專利名稱：頭孢呋辛鈉組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢呋辛鈉組合藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛鈉為廣譜第二代頭孢菌素。用于治療呼吸系統(tǒng)感染，泌尿生殖系統(tǒng)感 染，骨和關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染，預(yù)防手術(shù)感染，還有敗血癥、腦膜炎等嚴(yán)重感染。是一 個治病面廣的藥物，但其有過敏甚至過敏性休克，胃腸道惡心、嘔吐、腹瀉，血液、肝、腎系統(tǒng) 損害等不良反應(yīng)。消除和減輕其不良反應(yīng)，其是一個大有市場前景的藥物，造福人民。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中制備的頭孢呋辛鈉制劑的不良反應(yīng)，本發(fā)明體供一種頭孢呋 辛鈉組合藥物及其制備方法。本發(fā)明提供的頭孢呋辛鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成頭孢呋辛鈉0. 25-2. 0葡醛酸鈉0. 1-0. 3還原型谷胱甘肽 0. 02-0. 04本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述頭孢呋辛鈉重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭 孢呋辛鈉、還原性谷胱甘肽、葡醛酸鈉溶解完全，得到頭孢呋辛鈉組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中頭孢呋辛鈉的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢呋辛鈉可接受的劑 型A.按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體中 殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢呋辛鈉組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分≤ 2%，粉碎組合藥物固體至 60-80目，測定頭孢呋辛鈉含量，按常法再配制成頭孢呋辛鈉鈉的0. 9%氯化鈉注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的頭孢呋辛鈉組合藥物。本發(fā)明的頭孢呋辛組合藥物的優(yōu)勢有
1.本發(fā)明采用超濾膜分離熱原代替現(xiàn)有技術(shù)的活性炭除熱原工藝。現(xiàn)有技術(shù)的 活性炭除熱原工藝，不但除熱原不徹底，而且把活性炭中重金屬離子及活性炭微粒污染藥 液，重金屬離子氧化頭孢呋辛鈉、葡醛酸鈉、還原型谷胱甘肽，尤其是3價鐵離子氧化頭孢 呋辛、葡醛酸鈉、還原型谷胱甘肽后，本身還原為2價鐵離子，在光照下，2價鐵離子在空氣 中又氧化為3價鐵離子，3價鐵離子再氧化頭孢呋辛、葡醛酸鈉、谷胱甘肽，循環(huán)往復(fù)；熱原 及頭孢呋辛的鈉氧化產(chǎn)物對人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)，本發(fā)明采用膜分離熱原性物質(zhì)，采用組合 物藥液調(diào)PH值7. 8-8. 0，使重金屬及鐵離子沉淀完全，還原劑還原性谷胱甘肽與葡醛酸鈉 組合型還原劑及抗毒劑，抗頭孢呋辛鈉在制造、儲運、使用過程中在體內(nèi)外的氧化、過氧化 反應(yīng)產(chǎn)生的熱原及過敏反應(yīng)；2.葡醛酸鈉又名葡萄糖醛酸鈉，其有重要的生理作用其一在人體內(nèi)能與肝或腸 內(nèi)含有酚基、羥基、羧基和氨基的代謝產(chǎn)物、毒物或藥物結(jié)合，形成無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合 物，從尿中排出體外；谷胱甘肽對化學(xué)物質(zhì)中毒性肝炎、病毒性肝炎有治療作用，對放療、化 療患者體征及肝細(xì)胞恢復(fù)作用，對有機磷、胺基及硝基化合物重金屬及有機物中毒有治療 作用，對人體過敏反應(yīng)有治療作用，有抗光氧化及過氧化作用，本發(fā)明把葡醛酸鈉與谷胱甘 肽組合，不僅可增強葡醛酸鈉對肝損害治療作用，而且可抗頭孢呋辛鈉氧化及過氧化作用， 可抗頭孢呋辛鈉氧化及過氧化物的過敏作用；3.本發(fā)明用截流分子量1500D的超濾膜分離熱原，既比活性炭除熱原工藝徹底， 也比用截留分子量20000D的超濾膜分離徹底，雖然熱原物質(zhì)分子量大于20000D，本研究發(fā) 現(xiàn)也有2000D的熱原物質(zhì)分子片斷也會有熱原反應(yīng)，所以必需分離2000D分子量的熱原片 斷分子。所以本發(fā)明的藥物分離熱原徹底，無熱原反應(yīng)；4.本發(fā)明的藥物由于頭孢呋辛鈉_葡醛酸鈉_谷胱甘肽三者優(yōu)勢互補組合，消除 藥物過敏反應(yīng)及氧化、過氧化反應(yīng)，所以本發(fā)明藥物療效穩(wěn)定、質(zhì)量可控、使用安全。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明提供的頭孢呋辛鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成頭孢呋辛鈉0. 25葡醛酸鈉0. 1還原型谷胱甘肽 0. 02本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述頭孢呋辛鈉重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭 孢呋辛鈉、還原性谷胱甘肽、葡醛酸鈉溶解完全，得到頭孢呋辛鈉組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8 %的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中頭孢呋辛鈉的含量；
(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢呋辛鈉可接受的劑 型A.按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體中 殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢呋辛鈉組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至 60-80目，測定頭孢呋辛鈉含量，按常法再配制成頭孢呋辛鈉鈉的0. 9%氯化鈉注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的頭孢呋辛鈉組合藥物。實施例2本發(fā)明提供的頭孢呋辛鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成頭孢呋辛鈉2. 0葡醛酸鈉0. 3還原型谷胱甘肽 0. 04本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述頭孢呋辛鈉重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭 孢呋辛鈉、還原性谷胱甘肽、葡醛酸鈉溶解完全，得到頭孢呋辛鈉組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中頭孢呋辛鈉的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢呋辛鈉可接受的劑 型A.按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體中 殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢呋辛鈉組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至 60-80目，測定頭孢呋辛鈉含量，按常法再配制成頭孢呋辛鈉鈉的0. 9%氯化鈉注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的頭孢呋辛鈉組合藥物。實施例3本發(fā)明提供的頭孢呋辛鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成頭孢呋辛鈉0. 25葡醛酸鈉0. 3還原型谷胱甘肽0. 02本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下
(1)取重量為所述頭孢呋辛鈉重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭 孢呋辛鈉、還原性谷胱甘肽、葡醛酸鈉溶解完全，得到頭孢呋辛鈉組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中頭孢呋辛鈉的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢呋辛鈉可接受的劑 型A.按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體中 殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢呋辛鈉組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至 60-80目，測定頭孢呋辛鈉含量，按常法再配制成頭孢呋辛鈉鈉的0. 9%氯化鈉注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的頭孢呋辛鈉組合藥物。實施例4本發(fā)明提供的頭孢呋辛鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的約效成分制成頭孢呋辛鈉2. 0葡醛酸鈉0. 1還原型谷胱甘肽 0. 04本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述頭孢呋辛鈉重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭 孢呋辛鈉、還原性谷胱甘肽、葡醛酸鈉溶解完全，得到頭孢呋辛鈉組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中頭孢呋辛鈉的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢呋辛鈉可接受的劑 型A.按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體中 殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢呋辛鈉組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至 60-80目，測定頭孢呋辛鈉含量，按常法再配制成頭孢呋辛鈉鈉的0. 9%氯化鈉注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的頭孢呋辛鈉組合藥物。實施例5本發(fā)明提供的頭孢呋辛鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成頭孢呋辛鈉1. 5葡醛酸鈉0.25還原型谷胱甘肽 0. 033本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述頭孢呋辛鈉重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭 孢呋辛鈉、還原性谷胱甘肽、葡醛酸鈉溶解完全，得到頭孢呋辛鈉組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中頭孢呋辛鈉的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢呋辛鈉可接受的劑 型A.按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固體中 殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得頭孢呋辛鈉組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的頭孢呋辛鈉的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液無菌 分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至 60-80目，測定頭孢呋辛鈉含量，按常法再配制成頭孢呋辛鈉鈉的0. 9%氯化鈉注射液、5% 或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的頭孢呋辛鈉組合藥物。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)Ｐ偷男∈?，體重 18-22g，雌雄各半，隨機分組，每組動物50只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌模型小鼠、流感嗜血桿菌模型小鼠四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 為感染菌量。(4)感染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定)，經(jīng)尾 靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用頭孢呋辛鈉對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物50只。感染后立即靜注給藥或口服，每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng)，連續(xù)7天，記錄小鼠死亡 數(shù)。試驗結(jié)果 可見，本發(fā)明頭孢呋辛鈉組合藥物在安全性、穩(wěn)定性、療效都全面優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制 備的頭孢呋辛鈉。 已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實施例僅僅 是為了說明本發(fā)明而已，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以 設(shè)計出本發(fā)明的多種替代方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種頭孢呋辛鈉的組合藥物，其特征是，頭孢呋辛鈉∶葡醛酸鈉∶谷胱甘肽的重量份數(shù)比是0.25-2.0∶0.1-0.3∶0.02-0.04的藥效成分制成
2.制備權(quán)利要求1所述的組合藥物的方法，其特征是，步驟如下(1)取重量為所述頭孢呋辛鈉重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢呋 辛鈉、還原性谷胱甘肽、葡醛酸鈉溶解完全，得到頭孢呋辛鈉組合藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥液；(3)步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20-22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中， 調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 μ m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸調(diào)整 藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中頭孢呋辛鈉的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上頭孢呋辛鈉可接受的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛鈉組合藥物，其特征是，所述藥劑學(xué)上可接受的劑 型為頭孢呋辛鈉的凍干針劑、0. 9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴 霧劑等劑型的頭孢呋辛鈉組合藥物。
4.權(quán)利要求1所述的組合藥物制備的治療呼吸系統(tǒng)感染，泌尿生殖系統(tǒng)感染，骨和關(guān) 節(jié)感染，皮膚軟組織感染，敗血癥、腦膜炎的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢呋辛鈉的組合藥物，其特征是，頭孢呋辛鈉∶葡醛酸鈉∶谷胱甘肽的重量份數(shù)比是0.25-2.0∶0.1-0.3∶0.02-0.04的藥效成份制成；并提供所述的組合藥物的制備方法；本發(fā)明頭孢呋辛鈉組合藥物在安全性、穩(wěn)定性、療效都全面優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備的頭孢呋辛鈉。
文檔編號A61K31/546GK101850105SQ201010139958
公開日2010年10月6日 申請日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者蔡海德, 鄧學(xué)峰 申請人:鄧學(xué)峰