專利名稱：匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控釋藥物制劑，特別涉及一種治療高膽固醇血癥藥物匹伐他汀鈣 的雙層滲透泵控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
匹伐他汀鈣(Pitavastatin Calcium)化學(xué)名為(+)-雙{(3R，5S，6E) _7-[2_ 環(huán)丙 基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二羥基-6-庚酸}單鈣鹽，是日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式 會社和興和株式會社共同開發(fā)的新型他汀類降血脂藥物，于2003年7月在日本首次獲準(zhǔn)上 市，上市劑型為片劑，適應(yīng)癥為高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。匹伐他汀鈣屬第三代 他汀類藥物，與其他他汀類藥物比較，具有能有效降低LDL-C、TG水平，藥動學(xué)指標(biāo)“優(yōu)異”， 半衰期長，藥物相互作用潛力低，安全性好等特點，被稱為“超級他汀”。匹伐他汀鈣通過抑制肝臟中的HMG-CoA還原酶，抑制膽固醇的合成來降低血液中 膽固醇的濃度。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成過程中的限速酶，匹伐他汀鈣抑制此酶， 可降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量，刺激肝細(xì)胞表面LDL受體表達增加，促進LDL和LDL前體從循 環(huán)中清除；此外，通過在肝臟中持續(xù)抑制膽固醇的合成，減少VLDL的分泌，可降低血液中甘 油三脂的濃度，同時，增強了對血漿中LDL膽固醇濃度的降低作用。在國外進行的大量臨床 研究表明匹伐他汀鈣對改善治療高膽固醇血癥患者，包括家族性高脂血癥患者、雜合型家 族性高膽固醇血癥患者，及伴有非胰島素依賴性糖尿病的高脂血癥患者和高甘油三脂血癥 患者的血脂狀況是安全有效的，對高齡患者及肝功能障礙的患者也具有同樣的作用。長期 使用療效穩(wěn)定，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)及死亡現(xiàn)象的發(fā)生。含有匹伐他汀鈣等高膽固醇血癥治療藥通常以片劑、顆粒劑、膠囊劑等口服制劑 使用，口服制劑通常設(shè)計成在服用后0. 5-3小時，其有效成分在血中的濃度達到峰值，然后 迅速消失。但是，由于膽固醇在生物體內(nèi)的合成在深夜至早晨進行，因此，有效成分在血中 的濃度與膽固醇生物合成的時間段不一致的可能性大。此外，已知匹伐他汀鈣的有效性好 且安全性高，但從防止副作用的角度考慮，其在血中的濃度最好不要過分高。另外，還要求 匹伐他汀鈣能夠長時間地維持其優(yōu)異的降低高膽固醇的作用。將匹伐他汀鈣制備成控釋制劑，則能夠長時間地、穩(wěn)定地維持適度的血藥濃度?？?服滲透泵片是迄今口服控釋制劑中最為理想的劑型。它具有零級釋藥特征明顯，可避免普 通口服制劑應(yīng)用造成的血藥濃度波動較大的現(xiàn)象，減少用藥次數(shù)與全身副作用，提高藥物 的安全性和有效性，且釋藥行為不受胃腸道PH值、胃腸蠕動和食物等因素的影響，個體差 異的影響較小，體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好?？诜B透泵制劑分為單室滲透泵片和雙室滲透泵片兩類。對于難溶性藥物，因為在水中的溶解度(Cs)較低，在片芯微環(huán)境內(nèi)難以形成較高的濃度和滲透壓來維持有效的 釋藥速度，或者要維持持久恒定的釋藥速率需要大量的滲透壓促滲劑(超過了正常的片重 范圍)，所以難溶性藥物通常不能跟水溶性藥物一樣制成初級滲透泵片(單室單層透泵控 釋片)。匹伐他汀鈣在水中幾乎不溶，屬于難溶性藥物，假如制成單室單層滲透泵控釋片，由于該制劑主要的釋放動力是在胃腸道內(nèi)，水分通過半透膜進入片芯形成藥物的飽和溶液， 以及作為滲透劑的輔料溶解，使膜內(nèi)外存在滲透壓差。而隨著藥物的釋放，以及作為滲透劑 的輔料的溶解釋出，釋藥速度會隨包衣膜內(nèi)外滲透壓差的減小而減小，由于所用半透膜無 延展性，膜內(nèi)的容積始終保持恒定，所以藥物通常不能釋放完全，藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥 的安全性不是很理想。而雙層滲透泵片的構(gòu)成為雙層芯體外包半透包衣膜，雙層芯體由含 藥層和助推層組成，包衣膜在含藥層的表面有一個釋藥小孔。在胃腸道水分通過半透膜進 入雙層片芯，在含藥層，藥物遇水后形成混懸液或溶液，而滲透促進劑使含藥層溶液高滲， 膜內(nèi)外存在滲透壓差，利于藥物泵出；在助推層，促滲劑吸水溶解膨脹產(chǎn)生壓力，也推動藥 液頂出小孔。因此與普通單層型滲透泵相比，雙層滲透泵控釋片具有適用范圍更廣(尤其 是難溶性藥物)，釋藥更加平穩(wěn)且完全的特點。為此，本發(fā)明提供了匹伐他汀鈣單室雙層滲透泵控釋片，本發(fā)明的控釋片更穩(wěn)定且釋藥完全，提高了用藥的安全性和有效性，同時本發(fā)明通過對處方的篩選，找到了適宜的 優(yōu)選的處方組成，改進了制備上的困難，取得了意想不到的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的匹伐他汀鈣 單室雙層滲透泵控釋片。它具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小的特點。本發(fā)明的匹伐他汀鈣單室雙層滲透泵控釋片，包括由含藥層及推動層組成的雙 層片芯以及包裹于所述雙層片芯外表的一層屬于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含藥層的 一側(cè)設(shè)有一釋藥小孔，其特征在于所述含藥層含有有效劑量的匹伐他汀鈣、堿性輔料、滲 透壓活性物質(zhì)、粘合劑和潤滑劑，所述推動層含有促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)、粘合劑和潤滑 齊U;所述包衣膜由成膜材料或致孔劑、增塑劑等中的一種或幾種組成，包衣膜增重占片芯重 量的8% -20%，包衣膜在含藥層表面的釋藥孔孔徑為0. 2-2. 0毫米。所述含藥層組成成份占雙層片芯的重量百分比為匹伐他汀鈣0. -1.0%，堿性輔料10% -50%，滲透活性物質(zhì)0 % -50 %，促滲劑10% -50%，粘合劑0%_5%，潤滑劑0.1% -3%;所述推動層組成成份占雙層片芯的重量百分比為促滲劑10% -40%，滲透活性物質(zhì)5 % -50 %，粘合劑0%_5%，潤滑劑0.1% -3%;所述包衣膜組成成份占雙層片芯的重量百分比為成膜材料-30%，致孔劑0_5%，增塑劑0.1% -10%。
其中所述堿性輔料選自磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸 鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硅酸鈉、硅酸鉀、硅酸鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、 碳酸氫鈉、氯化鈣、乙二胺四乙酸的鈉鹽、鐵鹽及鈣鹽，枸櫞酸二鈉、枸櫞酸鈣、琥珀酸鈉、琥 珀酸鈣以及各種氨基酸的鈉鹽及鈣鹽一種或多種。其中所述滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等中的一 種或幾種。其中所述促滲劑選自聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取 代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等中的一種或幾種。其中所述粘合劑可選用水、乙醇、淀粉漿、聚維酮、羥丙甲纖維素或其它纖維素類 等中的一種或幾種，根據(jù)需要也可以不選。其中所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等中的一種或幾種，優(yōu) 選的是硬脂酸鎂、滑石粉。其中所述成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素等中的一種或幾種。其中所述致孔劑選自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇200-400，聚乙二醇1500、 聚乙二醇4000，聚乙二醇6000)，聚維酮等中的一種或幾種。其中所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二 酯、聚維酮等中的一種或幾種，優(yōu)選的是聚乙二醇。其中所述成膜材料的溶解于水、甲醇、乙醇、無水乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、 苯等中的一種或幾種溶液。本發(fā)明還提供了匹伐他汀鈣單室雙層滲透泵控釋片的制備方法，步驟如下(1)將匹伐他汀鈣與堿性輔料、滲透壓活性物質(zhì)等輔料按等量遞增法混合，加入粘 合劑制粒，加入潤滑劑混勻，即得含藥層顆粒。(2)將促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)等輔料混合，加入粘合劑制粒，加入潤滑劑混勻，即
得推動層顆粒。(3)將含藥層和推動層顆粒經(jīng)兩次壓片后制得雙層片芯芯體，用含有成膜材料、增 塑劑和/或致孔劑的包衣液包衣至包衣膜增重占片芯重量的8 % -20 %，將包衣膜在含藥層 一側(cè)以激光打孔或機械打孔，孔徑為0. 2-2. 0毫米，即得。匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片是采用先進的滲透泵制劑技術(shù)制成的控釋制劑，可 以按照預(yù)定的釋放速率釋放藥物。病人服藥后，釋藥系統(tǒng)在胃腸道內(nèi)吸收水分得到活化，作 為釋藥動力部分的推動層高分子吸水不斷膨脹，將藥物層的匹伐他汀鈣緩慢、恒速地推出 激光或機械制成的小孔，從而使血漿藥物濃度在24小時的給藥間期內(nèi)保持相對穩(wěn)定，且其 釋藥速率不受胃腸道的PH值的影響，個體差異較小，藥物的釋放符合零級釋放過程，血藥 濃度平穩(wěn)，藥效持久，消除了峰谷現(xiàn)象，不良反應(yīng)少。本發(fā)明涉及的滲透泵型控釋片可進一 步減小個體差異，其釋放特性亦更加穩(wěn)定。有益效果滲透泵控釋片有很多優(yōu)點(1)釋藥行為呈現(xiàn)良好的零級釋放特征；(2)受介質(zhì)環(huán) 境PH值、胃腸蠕動以及食物等因素的影響小，其有較好的體內(nèi)外相關(guān)性；(3)可以避免普通 口服制劑造成的血藥濃度波動較大的現(xiàn)象；(4)減少服藥次數(shù)，極大地提高藥物的安全性， 有效性和順應(yīng)性。


圖1 根據(jù)實施例1制備的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片的釋放曲線2 根據(jù)實施例2制備的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片的釋放曲線3 根據(jù)實施例3制備的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片的釋放曲線圖
具體實施例方式本發(fā)明可用下面的實施例加以說明實施例1 處方(1)含藥層匹伐他汀鈣0.5%磷酸氫鈣40%碳酸氫鈉2%氯化鈉1.5%聚氧乙烯19%硬脂酸鎂0.5%水適量(2)推動層聚氧乙烯25%氯化鈉11%硬脂酸鎂0.5%乙醇適量(3)包衣層醋酸纖維素95%聚乙二醇40005%乙醇適量制備方法(1)按照上述處方將匹伐他汀鈣與堿性輔料、滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑等輔料混合 后制粒，即得含藥層顆粒；將促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)等輔料混合后制粒，即得推動層顆粒； 將含藥層和推動層顆粒經(jīng)兩次壓片后制得雙層片芯芯體。(2)包衣液配制將醋酸纖維素和聚乙二醇4000加于至適量乙醇溶液中，攪拌至全部溶解，繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘，備用。(3)將制得的雙層片芯用上述包衣液包衣至片芯的8%。(4)用激光或機械在包衣膜含藥層一側(cè)打一個直徑約0. 55毫米小孔。實施例2 處方(1)含藥層匹伐他汀鈣
碳酸鈣15%氧化鎂5%卡波普35%乳糖6.5%硬脂酸鎂0.5%聚維酮K303%乙醇適量⑵推動層聚氧乙烯19%氯化鈉12%羥丙甲纖維素2.5%硬脂酸鎂0.5%乙醇適量(3)包衣層醋酸纖維素91.3%檸檬酸三乙酯6.3%聚乙二醇4002. 4%乙醇適量制備方法(1)按照上述處方將匹伐他汀鈣與堿性輔料、滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑等輔料混合 后制粒，即得含藥層顆粒；將促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)等輔料混合后制粒，即得推動層顆粒； 將含藥層和推動層顆粒經(jīng)兩次壓片后制得雙層片芯芯體。(2)包衣液配制將醋酸纖維素、檸檬酸三乙酯和聚乙二醇400加于至適量乙醇溶 液中，攪拌至全部溶解，繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘，備用。(3)將制得的雙層片芯用上述包衣液包衣至片芯的10%。(4)用激光或機械在包衣膜含藥層一側(cè)打一個直徑約0. 6毫米小孔。實施例3 處方(1)含藥層匹伐他汀鈣0.8%碳酸氫鈉10%氯化鈉12%聚氧乙烯36%硬脂酸鎂0.6%乙醇適量(2)推動層羧甲基淀粉鈉30.5%氯化鈉9.5%
硬脂酸鎂0.6%
乙醇適量(3)包衣層醋酸纖維素 95%聚乙二醇1500 5%丙酮適量
制備方法(1)按照上述處方將匹伐他汀鈣與堿性輔料、滲透壓活性物質(zhì)、促滲劑等輔料混合 后制粒，即得含藥層顆粒；將促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)等輔料混合后制粒，即得推動層顆粒； 將含藥層和推動層顆粒經(jīng)兩次壓片后制得雙層片芯芯體。(2)包衣液配制將醋酸纖維素和聚乙二醇1500加于至適量丙酮溶液中，攪拌至 全部溶解，繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘，備用。(3)將制得的雙層片芯用上述包衣液包衣至片芯的9%。(4)用激光或機械在包衣膜含藥層一側(cè)打一個直徑約0. 55毫米小孔。
權(quán)利要求
一種匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于包括由含藥層及推動層組成的雙層片芯以及包裹于雙層片芯外表的一層屬于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含藥層的表面設(shè)有一釋藥小孔。其特征在于所述片芯中含藥層含有匹伐他汀鈣、堿性輔料、滲透活性物質(zhì)、促滲劑、粘合劑和潤滑劑；所述推動層含有促滲劑、滲透活性物質(zhì)、粘合劑和潤滑劑；所述包衣膜由成膜材料或致孔劑、增塑劑等中的一種或幾種組成，包衣膜增重占片芯重量的8％-20％，包衣膜在含藥層表面的釋藥孔孔徑為0.2-2.0毫米。
2.權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述含藥層組成成 份占雙層片芯的重量百分比為匹伐他汀鈣 堿性輔料 滲透活性物質(zhì) 促滲劑 粘合劑 潤滑劑0. 1% -1. 0%, 10% -50%, 0% -50%, 10% -50%, 0% -5%, 0. 1% -3% ；所述推動層組成成份占雙層片芯的重量百分比為促滲劑10%-40%，滲透活性物質(zhì)5%-50%，粘合劑0%_5%，潤滑劑0.1%-3%;所述包衣膜組成成份占雙層片芯的重量百分比為成膜材料 1%_30%，致孔劑 0_5%，增塑劑 0.1%-10%。
3.權(quán)利要求1-2的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述堿性輔料選自磷 酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硅酸 鈉、硅酸鉀、硅酸鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、氯化鈣、乙二胺四乙酸的 鈉鹽、鐵鹽及鈣鹽，枸櫞酸二鈉、枸櫞酸鈣、琥珀酸鈉、琥珀酸鈣以及各種氨基酸的鈉鹽及鈣 鹽一種或多種。
4.權(quán)利要求1-2的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述滲透壓活性物質(zhì) 選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1-2的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述促滲劑選自聚氧 乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求1-2的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述粘合劑可選用水、 乙醇、淀粉漿、聚維酮、羥丙甲纖維素或其它纖維素類等中的一種或幾種，根據(jù)需要也可以 不選。
7.權(quán)利要求1-2的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于其中所述潤滑劑選自 硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等中的一種或幾種，優(yōu)選的是硬脂酸鎂、滑石粉。
8.權(quán)利要求1-2的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素等中的一種或幾種。
9.權(quán)利要求1-2的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述致孔劑選自蔗糖、 甘露醇、聚乙二醇(聚乙二醇200-400，聚乙二醇1500、聚乙二醇4000，聚乙二醇6000),聚 維酮等中的一種或幾種。
10.權(quán)利要求1-2的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述增塑劑選自鄰苯 二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二酯、聚維酮等中的一種或幾種，優(yōu)選的 是聚乙二醇。
11.匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將匹伐他汀鈣與堿性輔料、滲透壓活性物質(zhì)等輔料按等量遞增法混合，加入粘合劑 制粒，加入潤滑劑混勻，即得含藥層顆粒。(2)將促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)等輔料混合，加入粘合劑制粒，加入潤滑劑混勻，即得推 動層顆粒。(3)將含藥層和推動層顆粒經(jīng)兩次壓片后制得雙層片芯芯體，用含有成膜材料、增塑劑 和/或致孔劑的包衣液包衣至包衣膜增重占片芯重量的8 % -20 %，將包衣膜在含藥層一側(cè) 以激光打孔或機械打孔，孔徑為0. 2-2. 0毫米，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片及其制備方法，該控釋片包括由含藥層及推動層組成的雙層片芯以及包裹于雙層片芯外表的一層屬于半透膜的包衣膜，所述包衣膜在含藥層的表面設(shè)有一釋藥小孔，其中所述片芯中含藥層含有占雙層片芯的重量百分比0.1％-1.0％的匹伐他汀鈣，以及堿性輔料、滲透活性物質(zhì)、促滲劑、粘合劑和潤滑劑；所述推動層含有促滲劑、滲透活性物質(zhì)、粘合劑和潤滑劑；所述包衣膜由成膜材料或致孔劑、增塑劑等中的一種或幾種組成。本發(fā)明的匹伐他汀鈣雙層滲透泵控釋片具有服用后藥物釋放速率穩(wěn)定、在特定時間累積釋放度易控制的特點，能有效減少病患者服藥次數(shù)，從而提高患者的順應(yīng)性，具有較好的安全性和有效性。
文檔編號A61K31/47GK101829069SQ20101013545
公開日2010年9月15日 申請日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者張志芳, 胡淑娟 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司