專利名稱：：二氫槲皮素口服固體分散體制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及二氫槲皮素制劑，尤其涉及二氫槲皮素口服固體分散體制劑及其制備方法，本發(fā)明還涉及該二氫槲皮素口服固體分散體制劑在治療冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病中的用途，屬于二氫槲皮素藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：冠心病、動脈硬化是心血管系統(tǒng)中發(fā)病率最高的疾病，近年來，隨著社會的發(fā)展，人均壽命的增長，冠心病在我國的發(fā)病率及死亡率也呈逐年遞增的趨勢，成為危及人群健康的主要疾病之一。多年來，治療冠心病的藥物雖然有一些進展，但是新藥研制甚少。西藥長期使用易產(chǎn)生耐藥性，并且毒副作用很大；一般中藥制劑毒副作用小，但藥效物質(zhì)基礎(chǔ)多不甚清楚，質(zhì)量控制方面問題較多，且作用緩慢，用藥時間過長，長期使用給患者造成經(jīng)濟負擔(dān)過重。因此研制一種療效好、起效快、藥效物質(zhì)清楚、質(zhì)量可控、毒副作用小而且價格適中的藥物成為當(dāng)務(wù)之急。二氫槲皮素(taxifolin)又稱花旗松素、黃杉素、雙氫槲皮素和蚊母樹素。二氫槲皮素為無色針狀結(jié)晶(50%乙醇)，熔點240242°C，易溶于熱水、乙醇和乙酸，微溶于冷水，不溶于苯，是一種二氫黃酮醇類化合物?；瘜W(xué)分子式C15H12O7,分子量304.26?；瘜W(xué)名為5、7、3'、4'_四羥基二氫黃酮醇。二氫槲皮素來源于俄羅斯西伯利亞和中國北方的落葉松，是一種天然產(chǎn)物，在較高濃度下對人體細胞和組織安全、無毒副作用，是一種超強的抗氧化劑，俄羅斯用作抗氧化將之應(yīng)用于食品、化妝品等的添加劑上。研究發(fā)現(xiàn)自由基與100多種人類疾病有關(guān)，尤其與冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病有重要關(guān)系。氧自由基可使低密度脂蛋白(LDL)氧化為氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，后者不能被低密度脂蛋白受體所識別，而被巨噬細胞的清道夫受體識別，經(jīng)吞噬后導(dǎo)致了泡沫細胞和粥樣斑塊的形成，泡沫細胞的形成是動脈粥樣硬化發(fā)病機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。此外，超氧陰離子(·02_)可以迅速和一氧化氮結(jié)合使其喪失活性，而一氧化氮因其可抑制血小板聚集、白細胞粘附、血管平滑肌細胞增殖而具有抗動脈粥樣硬化作用。在氧化應(yīng)激的環(huán)境中，內(nèi)皮細胞常失去保護型表型而表達促炎癥分子，由此介導(dǎo)內(nèi)皮細胞與白細胞之間的相互作用，是動脈粥樣硬化發(fā)病早期的分子機制之一。活性氧還可以改變細胞膜的通透性、損害細胞膜的運輸和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，導(dǎo)致氧化損傷?？梢姡踝杂苫椭|(zhì)過氧化產(chǎn)物是冠心病、動脈硬化的主要原因。目前，冠心病、動脈硬化的抗氧化治療藥物有維生素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類等，但效果都不令人滿意。而黃酮類化合物往往具有優(yōu)良的抗氧化性能，能捕獲氧自由基，降低其對機體的危害，而且許多黃酮類化合物的抗氧化活性遠高于維生素C等，同時毒性很低。藥理實驗表明二氫槲皮素具有顯著的抗氧化作用，能有效的抑制小鼠肝微粒體的脂質(zhì)過氧化；保護線粒體免受過氧化基團的損傷，而對酶活性無影響，還能保護紅細胞，有防止氧化溶血作用；還能抑制活性氧O2+和H2O2對中國倉鼠VPl細胞產(chǎn)生的細胞毒，能抑制02+和H202引起的克隆數(shù)量降低；具有降血壓、擴張冠狀動脈、清除低密度脂蛋白的作用，對于維持人的循環(huán)系統(tǒng)正常功能方面起著特殊的作用。但是，以上僅停留于藥理實驗階段，目前，國內(nèi)外尚無將二氫槲皮素制劑用以治療冠心病、動脈硬化醫(yī)藥用途的發(fā)明與新藥開發(fā)，更無深層次的劑型研究與開發(fā)。由于二氫槲皮素在水中溶解性差，口服吸收效果不好，體內(nèi)生物利用度低，因而大大限制了其臨床應(yīng)用和推廣使用。所以采用固體分散技術(shù)，制備適合口服給藥途徑的二氫槲皮素固體分散體片劑和固體分散體滴丸劑，以增加溶出度，以提高生物利用度。固體分散體是藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系，用來提高難溶性藥物在水中的溶解度，一般多將難溶性藥物在水溶性載體中形成分子分散體系，以改善藥物的溶解性能。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服二氫槲皮素在水中溶解性低，口服吸收效果差，體內(nèi)生物利用度低等問題，提供一種二氫槲皮素口服固體分散體制劑，該制劑具有二氫槲皮素溶出度好，生物利用度高等優(yōu)點；本發(fā)明所要解決的另一個技術(shù)問題是提供一種制備上述二氫槲皮素固體分散體口服制劑的方法；本發(fā)明所要解決的又一個技術(shù)問題是將上述二氫槲皮素口服固體分散體制劑應(yīng)用于制備治療心腦血管疾病的藥物，其中，所述心腦血管疾病包括冠心病或動脈硬化；本發(fā)明所要解決的上述技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的一種二氫槲皮素口服固體分散體制劑，其組成成分包括二氫槲皮素固體分散體和輔料；其中，所述的二氫槲皮素固體分散體由二氫槲皮素和固體分散體載體組成。優(yōu)選的，其中，二氫槲皮素和固體分散體載體按照13-15的重量比例組成；更優(yōu)選的，二氫槲皮素和固體分散體載體按照16-9的重量比例組成；將所述的二氫槲皮素固體分散體與輔料制備成二氫槲皮素固體分散體片劑時，所述二氫槲皮素固體分散體優(yōu)選由二氫槲皮素和固體分散體載體按照16的重量比例制組成；將所述的二氫槲皮素固體分散體與輔料制備成二氫槲皮素固體分散體滴丸劑時，所述二氫槲皮素固體分散體優(yōu)選由二氫槲皮素和固體分散體載體按照19的重量比例組成；其中，所述的固體分散體載體優(yōu)選自聚乙二醇(PEG)2000，聚乙二醇(PEG)4000，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-k30。所述的輔料可以是制備成各種具體的口服制劑所需要的相應(yīng)的輔料或載體，例如，將其制備成片劑時，所需要的輔料可以是稀釋劑和潤滑劑，將其制備成滴丸劑時，所需要的輔料可以助溶劑等。作為本發(fā)明的兩種特別優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑優(yōu)選為二氫槲皮素固體分散體片劑或二氫槲皮素固體分散體滴丸劑；當(dāng)本發(fā)明二氫槲皮素口服固體分散體制劑為固體分散體片劑時，所述的固體分散體載體優(yōu)選是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-k30；所述的輔料是稀釋劑和潤滑劑，其中，所述稀釋劑優(yōu)選由乳糖和微晶纖維素組成，所述潤滑劑優(yōu)選是硬脂酸鎂；本發(fā)明還對各組分的重量配比進行了考察和優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)，當(dāng)各組分按照以下重量份進行配比時，所制備的片劑在各方面的性能均有顯著提高二氫槲皮素1份，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-k3039份，乳糖13份，微晶纖維素13份；更優(yōu)選的，各組分的重量份是二氫槲皮素1份，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-k306份，乳糖1.5份，微晶纖維素1.5份;其中，硬脂酸鎂的加入量為上述各組分總重量的1%。本發(fā)明還提供了一種制備上述二氫槲皮素口服固體分散體片劑的方法，包括如下步驟(1)以PVP-k30為固體分散體載體，采用溶劑法制備二氫槲皮素固體分散體；(2)取步驟(1)所制備的固體分散體，加入乳糖和微晶纖維素，混勻，按重量比加入潤滑劑硬脂酸鎂；(3)全粉末直接壓制成片劑，即得。其中，所述的溶劑法包括①將二氫槲皮素原料粉碎過篩，用無水乙醇溶解，得到二氫槲皮素?zé)o水乙醇液；②將PVP-k30粉碎過篩，加入到步驟①中的二氫槲皮素?zé)o水乙醇液中，攪拌使之溶解，置于水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑至干，取出，置干燥器中平衡，粉碎過篩，得到二氫槲皮素PVP_k30固體分散體。由于二氫槲皮素的固體分散體中的PVP_k30的含量較大，其具有極強的吸濕性，從而使得固體分散體成品對濕度不穩(wěn)定，故本發(fā)明片劑的制備工藝中，排除了傳統(tǒng)的濕法制粒壓片法。另外，考慮到PVP-k30本身是優(yōu)良的黏合劑，制成的固體分散體粉末的流動性，(休止角<30°)，可壓性和潤滑性也較好，采用全粉末直接壓片法進行壓片，所得到的片劑片面光潔美觀，崩解時限<15min，溶出度為86.7%，符合藥典要求(>75%)。本發(fā)明在制備二氫槲皮素固體分散體片劑時，對二氫槲皮素與基質(zhì)的用量比例、基質(zhì)的種類以及片劑成型等直接影響產(chǎn)品療效的工藝參數(shù)進行了優(yōu)化和篩選，該分散片劑起效快、質(zhì)量穩(wěn)定，最大限度的提高了二氫槲皮素的溶出度和生物利用度。當(dāng)本發(fā)明二氫槲皮素口服固體分散體制劑為固體分散體滴丸劑時，所述的固體分散體載體優(yōu)選是聚乙二醇(PEG)4000；所述的輔料是助溶劑，其中，所述助溶述劑優(yōu)選是丙優(yōu)選的，各組分的用量為二氫槲皮素1重量份，聚乙二醇(PEG)4000315重量份，丙二醇按13倍于二氫槲皮素重量份數(shù)的體積份數(shù)添加(即lg二氫槲皮素添加13ml丙二醇)；更優(yōu)選的，各組分的用量為組成重量比例為二氫槲皮素lg，聚乙二醇(PEG)40009g,丙二醇2.0ml。本發(fā)明還提供了一種制備上述二氫槲皮素固體分散體滴丸劑的方法，包括如下步驟①二氫槲皮素加入無水乙醇，使之完全溶解；②將聚乙二醇(PEG)4000加熱熔融，加入丙二醇助溶，混勻；③將步驟①的二氫槲皮素乙醇溶液倒入步驟②的熔融聚乙二醇(PEG)4000中，充分攪拌，使二氫槲皮素分散混合均勻；④85°C下回收③中的乙醇至無醇味，保持溫度；⑤冷凝劑選用甲基硅油，溫度保持在510°C，滴制成丸即得。本發(fā)明在制備二氫槲皮素固體分散體滴丸劑時，對于二氫槲皮素與基質(zhì)的用量比例、基質(zhì)的種類以及滴制成型等直接影響產(chǎn)品療效的工藝參數(shù)進行了優(yōu)化和篩選，該滴丸劑起效快、質(zhì)量穩(wěn)定，最大限度的提高了二氫槲皮素的溶出度和生物利用度。本發(fā)明二氫槲皮素固體分散體片劑以及滴丸劑可以明顯提高難溶性的二氫黃酮類成分二氫槲皮素的口服吸收效果，溶出度高，高效液相色譜法測定溶出度為75.0%以上，可以更好發(fā)揮藥效，而且質(zhì)量穩(wěn)定，優(yōu)于常規(guī)口服給藥劑型，可臨床用于治療冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病。具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細節(jié)和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。實施例1稱取二氫槲皮素原料200g，粉碎過100目篩，用無水乙醇1升溶解；另稱取聚乙烯吡咯烷酮PVP_k301200g，粉碎過100目篩，加入二氫槲皮素?zé)o水乙醇液中，攪拌使之溶解；將乙醇液置于55°C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑至干；取出，置干燥器中平衡24h，粉碎過100目篩，得到二氫槲皮素PVP-k30固體分散體；稱取乳糖300g，微晶纖維素300g，加入制備的二氫槲皮素固體分散體中，混勻，加入潤滑劑硬脂酸鎂20g，全粉末直接壓片，即得。實施例2稱取二氫槲皮素原料200g，粉碎過100目篩，用無水乙醇1升溶解；另稱取聚乙烯吡咯烷酮PVP_k301800g，粉碎過100目篩，加入二氫槲皮素?zé)o水乙醇液中，攪拌使之溶解；將乙醇液置于55°C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑至干；取出，置干燥器中平衡24h，粉碎過100目篩，得到二氫槲皮素PVP-k30固體分散體；稱取乳糖200g，微晶纖維素200g，加入制備的二氫槲皮素固體分散體中，混勻，加入潤滑劑硬脂酸鎂24g，全粉末直接壓片，即得。實施例3稱取二氫槲皮素原料200g，粉碎過100目篩，用無水乙醇1升溶解；另稱取聚乙烯吡咯烷酮PVP_k30600g，粉碎過100目篩，加入二氫槲皮素?zé)o水乙醇液中，攪拌使之溶解；將乙醇液置于55°C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑至干；取出，置干燥器中平衡24h，粉碎過100目篩，得到二氫槲皮素PVP-k30固體分散體；稱取乳糖600g，微晶纖維素600g，加入制備的二氫槲皮素固體分散體中，混勻，加入潤滑劑硬脂酸鎂20g，全粉末直接壓片，即得。實施例4二氫槲皮素200g，加入1.0升無水乙醇，完全溶解，備用；另稱PEG40001800g，加熱至85°C熔融，加入丙二醇0.4升(助溶劑)，攪拌均勻，將二氫槲皮素乙醇溶液倒入其中，充分攪拌；85°C回收乙醇至無醇味，保持藥液溫度85°C，即可滴制。冷凝劑選用甲基硅油，溫度保持在5°C，管口溫度85°C，滴頭內(nèi)/外徑為1.6mm/3.1mm,滴距10cm,滴速45d/min。實施例5二氫槲皮素200g，加入1.0升無水乙醇，完全溶解，備用；另稱PEG4000600g，加熱至85°C熔融，加入丙二醇0.2升(助溶劑)，攪拌均勻，將二氫槲皮素乙醇溶液倒入其中，充分攪拌；85°C回收乙醇至無醇味，保持藥液溫度85°C，即可滴制。冷凝劑選用甲基硅油，溫度保持在5°C，管口溫度85°C，滴頭內(nèi)/外徑為1.6mm/3.1mm，滴距10cm，滴速45d/min。實施例6二氫槲皮素200g，加入1.0升無水乙醇，完全溶解，備用；另稱PEG40003000g，加熱至85°C熔融，加入丙二醇0.6升(助溶劑)，攪拌均勻，將二氫槲皮素乙醇溶液倒入其中，充分攪拌；85°C回收乙醇至無醇味，保持藥液溫度85°C，即可滴制。冷凝劑選用甲基硅油，溫度保持在5°C，管口溫度85°C，滴頭內(nèi)/外徑為1.6mm/3.1mm,滴距10cm,滴速45d/min。試驗例1二氫槲皮素固體分散體的制備工藝優(yōu)化試驗一、樣品制備1.PEG-4000為載體的不同分散比例的固體分散體的制備稱取粉碎過100目篩的二氫槲皮素若干份，分別與3倍、6倍、9倍、12倍重量比的PEG-4000混合，100°C水浴上，以熔融法制備攪拌均勻(lh)，迅速放置于-20°C冰柜中冷卻4h，取出放置干燥器中平衡24h，粉碎過100目篩，即得二氫槲皮素的PEG-4000為載體的不同分散比例的固體分散體，置于干燥器中。2.PEG-6000為載體的不同分散比例的固體分散體的制備同上法以熔融法制備3.PVP-k30為載體的不同分散比例的固體分散體的制備以溶劑法制備。稱取粉碎過100目篩的二氫槲皮素若干份，用無水乙醇溶解，再分別稱取3倍、6倍、9倍重量比的PVP-k30粉末(過100目篩)，加入上述無水乙醇中，攪拌使之溶解。將此乙醇液置于55°C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，取出，置干燥器中平衡24h，粉碎過100目篩，即得二氫槲皮素的PVP-k30為載體的不同分散比例的固體分散體，置于干燥器中。4.對照品為二氫槲皮素藥物與以上三種輔料的簡單的物理混合物稱取粉碎過100目篩的二氫槲皮素若干份，分別與上述三種載體(PEG-4000、PEG-6000和PVP-k30)(過100目篩)按不同比例簡單混合均勻，即得。二、試驗方法以HPLC法體外溶出度為考察指標，以二氫槲皮素藥物與以上三種輔料的簡單的物理混合物為參照，優(yōu)化制備分散體的輔料、用量及制備方法。體外溶出度測定法按照《中國藥典》(2005版)二部“附錄XC”規(guī)定，采用第一法-轉(zhuǎn)籃法測定二氫槲皮素固體分散體的體外溶出度。以水為溶出介質(zhì)，預(yù)溫至37士0.5°C，轉(zhuǎn)速lOOr/min。分別稱取二氫槲皮素粉末，各種載體的物理混合物及固體分散體，均相當(dāng)于二氫槲皮素40mg，投放于轉(zhuǎn)籃中，分別于10、20、30、40、50、60min吸取2mL樣品，并補充等溫等體積溶出介質(zhì)，0.45ym微孔濾膜過濾后，取溶液lmL，用純水定容于10mL的容量瓶中，進行HPLC測定。并以簡單的物理混合物作為參比，考察體外溶出度。三、實驗結(jié)果1.PEG-4000為載體的固體分散體的溶出度實驗結(jié)果見表1。表1PEG-4000為載體的固體分散體的溶出度實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表1中可以看出用PEG-4000為載體制備的固體分散體的溶出度隨著載體PEG-4000用量的增加而增加，當(dāng)藥物與載體的比例為19時，藥物的溶出效果最好。并采用相似因子法對三種比例的固體分散體分別做溶出度評價，固體分散體13與16和16與19相似因子計算f2均小于50，因此溶出度沒有相似性。固體分散體19與112相似因子計算f2均大于50，有相似性2.PEG-6000為載體的固體分散體的溶出度實驗結(jié)果見表2表2PEG-6000為載體的固體分散體的溶出度實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表2中可以看出用PEG6000為載體制備的固體分散體的溶出度隨著載體PEG6000用量的增加而增加，當(dāng)藥物與載體的比例為19時，藥物的溶出效果最好。并采用相似因子法對三種比例的固體分散體分別做溶出度評價，相似因子計算結(jié)果(見Table3.4)是固體分散體13與16和16與19相似因子計算f2均小于50，因此溶出度沒有相似性。3.PVP-k30為載體的固體分散體的溶出度實驗結(jié)果見表3表3PVP_k30為載體的固體分散體的溶出度實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表3中可以看出用PVP_k30為載體制備的固體分散體的溶出度隨著載體PVP-k30用量的增加而增加，當(dāng)藥物與載體的比例為19時，藥物的溶出效果最好。并采用相似因子法對三種比例的固體分散體分別做溶出度評價，相似因子計算結(jié)果如下，固體分散體13與16相似因子計算f2小于50，而16與19相似因子計算f2大于50，因此溶出度沒有相似性。但是16與19的固體分散體溶出度相似性較大。4.溶出度比較二氫槲皮素、二氫槲皮素與PVP_k30的16的簡單物理混合物和二氫槲皮素與PVP-k30的16的固體分散體的溶出度比較結(jié)果見表4。表4二氫槲皮素、二氫槲皮素與PVP_k30的16的簡單物理混合物和二氫槲皮素與PVP-k30的16的固體分散體的溶出度比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表4中可以看出固體分散體的溶出效果遠遠好于物理混合物，單純二氫槲皮素的溶出效果較差，這說明固體分散體起到了提高藥物體外溶出度的作用。并采用相似因子法對二氫槲皮素(A)、PVP-k30物理混合物(B)和PVP-k30固體分散體(C)溶出度評價，相似因子計算表明(A)(B)相似因子計算f2均大于50，因此溶出度有相似性。但是(B)(C)溶出度沒有相似性。說明PVP-k30固體分散體較顯著提高二氫槲皮素的溶出度。四、試驗結(jié)論二氫槲皮素固體分散體可以顯著提高體外溶出度，明顯優(yōu)于普通藥物與輔料的簡單混合體，隨分散比例的增加，溶出度增加；其中PVP_k30為載體的固體分散體在分散比16時，40分鐘時，溶出度可達83%，效果優(yōu)于PEG4000、PEG6000為載體的分散體，在與PVP-k30分散比19的分散體對比時有相似性，提示進一步擴大分散比率無典型意義，而且PVP-k30為載體的固體分散體是以溶劑法制備，便于回收溶劑呈松散粉末，適于分散片劑載體的選擇，所以確定了PVP_k30為固體分散體片劑載體，分散比例為藥物輔料=16的最佳配比；PEG4000、PEG6000為采用熔融法制備的載體，適合固體分散體滴丸的制備，二者相似性很大，所以選擇PEG4000為滴丸的載體，分散比為藥物輔料=19，此時藥物在60分鐘時的溶出度均為75%以上，符合要求。試驗例2固體分散體片劑成型工藝研究一、二氫槲皮素固體分散體片劑的成型方法由于二氫槲皮素固體分散體中的PVP-k30的含量較大，由于其具有極強的吸濕性，從而使得固體分散體成品對濕度不穩(wěn)定，故在片劑的制備工藝中，排除傳統(tǒng)的濕法制粒壓片法。另外，考慮到PVP-k30本身是優(yōu)良的黏合劑，制成的固體分散體粉末的流動性，可壓性和潤滑性均較好，故計劃進行全粉末直接壓片。將制備好的二氫槲皮素PVP_k30固體分散體與其他所需的各種輔料(均需過100目篩)，混合均勻，然后置于壓片機上，調(diào)節(jié)至規(guī)定片重，直接壓片，即得。二、處方組成處方1二氫槲皮素固體分散體0.lg，直接全粉末壓片；處方2二氫槲皮素固體分散體0.07g、預(yù)膠化淀粉(稀釋劑)0.02g；處方3二氫槲皮素固體分散體0.07g、乳糖0.025g、微晶纖維素0.005g；處方4二氫槲皮素固體分散體0.07g、乳糖0.005g、微晶纖維素0.025g；處方5二氫槲皮素固體分散體0.07g、乳糖0.015g、微晶纖維素0.015g；處方6二氫槲皮素固體分散體0.07g、乳糖0.015g、微晶纖維素0.015g，加入硬脂酸鎂片重的1%。三、結(jié)果表5處方1篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>可以看出，直接將固體分散體壓片，固體分散體的流動性雖然較好，但是壓片過程中出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，所得片劑的外觀顏色不均勻、不光滑、有麻點，且片子的崩解時限為40min,因此二氫槲皮素固體分散體直接壓片的方法不可行。其原因是由于固體分散體中PVP-k30含量較高，而PVP-k30本身是優(yōu)良的干燥粘合劑，使處方粉末粘性太強而導(dǎo)致粘沖現(xiàn)象和崩解時限過長，改進方法是加稀釋劑稀釋PVP_k30的量。表6處方2篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從表中可以看出，加入稀釋劑后，壓片過程中沒有粘沖現(xiàn)象，片子的外觀得到了改善，崩解時限也得到了改善，但是仍然不符合要求(<15min)，改進方案為選用乳糖和微晶纖維素為稀釋劑。表7處方3篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從表中可以看出，用乳糖和微晶纖維素為稀釋劑，崩解時限<15min，但是片子顏色光潔，有麻面，改進方案為調(diào)節(jié)乳糖和微晶纖維素的比例。表8處方4篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從表中可以看出，用乳糖和微晶纖維素為稀釋劑，崩解時限>15min，片子色澤均勻，改進方案為繼續(xù)調(diào)節(jié)乳糖和微晶纖維素的比例。表9處方5篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從表中可以看出，用乳糖和微晶纖維素為稀釋劑，崩解時限<15min，片子色澤均勻，壓片情況較好，流動性較好但是不符合要求，選擇潤滑劑改善流動性。表10處方6篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從表中可以看出，用乳糖和微晶纖維素為稀釋劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，流動性好，崩解時限<15min，片子色澤均勻，壓片情況較好。四、結(jié)論處方6的組成可以作為二氫槲皮素固體分散體片劑的優(yōu)化處方，即二氫槲皮素重量比1份，PVP-k30重量比6份制得的固體分散體、加入乳糖1.5份、微晶纖維素1.5份，按重量比于壓片前加入硬脂酸鎂潤滑劑。試驗例3二氫槲皮素固體分散體制劑藥效學(xué)研究一、試驗材料1.動物健康SD大鼠60只，雄性，體重220_250g。由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)GLP中心提供。2.儀器半自動生化分析儀756型可見紫外分光光度計電熱恒溫水浴鍋導(dǎo)聯(lián)儀biopacMP1003.試劑SOD試劑盒MDA試劑盒考馬斯亮藍蛋白測定試劑盒LDH試劑盒(購自南京建成生物工程研究所)4.試驗藥物供試藥物實施例1-6所制備的二氫槲皮素固體分散體片劑、滴丸劑；對照藥物1鹽酸異丙腎上腺素(ISO)上海禾豐制藥有限公司產(chǎn)品批號080801；對照藥物2地奧心血康膠囊成都地奧制藥集團有限公司產(chǎn)品批號0907044；二、試驗方法1.動物模型的構(gòu)建大鼠腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素(ISO)(按二氫槲皮素5mg/kg的劑量給藥)，連續(xù)3d，造成大鼠急性心肌缺血模型。2.給藥方法所有大鼠連續(xù)灌胃15天，1次/d，空白組和模型組給予相應(yīng)體積的蒸餾水，各給藥組給予相應(yīng)濃度的藥物。第13天開始，造模組腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素(ISO)(按二氫槲皮素5mg/kg的劑量給藥)，連續(xù)3d，復(fù)制大鼠急性心肌缺血模型。3.檢測指標及方法1)心電圖檢查于末次給藥20分鐘左右，將大鼠用10%烏拉坦溶液按lml/100g腹腔注射麻醉，固定于操作臺，電極插于四肢皮下，分別記錄注射ISO前后標準II導(dǎo)聯(lián)心電圖，觀察造模前后心電圖變化，測定J點位移值，進行統(tǒng)計學(xué)分析。2)血清中LDH的測定頸動脈取血，分離血清。3)心臟組織勻漿SOD、MDA的測定將心臟取出，取心尖同一部位的心肌組織，生理鹽水沖洗，冰水浴研磨，制備10%心肌組織勻漿。4)心肌組織病理切片的制作取出心尖組織放于10%甲醛中固定，HE染色，觀察各組標本的病理形態(tài)學(xué)的變化情況。4.統(tǒng)計學(xué)處理組間比較用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗。三、試驗結(jié)果1.對大鼠ECG的影響注射鹽酸異丙腎上腺素后，大鼠的ECG很快出現(xiàn)心肌缺血性改變，表現(xiàn)為J點抬高，T波高聳，表示造模成功，其值越大，表明缺血越嚴重，結(jié)果見表11表11二氫槲皮素對心肌缺血大鼠心電圖J點上移的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與空白組相比較，#P<0.05##P<0.01與模型組相比較，*P<0.05**P<0.01高、中、低劑量組為供試藥物劑量組；2.血清中乳酸脫氫酶(LDH)含量的測定結(jié)果，見表12表12二氫槲皮素治療前后血清中LDH水平<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與空白組相比較，#P<0.05##P<0.01與模型組相比較，*P<0.05**P<0.01;高、中、低劑量組為供試藥物劑量組；3.心肌組織勻漿中SOD、MDA含量測定結(jié)果，見表13表13二氫槲皮素治療前后腦組織勻漿中S0D、MDA水平<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與空白組相比較，#P<0.05##P<0.01與模型組相比較，*P<0.05**P<0.01高、中、低劑量組為供試藥物劑量組；4.心肌組織病理切片，于400倍光鏡下觀察到的結(jié)果可見正常組心肌纖維相互連接排列緊密，心肌細胞橢圓形或短梭形，位于細胞中央，肌纖維可見清晰的紋理。模型組心肌纖維萎縮，成波浪狀，心肌纖維間毛細血管有炎性細胞侵潤，心肌細胞水腫，心肌纖維變性，斷裂，細胞核消失。各給藥組心肌纖維輕度腫脹，部分肌纖維變性、斷裂。并隨著給藥劑量的增加，呈現(xiàn)出一定的劑量依賴性。四、試驗結(jié)論大鼠注射異丙腎上腺素可造成其心肌收縮加快，心肌能量供應(yīng)發(fā)生障礙，造成心肌急劇缺血缺氧，引起心電圖J點上抬或下移，T波異常，甚至能迅速引起心肌缺血和壞死，出現(xiàn)心力衰竭及一系列血清酶的變化，其病理改變與人類心內(nèi)膜下心肌梗塞相似。本實驗采用大劑量腹腔注射異丙腎上腺素復(fù)制大鼠急性心肌缺血模型。由實驗結(jié)果可見，供試藥物制劑能改善大鼠心電圖(ECG)J點位移，具有很強的抗氧化能力，保護心肌細胞免受損傷，改善心肌能量代謝，是一種很好的預(yù)防、治療冠心病的藥物。權(quán)利要求二氫槲皮素口服固體分散體制劑，其特征在于，包括二氫槲皮素固體分散體和輔料；其中，所述的二氫槲皮素固體分散體由二氫槲皮素和固體分散體載體組成。2.按照權(quán)利要求1所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑，其特征在于所述的二氫槲皮素固體分散體由二氫槲皮素和固體分散體載體按照13-15的重量比例組成；優(yōu)選的，所述的二氫槲皮素固體分散體由二氫槲皮素和固體分散體載體按照16-9的重量比例組成。3.按照權(quán)利要求1或2所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑，其特征在于所述的固體分散體載體選自PEG2000，PEG4000或PVP_k30。4.按照權(quán)利要求1或2所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑，其特征在于所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑是固體分散體片劑；其中，所述的固體分散體載體是PVP-k30；所述的輔料是稀釋劑和潤滑劑。5.按照權(quán)利要求4所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑，其特征在于所述稀釋劑由乳糖和微晶纖維素組成，所述潤滑劑是硬脂酸鎂。6.按照權(quán)利要求5所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑，其特征在于，各組分的重量份是二氫槲皮素1份，PVP-k3039份，乳糖13份，微晶纖維素1_3份；優(yōu)選的，各組分的重量份是二氫槲皮素1份，PVP-k306份，乳糖1.5份，微晶纖維素1.5份；其中，硬脂酸鎂的加入量為上述各組分總重量的1%。7.一種制備權(quán)利要求4或5所述二氫槲皮素口服固體分散體制劑的方法，包括(1)以PVP-k30為固體分散體載體，采用溶劑法制備二氫槲皮素固體分散體；(2)取步驟(1)所制備的固體分散體，加入乳糖和微晶纖維素，混勻，加入潤滑劑；(3)全粉末直接壓制成片劑，即得。8.按照權(quán)利要求1或2所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑，其特征在于所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑是固體分散體滴丸劑；其中，所述的固體分散體載體是聚乙二醇PEG4000；所述的輔料是助溶劑；所助溶述劑是丙二醇；9.按照權(quán)利要求8所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑，其特征在于，各組分的用量為二氫槲皮素1重量份，聚乙二醇PEG4000315重量份，丙二醇的用量是每Ig二氫槲皮素添加13ml丙二醇；更優(yōu)選的，各組分的用量為二氫槲皮素1重量份，聚乙二醇PEG40009重量份；每Ig二氫槲皮素添加2ml丙二醇。10.一種制備權(quán)利要求8或9所述二氫槲皮素固體分散體制劑的方法，包括如下步驟①二氫槲皮素加入無水乙醇，使之完全溶解；②將PEG4000加熱至85°C熔融，加入丙二醇助溶，混勻；③將步驟①的二氫槲皮素乙醇溶液倒入步驟②的熔融聚乙二醇PEG4000中，充分攪拌，使二氫槲皮素分散混合均勻；④85°C下回收③中的乙醇至無醇味，保持溫度；⑤冷凝劑選用甲基硅油，溫度保持在510°C，滴距10cm，滴速45d/min，滴制成丸即得。11.權(quán)利要求1或2所述的二氫槲皮素口服固體分散體制劑在制備治療心腦血管疾病藥物中的用途；所述心腦血管疾病包括冠心病或動脈硬化。全文摘要本發(fā)明公開了二氫槲皮素口服固體分散體制劑及其制備方法和用途。該二氫槲皮素口服固體分散體制劑由二氫槲皮素固體分散體和輔料組成；所述二氫槲皮素固體分散體由二氫槲皮素和固體分散體載體按照1∶3-15的重量比例組成。本發(fā)明所述二氫槲皮素口服固體分散體制劑可為固體分散體片劑和滴丸劑。本發(fā)明在制備二氫槲皮素口服固體分散體制劑時，對二氫槲皮素與基質(zhì)的用量比例、基質(zhì)的種類以及制劑成型等直接影響產(chǎn)品療效的工藝參數(shù)進行了優(yōu)化和篩選，所得到的口服固體分散體制劑起效快、質(zhì)量穩(wěn)定，最大限度的提高了二氫槲皮素的溶出度和生物利用度，高效液相色譜法測定溶出度為75.0％以上，臨床可用于治療冠心病、動脈硬化等心腦血管疾病。文檔編號A61P9/10GK101822634SQ20101010862公開日2010年9月8日申請日期2010年2月11日優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日發(fā)明者匡海學(xué),吳倫,王秋紅,閆雪瑩申請人:匡海學(xué)