專利名稱：迷迭香酸在制備治療或預防腎纖維化的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物新用途，具體地涉及迷迭香酸在制備預防或治療腎纖維化的 藥物中的應用。
背景技術：
腎纖維化(包括腎間質纖維化和腎小球硬化)是各種原因引起的腎臟損害最后階 段的主要病理基礎，腎纖維化發(fā)生機制較為復雜，與多種因素有關，其中主要與細胞外基質 細胞產生細胞的增殖和活化，血管活性物質、細胞因子以及細胞外基質轉換失衡有關，腎間 質纖維化幾乎是所有原發(fā)或繼發(fā)腎臟疾病進展到終末期腎衰竭的共同途徑。迷迭香酸(Rosmarinic acid)的化學名為R(+) 2-〔〔 3_ (3，4_ 二羥基苯基-(-氧 化-2-丙烯基)氧基〕3，4-二羥基苯丙酸〕。迷迭香酸是水溶性的多酚類化合物。具有抗 炎、抗氧化活性、免疫抑制、抗血栓和抗血小板聚集作用等多種活性[劉鷹翔，計志忠.迷 迭香酸藥理作用的研究進展，國外醫(yī)藥 植物分冊，1993，8(6) :248 251.；陳淑珍，付 陽平，等.迷迭香酸對大鼠中性粒細胞自由基生成和溶酶體釋放的影響，藥學學報，1999， 34(12) :881 885. ；Peake P. W. PussellB. A, MartynP, etal. The, inhibiton effect of Rosmarinic acid on complement in volves the C5convertase. Int JImmuno Pharmacol 13 853 857，1997.；鄒正午，徐理納，田金英.迷迭香酸抗血栓和血小板聚集作用，藥學 學報，1993，28 (4) :241 245.]。但迷迭香酸在制備預防或治療腎纖維化的藥理作用未見 報道。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現迷迭香酸在預防或治療腎纖維化方面有明顯的作用?；诖耍?本發(fā)明人發(fā)明了迷迭香酸在預防或治療腎纖維化的應用。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了迷迭香酸在制備預防或治療腎纖維化的藥物中的應用。本發(fā)明提供了迷迭香酸在制備治療或預防腎纖維化藥物中的應用。本發(fā)明提供的藥物在用于腎纖維化時，其注射時使用劑量范圍是50mg 1500mg ； 優(yōu)選50 750mg，口服時使用劑量范圍是IOOmg 3000mg ；優(yōu)選100 1500mg。本發(fā)明還提供了由迷迭香酸和藥學上可接受的載體或輔料組成的藥物，該藥物可 以以藥學常規(guī)方法制備成片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射液、凍干粉針或注射用乳劑，優(yōu)選以片 劑、滴丸或凍干粉針形式存在。
具體實施例方式實施例1迷迭香酸凍干粉針制備取迷迭香酸50. 0g，加注射用水2000ml使其溶解，以NaOH調pH = 5. 5 7. 5，加
3甘露醇8g，攪拌溶解，超濾，得到無熱源的澄清液，灌入IOml西林瓶中，2ml/只，按凍干粉針 工藝凍干，制成每支含迷迭香酸50. Omg的凍干粉針。
實施例2迷迭香酸片劑制備處方迷迭香酸100. Og糖粉35. Og乳糖40. Og羧甲基淀粉鈉23. Og3% PVPk3ci水溶液適量硬脂酸鎂2. Og_共制成1000片操作稱取處方量的迷迭香酸、糖粉、乳糖和羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后過100 目篩，加入3% PVPk3tl水溶液適量制軟材，20目篩制粒，60°C干燥3小時，18目篩整粒，加入 處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后淺凹沖壓片，調節(jié)片重約200mg，即得試驗1迷迭香酸對單側輸尿管結扎大鼠腎間質纖維化的影響1. 1 材料迷迭香酸由山東省天然藥物工程技術研究中心提供，含量95 %以上，批號 041205 ；苯那普利，北京諾華制藥有限公司生產，批號040306 ；羥脯氨酸(HYP)試劑盒，南 京建成生物公司，批號050906 ；纖維連結蛋白(FN)試劑盒購自上海生物制品所。實驗動物普通級Wistar大鼠，雄性，體重150_200g，SD大鼠，山東綠葉天然藥物研 究開發(fā)公司實驗動物中心提供，合格號SYXK (魯)20030020。1. 2試驗方法與結果大鼠130只，隨機分為13組，即假手術組、模型組、苯那普利組灌胃10mg/kg組、 迷迭香酸靜脈注射2. 5mg/kg組、迷迭香酸靜脈注射5mg/kg組、迷迭香酸靜脈注射25mg/kg 組、迷迭香酸靜脈注射75mg/kg組、迷迭香酸靜脈注射150mg/kg組、迷迭香酸灌胃5mg/kg 組、迷迭香酸灌胃10mg/kg組、迷迭香酸灌胃50mg/kg組、迷迭香酸灌胃150mg/kg組、迷迭 香酸灌胃300mg/kg組，動物喂養(yǎng)1周，各大鼠以10%水合氯醛3. OmL/kg腹腔注射麻醉后， 將大鼠右側臥位固定于手術臺上，剪毛后用碘酒、75%酒精消毒手術區(qū)，行左側腹切口，逐 層切開皮膚、肌肉及腹壁各層，暴露并分離左側輸尿管，假手術組僅切開腹腔并游離左側輸 尿管，但不結扎和剪斷，其他各組大鼠用4-0絲線結扎兩道，上一道結扎點位于左腎下極水 平，然后在兩道結扎點間剪斷輸尿管，逐層縫合，術后10天10%水合氯醛麻醉后處死各組 動物，取血，按纖維連結蛋白測定說明測定纖維聯(lián)接蛋白(FN)。生理鹽水反復灌洗后留取左 側腎臟，腎組織經4%的多聚甲醛緩沖液固定。切取適量腎組織，按羥脯氨酸試劑盒測定說 明測定羥脯氨酸。常規(guī)病理學檢查①肉眼檢查假手術組腎臟顏色鮮紅，表面光滑，包膜光澤，無粘 連。其他各組腎臟體積增大，顏色蒼白，表面呈顆粒狀，類似人體大白腎，少數區(qū)域腎包膜粘 連。②光鏡檢查假手術組腎單位結構清晰，腎小球囊無擴張或縮小，腎小管上皮細胞無明 顯變性及壞死，管腔內無脫落上皮細胞或管型，間質中無血管擴張或炎細胞浸潤。模型對照
4組大片腎小管壞死，腎間質纖維細胞增生，腎小管擴張，內有大量棕黃色折光物質或壞死脫 落的上皮細胞，腎小球數目減少，部分腎小球纖維化并與包曼氏囊壁粘連，囊腔消失。給藥 各組病變與模型對照組類似，但均有不同程度的形態(tài)學改善，尤以迷迭香酸灌胃大劑量各 組顯著，與模型對照組比較有明顯差異。對各組FN、HYP進行T檢驗。結果見表1，迷迭香酸靜脈注射5mg/kg組、迷迭香酸 靜脈注射25mg/kg組、迷迭香酸靜脈注射75mg/kg組、迷迭香酸靜脈注射150mg/kg組、迷迭 香酸灌胃10mg/kg組、迷迭香酸灌胃50mg/kg組、迷迭香酸灌胃150mg/kg組、迷迭香酸灌胃 300mg/kg組明顯降低FN、HYPP水平(與模型對照組比較，ρ < 0. 05或0. 01)。迷迭香酸灌 胃150mg/kg組降低FN、HYP水平與迷迭香酸灌胃300mg/kg組比較，無顯著性差異；迷迭香 酸靜脈注射75mg/kg組降低FN、HYP水平與迷迭香酸靜脈注射150mg/kg組比較，無顯著性 差異。表1迷迭香酸對單側輸尿管結扎大鼠腎間質纖維化的影響 *，ρ < 0. 05，**，ρ < 0. 01，與模型組比較
權利要求
迷迭香酸在制備治療或預防腎纖維化的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其可以注射給藥，也可以口服給藥。
3.根據權利要求2所述的應用，其注射給藥劑量為50-1500mg，口服給藥劑量為 100-3000mg。
4.根據權利要求3所述的應用，注射給藥優(yōu)選劑量為50-750mg，口服給藥優(yōu)選劑量為 100-1500mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了迷迭香酸在制備治療或預防腎纖維化的藥物中的應用。其可以口服給藥，也可以注射給藥，其注射給藥時給藥劑量為50-1500mg，口服給藥時給藥劑量為100-3000mg。
文檔編號A61K31/216GK101919837SQ201010173649
公開日2010年12月22日 申請日期2006年6月29日 優(yōu)先權日2006年6月29日
發(fā)明者曲桂武, 田京偉, 蔣王林 申請人:山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司