專利名稱：快速溶解口服片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及快速溶解的口服片劑及其制備方法，以及更特別地，涉及通過超臨界流體萃取過程制備的多孔快速溶解口服片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
通常，片劑或膠囊應(yīng)該用200_250mL水送服，但是這些服藥方法對一些病人來說可能造成不舒服或者無法服用。特別是，對于老人，嬰兒，兒童，吞咽困難的人群，需要限制水?dāng)z取量的病人，以及由于身體和精神原因，如癡呆，帕金森病等引起的很難自理的病人， 片劑用常規(guī)的方法很難施用給這些人群。這種情況下，優(yōu)選的，應(yīng)該給他們施用在口中易于被唾液溶解或在液相中易于轉(zhuǎn)化的快速溶解片劑(下文中，稱為“快速溶解片劑”)。另外，快速溶解片劑可以很快溶解從而有利于快速吸收生理活性物質(zhì)，或提高通過口服及食道吸收生理活性物質(zhì)的生物利用率?？焖偃芙馄瑒┦且环N制劑，其可以在口腔中被唾液快速溶解來釋放生理活性物質(zhì)，或釋放包含生理活性物質(zhì)的顆粒，并且其一般在5分鐘內(nèi)溶解。在R. P. Scherer公司首次通過冷凍干燥生產(chǎn)的以Zydis為商標(biāo)名的技術(shù)發(fā)明之后，稱為快速-溶解的技術(shù)開始受到關(guān)注，并且Zydis技術(shù)投入(1996年)到產(chǎn)品應(yīng)用使得該技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)變得越來越快。 快速溶解片劑在功能上應(yīng)當(dāng)具有如下特征i)片劑應(yīng)當(dāng)在口腔中快速溶解；ii) 口腔中不應(yīng)留有不溶于水的殘渣；以及iii)其應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)臋C械強度來減少在處理和分配過程中的損失。迄今為止發(fā)明的生產(chǎn)快速溶解片劑的方法可以被歸類為塑型過程，冷凍干燥法， 升華過程，分解介質(zhì)_添加法，糖重結(jié)晶方法等等，并且可以使用上述這些方法中的僅一種或幾種方法的聯(lián)合。US 5，631，023以及US 5，976，577公開了快速溶解片劑，其是由包含藥物的溶液經(jīng)過冷凍干燥制成的，且制劑包含了法莫替丁 RPD(法莫替丁，Merck)，樞復(fù)寧Zydis (昂丹司瓊，Glaxo Wellcome),克敏能RediTabs (氯雷他定)等等。上述的產(chǎn)品具有在口腔中2-3秒內(nèi)快速溶解的優(yōu)點，但是其也具有在生產(chǎn)時生產(chǎn)量低的缺點，因為其在將藥物注入預(yù)塑容器之后必須要在特定的溫度條件下進冷凍干燥，并且由于上述制劑必須用特殊的材料包裝從而使得生產(chǎn)費用高而導(dǎo)致了其經(jīng)濟效益低。另外，還存在無法測量其硬度和脆碎度的不足，因為所述發(fā)明過于集中于使其能夠在口中快速溶解的基礎(chǔ)功能上。日本的Yamanouchi發(fā)明了 WOWTAB技術(shù)，替代了具有上述的各種缺點的冷凍干燥法，W099/47126是一篇涉及上述技術(shù)的專利文獻，其公開了生產(chǎn)不含殘留有機溶劑的快速溶解片劑的方法，在將作為與活性成分粘合劑的含水聚合物壓片之后，在高度濕潤條件下使其潤濕，然后干燥。另外，W093/12769公開了一種方法，其包括填充懸液如活性組分、瓊脂、糖等來塑型；并且在30°C和760mmHg下移除水分。但是，這些方法同樣具有低生產(chǎn)量以及產(chǎn)物中很難獲得具有穩(wěn)定質(zhì)量產(chǎn)品的缺點。另外，US 6，024，981 和 6，221，392(0rasolv, Durasolv technique, Cima Labs)公開了通過混合能夠直接與活性成分成片的賦形劑的快速溶解口服片劑的方法。該方法具有機械強度是補償性的優(yōu)點，但僅應(yīng)用于具有小數(shù)量的療效組分片劑，因為過量的糖可以直接成片或使用強溶解性試劑。另外，該方法具有當(dāng)使用高容量藥物時不適用，或如果可以應(yīng)用時片劑形成反常大小的缺點。作為另一種生產(chǎn)快速溶解口服片劑的方法，Cima Labs發(fā)明了 Orasolv技術(shù)(US 5，178，878和US 6，024，981)。通過使用Orasolve技術(shù)制備的一種代表性的產(chǎn)物為Zimig Rapimelt (佐米曲普坦，Astrazeneca)。上述的產(chǎn)物是包含發(fā)泡性材料的片劑，但該片劑不具有口服可溶解性，并且攝入這種藥物的病人血管順應(yīng)度(compliance)并不高，其歸咎于在口腔中產(chǎn)生的發(fā)泡性氣體。與此同時，超臨界流體是一種在上述的溫度和壓力下的非壓縮性流體，并且具有并不是常規(guī)的有機溶劑的性質(zhì)的極好的物理性質(zhì)，其具有例如相似液體的密度，相似氣體的粘度和高擴散系數(shù)，以及很低的表面張力等等。此外，所述超臨界流體能夠連續(xù)改變密度，從類似于理想氣體的稀釋相改變?yōu)轭愃朴谝后w密度的高密度狀態(tài)，從而能夠控制平衡狀態(tài)(溶解度)、輸運性質(zhì)(粘度，擴散系數(shù)，導(dǎo)熱系數(shù))、分子成簇的狀態(tài)等等。目前，在該領(lǐng)域已經(jīng)積極地進行了很多研究，例如通過使用上述超臨界流體的獨特的性質(zhì)進行特定材料的選擇性萃取，以及通過萃取材料的材料分析等等。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題
因此，發(fā)明人進行研究來發(fā)明快速溶解口服片劑，所述快速溶解口服片劑能否節(jié)約的生產(chǎn)，并同樣易于在口腔中溶解或分解，而同時也具有充分的機械強度。因此，發(fā)明人通過研發(fā)多孔快速溶解片劑完成了本發(fā)明，并且具有上述的優(yōu)點，其通過使用超臨界流體作為溶劑的分離材料的技術(shù)的超臨界流體萃取技術(shù)過程來完成的。 因此，本發(fā)明的一個目的是提供通過使用超臨界流體萃取過程制備的快速溶解口服片劑，其具有極好的機械強度、快速溶解特性，并且經(jīng)濟可行。另外，本發(fā)明的另一目的是提供通過使用超臨界流體萃取技術(shù)來制備的快速溶解口服片劑的方法，其中快速溶解口服片劑具有極好的機械強度、快速溶解特性，并且經(jīng)濟可行。技術(shù)方案
為了達到本發(fā)明的目的，本發(fā)明的一個方面提供了快速溶解口服片劑，其通過包括如下步驟的方法制備
通過壓片包含活性組分、藥學(xué)上可接受添加劑以及超臨界流體_可溶性物質(zhì)的混合物來制備片劑；以及
通過將片劑和超臨界流體接觸來萃取超臨界流體_可溶性物質(zhì)來在片劑中產(chǎn)生微小孔。本發(fā)明提供的快速溶解口服片劑是通過將活性成分、藥學(xué)上可接受添加劑以及超臨界流體_可溶解物質(zhì)的混合物壓片后，使其與超臨界流體接觸來萃取超臨界流體_可溶性物質(zhì)，從而制備得到的。此外，快速溶解口服片劑具有多孔是通過萃取而去除超臨界流體-可溶性物質(zhì)而形成的。由形成多孔性孔的過程制備的快速溶解口服片劑從而具有由于多孔性孔而在口腔中快速溶解的特性。韓國專利公開號為2003-0076051的文獻公開了通過混合升華材料來產(chǎn)生孔的方法，以及在純化過程中通過與溶劑接觸作為產(chǎn)生多孔的方法來產(chǎn)生孔的方法。然而，所述混合升華材料的方法需要提供幾十小時的加熱來移除升華材料，因此其是一種消耗能量的過程，因此其可以影響藥物的穩(wěn)定性所以加熱的溫度和速度會受到限制。此外，通過接觸溶劑形成孔的方法具有片劑的大小會變得較大的缺點，其歸咎于添加劑的膨脹，并且多數(shù)溶劑是有機溶劑因此對環(huán)境有害。相比之下，對于通過本發(fā)明的超臨界流體萃取過程來形成多孔，所述超臨界流體的擴散速率快并且超臨界流體的表面張力低，因此其能夠有效地滲透在粉末之間的微小孔中，并且在溶解超臨界流體_可溶性物質(zhì)之后可以快速的逸出。因此，根據(jù)本發(fā)明的通過使用超臨界流體萃取過程制備的快速溶解口服片劑具有較高的初始投資，但是可以用于批量生產(chǎn)。此外，生產(chǎn)中提取的超臨界流體-可溶性物質(zhì)可以重復(fù)使用，并且可以縮短生產(chǎn)的時間，因此其是經(jīng)濟的。另外，片劑在根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)快速溶解口服片劑過程中的萃取過程之后的變形很少，因此其是優(yōu)選的，并且對于環(huán)境無害的材料可以用作超臨界流體，因此其具有生態(tài)友好的優(yōu)勢。此外，所述快速溶解口服片劑可以是節(jié)約能量的片劑，因為無需使用過量的加熱。通過壓片基于1重量份數(shù)的活性成分，可能包括0.廣1000重量份數(shù)的藥學(xué)上可接受添加劑以及0.0Γ100重量份數(shù)的超臨界流體-可溶性物質(zhì)的混合物來生產(chǎn)片劑。上述的重量可能根據(jù)活性成分的類型進行合適的調(diào)整。所述藥學(xué)上可接受添加劑包括但不限于賦形劑，粘合劑，潤滑劑等等。所述賦形劑可使用D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇、葡萄糖、麥芽糖糊精、海藻糖、右旋糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、麥芽糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、低取代氧化纖維素、羧甲基纖維素、或羧甲基纖維素堿金屬鹽、卡拉膠、半乳甘露聚糖、黃芪膠 (tragacantha)、果膠、殼聚糖、或幾丁質(zhì)衍生物、阿拉伯膠、黃原膠、藻酸鹽或海藻酸堿金屬、聚甲基丙烯酸酯或其鹽類、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚據(jù)環(huán)氧丙烷或其聚合物等等。所述粘合劑可使用聚乙烯吡咯烷酮、低取代羧丙基纖維素、羧丙基纖維素等等，以及潤滑劑可使用硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、二氧化硅或滑石粉等等，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)剡x擇藥劑學(xué)領(lǐng)域任一已知的添加劑。所述超臨界流體_可溶性物質(zhì)可能使用但不限于脂肪酸、脂肪酸酯、揮發(fā)性或非揮發(fā)性醇或其衍生物、有機酸、低沸點固體或半固體烴類、芳烴醛(aromatic hydrocarbon aldehyde)或它們的組合。例如，薄荷腦、樟腦、麝香草酚、苯甲酸、桉樹腦、水楊酸、甲基水楊酸、萘或其衍生物、鯨蠟醇、硬脂酸鹽、stearate alcohol、聚乙二醇、香草醛或它們的組合可以被應(yīng)用。在用超臨界流體形成微小孔的步驟中接觸壓制的片劑時可以進一步與超臨界流體共同使用助溶劑。當(dāng)使用助溶劑和超臨界流體協(xié)同使用來萃取超臨界流體可溶性物質(zhì)時，可以提高超臨界流體可溶性物質(zhì)的超臨界相的溶解度，或者在低溫度下進行萃取從而在藥物的化學(xué)穩(wěn)定性方面更優(yōu)選。所述助溶劑可能包括例如乙醇、甲醇、乙醚、氯仿、丙酮、 dimethylchloride、水或它們的組合。
為了形成微小孔，所述超臨界流體可能包括超臨界二氧化碳、超臨界一氧化氮、 超臨界乙炔、超臨界三氟甲烷、超臨界丙烷、超臨界乙烯、超臨界含氯氟烴(supercritical chloro fluorocarbon)或超臨界氙等等。接觸壓制的片劑與超臨界流體來萃取超臨界流體_可溶性物質(zhì)的反應(yīng)可以在1(T90°C和3(T400bar的條件下進行。可以應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明的快速溶解口服片劑的活性組分可能包括快速溶解口服片劑需要的任一藥物，例如可能包括解熱鎮(zhèn)痛劑、抗?jié)儎?、胃腸管運動調(diào)節(jié)劑、抗菌劑、抗炎劑、驅(qū)蟲劑、抗病毒劑、抗焦慮藥、抗抑郁劑、抗癲癇藥、抗精神病藥、嗎啡衍生物、局部麻醉劑、抗真菌劑、抗凝劑、抗痙攣劑、勃起功能障礙治療劑、抗組胺劑、解充血劑、止瀉劑、利尿劑及它們的組合等等。例如，所述解熱鎮(zhèn)痛劑和抗炎劑包括對乙酰氨基酚、布洛芬、右布洛芬 (dexiprophen)、阿司匹林、曲馬朵、吲哚美辛、扶他林雙氯芬酸、酮基布洛芬、賽來昔塞來考昔或其藥學(xué)上可接受鹽類類等等；所述抗?jié)儎┖臀改c管運動調(diào)節(jié)劑包括西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、羅莎替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、莫沙必利、胃復(fù)安、多潘立酮或其藥學(xué)上可接受鹽類等等；所述抗菌劑和抗炎劑包括beta-內(nèi)酰胺類抗生素、四環(huán)素、氯霉素、硫胺類藥劑、氨基糖甙類抗生素、妥布霉素等等；所述勃起功能障礙治療劑包括西地那非、伐地那非、優(yōu)地那非(udenafil)等等；所述抗焦慮藥鎮(zhèn)靜劑包括安非他酮、氟西汀或文拉法辛等等；所述抗痙攣劑包括卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英等等；所述抗精神病藥類包括奧氮平、阿立哌唑、利培酮、氟哌啶醇或氯丙嗪等等。另外，所述抗病毒劑包括阿昔洛韋、 泛昔洛韋或伐昔洛韋等等；所述止瀉藥包括洛哌丁胺等等；所述抗組胺劑包括苯胺、氯雷他定、西替利嗪、做西替利嗪左西替利嗪或非索非那定等等。根據(jù)本發(fā)明的快速溶解口服片劑在口中能夠在40秒之內(nèi)溶解，因此其快速溶解特性是極好的。另外，根據(jù)本發(fā)明的快速溶解口服片劑還可以制成硬度大于7kp，因此其能夠在運輸和包裝過程中充分地抵御振動，而且用手從PTP包裝中取出片劑放入口腔中沒有觀察到損傷。另外，本發(fā)明的另一方面提供了根據(jù)本發(fā)明的快速溶解口服片劑的制備方法，該方法包括
通過壓片包含活性組分、藥學(xué)上可接受添加劑以及超臨界流體_可溶性物質(zhì)的混合物來制備片劑；以及
通過將片劑和超臨界流體接觸來萃取超臨界流體_可溶性物質(zhì)來在片劑中產(chǎn)生微小孔。發(fā)明效果
如上文所述的，按照本發(fā)明的方法制備的快速溶解口服片劑具有充分的硬度，還由于通過使用超臨界流體萃取過程來在片劑上形成多孔具有快速溶解的特性，并且歸因于使用超臨界流體萃取過程而可以批量生產(chǎn)。此外，生產(chǎn)過程中提取的超臨界流體_可溶性物質(zhì)可以重復(fù)利用，因此其是經(jīng)濟的，并且由于使用對環(huán)境無害的材料作為超臨界流體，因此其具有生態(tài)友好的優(yōu)勢。


圖1顯示了在使用充滿水的毛細管的水吸附動力測量裝置上測量片劑的安放情況，其中測量裝置一般用于測量實驗實施例1的片劑的吸水能力。
具體實施例方式下文中，本發(fā)明將通過下面的實施例進行更詳細的描述。但是，實施例僅用來理解本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍某種意義上來講不受其限制。比較實施例1
片劑總重為IOOmg以及硬度為7kp的一般片劑通過使用90mgD-甘露醇作為糖醇、2. 5mg PVR k-30作為粘合劑、5mg鯨蠟醇作為超臨界流體-可溶性物質(zhì)以及2. 5mg SiOjt為潤滑劑制成。實施例1
片劑總重為IOOmg以及硬度為7kp的一般片劑通過使用90mgD-甘露醇作為糖醇、2. 5mg PVR k-30作為粘合劑、5mg鯨蠟醇作為超臨界流體-可溶性物質(zhì)以及2. 5mg SiO2作為潤滑劑制成。并且隨后，作為超臨界流體_可溶性物質(zhì)的鯨蠟醇通過將片劑與超臨界流體在 40°C溫度和SObar壓力下接觸30分鐘純化和萃取來產(chǎn)生具有微小孔的快速溶解片劑。實施例2
片劑總重為IOOmg以及硬度為7kp的一般片劑通過使用90mgD-甘露醇作為糖醇、2. 5mg PVR k-30作為粘合劑、5mg鯨蠟醇作為超臨界流體-可溶性物質(zhì)以及2. 5mg SiO2作為潤滑劑制成。并且隨后，作為超臨界流體_可溶性物質(zhì)的鯨蠟醇通過將片劑與超臨界流體在 40°C溫度和SObar壓力下接觸30分鐘純化和萃取來產(chǎn)生具有微小孔的快速溶解片劑。所述超臨界流體_可溶性物質(zhì)的提取率為50. 4%。實施例3
使用實施例2相同的方法來生產(chǎn)快速溶解片劑，除了上述實施例2中的一般片劑與超臨界流體在40°C溫度和SObar壓力下接觸90分鐘。所述超臨界流體-可溶性物質(zhì)的提取率為 101. 0%。實施例4
使用實施例2相同的方法來生產(chǎn)快速溶解片劑，除了上述實施例2中的一般片劑與超臨界流體在40°C溫度和120bar壓力下接觸30分鐘。所述超臨界流體-可溶性物質(zhì)的提取率為97. 8%ο實施例5
使用實施例2相同的方法來生產(chǎn)快速溶解片劑，除了上述實施例2中的一般片劑與超臨界流體在40°C溫度和160bar壓力下接觸30分鐘。所述超臨界流體-可溶性物質(zhì)的提取率為100. 0%，但是可以確定片劑的表面的部分以及可溶性物質(zhì)破損丟失。比較實施例2
一般片劑通過同質(zhì)混合325mg醋氨酚作為活性成分、52mgD-甘露醇作為糖醇、5mg PVR k-30作為粘合劑、1.5mg SiO2作為潤滑劑、5mg硬脂酰醇富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)以每片來生產(chǎn)，并且隨后壓片混合粉末形成每片總重為20mg和硬度為9kp的片劑。比較實施例3
使用與上述比較實施例2相同的方法來制備一般片劑，除了甲基纖維素替代D-甘露醇作為糖醇。實施例6
一般片劑通過同質(zhì)混合325mg醋氨酚作為活性成分、52mg D-甘露醇作為糖醇，5mg PVR k-30作為粘合劑、1. 5mg SiO2作為潤滑劑、5mg硬脂酰醇富馬酸鈉以每片來生產(chǎn)，并且隨后壓片混合粉末形成每片總重為420mg和硬度為9kp的片劑。并且隨后，作為超臨界流體_可溶性物質(zhì)的鯨蠟醇通過將片劑與超臨界流體在 40°C溫度和SObar壓力下接觸90分鐘純化和萃取來產(chǎn)生具有微小孔的快速溶解片劑。實施例7
一般片劑使用上述實施例6相同的方法來制備，除了甲基纖維素替代D-甘露醇作為糖實驗實施例1 水吸收能力檢測
在萃取上述比較實施例1中生產(chǎn)的超臨界流體-可溶性物質(zhì)之前的一般片劑以及實施例2至5生產(chǎn)的萃取超臨界流體-可溶性物質(zhì)之后的快速溶解片劑，其上述兩種片劑的每單位時間的水吸收能力通過使用如圖1所示的利用填充水的毛細管的水吸收能力測量儀器來進行測量。每單位時間填充毛細管的水的流動數(shù)量用mL/秒的單位來計量根據(jù)放置在玻璃纖維上的片劑的水吸收能力。上述實驗結(jié)果在下表1中所示。表 權(quán)利要求
1.一種快速溶解口服片劑，其通過包括如下步驟的方法制備通過將包含活性成分、藥學(xué)上可接受的添加劑以及超臨界流體-可溶性物質(zhì)的混合物壓片來制備片劑；以及通過將片劑與超臨界流體接觸來萃取超臨界流體-可溶性物質(zhì)在片劑中形成微小孔。
2.如權(quán)利要求1所述的快速溶解口服片劑，其特征在于，所述超臨界流體-可溶性物質(zhì)為脂肪酸、脂肪酸酯、揮發(fā)性或不揮發(fā)性乙醇或其衍生物、有機酸、低沸點固體或半固體烴類、芳烴醛或它們的組合。
3.如權(quán)利要求1所述的快速溶解口服片劑，其特征在于，所述其中超臨界流體-可溶性物質(zhì)為薄荷腦、樟腦、麝香草酚、苯甲酸、桉葉腦桉樹腦、水楊酸、甲基水楊酸、萘或其衍生物、鯨蠟醇、硬酯酸鹽、stearate alcohol、聚乙二醇、香草醛或其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的快速溶解口服片劑，其特征在于，所述形成微小孔的步驟進一步使用了共溶劑與超臨界流體一起使用。
5.如權(quán)利要求1的快速溶解口服片劑，其特征在于，所述共溶劑為乙醇、甲醇、乙醚、 氯仿、丙酮、dimethylchloride、水或它們的組合。
6.如權(quán)利要求1的快速溶解口服片劑，其特征在于，所述形成微小孔的步驟在1(Γ90 ！下進行。
7.如權(quán)利要求1的快速溶解口服片劑，其特征在于，所述形成微小孔的步驟在3(Γ400 bar下進行。
8.生產(chǎn)如權(quán)利要求1至7中任一項所述的快速溶解口服片劑的方法，其包括 通過將包含活性成分、藥學(xué)上可接受添加劑以及超臨界流體_可溶性物質(zhì)的混合物壓片來制備片劑；以及通過將片劑與超臨界流體接觸來萃取超臨界流體_可溶性物質(zhì)在片劑中形成微小孔。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種快速溶解口服片劑及其制備方法，且包括如下步驟壓緊活性成分、藥學(xué)上可接受添加劑、以及超臨界液體-可溶性物質(zhì)的混合物來生產(chǎn)片劑；以及使片劑接觸超臨界流體來萃取超臨界液體-可溶性物質(zhì)從而在片劑中形成微小孔。
文檔編號A61K9/22GK102223881SQ200980146645
公開日2011年10月19日 申請日期2009年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日
發(fā)明者安泰軍, 尹明植, 李恃氾, 李镕宅, 李高銀, 洪一基, 申京珉, 趙日煥, 鄭善五 申請人:Cj第一制糖株式會社