專利名稱：呼吸道疾病的治療的制作方法
呼吸道疾病的治療本發(fā)明涉及應用已知格列酮類藥物(例如已知藥品吡格列酮和羅格列酮)基本純的5R對映異構(gòu)體通過吸入法經(jīng)肺給藥治療炎性呼吸道疾病。
背景技術(shù)：
已清楚了解多種呼吸道疾病和病癥，其中許多疾病和疾病有交叉和相互作用的病因。這些疾病中最普遍和流行的兩種是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。呼吸道疾病具有顯著炎性成分。例如，COPD和重度哮喘的現(xiàn)有療法主要集中在使用短效和長效支氣管擴張藥或者作為單一療法或者長效β 2激動劑支氣管擴張藥與吸入性皮質(zhì)留類(ICQ的組合療法來減輕癥狀。對于ICS單用或與β 2激動劑組合，令人失望的抗炎數(shù)據(jù)使得迫切需要尋找 COPD的有效抗炎藥。已經(jīng)清楚的是，COPD是一種慢性炎癥性疾病，它涉及在肺部以及也可能是全身先天性和獲得性免疫應答的細胞之間復雜的相互作用。根據(jù)深入研究得出的一種假設(shè)是新的可確證的抗炎藥是否可終止或減緩COPD特異性的功能減退。降低惡化的頻率和嚴重程度已經(jīng)成為COPD療法越來越重要的目標，因為惡化后患者的預后差。預期在COPD 和哮喘中的抗炎療法降低惡化的頻率和嚴重程度。還預期治療也會改善肺功能和生命質(zhì)量的下降。因此，一直在不斷尋找包括以下炎性呼吸道疾病的新的治療法哮喘、C0PD、變應性氣道綜合征、支氣管炎、囊性纖維變性、肺氣腫和肺纖維變性(包括特發(fā)性肺纖維變性)。過氧化物酶體增殖受體Y受體(PPAR y )激動劑是一類增加糖尿病患者對葡萄糖的敏感性的藥物。一般認為生理上激活的PPAR γ增加外周組織對胰島素的敏感性，因此促進葡萄糖從血液中清除并產(chǎn)生所需要的抗糖尿病效果。從專利和其它文獻中了解到許多PPARy激動劑，但是目前只有兩種獲準臨床用于糖尿病，即羅格列酮和吡格列酮。參見Campbell Iff, Curr Mol Med. 2005 May ；5 (3) 349-63。這兩種化合物是噻唑烷二酮類(“TZD類”或“格列酮類”)，在實踐中通過口服途徑給藥用于全身性遞送。除其對葡萄糖代謝的作用以外，已發(fā)表的許多報告表明，羅格列酮還發(fā)揮抗炎作用。例如，(i)已報道了羅格列酮在糖尿病患者中發(fā)揮與抗炎作用一致的作用(Haffner φ, Circulation. 2002 Aug 6 ；106(6) :679-84 ；Marx φ, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003 Feb 1 ；23 (2) :283-8) ； (ii)已報道了羅格列酮在許多動物炎癥模型中發(fā)揮抗炎作用，包括角叉菜膠誘發(fā)的足爪腫脹(Cuzzocrea等，Eur. J. Pharmacol. 2004 Jan 1 ； 483(1) :79-93)、TNBS 誘發(fā)性結(jié)腸炎(Desreumanux 等，J. Exp. Med. 2001 Apr 2 ； 193 (7) 827-38 ;Sanchez-Hidalgo 等，Biochem. Pharmacol. 2005 Jun 15 ;69 (12) 1733-44)、實驗性腦脊髓炎(Feinstein 等，Ann. Neurol. 2002 Jun ；51 (6) :694-702)、膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Cuzzocrea 等，Arthritis Rheum. 2003 Dec ；48 (12) :3544-56)和佐劑誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Shiojiri 等，Eur. J. Pharmacol. 2002 Jul 19 ；448 (2-3) :231-8)、角叉菜膠誘發(fā)性胸膜炎(Cuzzocrea 等，Eur. J. Pharmacol. 2004 Jan 1 ；483 (1) :79-93)、卵清蛋白誘發(fā)性肺炎(Lee等，F(xiàn)ASEB J. 2005 Jun ； 19 (8) :1033-5)和LPS誘發(fā)性肺組織中性白細胞增多(Birrell 等，Eur. Respir. J. 2004 Jul ；24(1) 18-23)以及(iii)已報道了羅格列酮在分離細胞中發(fā)揮抗炎作用，包括鼠巨噬細胞的iNOS表達(Reddy等，Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004 Mar ；286 (3) :L613_9)、人支氣管上皮細胞中 TNF α 誘導的ΜΜΡ-9活性(Hetzel等，Thorax. 2003 Sep ；58 (9) :778-83)、人氣道平滑肌細胞增殖 (Ward 等，Br. J. Pharmacol. 2004Feb ；141 (3) :517-25)和嗜中性粒細胞的 MMP-9 釋放(W0 0062766-這是2000年的嗎？)。PPAR γ激動劑還顯示在以下模型中有效肺纖維變性模型 (Milam 等，Am. J.Physiol· Lung Cell. Mol. Physiol, 2008, 294 (5) :L891_901)和肺動脈高血壓模型(Crossno 等，Am. J.Physiol· Lung Cell. Mol. Physiol, 2007, 292 (4) :L885_897)。根據(jù)對肺相關(guān)細胞中抗炎活性的觀察，表明可使用其它PPARy激動劑用于治療炎性呼吸道疾病，包括哮喘、C0PD、囊性纖維變性和肺纖維變性。參見W00053601、W00213812 和W00062766。這些研究建議包括通過全身性口服途徑和肺部吸入途徑兩者給藥。遺憾的是，PPAR Y激動劑還具有有害的心血管作用，包括血液稀釋 (haemodilution)、外周水腫和肺水腫及充血性心力衰竭(CHF)。這些作用也被認為是由 PPARy的活化引起的。特別是已投入大量努力研究PPAR γ激動劑通過與腎的PPAR γ受體結(jié)合而妨礙體液平衡的正常維持的假設(shè)。參見Guan等，Nat. Med. 2005 ；11 (8) :861-6和 Zhang 等，Proc. Natl. Acad. ki. USA. 2005 28 ； 102 (26) :9406_11。通過全身遞藥的口服途徑用PPARy激動劑治療還與體重的不當增加有關(guān)。已知與充血性心力衰竭(CHF)的其它臨床人群相比，COPD患者處于較高風險 (Curkendall 等，Ann Epidemiol, 2006 ；16 :63-70 ；Padeletti M 等，Int J Cardiol. 2008 ； 125(2) :209-15)，因此十分重要的是，將這些患者的PPARy受體的全身性活化保持在最低限度以避免將觀察到的CHF增加的可能性。通過吸入途徑給予呼吸系統(tǒng)藥物是將抗炎藥靶向肺部而同時將藥物的全身性暴露保持在低點，從而降低全身活性和觀察到的副作用的可能性的一種方法。吡格列酮具有以下結(jié)構(gòu)式⑴
(O其可以命名為5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基} _1，3_噻唑烷_2， 4-二酮。在吡格列酮的噻唑烷-二酮環(huán)5位上的碳原子(上式(I)中用箭頭標注)是不對稱的，因此吡格列酮具有兩個對映異構(gòu)體，即5R和5S對映異構(gòu)體。羅格列酮具有以下結(jié)構(gòu)式(II)，可命名為544-{2_[甲基(吡啶-2-基)氨基] 乙氧基]芐基}-1，3_噻唑烷-2，4-二酮。羅格列酮的噻唑烷-二酮環(huán)5位上的碳原子(下式(II)中用箭頭標注)也是不對稱的，因此羅格列酮也具有兩個對映異構(gòu)體，即5R和5S 對映異構(gòu)體。
權(quán)利要求
1.一種用于通過吸入法經(jīng)肺給藥而治療炎性呼吸道疾病的格列酮，其中所吸入的格列酮由至少95%重量的5R對映異構(gòu)體和小于5%重量的5S對映異構(gòu)體組成。
2.格列酮在制備用于通過吸入法經(jīng)肺給藥而治療炎性呼吸道疾病的藥物中的用途，其中所述藥物的格列酮含量由至少95%重量的5R對映異構(gòu)體和小于5%重量的5S對映異構(gòu)體組成。
3.一種治療炎性呼吸道疾病的方法，其包括通過吸入法經(jīng)肺給予患有所述疾病的患者治療有效量的格列酮，其中所吸入的格列酮由至少95%重量的5R對映異構(gòu)體和小于5%的 5S對映異構(gòu)體組成。
4.權(quán)利要求3要求保護的方法，其中所述患者還另外給予一定量的支氣管擴張藥物和 /或其它抗炎藥，其中所述格列酮R5對映異構(gòu)體的量和所述常規(guī)呼吸系統(tǒng)治療藥的量共同構(gòu)成治療有效量。
5.權(quán)利要求1要求保護的所述應用的格列酮、權(quán)利要求2要求保護的用途或者權(quán)利要求3或權(quán)利要求4要求保護的治療方法，其中所述炎性呼吸道疾病選自輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、類固醇抵抗性哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維變性、肺水腫、肺栓塞、肺炎、肺肉樣瘤病、矽肺、肺纖維變性、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、肺氣腫、 慢性支氣管炎、肺結(jié)核和肺癌。
6.權(quán)利要求1要求保護的所述應用的格列酮、權(quán)利要求2要求保護的用途或者權(quán)利要求3或權(quán)利要求4要求保護的治療方法，其中所述炎性呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。
7.一種適于吸入法經(jīng)肺給予的藥物組合物，所述組合物包含格列酮和一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑，且其中所述組合物的格列酮含量由至少95%重量的5R對映異構(gòu)體和小于5%重量的5S對映異構(gòu)體組成。
8.權(quán)利要求7要求保護的藥物組合物，其另外包含一種或多種選自以下的其它治療藥抗炎藥、支氣管擴張藥、化痰藥、鎮(zhèn)咳藥、白三烯抑制劑和抗生素。
9.權(quán)利要求1、權(quán)利要求5或權(quán)利要求6要求保護的所述應用的格列酮、權(quán)利要求2、權(quán)利要求5或權(quán)利要求6要求保護的用途、權(quán)利要求3、權(quán)利要求4、權(quán)利要求5或權(quán)利要求6 要求保護的治療方法、或者權(quán)利要求7或權(quán)利要求8要求保護的藥物組合物，其中所述格列酮是吡格列酮或羅格列酮。
10.一種用于治療患者呼吸系統(tǒng)疾病的藥盒，所述藥盒包括第一劑型和第二劑型，所述第一劑型包含權(quán)利要求7要求保護的組合物，所述第二劑型包含選自以下的其它治療藥 抗炎藥、支氣管擴張藥、化痰藥、鎮(zhèn)咳藥、白三烯抑制劑和抗生素。
全文摘要
本發(fā)明提供適用于通過吸入法經(jīng)肺給予的藥物組合物，所述組合物包含格列酮(例如吡格列酮或羅格列酮)和一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑，且其中組合物的格列酮含量由至少95％重量的5R對映異構(gòu)體和小于5％重量的5S對映異構(gòu)體組成。本發(fā)明還提供治療用途和藥盒。
文檔編號A61K31/427GK102170864SQ200980140343
公開日2011年8月31日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月7日
發(fā)明者C·?？怂? H·芬奇, M·薩加德 申請人:帕爾馬根治療(炎癥)有限公司