專利名稱：一類香芹醇酯類衍生物及含有該衍生物的經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類香芹醇酯類衍生物及含有該衍生物的經(jīng)皮吸 收制劑，具體涉及8種香芹醇酯類衍生物，包括飽和、不飽和脂肪酸香芹醇酯庚酸、辛酸、 癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸香芹醇酯及油酸香芹醇酯，其制備方法和在經(jīng)皮給 藥制劑(貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
萜類促進(jìn)劑大多來源于天然產(chǎn)物(揮發(fā)油)，具有促透活性強(qiáng)，毒性低，刺激性 小，對親水性和親脂性藥物均有促透作用等優(yōu)點(diǎn)，已成為國內(nèi)外經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑研究的 熱點(diǎn)之一。但包括香芹醇在內(nèi)的萜類化合物的揮發(fā)性，會(huì)給經(jīng)皮吸收制劑的生產(chǎn)及貯 存帶來障礙。由于它易揮發(fā)而會(huì)造成在制劑中的含量不穩(wěn)定，而且導(dǎo)致批次間的重現(xiàn) 性也較差。最常用的萜類促進(jìn)劑是1-薄荷醇，本課題組已對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，制備 了 17種衍生物，并從中篩選出了較1-薄荷醇低毒、高效、不揮發(fā)的促進(jìn)劑(LG Zhao, Y Li, L Fang, YN Xu, ZG He. Effect of 0-acylmenthol and salt formation on the skinpermeation of diclofenac acid. Drug Dev Ind Pharm, accepted. LG Zhao, LFang, YN Xu, YY Zhao, ZG He. Effect of 0-acylmenthol on transdermaldelivery of drugs with different lipophilicity. Int J Pharm,2008,352 :92_103. LG Zhao, L Fang, YN Xu, S Liu, ZG He, YY Zhao. Transdermal delivery ofpenetrants with differing lipophilicities using 0-acylmenthol derivatives aspenetration enhancers. Eur J Pharm Biopharm，2008，69 :199-213.)，并申請 了專利(公開號CN 101157612A)。香 芹醇是一種對人體有益的揮發(fā)油類物質(zhì)(KH Wagner, I Elmadfa. Biological relevance of terpenoids. Overviewfocusing on mono-, di—and tetraterpenes. Ann Nutr Metab, 2003,47 :95-106.),同時(shí)它還能促進(jìn)水和乙醇(BM Magnusson, P Runn, L0 Koskinen. Terpene-enhanced transdermal permeation of water and ethanol in humanepidermis. Acta Derm Venereol，1997，77 =264-267.)、促甲狀腺素分泌激素的經(jīng)皮吸收(BM Magnusson, P Runn, K Karlsson, L-0D Koskinen. Terpenes andethanol enhance the transdermal permeation of tripeptide thyrotropin releasinghormone in human epidermis. Int J Pharm，1997，157 :113_121.)。根據(jù)研究，發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，與薄荷醇相比，香 芹醇能在相對較低濃度(如0.5%)時(shí)發(fā)揮其經(jīng)皮促透活性。為了給TDDS的開發(fā)提供更加 理想的促進(jìn)劑，我們對(-)_香芹醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了一系列香芹醇酯類衍生物。至今， 國內(nèi)外尚未見到有關(guān)以香芹醇為母體合成新的促進(jìn)劑的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供8種香芹醇酯類衍生物，包括飽和及不飽和脂肪酸香芹醇 酯及其制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提出將上述8種香芹醇酯類衍生物作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)用，制備經(jīng)皮給藥制劑(貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等)。本發(fā)明所提供的香芹醇酯類衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下 所述的香芹醇包括天然或合成的(.+-.)-香芹醇、(-)-香芹醇和(+)“香芹醇；有 機(jī)酸包括飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸。飽和脂肪酸為C7 C18或R = C6 C17的直鏈脂 肪酸，不飽和脂肪酸R = (CH2) 7CH = CH(CH2) 7CH3。所述的飽和脂肪酸為庚酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸；所述的 不飽和脂肪酸為油酸。香芹醇酯類衍生物可用于貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等外用制劑，提高 藥物的經(jīng)皮吸收，增加藥物的累積透過量；所述的衍生物可作為香芹醇的代替品而用于含 有香芹醇的外用制劑中。本發(fā)明所涉及到的香芹醇酯衍生物制備方法如下收集不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機(jī)酸，按照如下所示的合成路線，合成香芹醇酯類衍生物。 所述衍生物可以通過脂肪酸和香芹醇在對甲苯磺酸的催化作用下反應(yīng)直接成酯， 所用的溶劑為無水環(huán)己烷。本發(fā)明合成的8種香芹醇酯類衍生物可作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)用，制備經(jīng)皮給藥 制劑(貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等)，它們的特點(diǎn)是在濃度為0.5%時(shí)即可表現(xiàn) 出良好的促透效果。本發(fā)明中的模型藥物覆蓋了藥物的脂溶性差異，并制備了含有雙氯芬酸二乙胺、 酮洛芬、吲哚美辛的貼劑，全面考察了所述香芹醇酯的促滲活性。
毒理學(xué)評價(jià)證明本發(fā)明合成的薄荷醇酯類衍生物沒有刺激性，可以推測香芹醇酯 類衍生物具有較高的安全性和較低的刺激性；并且一般認(rèn)為，物質(zhì)的揮發(fā)性與分子大小有 關(guān)，分子大的物質(zhì)相對分子小的物質(zhì)來說，揮發(fā)性低，因此，推測香芹醇酯的揮發(fā)性可能比 香芹醇低，這為降低香芹醇揮發(fā)性提供了理論依據(jù)。本發(fā)明所述的化合物可應(yīng)用于經(jīng)皮給藥制劑中，增強(qiáng)藥物的透過能力，也可作為 香料，揭蓋制劑的不良?xì)馕?，有廣泛的潛在應(yīng)用前景。制備方法適合于工業(yè)化生產(chǎn)，安全，易 于保存。


圖1為應(yīng)用于貼劑中香芹醇衍生物促進(jìn)雙氯芬酸二乙胺的體外經(jīng)皮累積透過量 2為應(yīng)用于貼劑中香芹醇衍生物促進(jìn)吲哚美辛的體外經(jīng)皮累積透過量3為應(yīng)用于貼劑中香芹醇衍生物促進(jìn)酮洛芬的體外經(jīng)皮累積透過量4為應(yīng)用于貼劑中香芹醇衍生物促進(jìn)雙氯芬酸二乙胺的藥時(shí)曲線5為應(yīng)用于貼劑中香芹醇衍生物促進(jìn)氟比洛芬巴布劑的體外經(jīng)皮累積透過量 6為應(yīng)用于貼劑中香芹醇衍生物促進(jìn)雙氯芬酸鉀軟膏劑的體外經(jīng)皮累積透過
量7為應(yīng)用于貼劑中香芹醇衍生物促進(jìn)吲哚美辛凝膠劑的體外經(jīng)皮累積透過量 圖
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)描述實(shí)施例1 取庚酸15. 6g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環(huán)己烷，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgSO4干燥2小時(shí)，蒸 去溶劑，柱層析(硅膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無色 液體 16. 6g，產(chǎn)率為58%。產(chǎn)物的 1HNMR 和 MS 數(shù)據(jù)如下=1HNMr(CDCI3), δ :0. 893 (t，3Η)， 1. 204 1. 387 (br, 7H)，1. 563 2. 339 (m, 14H)，4. 717 4. 754 (m, 2H)，5. 271 5. 749 (m, 2H) ；GC-MS m/z :264· 3[M"]實(shí)施例2 取辛酸17. 3g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環(huán)己 烷，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgSO4干燥2小時(shí)，蒸 去溶劑，柱層析(硅膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無色 液體 18. 3g，產(chǎn)率為62%。產(chǎn)物的 1hnmr 和 ms 數(shù)據(jù)如下=1HNMr(CDCI3), δ :0. 861 (t，3η)， 1. 212 1. 365 (br, 9H)，1. 621 2. 357 (m, 14H)，4. 716 4. 751 (m, 2H)，5. 272 5. 753 (m, 2h) ；gc-ms m/z 278. 3 [m+]實(shí)施例3:取癸酸20. 6g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環(huán)己烷，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04干燥2小時(shí)，蒸 去溶劑，柱層析(硅膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無色 液體 17. 8g，產(chǎn)率為55%。產(chǎn)物的 iHNMR 和 MS 數(shù)據(jù)如下 ^HNMIUCDCU，8 :0. 889 (t，3H)， 1. 198 1. 387 (br, 13H)，1. 596 2. 353 (m, 14H)，4. 721 4. 754 (m, 2H)，5. 276 5. 754 (m, 2H) ；GC-MS m/z 306. 3[M+]實(shí)施例4 取月桂酸24. 0g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環(huán) 己烷，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04干燥2小時(shí)， 蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無 色液體22. 19g，產(chǎn)率為63%。產(chǎn)物的iHNMR和MS數(shù)據(jù)如下"HNMIUCDCI》，8 0. 902 (t, 3H)，1. 219 1. 1. 417 (br, 18H)，1. 633 2. 369 (m, 13H)，4. 712 4. 744 (m, 2H)，5. 268 5. 744 (m, 2H0 ；GC-MS m/z :334. 3[M+]實(shí)施例5 取肉豆蔻酸27. 4g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和 環(huán)己烷，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04干燥2小時(shí)， 蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無色 液體 22. 43g，產(chǎn)率為59%。產(chǎn)物的 iHNMR 和 MS 數(shù)據(jù)如下"HNMIUCDCU，8 :0. 902 (t，3H)， 1. 213 1. 415 (br, 22H)，1. 628 2. 370 (m, 13H)，4. 721 4. 751 (m, 2H)，5. 272 5. 755 (m, 2H) ；GC-MS m/z :362. 4[M+]實(shí)施例6 取棕櫚酸30. 7g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環(huán) 己烷，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04干燥2小時(shí)， 蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無 色液體24. 49g，產(chǎn)率為60%。產(chǎn)物的iHNMR和MS數(shù)據(jù)如下^HNMIUCDCI》，8 0. 886 (t, 3H)，1. 213 1. 1. 353 (br, 22H)，1. 590 2. 369 (m, 13H)，4. 712 4. 744 (m, 2H)，5. 268 5. 744 (m, 2H) ；GC-MS m/z :362. 4[M+]實(shí)施例7 取硬脂酸34. lg(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環(huán) 己烷，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04干燥2小時(shí)， 蒸去溶劑，柱層析(硅膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無 色液體24. 87g，產(chǎn)率為57%。產(chǎn)物的iHNMR和MS數(shù)據(jù)如下^HNMIUCDCI》，8 0. 888 (t, 3H)，1. 216 1. 1. 357 (br, 22H)，1. 612 2. 364 (m, 13H)，4. 715 4. 747 (m, 2H)，5. 255 5.754(m，2H) ；GC-MS m/z :418. 4[M+]實(shí)施例8:取油酸33. 8g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環(huán)己 烷，加熱回流30分鐘，反應(yīng)液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04干燥2小時(shí)，蒸 去溶劑，柱層析(硅膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無 色液體26. 49g，產(chǎn)率為61%。產(chǎn)物的iHNMR和MS數(shù)據(jù)如下"HNMIUCDCI》，8 0. 875 (t, 3H)，1. 212 1. 1. 335 (br, 20H)，1. 626 2. 061 (m, 18H)，2. 312 2. 337 (m, 1H)，4. 715 5.752(m，6H) ；GC-MS m/z :416. 4[M+]實(shí)施例9 雙氯芬酸二乙胺 12份 丙烯酸酯壓敏膠 80份月桂酸香芹醇酯 1份 乙酸乙酯7份在小燒杯中加入雙氯芬酸二乙胺和丙烯酸酯壓敏膠，磁力攪拌至藥物溶解。然后 加入經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑及其他成分，繼續(xù)攪拌，待其成一均一溶液后，用實(shí)驗(yàn)用涂布機(jī)涂布于 防粘層上，經(jīng)30 100°C干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱褙材料復(fù)合，沖切成一定大小、 規(guī)格，即生產(chǎn)成雙氯芬酸二乙胺貼劑。體外經(jīng)皮試驗(yàn)將180g左右的雄性大鼠用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動(dòng)剃須刀小心將 剩下的毛剔除干凈，頸椎脫白處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后 于-30°C儲藏備用。采用水平雙室擴(kuò)散池進(jìn)行經(jīng)皮吸收試驗(yàn)，水浴溫度32°C，經(jīng)皮面積0. 95cm2，接收 池體積3. 0ml，接收液為磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)。將貼劑粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池 上，分別于2h、4h、6h、8h、10h、12h取樣2ml，補(bǔ)充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進(jìn) 行分析，測得該貼劑的12小時(shí)累積透過量為607P g/cm2。實(shí)施例10 雙氯芬酸二乙胺 12份 丙烯酸酯壓敏膠 80份油酸香芹醇酯 1份 乙酸乙酯7份制備方法與體外經(jīng)皮試驗(yàn)方法同實(shí)施例9。該貼劑的12小時(shí)累積透過量為724 u g/cm2。實(shí)施例11 雙氯芬酸二乙胺 12份 丙烯酸酯壓敏膠 80份辛酸香芹醇酯 1份 乙酸乙酯7份制備方法與體外經(jīng)皮試驗(yàn)方法同實(shí)施例9。該貼劑的12小時(shí)累積透過量為473 u g/cm2。實(shí)施例12 吲哚美辛5份 丙烯酸酯壓敏膠 85份癸酸香芹醇酯 0.5份 乙酸乙酯9. 5份制備方法與體外經(jīng)皮試驗(yàn)方法同實(shí)施例9。該貼劑的12小時(shí)累積透過量為328 u g/cm2。實(shí)施例13 酮洛芬8份 丙烯酸酯壓敏膠 85份硬質(zhì)酸香芹醇酯 0.5份 乙酸乙酯6. 5份制備方法與體外經(jīng)皮試驗(yàn)方法同實(shí)施例9。該貼劑的12小時(shí)累積透過量為411 u g/cm2。實(shí)施例14 香芹醇衍生物促進(jìn)雙氯芬酸二乙胺貼劑大鼠在體經(jīng)皮吸收實(shí)驗(yàn)方法雄性Wistar大鼠18只，隨機(jī)分成3組，先用乙醚麻醉，用寵物修剪器 剪去腹部鼠毛再用剃須刀仔細(xì)除去短毛，取面積為10cm2的三種雙氯芬酸二乙胺貼劑貼于腹部皮膚表面(對照組、香芹醇組、香芹醇衍生物組)，在給藥24h后揭去貼劑。分別于給藥后 0. 25h，0. 5h，lh，2h，4h，8h，12h，24h，26h，30h, 36h 取血 250 μ L 置于涂有肝素的試管內(nèi) IOOOOrpm 離心 lOmin。血漿樣品處理取50 μ L血漿，加入10 μ L對照品溶液，100 μ L乙腈，渦旋5min，低 溫離心5min，取上清液，以HPLC測定血藥濃度。貼劑的制備方法及處方同實(shí)施例9。結(jié)果表明，香芹醇衍生物的經(jīng)皮促透活性在體內(nèi)仍有效。實(shí)施例15 明膠1份 高嶺土3. 5份羧甲基纖維素鈉 2份 聚乙烯吡咯烷酮 0.25份聚丙烯酸鈉2份 PEG40010份丙二醇20份 庚酸香芹醇酯 1份氟比洛芬1份按處方量稱取明膠、CMC-Na, PVPk-30和山梨醇，加適量水浸泡，水浴加熱溶脹；另 取氟比洛芬、高嶺土、丙二醇和庚酸香芹醇酯攪拌混合均勻后，加入上述溶脹液中，攪拌混 勻后，再加入PEG400溶液攪拌數(shù)分鐘，即得巴布劑基質(zhì)。然后均勻涂布在無紡布上蓋上保 護(hù)膜，既得巴布劑。體外經(jīng)皮試驗(yàn)方法同實(shí)施例9，HPLC方法測得該巴布劑的24小時(shí)累積透過量為 221 μ g/cm2。實(shí)施例16 硬脂酸6份 白凡士林6份聚山梨酯8份 油酸山梨坦 1.6份液體石蠟9份 甘油10份肉豆蔻酸香芹醇酯 1份 雙氯芬酸鉀 1份蒸餾水適量將油相(硬脂酸、油酸山梨坦、液體石蠟、白凡士林和肉豆蔻酸香芹醇酯)以及水 相(聚山梨酯、甘油及水)分別加熱80°C，將油相加入到水相中，邊加邊攪拌至冷凝成乳劑
型基質(zhì)。體外試驗(yàn)方法將180g左右的雄性大鼠用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動(dòng)剃須刀小心將 剩下的毛剔除干凈，頸椎脫白處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后 于-30°C儲藏備用。將解凍后離體鼠皮用生理鹽水淋洗干凈后，固定于立式擴(kuò)散池上，角質(zhì)層面向供 體池。供體池中加入軟膏劑3g，受體池中加入7mL pH 7. 4的磷酸鹽緩沖液，整個(gè)實(shí)驗(yàn)體系 用32士0. 5°C循環(huán)水浴保溫，分別于2h、4h、6h、8h、10h、12h從受體池中取樣3ml，同時(shí)向接 受池中補(bǔ)加等量等溫的PH7. 4的磷酸鹽緩沖液，樣品經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾。樣品用高 效液相色譜進(jìn)行分析，該軟膏劑的12小時(shí)累積透過量為299 μ g/cm2。實(shí)施例17 Carbomer 971 1 份吲哚美辛1 份
聚乙二醇400 8份甘油10份苯扎溴銨1份棕櫚酸香芹醇酯 1份三乙醇胺1.35份 蒸餾水加至100份將Carbomer 971加入到60份水中溶解，然后加入三乙醇胺，攪拌得凝膠基質(zhì)。稱 取聚乙二醇400、棕櫚酸香芹醇酯、甘油和吲哚美辛置于燒杯中加熱溶解，然后將基質(zhì)與聚 乙二醇400、甘油和吲哚美辛以及處方中其他成分混勻，加水至100份。體外經(jīng)皮試驗(yàn)方法同實(shí)施例14，HPLC方法測得該凝膠劑的12小時(shí)累積透過量為 145u g/cm2。
權(quán)利要求
一類香芹醇酯類衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下FSA00000120788700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香芹醇酯類衍生物，其特征在于所述的衍生物包括飽和脂 肪酸及不飽和脂肪酸香芹醇酯，所述的香芹醇為天然或合成的(.+-.)_香芹醇、(-)_香芹 醇和(+)_香芹醇。
3 .根據(jù)權(quán)利要求2所述的香芹醇酯類衍生物，其特征在于所述的飽和脂肪酸香芹醇 酯中，飽和脂肪酸為C7 C18或R = C6 C17的直鏈脂肪酸，不飽和脂肪酸香芹醇酯中， 不飽和脂肪酸的 R = (CH2)7CH = CH(CH2)7CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的香芹醇酯類衍生物，其特征在于所述的飽和脂肪酸為 庚酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸；所述的不飽和脂肪酸為油酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香芹醇酯類衍生物，其特征在于香芹醇酯類衍生物可用于 貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、搽劑、噴霧劑，提高藥物的經(jīng)皮吸收，增加藥物的累 積透過量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香芹醇酯類衍生物，其特征在于所述的衍生物可作為香芹 醇的代替品而用于含有香芹醇的外用制劑中。
7.—種如權(quán)利要求1所述的香芹醇酯類衍生物的制備方法，其特征在于所述衍生物 可以通過脂肪酸和香芹醇在對甲苯磺酸的催化下反應(yīng)，直接成酯，所用的溶劑為無水環(huán)己焼。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的香芹醇酯類衍生物，其特征在于所述的貼劑是通過如下方 法制備的將主藥成分與硅酮壓敏膠或丙烯酸酯壓敏膠或聚異丁烯壓敏膠和香芹醇酯類衍 生物充分混合后，轉(zhuǎn)移性涂布于防粘層上，經(jīng)過30°C-100°C干燥，然后用包括PVC或無紡布 的裱褙材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即制成貼劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的這類香芹醇酯類衍生物，其特征在于所述的主藥成分為雙 氯芬酸二乙胺、酮洛芬或吲哚美辛。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一類香芹醇酯類衍生物及含有該衍生物的經(jīng)皮給藥制劑，其結(jié)構(gòu)通式如下所示。所述衍生物包括飽和及不飽和脂肪酸香芹醇酯，可以通過脂肪酸和香芹醇在對甲苯磺酸的催化作用下反應(yīng)直接成酯，所用的溶劑為無水環(huán)己烷。香芹醇酯類衍生物可以作為促透劑用于貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑等外用制劑，從而提高藥物的經(jīng)皮吸收量。具有較高的安全性和較低的刺激性，具有較好的藥物透過能力。
文檔編號A61K31/132GK101875608SQ20101018678
公開日2010年11月3日 申請日期2010年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月31日
發(fā)明者方亮, 王曼麗, 許永男 申請人:沈陽藥科大學(xué)