專利名稱：7-哌啶子基烷基-3,4-二氫喹諾酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有黑色素濃集激素受體拮抗作用的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
背景技術(shù)：
抑郁癥和焦慮癥構(gòu)成主要的精神病學(xué)疾病。近年來在壽命期間抑郁癥和焦慮癥的患病率不斷增加。迄今為止，開發(fā)了基于單胺假說的三環(huán)抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、5_羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI)等作為抗抑郁藥。 使用基于Y -氨基丁酸機(jī)理(GABA)的苯并二氮雜草類作為抗焦慮藥。近年來，已證明SSRI 和SNRI對諸如驚恐障礙和強(qiáng)迫癥的苯并二氮罩類藥物無效的焦慮癥也有效，從而也為焦慮癥的一線治療。然而，SSRI和SNRI對患有難治性抑郁癥的患者沒有效，而且需要施用例如數(shù)周才出現(xiàn)抗抑郁和抗焦慮作用，這是不利的。因此，期望開發(fā)作用機(jī)制與已有藥物作用機(jī)制不同的抗抑郁和抗焦慮藥。黑色素濃集激素(melanin-concentratinghormone,MCH)，一種由 19 個氨基酸組成的神經(jīng)肽，經(jīng)生物合成且廣泛分布在腦中邊緣系等處。目前已知黑色素濃集激素-1型受體(MCHlR)和黑色素濃集激素-2型受體(MCH2R)為兩種MCH受體亞型。MCH2R未表達(dá)在嚙齒類動物中，其生理功能尚未明確；但明確MCHlR與攝食行為和能量代謝密切相關(guān)。更具體地講，有報道通過對大鼠注射MCH增加了食物攝取。另有報道在MCH-基因缺失的改良小鼠 (MCH-defective gene-modified mice)中觀察到體重減輕和代謝增加(見非專利文獻(xiàn)1)。 因此，MCHlR拮抗劑可能被用作肥胖癥、攝食障礙、食欲障礙、攝食過量、貪食癥、攝食恐怖癥等的預(yù)防性或治療性藥物。在另一方面，有報道稱MCHlR還與應(yīng)激響應(yīng)和情緒調(diào)節(jié)也密切相關(guān)。MCH引起的下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal =HPA)軸的活化被MCHlR拮抗劑和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)的中和抗體拮抗。推測MCH通過促進(jìn)自下丘腦釋放 CRF而使HPA系統(tǒng)活化。MCHlR主要分布在與動機(jī)與獎賞(motivation and reward)相關(guān)的伏核。當(dāng)往該部位注入MCH時，則在強(qiáng)迫游泳試驗中發(fā)現(xiàn)抑郁樣癥狀，而MCH敲除小鼠具有抗抑郁樣癥狀。采用MCHlR敲除小鼠的研究表明，MCHlR負(fù)面地調(diào)節(jié)伏核中與獎賞相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元的活性。此外，ATC0175(—種非肽類MCHlR拮抗劑)在實驗動物模型中表現(xiàn)出抗抑郁樣和抗焦慮樣作用(非專利文獻(xiàn)幻。由以上的事實可知，MCHlR不僅涉及攝食行為的控制和能量代謝，而且與抑郁和焦慮的發(fā)作有關(guān)，因此可預(yù)測MCH受體拮抗劑(特別是MCHlR拮抗劑)可成為具有與常規(guī)作用機(jī)制不同的機(jī)制的抗抑郁藥和抗焦慮藥。最近，在專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)3、4、5和6公開了具有萘骨架和1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯結(jié)構(gòu)的MCH受體拮抗劑。但是，這些文獻(xiàn)中既沒有公開也沒有教導(dǎo)本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。專利文獻(xiàn)1 美國專利申請公開第2005/209274號非專利文獻(xiàn)1 =Trends Endocrinol Metab 第 11 卷，第 299-303 頁(2000)
非專利文獻(xiàn)2 :Drug Development Research 第 65 卷，第 278-290 頁 O005)非專利文獻(xiàn)3 :224th The American Chemical Society MEDI-343 (2002)(第 224 次美國化學(xué)會MEDI-343 (2002))非專禾Ij 文獻(xiàn) 4 =Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第 16 卷，第 5445-5450 頁 O006)非專禾Ij 文獻(xiàn) 5 =Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第 15 卷，第 3412-3416 頁 O005)非專利文獻(xiàn)6=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters第 17卷，第874-878 頁 O007)發(fā)明公開本發(fā)明待解決的問題本發(fā)明的一個目標(biāo)為提供基于MCH受體拮抗作用的對以下疾病的預(yù)防或治療有 用的新化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，所述疾病為抑郁癥、焦慮癥(如廣泛性焦 慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥或社交焦慮癥)、注意力缺陷障礙、狂躁、狂躁性抑 郁癥、精神分裂癥、情緒障礙、應(yīng)激、睡眠障礙、攻擊、記憶損傷、認(rèn)知損傷、癡呆、健忘、譫妄、 肥胖癥、攝食障礙、食欲障礙、攝食過量、貪食癥、攝食恐怖癥、糖尿病、心血管疾病、高血壓、 血脂異常、心肌梗塞、運(yùn)動障礙(如帕金森病、癲癇、疫攣或震顫)、藥物濫用、藥物成癮或性 功能障礙。解決問題的方法本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由下述式⑴代表的7-哌唳子基燒基-3， 4- 二氧喹諾酮化合物具有優(yōu)異的MCH受體拮抗作用?；谠摪l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。更具體地講，本發(fā)明提供了，1)由式⑴代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物
權(quán)利要求
1.由式(I)代表的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物
2.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中，在式(I)中， R為氫原子；A\ A2和A3各自為氫原子； X為Cp6亞烷基； Y為鍵；Z為鍵或Cp6亞烷基，其中所述Cp6亞烷基可被芳基取代； W為鍵或氧原子；和Cy為苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可具有1-3個可相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵原子、氰基、CV6烷基、Cp6烷氧基以及C2_6烷?；?，其中所述CV6烷基或CV6 烷氧基可被1-3個商原子取代。
3.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中，在式(I)中， R為氫原子；A\ A2和A3各自為氫原子； X為亞甲基，其中所述亞甲基可被甲基取代； Y為鍵；Z為鍵或亞甲基； W為鍵或氧原子；和Cy為苯基，其中所述苯基可具有1-3個可相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵原子、C1^6烷基、CV6烷氧基和c2_6烷?；?。
4.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中由式(I)代表的化合物為 1.3-甲氧基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲·2.3-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·3.3，5-二氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·4.3，4-二氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·5.4-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·6.3-氯-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺· 7.3-甲基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·8.3，5-二氯-N-U-[ 氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·9.3，4-二氯-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·10.4-氟-3-甲基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基} 苯甲酰胺·11.4-氟-N- {1-[ (2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶-4-基} _3_ (三氟甲基)苯甲酰胺·12.3-氟-N- {1-[ (2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基} _5_ (三氟甲基)苯甲酰胺·13.3，5-二甲氧基-N-U-[ 氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基} 苯甲酰胺·14.Ν-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·15.Ν-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}-2，2-二苯基乙酰胺·16.4-氯-3-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·17.3-溴-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·18.3-氟-5-甲氧基-N- {1- [ (2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基} 苯甲酰胺·19.3-氯-4-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·20.3-乙?；?N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·21.3，4，5-三氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·22.4-氟-3-甲氧基-N-U-[ (2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基} 苯甲酰胺·23.3-氯-5-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·24.3-氰基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·25.5-氯-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}吡啶_3_甲酰胺·26.3-氯-5-甲氧基-N- {1- [ (2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基} 苯甲酰胺·27.4-氯-3-甲基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基} 苯甲酰胺·28.2-(3-氯-4-氟苯氧基)-Ν-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺·29.2- (3-氯苯氧基)-N- {1- [ (2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基} 乙酰胺·30.3-氯-4-氟-N- {1-[1_ (2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)乙基]哌啶_4_基} 苯甲酰胺，或·31.N-U-[(6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}_3_甲氧基苯甲酰胺。
5.一種藥物組合物，其含權(quán)利要求1-4中任一項的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物作為活性成分。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，所述藥物組合物為黑色素濃集激素受體拮抗劑。
7. 用于以下疾病的含權(quán)利要求1-4中任一項的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物作為活性成分的預(yù)防性或治療性藥物抑郁癥、焦慮癥(廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、 驚恐障礙、強(qiáng)迫癥或社交焦慮癥)、注意力缺陷障礙、狂躁、狂躁性抑郁癥、精神分裂癥、情緒障礙、應(yīng)激、睡眠障礙、攻擊、記憶損傷、認(rèn)知損傷、癡呆、健忘、譫妄、肥胖癥、攝食障礙、食欲障礙、攝食過量、貪食癥、攝食恐怖癥、糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂異常、心肌梗塞、運(yùn)動障礙(帕金森病、癲癇、痙攣或震顫)、藥物濫用、藥物成癮或性功能障礙。
全文摘要
為了提供基于黑色素濃集激素受體(MCH受體)拮抗作用用于預(yù)防或治療抑郁癥、焦慮癥(如廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥或社交焦慮癥)、注意力缺陷障礙、狂躁、狂躁性抑郁癥、精神分裂癥、情緒障礙、應(yīng)激、睡眠障礙、攻擊、記憶損傷、認(rèn)知損傷、癡呆、健忘、譫妄、肥胖癥、攝食障礙、食欲障礙、攝食過量、貪食癥、攝食恐怖癥、糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂異常、心肌梗塞、運(yùn)動障礙(如帕金森病、癲癇、痙攣或震顫)、藥物濫用、藥物成癮或性功能障礙的新化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，解決方案是式(I)表示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
文檔編號A61P25/00GK102239159SQ20098014909
公開日2011年11月9日 申請日期2009年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月2日
發(fā)明者宮腰直樹, 川村円, 柴田剛, 鹿沼幸祐 申請人:大正制藥株式會社