專利名稱：唑并吡咯酮黑色素濃集激素受體-1拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及唑并吡咯酮(azolopyrrolone)黑色素濃集激素受體_1 (MCHRl)拮抗劑、含有唑并吡咯酮MCHRl拮抗劑的藥物組合物和使用該MCHRl拮抗劑治療糖尿病、肥胖癥和相關(guān)疾病的方法。相關(guān)申請本申請要求2008年10月8日提交的美國序列號61/103，660的優(yōu)先權(quán)，在此將其公開內(nèi)容作為整體通過引用的方式并入本文。
背景技術(shù)：
幾個系列的藥理學證據(jù)和遺傳學證據(jù)支持黑色素濃集激素受體-1 (Melanin Concentrating Hormone Rec印tor_l)(下文稱為“MCHR1 ”)作為食物攝取和體重調(diào)節(jié)劑的作用。對MCH進行中樞給藥增加了大鼠和小鼠的食物攝取和體重。對MCH進行長期ICV輸注在小鼠中引起了增加的食物攝取和最終的肥胖癥，而對MCH肽拮抗劑進行輸注在飲食誘導的肥胖小鼠中阻斷了 MCH誘導的食物攝取并導致了體重減輕和進食減少。MCH肽和受體的表達都是由營養(yǎng)狀況調(diào)節(jié)的。MCH mRNA在飲食過多的 (hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的動物中都被上調(diào)。對MCH肽的基因進行靶向斷裂導致了飲食過少(hypophagia)和貧弱(leanness)。MCHRl基因的斷裂導致了貧弱、改變的代謝和輕度飲食過多所伴隨的運動過多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的過表達導致了飲食過多、肥胖癥和糖尿病。在嚙齒動物體重和進食模型中已顯示小分子的MCHRl拮抗劑在口服給藥和腹膜內(nèi)給藥后導致了體重減輕(Eur. J. Pharmacol.，438 =129-135(2002)、 Nat. Med.，8 :825-830 (2002)和 Eur. J. Pharmacol.，497 :41-47(2004))。也已報導MCHRl在急性實驗性結(jié)腸炎和可能的人類IBD (炎性腸病)的發(fā)病機制中具有關(guān)鍵作用。已顯示免疫中和是針對TNBS誘導結(jié)腸炎的有效治療。K0kk0t0U，E.等 Α "Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation", Proc. Natl. Acad. Sci.，105(30) 10613-10618(2008 年 7 月 29 日)。此外，也已報導MCH和MCHRl在對應(yīng)激的內(nèi)分泌和行為反應(yīng)中發(fā)揮作用。用 MCHR拮抗劑治療大鼠和小鼠產(chǎn)生較強抗抑郁和抗焦慮效應(yīng)。(JPET DOI 10. 1124/ jpet.108.143362)。已經(jīng)披露了多種非肽的MCHRl拮抗劑。每種類別的范圍都反映了有關(guān)識別配體為 MCHRl激動劑所需標準的共同認知。有關(guān)MCHRl專利披露的最近綜述通過以下描述強調(diào)了這些結(jié)構(gòu)的共性“Ubiquitous throughout the MCH patent literature are molecules consisting of a central scaffold to which linkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality are attached，，(Kowalski, T. J. et al.，Exp. Opin. Invest. Drugs, 13 :1113-1122 Q004))。這些類別的藥效團模型一致地提出了拮抗劑配體的堿性胺中心和受體的天冬氨酸123之間假定的必要靜電相互作用，認為所述作用大概模擬了 MCH肽激動劑的精氨酸14與MCHRl受體的天冬氨酸123之間的強制性相互作用(Ulven，T. et al.，J.Med. Chem. ,48 :5684-5697 (2005))。然而，在 MCHRl 拮抗劑中引入這種堿性胺基本增加了與非靶標離子通道(off-target ion-channel)和生物胺受體(biogenic amine receptor)結(jié)合的可能性。 2007年4月沈日公開的美國公開2007/0093509A1披露一系列式A的新穎高親和力選擇性MCHR 1拮抗劑其中，A是苯基或單環(huán)雜芳基；D是CH2或直接鍵；R1獨立地選自氫、鹵素、低級烷基、低級環(huán)烷基、CF3、OR6或SR6 ；R2是氫或低級烷基；R4 是羥基或 G-D2jn;η是1至3的整數(shù)；R5是氫、鹵素、低級烷基、低級環(huán)烷基、CF3> SR6、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、CN、 CONR7R7、SOR6、SO2R6, NR7COR7、NR7(X)2R7、(X)2R6、雜芳基、NR7SO2R6 或 COR6 ；G 是 0、S 或 CR7R7;D2是直接鍵、低級烷基、低級環(huán)烷基或4至6元非堿性雜環(huán)基團；Z是氫、羥基、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、OCONR7R7, CN、CONR7R7, SOR6, SO2R6, NR7COR7、NR7(X)2R7、(X)2R6、雜芳基、NR6SO2R6 或 COR6 ；R6獨立地選自低級烷基或低級環(huán)烷基；且R7獨立地選自氫、低級烷基或低級環(huán)烷基，其中兩個R7及其所連接的原子可任選形成4至7個原子的環(huán)。目前在本領(lǐng)域中需要另外的MCHRl小分子拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可用作MCHRl拮抗劑的化合物，其具有下式I :
權(quán)利要求
1.式I化合物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 W為直接鍵；D為選自吡咯烷基、哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基的環(huán)狀胺基團；以及 R2a、R2b 和 R2e 各自獨立為 H、-0H、鹵素、-N(R5R5a)、-NR5CO2R21、-NR5COR21、鹵素、吡咯烷基、 氮雜環(huán)丁烷基或-OC (0) CH (NH2) R31,或者R2a和R2b —起形成任選取代有F、羥基烷基、-C (0) 烷基或芐基的環(huán)狀胺；以及R5和R5a獨立選自H、C1-C4烷基、羥基烷基和環(huán)烷氧基烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中W為0以及D為甲基、乙基或丙基以及R2a、R2b和鏟獨立為 H、-OH、-OC(O) CH(NH2) R31、羥基烷基、環(huán)丙基、吡咯烷基、-OSO2R34、-CO2H 或-OP (0) (OH) (OH)，或者R2a和R2b —起形成取代有鹵素或羥基的環(huán)烷基；或者D為直接鍵以及R2a、R2b和 Rk各自為H、烷基或環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中
5.權(quán)利要求1的化合物，其中
6.權(quán)利要求1的化合物，其選自下列化合物，包括其所有立體異構(gòu)體和可藥用鹽
7.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其包含至少一種另外的抗肥胖癥藥。
9.權(quán)利要求7的藥物組合物，其包含至少一種另外的抗糖尿病藥。
10.治療肥胖癥的方法，其包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.治療糖尿病的方法，其包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物(包括其所有可藥用鹽和立體異構(gòu)體)，包括其所有立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥和可藥用形式其中A為單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基；W為直接鍵、-O-或-N(R6)-，條件是如果W為直接鍵，D必須為環(huán)狀胺基團，其通過所述環(huán)狀胺基團的氮原子與A相連；D為直接鍵、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或4-6元環(huán)狀胺基團；B和E獨立為N或CH，條件是二者不同時為CH。
文檔編號A61P3/00GK102272135SQ200980148971
公開日2011年12月7日 申請日期2009年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月8日
發(fā)明者威廉.N.沃什伯恩, 安德烈斯.赫爾南德斯, 普拉蒂克.德瓦斯塔爾, 王維, 賽利姆.阿邁德, 趙國華 申請人:百時美施貴寶公司