及 G4 獨立地選自 H、_0H、_NH2、_CN、_CF3、鹵素、Ck 烷基、C3_6 環(huán)烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6雜脂環(huán)基、Cm烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6芳氧基、 C5_6雜芳氧基、c3_6雜脂環(huán)氧基、C^e烷氨基、c3_6環(huán)烷氨基、c6芳氨基、c5_6雜芳氨基、c3_6雜 脂環(huán)氨基、CV6烷氧基-co-、c3_6環(huán)烷氧基-co-、c6芳氧基-co-、c5_6雜芳氧基-co-、c3_6雜 脂環(huán)氧基-co-、Cm烷氨基-co-、c3_6環(huán)烷氨基-co-、c6芳氨基-co-、c5_6雜芳氨基-co-或 C3_6雜脂環(huán)氨基-co-；n = 0-4 ；m = 0-2 ；R和R’獨立選自HWh烷基，且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不 同的G°取代。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，所述化合物的分子結(jié)構(gòu)如式(la)所示
其中，一個優(yōu)選實施例中，R1選自H、。烷基、
(la)
c3_6 環(huán)烷基、c6 芳基、c5_6 雜芳基、c3_6 雜脂環(huán)基、r4s( = o)m-、r4r5ns( = o)m-、r4c( = o)-、 R4R5NC( = 0)-、R40C( = 0)-、R4R5NC( = NR6)-、R4R5NC( = N-CN)-, R4R5NC( = CHN02)-或 R4R5NS( = 0)( = NR6)-，且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代。 另一個優(yōu)選實施例中，R1選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、甲酰基、乙?；?、丙酰 基、異丙?；?、2-氨基-2-甲基丙酰基、氨基甲?；?、甲氨基甲?；⒍装被柞；⒁野?基甲?；⒍野被柞；⒓谆酋；?、乙磺?；?、丙磺酰基、環(huán)丙磺酰基、苯磺?；?qū)?苯磺?；?。且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，所述化合物的分子結(jié)構(gòu)如式(lb)所示
其中，一個優(yōu)選實施例中，R1選自H、(V6烷基、
c3_6 環(huán)烷基、c6 芳基、c5_6 雜芳基、c3_6 雜脂環(huán)基、r4s( = o)m-、r4r5ns( = o)m-、r4c( = o)-、 R4R5NC ( = 0)-、R40C( = 0)-、R4R5NC ( = NR6)-、R4R5NC ( = N—CN)-、R4R5NC ( = CHN02)-或 R4R5NS( = 0)( = NR6)-，且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代。 另一個優(yōu)選實施例中，R1選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、甲?；?、乙?；?、丙酰 基、異丙?；?-氨基-2-甲基丙?；被柞；⒓装被柞；⒍装被柞；⒁野?基甲?；⒍野被柞；?、甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?、環(huán)丙磺?；?、苯磺酰基或?qū)?苯磺?；?。且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代。
根據(jù)本發(fā)明，所述具有蛋白激酶抑制活性的化合物為具有以下式(II)所示的螺 環(huán)類化合物， 式中X 為 CH 或 N ；R和R’獨立選自HWh烷基，且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不 同的G°取代；R1選自H、-CN、(V6烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6 雜脂環(huán)基、R4O-、R4R5N-、R4S ( = o) m-、R4R5NS ( = o) m-、R4C ( = o) -、R4R5NC ( = o) -、R4oc (= o) -、R4C (= o) O-、R4R5NC (= o) O-、R4C (= o) NR6-、R4R5NC (= o) NR6-、R4oc (= o) NR6-、R4S (=
0)mNR6-、R4R5NS( = 0)mNR6-、R4R5NC( = NR7)NR6-, R4R5NC( = CHN02)-、R4R5NC( = N-CN)-、 R4R5NC ( = NR6) -、R4S ( = 0) ( = NR7) NR6-或 R4R5NS ( = 0) ( = NR6)-，且 R1 中的每一個氫可 獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代；R2選自H或Cm烷基，且R2中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G2 取代；R3 獨立選自 H、鹵素、CN、N02、NH2、匪e2、NHMe、OH、0CH3、OEt、0CF3，CF3、cyclopropyl 或Cm烷基，且R3中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G3取代；R4、R5、R6及R7獨立地選自H、烷基、C3_6環(huán)烷基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6雜脂 環(huán)基；當R4和R5連接于同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3_6雜脂環(huán)，這個C3_6 雜脂環(huán)可另外包含一個或多個0、N、S( = 0)m等雜原子；且R4、R5、R6及R7中的每一個氫可 獨立地被一個或多個相同或不同的G4取代；
G°、G1、G2、G3 及 G4 獨立地選自 H、_0H、_NH2、_CN、_CF3、鹵素、Ck 烷基、C3_6 環(huán)烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6雜脂環(huán)基、Cm烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6芳氧基、 C5_6雜芳氧基、c3_6雜脂環(huán)氧基、C^e烷氨基、c3_6環(huán)烷氨基、c6芳氨基、c5_6雜芳氨基、c3_6雜 脂環(huán)氨基、CV6烷氧基-co-、c3_6環(huán)烷氧基-co-、c6芳氧基-co-、c5_6雜芳氧基-co-、c3_6雜 脂環(huán)氧基-co-、Cm烷氨基-co-、c3_6環(huán)烷氨基-co-、c6芳氨基-co-、c5_6雜芳氨基-co-或 C3_6雜脂環(huán)氨基-co-；n = 0-4 ；m = 0-2。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，所述化合物的分子結(jié)構(gòu)式(II)中，R和R’獨立選 自H或甲基。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例，所述化合物的分子結(jié)構(gòu)式(II)中，R和R’為H ； R1選自H、(V6烷基、C3_6環(huán)烷基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6雜脂環(huán)基、R4S( = 0)m-、R4R5NS(= 0) m-、R4C ( = 0) -、R4R5NC ( = 0) -、R40C ( = 0) -、R4R5NC ( = NR6) -、R4R5NC ( = N-CN) -、R4R5NC (= CHN02)-或R4R5NS ( = 0) ( = NR6)-，且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的 G1取代。R1更進一步選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、甲?；?、乙?；?、丙?；?異丙?；?、2-氨基-2-甲基丙酰基、氨基甲?；⒓装被柞；?、二甲氨基甲酰基、乙氨基甲 ?；⒍野被柞；?、甲磺?；⒁一酋；?、丙磺?；h(huán)丙磺?；?、苯磺?；?qū)妆交??；?。且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代。根據(jù)本發(fā)明，所述螺環(huán)類化合物優(yōu)先選自下述所列化合物(表1) 5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；
5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-甲基螺[吲哚啉_3，4’哌啶]-2-酮；
5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-乙基螺[吲哚啉_3，4’哌啶]-2-酮；
5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-正丙基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-異丙基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-叔丁基基螺[吲哚啉_3，z1’ -哌啶]-2-酮；
5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-環(huán)丙基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-環(huán)丁基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-環(huán)戊基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-:二氯-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-環(huán)己基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
5- [6-氨基-5- [ (1R) -1- (2，6- 二氯_3_氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]_2_氧基-螺 [吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲醛；1，-乙?；?5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；1，_正丙?；?5-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，_異丙酰基-5-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，-環(huán)丙?；?5-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，-環(huán)丁?；?5-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，-環(huán)戊?；?5-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，-環(huán)己酰基-5-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮 5- [6-氨基-5- [ (1R) -1- (2，6- 二氯_3_氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]_2_氧基-螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；5_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_N_ 甲 基-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；5_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_N，N-二 甲基-2-氧基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-(嗎 啉-4-甲酰基)螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-(4_ 甲 基哌嗪-1-甲酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-(哌 嗪-1-甲?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-(2_ 氨 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-(2_ 羥 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；[5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-甲 基磺?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-乙 基磺?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-苯 基磺?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-對甲苯基磺?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_-酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-甲基螺[吲哚啉_3，4’哌啶]-2-酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-乙基螺[吲哚啉_3，4’哌啶]-2-酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-正丙基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-異丙基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-叔丁基基螺[吲哚啉_3，z1’ -哌啶]-2-酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-環(huán)丙基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-環(huán)丁基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-環(huán)戊基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；
6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- =氯_-3-氟苯基乙氧基-3-吡啶基]-1-環(huán)己基螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；6- [6-氨基-5- [ (1R) -1- (2，6- 二氯_3_氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]_2_氧基-螺 [吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲醛；1，-乙?；?6-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；1，_正丙?；?6-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，_異丙酰基-6-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，-環(huán)丙?；?6-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，-環(huán)丁?；?6-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，-環(huán)戊?；?6-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮
1，-環(huán)己?；?6-_[6_氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚啉_3，4-哌啶]_2_酮 6- [6-氨基-5- [ (1R) -1- (2，6- 二氯_3_氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]_2_氧基-螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；
6-[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_N_ 甲 基-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；6_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_N，N-二 甲基-2-氧基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；6-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-(嗎 啉-4-甲酰基)螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[6_ 氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-(4_ 甲 基哌嗪-1-甲?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；6-[6_ 氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]-1，-(哌 嗪-1-甲酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；6_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-(2_ 氨 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；6_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-(2_ 羥 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；[6_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-甲 基磺?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[6-[6_ 氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-乙 基磺?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[6_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-苯 基磺酰基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[6_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_1，-對 甲苯基磺?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5_[5_ 氨基-6-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_1，-甲 基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5_[5_ 氨基-6-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_1，-乙 基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5-[5_ 氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]-1，-異 基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪-2-基]-1，-環(huán) 基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5-[5_ 氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_2_ 氧 基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；5-[5_ 氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_N_ 甲 基-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；5-[5_ 氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_N，N-二 甲基-2-氧基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；5-[5_ 氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]-1，-(嗎 啉-4-甲?；?螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]批嗪-2-基]_1，-(4_ 甲基哌嗪-1-甲酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5-[5_ 氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_2_ 氧 基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_1’ -甲醛；5-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]-1，-(2_ 氨 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；5-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_1，-甲 基磺酰基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_1，-甲 基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；6-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_1，-乙 基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；6-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_1，-異 基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；6-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_1，-環(huán) 基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；6_[5_ 氨基-6-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_2_ 氧 基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；6_[5_ 氨基-6-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_N_ 甲 基-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；6_[5_ 氨基-6-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_N，N-二 甲基-2-氧基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；6_[5_ 氨基-6-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_1，_(嗎 啉-4-甲?；?螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]批嗪 _2_ 基]_1，-(4_ 甲 基哌嗪-1-甲酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；6_[5_ 氨基-6-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_2_ 氧 基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_1’ -甲醛；6-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]-1，-(2_ 氨 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮；6-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪 _2_ 基]_1，-甲 基磺酰基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；3-[(1幻-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1，-甲基螺[吲哚啉_3，4，_哌 啶]-5-基)吡啶-2-胺；3-[(1幻-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1，，2，2-三甲基螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-5-基)吡啶-2-胺；5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚 啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_2，2_ 二甲 基_螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_1’ -甲醛；
1-[5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲 哚啉_3，4，-哌啶]-1，-基]乙酮；1-[5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_2，2_ 二 甲基-螺[n引哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -基]乙酮；5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚 啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_2，2_ 二甲 基_螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_5-(1，_甲基磺?；輀吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-5-基)吡啶-2-胺；3-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(2，2-二甲基-1，-甲基磺酰 基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-5-基)吡啶-2-胺；3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_5-(1，-甲基螺[吲哚啉_3，4，_哌 啶]-6-基)吡啶-2-胺；3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_5_(1，，2，2_三甲基螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-6-基)吡啶-2-胺；6_[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚 啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；6_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_2，2_ 二甲 基_螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_1’ -甲醛；1-[6-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲 哚啉_3，4，-哌啶]-1，-基]乙酮；1-[6-[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_2，2_ 二 甲基-螺[n引哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -基]乙酮；6_[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚 啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；6_[6_ 氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡啶基]_2，2_ 二甲 基_螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；3-[(1幻-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1，-甲基磺酰基螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-6-基)吡啶-2-胺；3-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(2，2-二甲基-1，-甲基磺酰 基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-6-基)吡啶-2-胺。本發(fā)明所述的化合物包括消旋體、對映異構(gòu)體及別的立體異構(gòu)體或其中藥學上可 接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥。以下使用的通式表示符號，例如，halo等，除非另有說明，只適用于本部分。本發(fā)明所述的螺環(huán)化合物可通過化學合成得到，其中一種合成方法是將式(III) 所示的化合物與式(IV)所示的化合物進行Suzuki偶聯(lián)反應制成螺環(huán)目標化合物，
其中，Suzuki偶聯(lián)反應是本技術(shù)領(lǐng)域中人
員熟悉的有機化學反應?；衔?III)可以通過與文獻(W02004/076412A2&W02006/021881A2)類似的方法制備。化合物(IV)和(IV’ )由如下方法合成 其中halo = CI、Br、I 等；R1 與權(quán)利要求 1 中的定義一樣；Base = LiN(SiMe3)2、 NaN (SiMe3) 2、KN (SiMe3) 2、LiN (Pr_i) 2、KOBu-t、NaH 等。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，本發(fā)明的化合物具有蛋白激酶抑制活性。因此，本 發(fā)明的另一個方面，提供了一種本發(fā)明的化合物(包括消旋體及對映異構(gòu)體，或其在藥學 上可接受的鹽、溶劑合物或前藥)用于治療因蛋白質(zhì)激酶，尤其是c-Met異?；钚砸鸬?疾病，例如癌癥的方法，或者是用于制備治療因蛋白激酶，尤其是c-Met異?；钚砸鸬募?病，例如癌癥的藥物的應用。優(yōu)選的，所述化合物為式(I)、(la)、(lb)和(II)的化合物(包 括消旋體及對映異構(gòu)體，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；更優(yōu)選的，所述化合 物為表1中所列的化合物，包括消旋體及對映異構(gòu)體，或其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物 或前藥。根據(jù)本發(fā)明，所述治療是通過將本發(fā)明的化合物(包括消旋體及對映異構(gòu)體，或 其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥)與蛋白激酶，例如c-Met接觸，從而抑制其激酶 催化活性。本發(fā)明所述的化合物在體外人造環(huán)境下(例如生化條件或細胞中)與酪氨酸激酶 c-Met接觸，抑制其激酶催化活性，對酪氨酸激酶c-Met的活性有抑制作用，可用于制備酪 氨酸激酶c-Met的抑制劑。所述的c-Met抑制劑以上述式⑴化合物為活性成分，可以制 成各種醫(yī)學上常用的具體劑型，其中式(I)化合物的有效含量可根據(jù)需要實驗確定。
本發(fā)明所述的c-Met是指肝細胞生長因子受體(h印atocyte growth factor receptor orHGFR)，屬酪氨酸受體激酶，其配體是肝細胞生長因子(h印atocyte growth factor orHGF)。使用有效劑量的本發(fā)明所述的化合物可治療哺乳動物，例如人類，因蛋白激酶異 ?；钚砸鸬募膊。绨┌Y。本發(fā)明所述的癌癥包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或 眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜 癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何杰金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺 癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴 瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)中樞系統(tǒng)(CNS)贅生物、原發(fā)性CNS 淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、胃腸間質(zhì)腫瘤、腎細胞癌、結(jié)腸直腸癌、非 小細胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌膠腫瘤、小細胞肺癌、肥大細胞增多癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、急性髓 細胞樣白血病、前列腺癌、淋巴瘤及這些癌癥的任何組合。發(fā)明所述的另外的疾病包括但不限于銀屑病(或稱牛皮癬)、肝硬化、糖尿病、涉 及血管新生的疾病、涉及再狹窄的疾病、眼睛疾病例如AMD、風濕性關(guān)節(jié)炎及別的炎癥、免疫 系統(tǒng)疾病例如自免疫疾病(例如，愛滋病等)、心血管疾病例如動脈粥樣硬化、腎臟疾病等。本發(fā)明所述的化合物可與其他抗腫瘤藥物共同使用從而起到協(xié)同(synergistic) 或加合(additive)效應的方法。這些抗腫瘤藥包括但不限于有絲分裂抑制劑、烷基化劑 (例如氟尿啼陡(fluorouracil or 5-FU)、Leukovorin、UFT、capecitabine、gemcitabine、 cytarabine^ busulfan、improsulfan^ piposulfan、benzodepa^ carboquone^ meturedepa、 uredepa、 altretamine、 triethylenemelamine、 chlorambucil、 cyclophosphamide、 dacarbazine 等)、抗代i射類藥物(例如，methotrexale、 pteropterin、mercaptopurine、 thioguanine等)、細胞周期抑制劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)基、抗體、細胞霉素、 微管作用劑(例如，紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇(Taxotere)、埃坡霉素A&B(Ep0thil0ne A&B等))、鉬絡合物(例如，卡鉬、順鉬等)、抗生素類藥(例如，博來霉素、更生霉素等)、 激素類藥(例如，性激素類、腎上皮質(zhì)激素類等)、植物類藥(例如，長春新堿、秋水仙堿、 喜樹堿等)、蛋白激酶抑制劑(Gleevec ，Tarceva , Avastin , Iressa , Herceptin , Erbitux , Sutent , Naxavar , Sprycel , Tykerb 等)、HDAC 抑制劑(例如，Vorinostat (SAHA)等)、抗炎 藥物(例如，非留體抗炎藥(NSAIDs)、選擇性或非選擇性環(huán)氧化酶2(C0X2)抑制劑等)，例 如，傳統(tǒng)的NSAIDs (例如，布洛芬、奈普生、乙酰水楊酸等)及選擇性的C0X2抑制劑(例如， 塞來昔布(Celebrex )、伐地昔布(Bextra )、帕瑞昔布(Dynastat )、艾托昔布(Arcoxia )等)及 這些藥物的任何組合。本發(fā)明提供了一種本發(fā)明中的化合物與其他的腫瘤療法，例如放射線療法、介入 療法等一同使用的方法。本發(fā)明一種藥物組合物，該藥物組合物包含有上述本發(fā)明的任何化合物或其在藥 學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，優(yōu)選的，所述化合物為如式(la)及式(lb)所示的化合 物；更優(yōu)選的，所述化合物為權(quán)利要求8中所列的化合物(包括消旋體及對映異構(gòu)體)，或 其在藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。所述藥物組合物還可以包含有一種或多種藥學上可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，所述化合物(包括消旋體及對映異構(gòu)體)或其在 藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥具有抑制c-Met激酶活性，其IC5(I值小于5yM、優(yōu)選 的是小于2 y M、更優(yōu)選的是小于1 y M、進一步優(yōu)選的是小于500nM、更進一步優(yōu)選的是小 于300nM、再進一步優(yōu)選的是小于200nM、再更進一步優(yōu)選的是小于lOOnM、最優(yōu)選的是小于 50nM。本領(lǐng)域中的專業(yè)人員在一定的測試條件下很容易測定這些化合物的IC5(I值。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，所述藥物組合物的制劑形式可為如下之任何一 種片劑、膠囊、注射劑、氣霧劑、凝膠劑、栓劑、丸劑、糖漿、眼藥水、滴劑、膏劑、貼劑、乳劑寸。術(shù)語的定義除非特別說明，在本申請的權(quán)力要求及其它部分使用的術(shù)語的意思以下面定義的 為準。在本節(jié)中使用的可變基團，例如Ra、Rb、m等只適用于本節(jié)。另外，本節(jié)中定義的許多 基團都可以另外被取代。在本節(jié)中所列的典型的取代基只是起示例的作用，并非用來限制 本申請的權(quán)力要求及其它部分的內(nèi)容。“藥學上可接受的鹽”指本發(fā)明中的化合物與無機或有機酸、或者無機或有機堿 通過化學反應形成的鹽，這種鹽保留本發(fā)明中的化合物的生物活性及有效性。所述的無機 或有機酸的例子為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、檸檬酸、草 酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，對甲基苯 磺酸)、異煙酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗壞血酸、丁二酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、糖 醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、雙羥萘酸、山梨酸等。所述的無機或有 機堿的例子為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鐵、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、氫 氧化鎂、氫氧化鋅、氨水、氫氧化有機季銨鹽、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸 鎂、碳酸化有機季銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、碳酸氫鎂、碳 酸氫化有機季銨鹽等。“溶劑合物”指本發(fā)明中的化合物與化學上常用的溶劑以共價鍵、氫鍵、離子鍵、范 德華(Van der ffaals)力、絡合、包合(inclusion)等形成的穩(wěn)定物質(zhì)，其中的溶劑例如甲 醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮等?！八衔铩敝溉軇┖衔?，其中的溶劑為水?！扒八?prodrug) ”指通過化學合成或物理的方法將本發(fā)明中的化合物轉(zhuǎn)化為另一 種化合物，當這種化合物被給予哺乳動物后，在其體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明中由式I代表的化 合物。利用“前藥”方法通常是為了克服藥物化合物本身不良或欠佳的物理化學性質(zhì)或成 藥性(drug-likeness)?！跋w、對映異構(gòu)體及別的立體異構(gòu)體”指化合物具有相同的分子式及分子量， 然而由于原子之間的不同鍵合方式及空間安排順序而形成不同的化合物，這樣的化合物叫 異構(gòu)體或稱立體異構(gòu)體。當這些立體異構(gòu)體互為鏡像關(guān)系，即看起來很像，卻不能完全重 合，就如左手與右手，這些化合物叫對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型通常用(R)-及 ⑶-或R-及S-來標示。具體確定對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型的規(guī)則見Chapter 4 of ‘Advanced Organic Chemistry,，，4th edition (by J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992)。 (R)_及(S)_對映異構(gòu)體對偏振光具有相反的旋轉(zhuǎn)作用，即左旋和右旋。當(R)-及(S)-對1的比例混合或存在時，該混合物對偏振光沒有旋轉(zhuǎn)作用，這時該混合物稱 為消旋體。本發(fā)明中的化合物還可能存在互變異構(gòu)體(tautomers)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotamers)、 順反異構(gòu)體等，這些概念都可在 J. March 的 “Advanced Organic Chemistry，” 4th edition 中找到并得到理解。只要這些異構(gòu)體具有與本發(fā)明中的化合物相同的抑制蛋白激酶活性的 作用，這些異構(gòu)體也涵蓋于本發(fā)明中。本發(fā)明中的化合物被給予例如人的哺乳動物后，根據(jù)本領(lǐng)域的常識，很有可能在 動物體內(nèi)被不同的酶代謝成各種代謝產(chǎn)物，只要這些代謝產(chǎn)物具有與本發(fā)明中的化合物相 同的抑制蛋白激酶活性的作用，這些代謝產(chǎn)物也涵蓋于本發(fā)明中?！八幬锝M合物”指將本發(fā)明中的化合物中的一個或多個或其藥學上可接受的鹽、溶 劑合物、水合物或前藥與別的化學成分，例如藥學上可接受的載體，混合。藥物組合物的目 的是促進給藥給動物的過程?！八帉W上可接受的載體”指藥物組合物中的非活性成分，例如但不限于碳酸鈣、磷 酸鈣、各種糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、環(huán)糊精、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂、丙烯酸聚合 物或甲基丙烯酸聚合物、凝膠(gelatin)、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氫化蓖麻 油或多乙氧基氫化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。前述的藥物組合物中，除了包括藥學上可接受的載體外，還可以包括在藥(劑)學 上常用的輔劑，例如抗細菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、保質(zhì)劑、調(diào)色劑、增溶劑、增稠劑、表 面活性劑、絡合劑、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪、糖類、維生素、礦物質(zhì)、微量元素、甜味劑、色素、香 精或它們的結(jié)合等?！巴榛敝妇哂兄付〝?shù)目碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳氫化合物基團，例如Ci_12烷 基指含最少1個，最多12個碳原子的直鏈或支鏈基團。Q烷基代表一個共價單鍵。本發(fā) 明中的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。烷 基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)、鹵素、氨基、羥 基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、 C-酰胺基、N-酰胺基、0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯 基、0-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分別選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、乙?；?、羰基、磺?；?三氟甲磺?；龋⑶襌a及Rb連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環(huán)?！碍h(huán)烷基”或“環(huán)烷”指具有指定數(shù)目碳原子的單、雙或多環(huán)的碳氫化合物基團，雙 環(huán)或多環(huán)時，可以以稠合(兩個環(huán)或多個環(huán)共用兩個相鄰的碳原子)或螺合(兩個環(huán)或多 個環(huán)共用一個碳原子)的形式結(jié)合，例如(^_12環(huán)烷基指含最少1個，最多12個的單、雙或多 環(huán)的碳氫化合物基團。Q環(huán)烷基代表一個共價單鍵。環(huán)烷基中可以含有不飽和的雙鍵或三 鍵，但不具有完全共軛的n電子體系。本發(fā)明中的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)庚三烯基、金剛烷等
脂環(huán)、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基 巰基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫代氨羰氧基、 N-硫代氨羰氧基、C-酯基、0-酯基及-NRaRb，其中，分別選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳 基、乙酰基、羰基、磺?；⑷谆酋；龋⑶襌a及Rb連同氮原子可形成5-或6-元雜脂 環(huán)?！跋┗敝负兄辽賰蓚€碳原子及一個雙鍵的烷基。本發(fā)明中的烯基包括但不限 于乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。“炔基”指含有至少兩個碳原子及一個三鍵的烷基。本發(fā)明中的炔基包括但不限 于乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。“鹵素”指氟、氯、溴或碘?！巴檠趸敝妇哂兄付〝?shù)目碳原子的烷基通過氧原子與其他基團相連，即烷基-0-。 本發(fā)明中的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、異 丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。“環(huán)烷氧基”指具有指定數(shù)目碳原子的環(huán)烷基通過氧原子與其他基團相連，即環(huán)烷 基-0-。本發(fā)明中的環(huán)烷氧基包括但不限于環(huán)丙烷氧基、環(huán)丁烷氧基、環(huán)己烷氧基等?！胺蓟敝赣?-12個碳原子組成的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)基團，其中至少有一個環(huán)具有 完全共軛的n電子體系并符合N+2規(guī)則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛。芳基也 可以以亞芳基的形式出現(xiàn)，即芳基結(jié)構(gòu)中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發(fā)明中的 芳基包括但不限于苯基、萘基、茚基、二氫化茚基、四氫化萘等。芳基中的一個或全部氫原 子可被下列基團取代烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜脂環(huán)、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰 基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、 0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、0-酯基及-NRaRb， 其中，分別選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并 且Ra及Rb連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環(huán)?！半s芳基”指由5-12個除了氫原子以外的原子組成的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)基團，其中 至少一個原子為0、N、S ( = 0)m (其中m = 0-2)、P或Si，并且，其中至少有一個環(huán)具有完全 共軛的n電子體系并符合N+2規(guī)則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛。雜芳基也 可以以亞雜芳基的形式出現(xiàn)，即雜芳基結(jié)構(gòu)中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發(fā)明 中的雜芳基包括但不限于砒啶、砒碇酮、四氫砒碇酮、咪啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、噻唑、噻吩、 呋喃、噴哚、氮雜吲哚、苯并咪唑、噴哚啉、噴哚酮、喹嚀等
25 雜芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜脂環(huán)、鹵 素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(0X0)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰 基、硫羰基、c-酰胺基、N-酰胺基、0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫代氨羰氧基、N-硫代氨 羰氧基、C-酯基、0-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分別選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、乙?；?羰基、磺酰基、三氟甲磺?；?，并且Ra及Rb連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環(huán)?！半s脂環(huán)基或雜脂環(huán)”指由3至12個除了氫原子以外的原子組成的單環(huán)、雙環(huán)或多 環(huán)烷基或烷，其中至少一個原子為0、N、S( = 0)ffl(其中m = 0-2)、P或Si。這種環(huán)中除單 鍵外，還可含有雙鍵或叁鍵，但這些雙鍵或叁鍵不構(gòu)成全部共軛的芳香結(jié)構(gòu)。這些單環(huán)、雙 環(huán)或多環(huán)烷基或烷可以以稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)的形式存在。本發(fā)明中的雜脂環(huán)基或雜脂環(huán)包 括但不限于哌啶、嗎啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氫吡啶、四氫呋喃、托品醇等 雜脂環(huán)基或雜脂環(huán)中的一個或全部氫原子可被下列基團取代烷基、環(huán)烷基、芳 基、雜芳基、雜脂環(huán)、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(0X0)、烷氧基、芳氧基、 烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、c-酰胺基、N-酰胺基、0-氨羰氧基、N-氨羰氧基、0-硫 代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、0-酯基及-NRaRb，其中，分別選自氫、烷基、 環(huán)烷基、芳基、乙?；?、羰基、磺?；?、三氟甲磺?；龋⑶疫B同氮原子可形成5-或 6-元雜脂環(huán)。“芳氧基”指芳基通過氧原子與其他基團相連，即芳基-0-。本發(fā)明中的芳氧基包括但不限于苯氧基、萘氧基等?！半s芳氧基”指雜芳基通過氧原子與其他基團相連，即雜芳基-0-。本發(fā)明中的雜 芳氧基包括但不限于4_砒啶氧基、2-噻吩氧基等?！巴榘被敝妇哂兄付〝?shù)目碳原子的烷基通過氮原子與其他基團相連，即烷 基-NH-或(烷基)2N-。本發(fā)明中的烷氨基包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨
基等o“環(huán)烷氨基”指具有指定數(shù)目碳原子的環(huán)烷基通過氮原子與其他基團相連，即環(huán)烷 基-NH-或(環(huán)烷基)2N-。本發(fā)明中的環(huán)烷氨基包括但不限于環(huán)丙烷氨基、環(huán)丁烷氨基等?！胺及被敝阜蓟ㄟ^氮原子與其他基團相連，即芳基-NH-或(芳基)2N_。本發(fā)明 中的芳氨基包括但不限于苯氨基、萘氨基、二苯氨基等?！半s芳氨基”指雜芳基通過氮原子與其他基團相連，即雜芳基-NH-或(雜芳 基)2N-。本發(fā)明中的雜芳氨基包括但不限于4_砒啶氨基、3-噻吩氨基等?！鞍被敝窰2N_或其中氫原子被取代的H2N_，即RaHN_及RaRbN_?！皁xo”或“氧基”指=0，即氧原子通過雙鍵與碳或N、S、P等雜原子相連接。被氧 基取代的例子包括但不限于 “羥基，，指-0H?！跋趸敝?_N02?！棒然敝?_C02H?！皫€基”指-SH?！巴榛鶐€基”指烷基-S-?！胺蓟鶐€基”指芳基-S-?！棒驶敝?C( = 0)_。“硫羰基”指-以二幻-。"C-酰胺基”指-C ( = 0) NRaRb。"N-酰胺基”指 C ( = 0) NRa。"0-氨羰氧基”指-0_C( = 0)NRaRb?！癗-氨羰氧基”指 0_C( = 0)NRa-?！?-硫代氨羰氧基”指-0-C ( = S) NRaRb。
"N-硫代氨羰氧基”指 0-C ( = S) NRa_?！?C-酯基”指-C ( = 0) 0Ra。"N-酯基”指 C ( = 0) 0-。“ 乙?；敝?CH3C ( = 0) _?！盎酋；敝?_S02Ra?！叭谆酋；敝窩F3802_。
藥物組合物及其應用本發(fā)明中的化合物(包括消旋體、對映異構(gòu)體及別的立體異構(gòu)體)或其在藥學上 可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥通過制劑(formulation)過程，與適合的藥學上可接 受的載體及藥學上常用的輔劑制備成容易給藥的藥物組合物。這個藥物組合物用于治療哺 乳動物，例如人類病人，因蛋白激酶的異?；顒右鸬募膊?，例如癌癥。給藥涂徑本發(fā)明中的藥物組合物的給藥途徑包括但不限于口服(例如片劑或膠囊)、注射 (例如，靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射、腹腔注射等)、肛塞(栓劑)、眼滴、鼻孔吸 入或噴霧等。也可使用藥物釋放系統(tǒng)，例如，脂質(zhì)體(liposome)、緩釋技術(shù)等，其中優(yōu)先選用 的方法為口服及注射，更優(yōu)先選用的方法為口服。制劑方法本發(fā)明中的化合物的制劑過程采用醫(yī)藥工業(yè)常用的方法，例如，混合、溶解、制粒、 研磨、乳化、膠囊、糖衣、冷凍干燥、冷凍噴霧等。藥物組合的制劑形式可為如下之任何一種片劑、膠囊、注射劑、氣霧劑、 凝膠劑、栓劑、丸劑、糖漿、眼藥水、滴劑、膏劑、貼劑、乳劑等。制劑及給藥技術(shù)見 “Remington’ sPharmacological Sciences，，，Mack Publishing Co.，Easton，PA 最新片反本?？诜o藥的制劑形式可以是，但不限于，片劑、膠囊、糖漿、凝膠、丸劑、懸浮液等。 制劑使用的載體、輔劑及賦形劑為，但不限于，碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(例如，乳糖、甘露醇 等)、淀粉、環(huán)糊精、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、聚維酮 (PVP)、凝膠(gelatin)、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氫化蓖麻油或多乙氧基氫 化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。注射給藥的制劑形式為，但不限于，無菌溶液、懸浮液、乳劑等。肛塞給藥的制劑形式為，但不限于，栓劑、凝膠劑等。鼻孔吸入給藥的制劑形式為，但不限于，噴霧劑、氣霧劑等。本發(fā)明中的化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式存在于制劑中，用于形成鹽的 無機或有機酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、 檸檬酸、草酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例 如，對甲基苯磺酸)、異煙酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗壞血酸、丁二酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、 葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、雙羥萘酸、山梨酸等。用于 形成鹽的無機或有機堿包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鐵、氫氧化 鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水、氫氧化有機季銨鹽、碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸鋰、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸鎂、碳酸化有機季銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫 鈣、碳酸氫鋇、碳酸氫鎂、碳酸氫化有機季銨鹽等。給藥量為了發(fā)揮本發(fā)明中的化合物對疾病(例如，癌癥)的治療作用，化合物或其藥物 組合物的給藥必須達到有效劑量。有效劑量的估計及確定對于本領(lǐng)域的專業(yè)人員都應能 做到。對于本發(fā)明中的許多化合物，有效劑量可從生化及細胞中測試開始估算，例如，測量 本發(fā)明中的化合物在生化條件或細胞條件下抑制蛋白激酶的活性至50%所需要的濃度，即 IC5(I值，再根據(jù)動物模型(例如，小鼠、大鼠等)中，在一定喂藥量的條件下，測試血液中化合物的濃度，對比細胞中的IC5(1值而估算在動物中要引起與細胞中同等或更好蛋白質(zhì)激酶 活性抑制所需要的給藥有效劑量，由動物數(shù)據(jù)最后估計在人體中的有效劑量。這其中還需 考慮化合物在一定濃度下對包括人在內(nèi)的動物可能引起的毒性。本發(fā)明中的化合物在前述藥物組合物中的含量范圍為0.001-100%。該藥物組合 物施用于包括人在內(nèi)的哺乳動物的有效劑量為每日每千克體重0. 1-500毫克，優(yōu)化的劑量 為每日每千克體重使用1-100毫克。在這個有效劑量范圍內(nèi)，本發(fā)明中的化合物發(fā)揮其抑 制蛋白激酶活性及治療因異常蛋白激酶活性引起的疾病(例如癌癥)的藥理作用。藥物的使用頻率依所使用的化合物或其藥物組合物及應用的疾病而有所變化，本 發(fā)明中的藥物組合物通常是每日給藥1-6次，優(yōu)化的給藥頻率為每日給藥1-3次。藥物包裝本發(fā)明中的藥物組合物的包裝類似一般西藥的包裝形式，以下是一些例子，但不 限于這些固體形式的藥物組合物一般制成片劑、丸劑或膠囊劑，這些藥物可直接裝入玻璃、 塑料、紙質(zhì)或金屬瓶中，瓶外貼上關(guān)于藥名、成分、有效成分的含量、生產(chǎn)或過期日、適用的 疾病、用法與用量、可能的副作用、緊急情況時的聯(lián)系信息、保管及儲存信息、生產(chǎn)廠家的信 息、其他注意事項等的標簽，瓶內(nèi)附上小冊子，該冊子上除了具有瓶外標簽所有信息外，還 包括本發(fā)明中的藥物組合物的更加詳細的信息，例如化合物結(jié)構(gòu)、分子量、物理化學性質(zhì)、 作用機理、IC5(1值、藥物動力學、藥物熱力學、毒理學數(shù)據(jù)、代謝情況、臨床實驗數(shù)據(jù)等信息， 還包括國家藥品及食品管理局的批準文件信息等。有時，瓶內(nèi)還需放入干燥劑等以保持藥 物的質(zhì)量。液體形式的藥物組合物一般裝入玻璃、塑料或金屬瓶或軟管中，外包裝與內(nèi)附小 冊與固體藥物類似。這些玻璃、塑料或金屬瓶或軟管被裝入另外的塑料或紙盒中，這些塑料 或紙盒中還需放入防止液體泄漏的緩沖及保護填充物。如果是氣霧劑形式的液體藥物，一 般裝入耐壓的金屬或塑料容器中，該容器附有減壓閥等裝置。
具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，以便公眾進一步理解本發(fā)明的 有益效果。下面是將在實施例中出現(xiàn)的英文縮寫及相應的中文含義。如果實施例中出現(xiàn)沒有 列于此的縮寫，則代表普遍接受的含義。DMS0: 二甲基亞砜TMS:四甲基硅烷DCM: 二氯甲烷⑶Cl3 氘代氯仿CD30D:氘代甲醇DME :1，2_ 二甲氧基乙烷THF:四氫呋哺aq.水溶液TLC 薄層色譜
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LC-MS 液相色譜_質(zhì)譜聯(lián)用g:克mg 毫克mmol 毫摩爾u M 微摩爾u L 微升nM 納摩爾M 摩爾濃度N:當量濃度m/z 質(zhì)荷比6 化學位移EDC. HC1 1_乙基_3_ (3_ 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。一般實驗條件核磁共振氫譜及碳譜于Varian INOVA 500NB儀器上獲得(氘代DMS0、氘代氯 仿、氘代甲醇等為溶劑，TMS為內(nèi)標)。質(zhì)譜由液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀獲得(采用ESI或 APCI離子源ZQ4000，美國Waters公司)。紫外光譜由日本日立公司的UV-3010紫外分光 光度計測得。紅外光譜使用NIC0LET6700紅外光譜分析儀(KBr壓片)。高效液相色譜使 用Waters 2695Z0RBAX高效液相色譜儀(Bx_C85 u 150X4. 6mm色譜柱)。熔點的測定使用 Electrothermal數(shù)字式熔點儀IA9100，并且未校正。起始原料、試劑及溶劑一般從下列供應商購買Beta-Pharma，Shanghai ；Shanghai PIChemicals ；AndaChem, Taiyuan ；Shanghai FWD Chemicals ；Sigma—Aldrich, Milwaukee, WI, USA ；Acros, Morris Plains, NJ, USA ；Frontier Scientific, Logan, Utah, USA ；Alfa Aesar, Ward Hill，MA，USA等或利用文獻報道的方法合成。除非特別指出，溶劑一般不 經(jīng)干燥，而直接使用供應商的產(chǎn)品或經(jīng)過分子篩干燥。無水溶劑直接使用供應商(例如 Sigma-Aldrich)的產(chǎn)品或經(jīng)CaH或金屬鈉蒸出。實施例1 :5-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-1，-甲基螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2-酮 步驟1、5_溴-3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_2_氨基吡啶1-1、制備1-(2，6_ 二氯-3-氟苯基)乙醇 在0°C度及氮氣保護下，將1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮(30g，145mmol)溶解于 80毫升甲醇中，于該溶液中分批緩慢加入NaBH4(12. 07g，319mmol)，加完后，此混合物在室 溫下攪拌6小時，冷至0°C，小心加入4N鹽酸淬滅反應直到pH為2左右。此混合物用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀濃縮，加入乙醚(300mL)及水(300mL)。分液，水相用乙醚(2X300mL)提取，有機相合 并、干燥(Na2S04)、濃縮得到油狀的目標產(chǎn)物28. 5g (得率94% )。力-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 1. 65 (d, J = 7. 2Hz,3H)，5. 56 (q, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 01-7. 04 (m, 1H)，7. 24-7. 31 (m, 1H)。1-2、1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯在0°C度下，將步驟1-1得到的1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(25g, 120mmol)溶 解在二氯甲烷(180mL)中，然后加入Et3N(58. 6mL，420mmol)及4-二甲基氨基吡啶(2. 92g， 23. 9mmol)，攪拌下，緩慢滴加醋酸酐(13. 6ml，143. 5mmol)。加完后，此混合物在0°C下攪 拌2小時，然后加入水(40mL)。室溫攪拌5小時后，加入乙醚(300mL)。分液，水相用乙 醚(2X300mL)提取，有機相合并并依次用4N鹽酸(80mL)、飽和NaHC03水溶液(80mL)及 飽和食鹽水(100mL)洗滌。干燥(Na2S04)、濃縮得到油狀目標產(chǎn)物27. 3g(得率91 % )。 咕-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 1. 65 (d, J = 7. 2Hz，3H)，2. 01 (s，3H)，6. 40 (q，J = 7. 2Hz, 1H)，7. 01-7. 04 (m, 1H)，7. 23-7. 29 (m, 1H)。1-3、(IS)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇和(1R) (2，6_ 二氯 _3_ 氟苯基)乙下述三篇文獻公開了使用豬肝酯酶催化的酯水解手性拆分1- (2,6- 二氯-3-氟苯 基)乙基醋酸酯制備該化合物的方法(a) Ohno, M. ；Otsuka, M. Org. React. 1989，37,1 ； (b) Zhu, L. -M. ；Tedford, M. C. Tetrahedron 1990，46，6587 ； (c) Tamm, C. PureAppl. Chem. 1992， 64，1187。根據(jù)上述文獻所公開的技術(shù)信息，本發(fā)明中所采用的具體合成步驟如下所述 于一裝有pH計的三頸瓶中加入水(200mL)、lM K2HP04水溶液(1.5mL)、lM KH2P04水溶液
(0. 6mL)及豬肝酯酶(120mg， 15600units from Sigma-Aldrich, Catalog#46058,Enzyme Commission 3. 1. 1. 1，CAS#9016-18_6)。將步驟 1-2 獲得的 1_ (2，6-二氯-3-氟苯基)乙 基醋酸酯(24g，95.6mmol)緩慢滴加入上述溶液中，反應期間，用1M NaOH水溶液調(diào)節(jié)反應 混合物的PH保持在6. 5-8. 5之間，用高效液相色譜及TLC跟蹤反應直到約50%的酯轉(zhuǎn)化 成醇(大約需25小時)。反應至50%的轉(zhuǎn)化率時，加入乙醚(300mL)，用硅藻土過濾所得 混合物，并用乙醚(3X100mL)洗滌濾渣。分液，水相用乙醚(2X300mL)提取，有機相合并、 干燥(Na2S04)、濃縮得到油狀粗產(chǎn)物。所得油狀粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(石油醚/乙酸乙酯 9/1)純化便得到目標產(chǎn)物(1S)-1_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(9.7938，得率49%)， [a]D25:-11.7° (c = 5.6，二氯甲烷)及回收(1幻-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯 (11. 882g，得率49. 5% )。該兩個產(chǎn)物在上述柱色譜條件下很易分開，分別得到純產(chǎn)物。0°C下，往上述回收的(1幻-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯(1. 04g，4mmol) 中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(0. 5M，8mL，4mmol)。所得混合物升至室溫并攪拌6h。小心地滴 加0. 1M HCl(aq)調(diào)節(jié)pH至5_6。混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)提取。有機相合并、干燥、 濃縮得到白色固體產(chǎn)物(1R)-1_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(769mg，產(chǎn)率92%)。[a] D25 +12. 1° (c = 5.2，二氯甲烷)。l-4、3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_2_ 硝基吡啶將步驟1-3獲得的(1S)-1_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(2. 09g，lOmmol)溶解 在的干THF(80毫升)中。然后，在室溫及氮氣保護下，加入3-羥基-2-硝基吡啶(1.54g， llmmol)及三苯基磷(3. 409g，13mmol)，等完全溶解后，冷至0°C，加入偶氮二甲酸二異丙 酯(DIAD，2. 63g，13mmol)，加完后，此混合物在0°C下攪拌16小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，油 狀殘渣用硅膠柱色譜(石油醚/乙酸乙酯4/1)純化得白色固體目標產(chǎn)物(3. 046g，得率 92% ) o 力-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 1. 86 (d, J = 6. 4Hz，3H)，6. 10 (q, J = 6. 4Hz, 1H)， 7. 09(dd, J = 7. 6,8. 8Hz, 1H)，7. 21(dd，J = 8. 4，1. 2Hz, 1H)，7. 31(dd，J = 4. 8,8. 8Hz, 1H)， 7. 37 (dd, J = 4. 8,8. 0Hz, 1H) ,8. 04 (dd, J = 1. 6,4. 4Hz, 1H)。質(zhì)譜 m/z :330. 94[M+H，35C1， 35C1]，332. 92[M+H，35C1，37C1]。
取步驟1-4獲得的3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_2_硝基吡啶 (2. 649g,8mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入鐵粉(3. 575g,64mmol)混合，在氮氣保護下于
90°C油浴中劇烈攪拌，用注射器加入0.8mL 1M HC1 (aq)，過10分鐘后，再加入0. 8mL 1M HCl(aq)。繼續(xù)攪拌30分鐘，TLC顯示反應結(jié)束。冷至室溫，用硅藻土過濾，濾渣用乙醇 (3X10mL)洗滌。合并有機相，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得淺棕色固體目標產(chǎn)物(2.41g，得率 100%)。屯-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 1. 81 (d, J = 6. 8Hz, 3H), 5. 03 (s,br, 2H), 6. 01 (q, J = 6. 8Hz, 1H)，6. 47(dd, J = 4. 8,7. 6Hz, 1H)，6. 70(d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 05(t, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 28 (dd, J = 4. 0,8. 0Hz, 1H), 7. 57 (d, J = 5.2Hz，lH)。質(zhì)譜 m/z :301. 00 [M+H，35C1， 35C1]，302. 77[M+H，35C1，37C1]。l-6、5_ 溴-3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_2_ 氨基吡啶 將步驟1-5獲得的3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_2_氨基吡啶 (1.506g,5mmol)溶解在乙腈(20mL)中。然后，在0°C度及攪拌下，于分批加入N-溴代丁 二酰亞胺(0.908g，5. lmmol)，加完后，繼續(xù)攪拌30分鐘。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物用 硅膠柱色譜純化得到白色固體目標產(chǎn)物(1.045g，得率55% )。t-NMR (⑶Cl3，500MHz) 8 (ppm)1.81(d, J = 6. 8Hz，3H)，4. 85(s，br,2H) ,6. 98 (q, J = 6. 8Hz，1H)，6. 82 (d，J = 2. 0Hz, 1H) ,7. 08 (t, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 31 (dd, J = 4. 8，8. 8Hz，1H)，7. 65 (d，J = 2.0Hz， 1H)。質(zhì)譜 m/z : 378. 84 [M+H, 35C1，35C1，79Br]，380. 82 [M+H, 35C1，35C1，81Br or 35C1，37C1，79Br]， 382. 80 [M+H, 35C1，37C1，81Bror 37C1，37C1，79Br]。步驟2、1，-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)螺[吲哚 啉-3，4’ -哌啶]_2_酮 2-1,5-溴-1，-甲基螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]_2_酮 5-溴-吲哚啉-2-酮(1. 272g,6mmol)懸浮于THF(15mL)中，并冷至-78°C，攪拌下 滴加1M NaN(SiMe3)2的THF溶液(30mL, 30mmol)。加完后于_78°C攪拌30分鐘，然后加入 2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽固體(1. 155g，6mmol)。加完后繼續(xù)攪拌30分鐘，然后升至室溫攪拌兩天。TLC顯示反應結(jié)束，往該粉紅色懸浮液中小心加入4M鹽酸水溶液 (10mL)，然后用濃氨水調(diào)節(jié)至pH 9，并用DCM提取(3 X 80mL)。有機相合并、干燥(Na2S04)、 濃縮得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(7M NH3的甲醇溶液/DCM:5/95)純化得到目標產(chǎn)物 (1. 38g,得率78 % )。iH-WI^CDsOD，500MHz) 8 (ppm) 1. 86-1. 92 (m, 2H)，1. 94-1. 98 (m, 2H)，2. 44 (s, 3H)，2. 62-2. 68 (m, 2H)，2. 86-2. 91 (m, 2H)，6. 76 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 33 (dd, J =1. 2,7. 6Hz, 1H) ,7. 44 (d, J = 1. 6Hz，1H)，7. 81 (s，br，1H)。質(zhì)譜 m/z -.294. 99 [M+H, 79Br], 296. 82 [M+H, 81Br]。 2-2,1'-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2_ 二氧雜戊硼烷_2_基)螺[吲哚 啉-3，4’ -哌啶]_2_酮 在氮氣下，往步驟2-1中得到的5-溴-1’ _甲基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮 (147. 6mg，0. 5mmol)、聯(lián)片吶醇硼酸酉旨(140mg,0. 55mmol)及醋酸鉀(147mg, 1. 5mmol)的 DMS0 溶液(0. 2ml)中加入 PdCl2 (dppf) CH2C12 (20. 4mg, 0. 025mmol)，往所得溶液中鼓入氮 氣2分鐘，然后于80°C度下攪拌16小時。LC-MS顯示反應結(jié)束，冷至室溫后，加入水(2mL)， 用DCM提取(3X5mL)。有機相合并、干燥(Na2S04)、濃縮得到的目標產(chǎn)物(170mg，得率: 100% ) o 質(zhì)譜 m/z 342. 07 [M+H], 343. 08 [M+H, 100 % ]，344. 11 [M+H]。步驟3、5-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-1，-甲基螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2-酮將步驟1-6獲得的5-溴-3-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_2_氨基吡 啶(75. 8mg，0. 2mmol)、步驟2-2獲得的1，-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜戊硼 烷-2-基)螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮(82mg，0. 24mmol)和碳酸鉀(82. 9mg,0. 6mmol) 溶解在DME/水混合溶液(4/1，2. 0ml)。然后，在氮氣下，加入Pd(PPh3)4(ll. 6mg，0. Olmmol)， 往所得混合物中鼓入氮氣2分鐘，然后于80°C度下攪拌18小時。LC-MS顯示反應結(jié)束，冷至 室溫后，加入水(5mL)，用DCM提取(3X 10mL)。有機相合并、干燥(Na2S04)、濃縮得到的粗產(chǎn) 物用硅膠柱色譜(7M NH3的甲醇溶液/DCM 5/95)純化得到目標產(chǎn)物(88. 6mg,得率86% )。 咕-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 1. 86 (d，J = 6. 4Hz，3H)，1. 93-2. 02 (m，4H)，2. 44 (s，3H)， 2. 66-2. 72(m，2H)，2. 89-2. 93(m，2H)，4. 87 (s, br, 2H), 6. 11 (q，J = 6. 4Hz, 1H)，6. 88 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，6. 94(d, J = 1. 2Hz, 1H)，7. 06(t, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 19(dd, J = 1. 2,8. 0Hz, 1H)， 7. 31 (m, 1H), 7. 36 (s, 1H)，7. 66(s,br, 1H)，7. 80 (d, J = 2. 0Hz, 1H)。質(zhì)譜 m/z :515. 05 [M+H, 35C1，35C1] ,517. 03 [M+H, 35C1，37C1]。實施例2 :6-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-1，-甲基螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2-酮 步驟1、1，-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)螺[吲哚 啉-3，4’ -哌啶]_2_酮1-1,6-溴-1，-甲基螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮 按照實施例1中步驟2-1的方法，從可買到的6-溴_吲哚啉-2-酮制備，得率 82%。所得目標產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下 ^H-NMUO^OD，500MHz) 8 (ppm) 1. 90-1. 98 (m，4H)， 2. 44 (s, 3H)，2. 64-2. 68 (m, 2H)，2. 86-2. 92 (m, 2H)，7. 05 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，7. 16-7. 21 (m, 2H)，7. 91 (s，br，1H)。質(zhì)譜 m/z -.295. 00 [M+H, 79Br]，296. 78 [M+H, 81Br]。1-2,1'-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2_ 二氧雜戊硼烷_2_基)螺[吲哚 啉-3，4’ -哌啶]_2_酮 以步驟1-1所獲得的6-溴-1’ _甲基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]_2_酮和市售的 聯(lián)片吶醇硼酸酯為原料，按照實施例1中的步驟2-2的方法制備，得率95%。所得目標產(chǎn) 物的分析數(shù)據(jù)如下質(zhì)譜 m/z 342. 06 [M+H]，343. 04 [M+H, 100% ]，344. 12 [M+H]。步驟2、6-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-1，-甲基螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2-酮將實施例1中的步驟1-6獲得的5-溴-3-[ (1R)-1-(2,6- 二氯_3_氟苯基)乙氧 基]-2-氨基吡啶、本實施例中步驟1-2獲得的1，-甲基-6- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二 氧雜戊硼烷-2-基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮，按照實施例1中步驟3的方法制 備。得率82%。力-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 1. 86 (d, J = 6. 4Hz, 3H), 1. 91-1. 95 (m, 2H)，1. 97-2. 03 (m, 2H)，2. 45 (s, 3H)，2. 65-2. 72 (m, 2H)，2. 89-2. 95 (m, 2H)，5. 12 (s, br, 2H)， 6. 12 (q, J = 6. 4Hz, 1H) ,6. 94-7. 00 (m，3H)，7. 06 (t, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 31 (m, 1H)，7. 35 (d, J =7. 2Hz, 1H) ,7. 90 (d, J = 2. 0Hz，1H)，9. 28 (s，br，1H)。質(zhì)譜 m/z :515. 05 [M+H，35C1，35C1]， 517. 03[M+H，35C1，37C1]。實施例3:5-[6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)甲氧基]_3_吡啶基]_1’ -甲基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮
步驟1、5-溴-3-(2，6-二氯-3-氟芐氧基)-2-氨基吡啶1-1、2，6_ 二氯-3-氟苯甲酸 氫氧化鈉(13g，325mmol)的水(110mL)溶液冷至_5 °C劇烈攪拌下滴加液溴 (12. 5g，78. 2mmol)，加完后，加入預先冷至10°C二噁烷(75mL)。上述混合物于劇烈攪拌下， 滴加入預先冷至5°C的1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮(5g，21. 2mmol)的二噁烷(330mL) 及水(90mL)溶液。加完后，于室溫攪拌2小時，然后90°C攪拌30分鐘。TLC跟蹤顯示起始 原料消失，用濃鹽酸酸化至PH 9。所得混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，加入水(20mL)，并用乙醚 (2X80mL)提取，有機相合并、干燥(Na2S04)、濃縮得到油狀產(chǎn)物，冷卻后固化為的略帶黃色 的透明固體(3. 4g，得率67% )。力-匪1 _13，500MHz) 8 (ppm) 7. 21(dd，J = 8. 0,8. 8Hz, 1H)，7. 35 (dd, J = 4. 4,9. 2Hz, 1H)，9. 79 (s,br, 1H)。質(zhì)譜m/z (ES) :207. 11 [M_H，35C1，35C1]， 209. 10[M-H，35C1，37C1]。1-2、2，6-二氯-3-氟芐醇 往盛有2,6- 二氯-3-氟苯甲酸(3g，14. 35mmol)燒瓶中滴加 1M BH3. THF(43mL， 43mmol)，加完后攪拌回流24小時。TLC顯示反應完成，加入甲醇(50mL)破壞過量的硼烷，減 壓蒸除溶劑及生成的三甲基硼酸酯，重復上述過程兩次得到粘稠產(chǎn)物2. 1克，得率75%。 咕-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 2. 09 (t, J = 6. 4Hz, 1H), 4. 97 (d, J = 6. 4Hz，2H)，7. 09 (t, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 32 (dd, J = 4. 8,9. 1Hz，1H)。質(zhì)譜 m/z (ESO :193. 08[M_H，35C1，35C1]， 195. 12[M-H，35C1，37C1]。1-3、3- (2,6- 二氯_3_氟芐氧基)_2_硝基吡啶 按照實施例1中步驟1-4的方法，從2，6-二氯-3-氟芐醇(本實施例中步驟1_2) 和 3-羥基-2-硝基吡啶制備，得率90%。屯-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 5. 45 (s，2H)， 7. 20(dd, J = 8. 0,9. 2Hz, 1H)，7. 37(dd, J = 4. 8,9. 2Hz, 1H)，7. 59(dd, J = 4. 4,8. 4Hz, 1H)， 7. 74 (dd, J = 1. 2,8. 4Hz, 1H) ,8. 17 (dd, J = 1. 6,4. 4Hz, 1H)。質(zhì)譜 m/z :316. 89[M+H，35C1， 35C1]，318. 89[M+H，35C1，37C1]。1-4,3- (2,6- 二氯_3_氟芐氧基)_2_氨基吡啶 按照實施例1中步驟1-5的方法，從3_(2，6_ 二氯-3-氟芐氧基)_2_硝基吡啶 (本實施例中步驟 1-3)制備，得率:95%0 屯-匪 R(CDC13，500MHz) 8 (ppm) 4. 65(s,br,2H), 5. 31(s，2H)，6. 66(dd，J = 5. 2，8. 0Hz，1H)，7. 14 (dd, J = 1. 2，8. 0Hz，1H)，7. 18 (dd, J = 8. 4,9. 2Hz, 1H) ,7. 37 (dd, J = 4. 8，8. 8Hz，1H)，7. 73 (dd，J = 1. 6，5. 6Hz，1H)。質(zhì)譜 m/z 286. 95 [M+H, 35C1，35C1]，288. 85 [M+H, 35C1，37C1]。1-5、5-溴-3- (2,6- 二氯_3_氟芐氧基)~2~氨基吡啶 按照實施例1中步驟1-6的方法，從3_(2，6_ 二氯-3-氟芐氧基)_2_氨基吡啶 (本實施例中步驟 1-4)制備，得率60%0 它-匪 R(CDC13，500MHz) 8 (ppm) 4. 68(s,br,2H), 5. 28(s，2H)，7. 21(dd，J = 8.0，8. 8Hz，lH)，7. 24 (dd, J = 2. 0Hz，lH)，7. 39 (dd, J = 4. 8， 9. 2Hz，1H)，7. 78 (d，J = 2. 0Hz，1H)。質(zhì)譜 m/z 364. 83 [M+H, 35C1，36C1，79Br]，366. 77 [M+H]， 368. 69[M+H]。步驟2、5-[6_氨基-5_[(2，6-二氯-3-氟苯基)甲氧基]_3_吡啶基]_1，-甲基 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮將本實施例中的步驟1-5獲得的5-溴-3-(2，6- 二氯_3_氟芐氧基)_2_氨基 吡啶、實施例1中步驟2-2獲得的1’ -甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼 烷-2-基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮，按照實施例1中步驟3的方法制備。得 率85 %。力-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 1. 92-2. 02 (m，4H)，2. 43 (s，3H)，2. 65-2. 71 (m，2H), 2. 90-2. 91 (m，2H)，4. 92 (s，br,2H) ,5. 52(s，2H)，6. 89 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 90 (d, J = 1. 2Hz, 1H)，7. 06 (t, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 21 (dd, J = 1. 2,8. OHz, 1H)，7. 31 (m, 1H)， 7. 37 (s, 1H) ,7. 79 (s, br, 1H), 7. 80 (d, J = 2.0Hz，lH)。質(zhì)譜 m/z :501. 06 [M+H，35C1，35C1]， 503. 04[M+H，35C1，37C1]。實施例4:6-[6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)甲氧基]_3_吡啶基]_1’ -甲 基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮 按照實施例1中步驟3的方法，從實施例3中步驟1-5得到的5-溴_3_ (2， 6- 二氯-3-氟芐氧基)_2_氨基吡啶及實施例2中步驟1-2得到的1’ -甲基-6-(4，4， 5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜戊硼烷-2-基)螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮酯制備，得 率78 %。力-匪1 (0)(13，500MHz) 8 (ppm) 1. 96-2. 00 (m，2H)，2. 01-2. 12 (m，2H)，2. 46 (s， 3H)，2. 66-2. 73 (m, 2H)，2. 90-2. 96 (m, 2H)，5. 30 (s, br, 2H)，6. 94-7. 01 (m, 3H)，7. 07 (t，J = 8. 4Hz, 1H)，7. 30 (m, 1H)，7. 34 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 89 (d, J = 2. OHz, 1H)，8. 56(s,br, 1H)。 質(zhì)譜 m/z :501. 06 [M+H, 35C1，35C1]，503. 04 [M+H, 35C1，37C1]。實施例5 5-[5-氨基-6-[(lR)-l_(2，6- 二氯_3_氟苯基)乙氧基]吡 嗪-2-基]-1，-甲基螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮 步驟1、5_溴-2-氨基-3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪在 0 °C 下，NaH(80mg of NaH in mineral oil,2mmol)力口入(1R)-1-(2，6-二 氯-3-氟苯基)乙醇(418mg，2mmol。見實施例1步驟1_3)的無水THF(6mL)中，攪拌半個 小時，滴加2-氨基-3，5-二溴吡嗪(506mg，2mmol)的THF(6mL)溶液。所得混合物升至室 溫后，加熱回流20小時。TLC顯示反應基本完成。冷至室溫后，加入水(10mL)，混合物用 乙酸乙酯提取3次(3x20mL)，有機相合并、干燥、濃縮、殘留物用柱色譜純化(l_3Me0H in hexanes)得到 594mg 產(chǎn)物，產(chǎn)率:78%。力-匪R(CDC13，500MHz) 8 (ppm) 1. 83(d, J = 7. 2Hz,3H), 5. 12 (s，br,2H) ,6. 73 (q, J = 6. 8Hz, 1H)，7. 05 (t, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 28 (dd, J = 4. 8, 8. 8Hz，1H)，7. 58(s，1H)。質(zhì)譜 m/z 379. 83 [M+H, 35C1,35C1,79Br], 381. 81 [M+H, 35C1,35C1, 81Br]，383. 79 [M+H, 35C1，37C1，81Br]。步驟2、5-[5_氨基-6-[(lR)-l_(2，6- 二氯_3_氟苯基)乙氧基]吡 嗪-2-基]-1’ -甲基螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮將本實施例中步驟1獲得的5-溴-2-氨基-3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙 氧基]吡嗪、實施例1中步驟2-2獲得的1’-甲基_5_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼 烷-2-基)螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-2-酮，按照實施例1中步驟3的方法制備。得率54%。 ^-WlUCDsOD，500MHz) 8 (ppm) 1. 85 (d, J = 6. 8Hz，3H)，1. 85-1. 88 (m，2H)，1. 97-2. 04 (m， 2H)，2. 46 (s, 3H)，2. 76-2. 82 (m, 2H)，2. 97-3. 02 (m, 2H)，6. 74 (q, J = 6. 4Hz, 1H)，6. 85 (d, J =8. 0Hz，lH)，7. 15 (t，J = 8. 4Hz，lH)，7. 41(dd，J = 4. 8,9. 2Hz，lH)，7. 54 (dd, J = 1. 6， 8. 0Hz, 1H) ,7. 69 (d, J = 1. 8Hz，1H)，7. 81 (dt，J = 2. 0，8. 0Hz，1H)，7. 87 (s，1H)。質(zhì)譜 m/z 515. 92[M+H，35C1，35C1]，517. 90 [M+H, 35C1,37C1]。實施例6 6-[5-氨基-6-[(lR)-l_(2，6- 二氯_3_氟苯基)乙氧基]吡 嗪-2-基]-1，-甲基螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮 將實施例5中步驟1獲得的5-溴-2-氨基-3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙 氧基]吡嗪、實施例2中步驟1-2獲得的1’-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊 硼烷-2-基)螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-2-酮，按照實施例1中步驟3的方法制備。得率 67%。iH-WI^CDsOD，500MHz) 8 (ppm) 1. 85 (d，J = 6. 8Hz，3H)，1. 88-1. 96 (m，4H)，2. 48 (s， 3H), 2. 76-2. 82(m，2H)，2. 98-3. 05(m，2H)，6. 75(q, J = 6. 4Hz, 1H)，7. 16(t, J = 8. 8Hz, 1H)， 7. 31 (d，J = 2. 0Hz, 1H)，7. 36-7. 43 (m, 3H)，7. 88 (s, 1H)。質(zhì)譜 m/z :515. 99 [M+H, 35C1,35C1]， 517. 90[M+H，35C1，37C1]。實施例7 :3-[(lR)-l_(3-氟苯基)乙氧基]_5_ (1，-甲基螺[吲哚啉_3，4，_哌 啶]-5-基)吡啶-2-胺 在0°C下，往5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-1，-甲基螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮(實施例l，51.5mg，0. lmmol)的THF溶液 (3mL)中滴加LiAlH4的THF溶液(0. 5M，0. 2mL，0. lmmol)，所得混合物于室溫攪拌4h。小心 滴加水淬滅，混合物用乙酸乙酯提取3次(3x 10mL)，有機相合并、干燥、濃縮、殘留物用柱色譜純化(1-3 MeOH in hexanes)得到 24mg 產(chǎn)物，產(chǎn)率56%。質(zhì)譜 m/z :433. 56 [M+H]。實施例8 :5-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-2-氧基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酸叔丁酯 步驟1、2_氧基-5-(4，4，5，5_四甲基-1，3，2_ 二氧雜戊硼烷-2-基)螺[吲哚 啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酸叔丁酯 1-1、5-溴-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酸叔丁酯 按照實施例1中步驟2-1相同的方法，采用可購買的5-溴-吲哚啉-2-酮和雙 (2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯制備，產(chǎn)率75%。質(zhì)譜m/z :381.02[M+H,79Br],383. 04 [M+H, 81Br]。l-2、2_氧基-5_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2_ 二氧雜戊硼烷-2-基)螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲酸叔丁酯按照實施例1中步驟2-2相同的方法制備，產(chǎn)率66%。質(zhì)譜m/z 質(zhì)譜m/z 429. 42[M+H]。步驟2、5_[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-2-氧基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酸叔丁酯通過實施例1中步驟1-6獲得的5-溴-3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-2-氨基吡啶與本實施例步驟1-2中得到的2-氧基-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二 氧雜戊硼烷-2-基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酸叔丁酯按照實施例1中步驟3的 方法制備，得率73%。質(zhì)譜 m/z :601.05[M+H，35C1，35C1]，603. 10 [M+H，35C1，37C1]。
實施例9:5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮雙鹽酸鹽 將實施例8獲得的5_[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡 啶基]-2-氧基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酸叔丁酯(601mg，1.0mmOl)溶解于 DCM(lOmL)，然后滴加4MHC1的二噁烷溶液(5mL)，室溫攪拌1小時，抽干溶劑得到570mg (得 率100% )產(chǎn)物，不用純化，直接用于下面反應。其分析數(shù)據(jù)如下質(zhì)譜m/z 501. 40[M+H, 35C1，35C1]，503. 38 [M+H, 35C1，37C1]。實施例10 :5-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-2-氧基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲醛將甲酸(6.9mg，0. 15mmol)及 EDC. HC1 (28. 8mg，0. 15mmol)懸浮于 DCM(20mL)中， 在攪拌下，滴加二異丙基乙基胺(38. 5mg,0. 3mmol)。加完后于室溫攪拌半小時，加入實施例 9獲得的5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]螺[吲哚 啉_3，4’_哌啶]-2-酮雙鹽酸鹽(57. 4mg，0. lmmol)，繼續(xù)攪拌2小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑， 得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(7M NH3的甲醇溶液/DCM:5/95)純化得到目標產(chǎn)物(42. 3mg， 得率80% )。質(zhì)譜 m/z 529. 32 [M+H, 35C1,35C1] ,531.41 [M+H, 35C1,37C1] 0實施例11 :5-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-2-氧基-螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺 將實施例9獲得的5_[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡 啶基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮雙鹽酸鹽(57. 4mg,0. lmmol)溶解于DCM(2mL)中， 然后加入Me3Si-NC0(28. 8mg，0. 25mmol)及二異丙基乙基胺(64. 2mg，0. 5mmol)，所得混合
物室溫攪拌16小時，減壓抽干溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(7M NH3的甲醇溶液/DCM 5/95) 純化得到目標產(chǎn)物(42. 4mg，得率78% )0 質(zhì)譜 m/z 544. 12 [M+H, 35C1,35C1], 546. 20 [M+H, 35C1，37C1]。實施例12 力-[2-[5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_ 吡 啶基]-2-氧基螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -基]-1，1- 二甲基-2-氧基-乙基]甲酸叔 將實施例9獲得的5_[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡 啶基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮雙鹽酸鹽(57. 4mg, 0. lmmol)溶解于DCM(2mL) 中，然后加入2-(叔丁氧羰基氨基)-2_甲基丙酸(30. 4mg，0. 15mmol), EDC. HC1 (28. 8mg， 0. 15mmol)及滴加二異丙基乙基胺(77mg，0. 6mmol)，所得混合物室溫攪拌16小時，減壓抽 干溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(7MNH3的甲醇溶液/DCM:5/95)純化得到目標產(chǎn)物(61. lmg， 得率89 % )。質(zhì)譜 m/z 686. 42 [M+H, 35C1，35C1]，688. 37 [M+H, 35C1，37C1]。實施例13 :5-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-1’ _(2_氨基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮雙鹽酸鹽 將實施例12獲得的^[2-[5-[6-氨基-5-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-3-吡啶基]-2-氧基螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-基]-1，1- 二甲基-2-氧基-乙基] 甲酸叔丁酯(34. 3mg,0. 05mmol)溶解于DCM(5mL)，然后滴加4M HC1的二噁烷溶液(2mL)，室 溫攪拌1小時，抽干溶劑得到33mg(得率100% )產(chǎn)物雙鹽酸鹽。質(zhì)譜m/z 586. 46[M+H, 35C1，35C1]，588. 42 [M+H, 35C1，37C1]。實施例14 :[5-[6-氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-1’ -甲基磺?；鵢螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮 將實施例9獲得的5-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡 啶基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮雙鹽酸鹽(57. 4mg,0. lmmol)溶解于DCM(2mL)，加 入甲基磺酰氯(12. 5mg,0. 1 lmmol)及二異丙基乙基胺(38. 5mg,0. 30mmol)，所得混合物于 室溫攪拌6小時，減壓抽干溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(7M NH3的甲醇溶液/DCM 5/95)純化 得到目標產(chǎn)物(39. 4mg，得率68% ) 質(zhì)譜 m/z :579. 32 [M+H，35C1，35C1]，581. 39 [M+H，35C1， 37C1]。實施例15 :5-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-1，-乙基螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2-酮 將實施例9獲得的5_[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡 啶基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮雙鹽酸鹽(57. 4mg,0. lmmol)溶解于DCM(lmL)，加 入乙醛(4. 8mg，0. llmmol)，二異丙基乙基胺(38. 5mg，0. 30mmol)及 NaB (OAc) 3H(84. 8mg， 0. 4mmol)，所得混合物于室溫攪拌8小時，減壓抽干溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(7M NH3的甲 醇溶液/DCM 5/95)純化得到目標產(chǎn)物(29. lmg，得率55%)0質(zhì)譜m/z 529. 27[M+H，35C1， 35C1]，531. 30[M+H，35C1，37C1]。實施例16 :5-[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶 基]-N, N- 二甲基-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺 將實施例9獲得的5_[6_氨基-5-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡 啶基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮雙鹽酸鹽(57. 4mg,0. lmmol)溶解于DCM(2mL)中，然后加入Me2NC0Cl(12. 9mg，0. 12mmol)及二異丙基乙基胺(64. 2mg,0. 5mmol)，所得混合物 室溫攪拌8小時，減壓抽干溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(7M NH3的甲醇溶液/DCM 5/95)純化 得到目標產(chǎn)物(53. 2mg，得率93% ) 質(zhì)譜 m/z 572. 22 [M+H, 35C1,35C1], 574. 32 [M+H, 35C1, 37C1]。實施例17本例為上述實施例1-16所制得的化合物抑制酪氨酸激酶c-Met活性的效果實驗， 具體實驗方法如下所述。1、c-Met生化半抑制濃度(IC5Q)實驗 c-Met生化半抑制濃度(IC5Q)使用含200ng/ P L生物素化的聚(Glu，Tyr)、 0. 334mM釩酸鹽、2iiM(Km)的三磷酸腺苷(ATP)的384-孔板。緩沖液50mM HEPES (pH = 7.4)、5mM MgCl2、5mM甘油?；衔镆訢MSO溶液形式加入，最終的DMSO濃度
為1%。c-Met酶用下面的緩沖液稀釋成最佳濃度50mM Tris (pH = 7. 4)、1 %甘油，0. 03% Brij35、0. 24mM EGTAUmM DTT及0. 003%BSAo加入酶引發(fā)反應，并讓反應于室溫進行1小 時。適合量的PT66供受體珠加入孔中，1小時后用AlphaQuest讀板。半抑制濃度為至少兩 次測試的平均值。2、MKN45細胞中c_Met半抑制濃度(IC5Q)實驗MKN45 胃癌細胞(購自日本 Riken Cell Bank)接種到含 10% FCS 的 RPMI164096 孔細胞培養(yǎng)板內(nèi)，培養(yǎng)48小時后，化合物的DMS0溶液加入到細胞液內(nèi)，化合物的最終濃度 范圍為0.0001-10 iiM。孵育4小時后，用PBS (4°C )在冰上洗滌細胞兩次之后，每孔加入 110UL細胞裂解液，置冰上裂解20分鐘后，將100 u L細胞裂解物轉(zhuǎn)移到預先結(jié)合有c-Met 抗體的96孔實驗板中，置于4°C過夜。第二天將96孔實驗板內(nèi)的細胞裂解物棄去，在室溫 下用PBST洗滌4次，加入兔抗c-Met酪氨酸磷酸化(pYpYpY1230/1234/1235)抗體，于室溫 孵育2小時后，棄去抗體并洗滌兩次，之后加入抗兔IgG辣根過氧化氫酸酶，置室溫30分鐘 后洗滌3次。隨后每孔加100 u L底物TMB (四甲基聯(lián)苯胺)，反應30分鐘后，加入反應終止 液。測試波長450納米的吸收值，將數(shù)據(jù)通過Excel Fit軟件分析處理得到IC5(I曲線和數(shù) 值。半抑制濃度為至少兩次測試的平均值。在實施例1-16中制備的化合物的半抑制濃度結(jié)果參見下表(表2)表 2 腳注++++彡 50nM ；+++ :51_100nM ；++ ^ 100碰，但< 100 u M0由上表所列數(shù)據(jù)可看出，本發(fā)明中的化合物絕大多數(shù)無論在生化條件還是在癌細 胞中，均能非常有效地抑制c-Met激酶的活性。
權(quán)利要求
一種如式(I)所示的螺環(huán)化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，式中X為CH或N；R1選自H、-CN、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環(huán)基、R4O-、R4R5N-、R4S(＝O)m-、R4R5NS(＝O)m-、R4C(＝O)-、R4R5NC(＝O)-、R4OC(＝O)-、R4C(＝O)O-、R4R5NC(＝O)O-、R4C(＝O)NR6-、R4R5NC(＝O)NR6-、R4OC(＝O)NR6-、R4S(＝O)mNR6-、R4R5NS(＝O)mNR6-、R4R5NC(＝NR7)NR6-、R4R5NC(＝CHNO2)-、R4R5NC(＝N-CN)-、R4R5NC(＝NR6)-、R4S(＝O)(＝NR7)NR6-或R4R5NS(＝O)(＝NR6)-，且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代；R2選自H或C1-6烷基，且R2中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G2取代；R3獨立選自H、鹵素、CN、NO2、NH2、NMe2、NHMe、OH、OCH3、OEt、OCF3，CF3、cyclopropyl或C1-6烷基，且R3中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G3取代；R4、R5、R6及R7獨立地選自H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環(huán)基；當R4和R5連接于同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3-6雜脂環(huán)，這個C3-6雜脂環(huán)可另外包含一個或多個O、N、S(＝O)m等雜原子；且R4、R5、R6及R7中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G4取代；G1、G2、G3及G4獨立地選自H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環(huán)基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C6芳氧基、C5-6雜芳氧基、C3-6雜脂環(huán)氧基、C1-6烷氨基、C3-6環(huán)烷氨基、C6芳氨基、C5-6雜芳氨基、C3-6雜脂環(huán)氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6環(huán)烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、C5-6雜芳氧基-CO-、C3-6雜脂環(huán)氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6環(huán)烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、C5-6雜芳氨基-CO-或C3-6雜脂環(huán)氨基-CO-；n＝0-4；m＝0-2。FSA00000161506400011.tif
2.權(quán)利要求1所述的螺環(huán)化合物，其分子結(jié)構(gòu)如式(Ia)所示 其中，R1與權(quán)利要求1中的R1相同。
3.權(quán)利要求2所述的螺環(huán)化合物，其中，R1選自札(1_6烷基、(3_6環(huán)烷基、(6芳基、(5_6 雜芳基、C3_6 雜脂環(huán)基、R4S ( = 0)m-、R4R5NS ( = 0)m-、R4C ( = 0)-、R4R5NC ( = 0)-、R4OC (= 0) -、R4R5NC ( = NR6) -、R4R5NC ( = N—CN) -、R4R5NC ( = CHNO2)-或 R4R5NS ( = 0) ( = NR6)-，且 R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代。
4.權(quán)利要求3所述的螺環(huán)化合物，其中，R1選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、 甲酰基、乙?；?、丙?；?、異丙?；?、2-氨基-2-甲基丙?；被柞；⒓装被柞；⒍?甲氨基甲?；⒁野被柞；⒍野被柞；⒓谆酋；?、乙磺酰基、丙磺?；h(huán)丙磺酰 基、苯磺?；?qū)妆交酋；?。且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1 取代。
5.權(quán)利要求1所述的螺環(huán)化合物，其分子結(jié)構(gòu)如式(Ib)所示01 0YnYWV^ 其中，R1與權(quán)利要求1中的R1相同。
6.權(quán)利要求5所述的螺環(huán)化合物，其中，R1選自札(1_6烷基、(3_6環(huán)烷基、(6芳基、(5_6 雜芳基、C3_6 雜脂環(huán)基、R4S ( = 0)m-、R4R5NS ( = 0)m-、R4C ( = 0)-、R4R5NC ( = 0)-、R4OC (= 0) -、R4R5NC ( = NR6) -、R4R5NC ( = N—CN) -、R4R5NC ( = CHNO2)-或 R4R5NS ( = 0) ( = NR6)-，且 R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代。
7.權(quán)利要求6所述的螺環(huán)化合物，其中，R1選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、 甲?；⒁阴；?、丙酰基、異丙?；?-氨基-2-甲基丙?；被柞；?、甲氨基甲?；⒍?甲氨基甲?；⒁野被柞；⒍野被柞；⒓谆酋；⒁一酋；⒈酋；?、環(huán)丙磺酰 基、苯磺?；?qū)妆交酋；?。且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1 取代。
8.一種如式(II)所示的螺環(huán)化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥， 式中X為CH或N ；R和R’獨立選自Η、(^6烷基，且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的 G0取代；R1選自H、-CN、C1^6烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6雜脂 環(huán)基、R4O-, R4R5N-, R4S ( = 0) m-、R4R5NS ( = 0) m-、R4C ( = 0) -、R4R5NC ( = 0) -、R4OC ( = 0)-、 R4C ( = 0)0-、R4R5NC ( = 0)0-、R4C ( = 0) NR6-, R4R5NC ( = 0) NR6-, R4OC ( = 0) NR6-, R4S (=0)mNR6-、R4R5NS ( = 0)mNR6-、R4R5NC ( = NR7) NR6-、R4R5NC ( = CHNO2)-、R4R5NC ( = N-CN)-, R4R5NC ( = NR6) -、R4S ( = 0) ( = NR7) NR6-或 R4R5NS ( = 0) ( = NR6)-，且 R1 中的每一個氫可 獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代；R2選自H或CV6烷基，且R2中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G2取代；R3 獨立選自 H、鹵素、CN、NO2, NH2, NMe2, NHMe、OH、OCH3> OEt, OCF3, CF3> cyclopropyl 或 CV6烷基，且R3中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G3取代；R4、R5、R6及R7獨立地選自Η、(ν6烷基、C3_6環(huán)烷基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6雜脂環(huán)基； 當R4和R5連接于同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3_6雜脂環(huán)，這個C3_6雜脂 環(huán)可另外包含一個或多個0、N、S( = 0)m等雜原子；且R4、R5、R6及R7中的每一個氫可獨立 地被一個或多個相同或不同的G4取代；G0、G1、G2、G3 及 G4 獨立地選自 H、-OH、-NH2, -CN、-CF3> 鹵素、C1^6 烷基、C3_6 環(huán)烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_6雜脂環(huán)基、CV6烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6芳氧基、 C5_6雜芳氧基、C3_6雜脂環(huán)氧基、C1^6烷氨基、C3_6環(huán)烷氨基、C6芳氨基、C5_6雜芳氨基、C3_6雜 脂環(huán)氨基、CV6烷氧基-co-、c3_6環(huán)烷氧基-co-、C6芳氧基-co-、c5_6雜芳氧基-co-、c3_6雜 脂環(huán)氧基-co-、C1^6烷氨基-co-、c3_6環(huán)烷氨基-co-、C6芳氨基-co-、c5_6雜芳氨基-co-或 C3_6雜脂環(huán)氨基-co-； η = 0-4 ； m = 0-2。
9.權(quán)利要求8所述的螺環(huán)化合物，其分子結(jié)構(gòu)如式(IIa)所示 其中，R1與權(quán)利要求8中的R1相同；R和R’獨立選自H或甲基。
10.權(quán)利要求9所述的螺環(huán)化合物，其中，R和R，為H5R1選自H、C^6烷基、C3_6環(huán)烷 基、C6 芳基、C5_6 雜芳基、C3_6 雜脂環(huán)基、R4S ( = 0)m-、R4R5NS ( = 0)m-、R4C( = 0)-、R4R5NC (= 0) -、R4OC ( = 0) -、R4R5NC ( = NR6) -、R4R5NC ( = N—CN) -、R4R5NC ( = CHNO2)-或 R4R5NS ( = 0) (=NR6)-，且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多個相同或不同的G1取代。
11.權(quán)利要求10所述的螺環(huán)化合物，其中，R和R’為H出1選自H、甲基、乙基、異丙基、 叔丁基、環(huán)丙基、甲?；⒁阴；⒈；惐；?、2-氨基-2-甲基丙?；被柞；?甲氨基甲?；?、二甲氨基甲?；?、乙氨基甲?；?、二乙氨基甲?；⒓谆酋；?、乙磺酰基、丙 磺?；h(huán)丙磺?；⒈交酋；?qū)妆交酋；?。且R1中的每一個氫可獨立地被一個或多 個相同或不同的G1取代。
12.—種螺環(huán)化合物或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，選自如下化 合物(表1)5-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-甲基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[6_氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-乙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1’-正丙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-I，-異丙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-叔丁基基 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-環(huán)丙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-環(huán)丁基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-環(huán)戊基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-環(huán)己基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_2_氧基-螺 [吲哚啉_3，4，-哌啶]_1’ -甲醛;‘1，-乙?；?5-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；’1，_正丙?；?5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；‘1，_異丙?；?5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；’1，-環(huán)丙?；?5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；‘1，_環(huán)丁?；?5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；’1，_環(huán)戊?；?5- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；‘1，-環(huán)己酰基-5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；5-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_2_氧基-螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；5- [6-氨基-5- [ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-N-甲基-2-氧 基_螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-1’ -甲酰胺；5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-N，N- 二甲基-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；5- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_1，_ (嗎啉_4_甲 ?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-(4-甲基 哌嗪-1-甲酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；5-[6_氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-(哌嗪-1-甲 ?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；5- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]_1，_ (2-氨 基-2-甲基丙酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；5-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]_1，-(2-羥 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[5-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-甲基磺 ?；鵢螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；[5-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-乙基磺 ?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[5-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_1，-苯基磺 ?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[5-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-對甲苯 基磺?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；6_ [6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；6-[6_氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-甲基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[6_氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-乙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1’-正丙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-I，-異丙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-叔丁基基 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-環(huán)丙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-環(huán)丁基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二 氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-環(huán)戊基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-環(huán)己基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_2_氧基-螺 [吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲醛；`1，-乙?；?6-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；`1，-正丙酰基-6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；`1，_異丙?；?6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；`1，-環(huán)丙?；?6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；`1，_環(huán)丁?；?6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；`1，_環(huán)戊?；?6- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；`1，-環(huán)己?；?6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；6-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_2_氧基-螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-N-甲基-2-氧 基_螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；6-[6_氨基-5-[(lR)-l-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]_N，N- 二甲 基-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；6- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_1，_ (嗎啉_4_甲 酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-(4-甲基 哌嗪-1-甲酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；6-[6_氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-(哌嗪-1-甲 ?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；6- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]_1，_ (2-氨 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；6-[6-氨基-5-[(lR)-l-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]_1，-(2-羥 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；[6-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-甲基磺 ?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[6-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]-1，-乙基磺 ?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[6-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_1，-苯基磺 ?；鵢螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；[6-[6-氨基-5-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-1，-對甲苯基磺?；?螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5_ [5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-甲基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5_[5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-乙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[5_氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-異基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5_[5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-環(huán)基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5_ [5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-2-氧基-螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；5- [5-氨基-6- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪-2-基]-N-甲基-2-氧 基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；5-[5-氨基-6-[(11 )-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲 基-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；5-[5_氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-(嗎 啉-4-甲?；?螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；5-[5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪-2-基]-1，-(4-甲基 哌嗪-1-甲酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；5_ [5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-2-氧基-螺 [吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲醛；5-[5_氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，_(2_氨 基-2-甲基丙酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；5_ [5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-甲基磺 酰基_螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6_[5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-甲基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6_ [5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-乙基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[5_氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-異基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6_ [5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-環(huán)基螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6_ [5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-2-氧基-螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；6- [5-氨基-6- [ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪-2-基]-N-甲基-2-氧 基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；6-[5_氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-2-氧基-螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-1’ -甲酰胺；6-[5-氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-(嗎 啉-4-甲酰基)螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；6-[5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪-2-基]-1，-(4-甲基 哌嗪-1-甲酰基)螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；6_[5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-2-氧基-螺 [吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲醛；6-[5_氨基-6-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，_(2_氨 基-2-甲基丙?；?螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；6_[5-氨基-6-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡嗪_2_基]-1，-甲基磺 酰基_螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1，-甲基螺[吲哚啉_3，4，-哌 啶]-5-基)吡啶-2-胺；3_ [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- (1，，2，2-三甲基螺[吲哚啉_3，4，-哌 啶]-5-基)吡啶-2-胺；5_ [6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲醛；5- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-2，2- 二甲基-螺 [吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛;1-[5-[6_氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚 啉_3，4，-哌啶]-1，-基]乙酮；1-[5-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_2，2- 二甲 基-螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-基]乙酮；5_ [6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲酰胺；5-[6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-2，2- 二甲基-螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；3-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- (1’-甲基磺?；輀吲哚啉_3，4’-哌 啶]-5-基)吡啶-2-胺；3-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(2，2-二甲基-1，-甲基磺?；?螺 [吲哚啉_3，4’ -哌啶]-5-基)吡啶-2-胺；3-[(lR)-l_(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1，-甲基螺[吲哚啉_3，4，-哌 啶]-6-基)吡啶-2-胺；3_ [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- (1，，2，2-三甲基螺[吲哚啉_3，4，-哌 啶]-6-基)吡啶-2-胺；6_ [6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲醛；6-[6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-2，2- 二甲基-螺 [吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛;1-[6-[6_氨基-5-[(lR)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-基]乙酮；1-[6-[6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]_2，2- 二甲 基_螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-基]乙酮；6_ [6-氨基-5-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]_3_吡啶基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲酰胺；6- [6-氨基-5- [ (IR) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-2，2-二甲基-螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；3-[ (IR)-1-(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- (1’-甲基磺?；輀吲哚啉_3，4’-哌 啶]-6-基)吡啶-2-胺；3-[(IR)-I-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(2，2-二甲基-1，-甲基磺?；?螺 [吲哚啉_3，4’ -哌啶]-6-基)吡啶-2-胺。
13.—種螺環(huán)化合物的制備方法，該方法由下述步驟組成將式(III)所示的化合物與式(IV)所示的化合物進行Suzuki偶聯(lián)反應制成權(quán)利要求 1-12所述的化合物， 式(III)中的X和式(IV)中R1與權(quán)利要求1中的X和R1定義相同。
14.權(quán)利要求1-12所述的化合物作為對c-Met活性具有抑制作用的抑制劑的應用。
15.一種c-Met活性抑制劑，該抑制劑中含有抑制有效劑量的權(quán)利要求1-12所述的化 合物。
全文摘要
本發(fā)明公開一類如式(I)和(II)所示的螺環(huán)化合物(包括消旋體、對映異構(gòu)體及別的立體異構(gòu)體)或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，還公開了該類化合物的制備方法及應用這類化合物是蛋白激酶，例如c-Met等酪氨酸激酶的抑制劑，并可用于治療因這些酪氨酸激酶的異?；钚砸鸬募膊?，例如腫瘤等，或者用于制備治療這些疾病的藥物。
文檔編號A61K31/444GK101851237SQ20101020518
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者萬山河, 劉中秋, 吳少瑜, 吳曙光, 張嘉杰, 徐偉, 王洪濤 申請人:南方醫(yī)科大學