專利名稱：可用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的經(jīng)取代的1,2,3,4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基乙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些式(Ia)的經(jīng)取代的1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基乙酸衍生物及其藥用鹽，其顯示出有用的藥理學性質(zhì)，例如作為SlPl受體激動劑。本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明化合物的藥物組合物及使用本發(fā)明化合物和組合物治療SlPl受體相關(guān)障礙的方法，所述SlPl受體相關(guān)障礙為例如牛皮癬(psoriasis)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、克羅恩病(Crohn，sdisease)、移植物排斥(transplant rejection)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)、系統(tǒng)性紅斑狼疫(systemic lupus erythematosus)、饋蕩性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)、1型糖尿病(type I diabetes)、痤瘡(acne)、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及作為SlPl受體激動劑的化合物，其例如通過調(diào)節(jié)白細胞運輸、在二級淋巴組織中隔離淋巴細胞和/或提高血管完整性而具有至少免疫抑制活性、抗炎活性和/ 或止血活性。本申請部分集中于解決未得以滿足的對以下免疫抑制劑(例如可口服使用)的需要，所述免疫抑制劑對至少以下疾病具有治療功效且具有較小的副作用(例如對系統(tǒng)性感染的免疫應答缺損)，所述疾病為自身免疫性疾病或障礙、炎性疾病或障礙(例如急性和慢性炎性病癥)、移植物排斥、癌癥和/或具有血管完整性潛在缺陷的病癥或與血管發(fā)生相關(guān)的病癥[例如可以是病理性的(例如可發(fā)生在炎癥、腫瘤發(fā)展和動脈粥樣硬化中)]。I-磷酸-鞘氨醇(SlP，sphingosine-l_phosphate)受體 1-5 構(gòu)成了一類 G 蛋白偶聯(lián)受體，其具有七個跨膜結(jié)構(gòu)域。這些受體[稱為SlPl至S1P5(以前分別稱為內(nèi)皮分化基因(ED G, endothelial differentiation gene)受體 _1、_5、一3、一6 禾口一8 ；Chun et al.， Pharmacological Reviews, 54 :265-269, 2002)]通過與 1_ 磷酸-鞘氨醇結(jié)合來活化，而 1-磷酸-鞘氨醇如下產(chǎn)生對鞘氨醇進行由鞘氨醇激酶催化的磷酸化反應。S1P1、S1P4和 S1P5受體活化Gi但不活化Gq，而S1P2和S1P3受體既活化Gi又活化Gq。S1P3受體而非 SlPl受體響應于激動劑而使細胞內(nèi)的鈣增加。已顯示對SlPl受體具有激動劑活性的SlP受體激動劑快速且可逆地使淋巴細胞減少(也稱為外周淋巴細胞降低(PLL，peripheral lymphocytelowering) ；Hale et al.， Bioorg. Med. Chem. Lett. ,14 :3351-3355, 2004) 這由于在二級淋巴組織(淋巴結(jié)和淋巴集結(jié)(Peyer’ s patches))中隔離T細胞和B細胞并因此使T細胞和B細胞遠離炎癥部位和器官移植部位而可在臨床上用于免疫抑制(Rosen et al.，Immunol. Rev.，195 160-177， 2003 ； Schwab et al. , Nature Immunol. ,8 :1295-1301, 2007) 這種對淋巴細胞的隔離(例如在淋巴結(jié)中)被認為是以下同時作用的結(jié)果由激動劑驅(qū)動的對T細胞上SlPl受體的功能性拮抗作用(因此降低SlP動員T細胞從淋巴結(jié)中流出的能力)和對淋巴結(jié)內(nèi)皮上SlPl受體的持續(xù)激動作用(從而提高對抗淋巴細胞遷移的屏障功能)(Matloubian etal.，Nature, 427 :355-360,2004 ；Baumruker et al.，Expert Opin.Investig. Drugs, 16 283-289,2007).已報道對SlPl受體的單獨激動足以實現(xiàn)對淋巴細胞的隔離(Sarma et al.，J Biol Chem.，279 13839-13848，2004)且這發(fā)生在對系統(tǒng)性感染的免疫應答無缺損白勺IWiiiT" (Brinkmann et al.，Transplantation, 72 :764-769, 2001 ；Brinkmann et al.， Transplant Proc. ,33 :530-531，2001)。對內(nèi)皮SlPl受體的這種激動在促進血管完整性方面發(fā)揮較廣泛的作用，這通過在小鼠皮膚和肺的毛細血管完整性中涉及SlPl受體的研究來支持(Sarma et al. , Nat Chem Biol.，2 :434-441，2006)。血管完整性可被炎性過程(例如由敗血病、重度創(chuàng)傷和手術(shù)引起的炎性過程)所危害，從而導致急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征(Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol.，39 :247-256, 2003)。對SlPl受體具有激動劑活性的示例性SlP受體激動劑為FTY720(fingOlimod) (一種正在進行臨床試驗的免疫抑制劑)(Martini et al. ,Expert Opin. Investig. Drugs, 16 :505-518, 2007)。FTY720作為前藥而在體內(nèi)被磷酸化；磷酸化衍生物為S1P1、S1P3、 S1P4 和 S1P5 受體(而非 S1P2 受體)激動劑(Chiba, Pharmaco 1 ogy&Therapeutics, 108 308-319，2005)。已顯示FTY720快速且可逆地使淋巴細胞減少(也稱為外周淋巴細胞降低 (PLL) ；Haleet al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14 :3351-3355, 2004) 這由于在二級淋巴組織(淋巴結(jié)和淋巴集結(jié))中隔離T細胞和B細胞并因此使T細胞和B細胞遠離炎癥部位和器官移植部位而可在臨床上用于免疫抑制(Rosen et al. , Immunol. Rev. , 195 :160-177, 2003 ；Schwab et al.，Nature Immunol.，8 :1295—1301，2007)。FTY720在臨床試驗中由于其對S1P3受體的激動而引起不良事件(即暫時性無癥狀心動過緩)(Budde et al.，J. Am. Soc. Nephrol.，13 1073—1083，2002 ；Sanna et al.， J. Biol.Chem.，279 13839-13848，2004 ；Ogawa et al.，BBRC,361 :621-628,2007)。已報道FTY720在至少以下模型中具有治療功效大鼠自身免疫性心肌炎模型和小鼠急性病毒性心肌炎模型(Kiyabayashi et al.，J. Cardiovasc. Pharmacol. ,35 410-416,2000 ；Miyamoto et al.，J. Am. Coll. Cardiol.，37 1713-1718，2001)；小鼠炎性腸病(包括結(jié)腸炎)模型(Mizushima et al. , Inflamm. Bowel Dis.，10 182-192，2004 ； Deguchi et al. , Oncology Reports, 16 :699-703,2006 ；Fujii et al. , Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. ,291 :G267_G274, 2006 ；Daniel et al. , J. Immunol. ,178 2458-2468,2007)；大鼠進行性膜增生性腎小球腎炎模型(Martini et al.，Am. J. Physiol. Renal Physiol.，292 :F1761_F1770，2007)；基于使用 SlPl 受體激動劑 SEW^871 進行的研究而表明主要通過SlPl受體來發(fā)揮作用的小鼠哮喘模型(Idzko et al, J. Clin. Invest. ,116 =2935-2944,2006)；小鼠氣道炎癥和誘發(fā)性支氣管高反應性模型(Sawicka et al.，J. Immunol.，171 ；6206-6214，2003)；小鼠特應性皮炎模型(Kohno et al.， Biol. Pharm. Bull.，27 1392-1396，2004)；小鼠缺血-再灌注損傷模型(Kaudel et al.， Transplant. Proc, 39 :499-502, 2007)；小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)模型(Okazaki et al. , J. Rheumatol. , 29 :707-716,2002 ；Herzinger et al, Am.J.Cl in. Dermatol. ,8 329-336,2007)；大鼠類風濕性關(guān)節(jié)炎模型(Matsuura et al.，Int. J. Immunopharmaco 1., 22 :323-331,2000 ；Matsuura et al. , Inflamm. Res. ,49 :404-410,2000)；大鼠自身免疫性葡萄膜炎模型(Kurose et al.，Exp. Eye Res. ,70 :7-15,2000)；小鼠I型糖尿病模型(Fu et al, Transplantation, 73 :1425-1430,2002 ;Maki et al. , Transplantation, 74 :1684-1686,2002 ；Yang et al. , Clinicallmmunology, 107 :30-35,2003 ；Maki et al.，Transplantation，79 :1051-1055,2005)；小鼠動脈粥樣硬化模型(Nofer et al.， Circulation, 115 :501-508,2007 ；Keul et al. , Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,27 607-613,2007)；大鼠創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)后腦部炎癥反應模型(Zhang et al.，J. Cell. Mol. Med. ,11 :307-314,2007)；及小鼠移植物冠狀動脈病和移植物抗宿主病(GVHD)模 M (Hwang etal., Circulation,100 :1322-1329,1999 ；Taylor et al. , Blood,110 3480-3488,2007)。體外結(jié)果表明FTY720對β -淀粉樣蛋白相關(guān)炎性疾病(包括阿爾茨海默病)可具有治療功效(Kaneider et al.，F(xiàn)ASEB J. ,18 =309-311, 2004) 已報道 KRP-203 ( 一種對SlPl受體具有激動劑活性的SlP受體激動劑)在大鼠自身免疫性心肌炎模型中具有治療功效(Ogawa et al.，BBRC，361 =621-628, 2007) 已使用SlPl受體激動劑 SEW2871而顯示對內(nèi)皮SlPl受體的激動在I型糖尿病血管內(nèi)皮中防止促炎單核細胞/內(nèi)皮相互作用(Whetzel et al.，Circ. Res. ,99 :731-739,2006)并保護血管免受由 TNF α 介導的單核細胞 / 內(nèi)皮相互作用(Bolick et al. ,Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,25 976-981，2005)。另外，已報道FTY720對大鼠和小鼠中的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE) (針對人多發(fā)性硬化的模型)具有治療功效(Brinkmarm et al.，J. Biol. Chem.，277 21453-21457，2002 ；Fujino et al.，J.Pharmacol. Exp. Ther.，305 :70-77,2003 ；Webb et al. , J. Neuroimmunol. , 153 :108-121,2004 ；Rausch etal. , J.Magn. Reson. Imaging, 20 :16-24,2004 ；Kataoka et al. , Cellular&Molecular Immunology,2 :439-448,2005 ； Brinkmann et al. ， Pharmacology&Therapeutics，115 :84_105，2007 ;Baumruker et al., Expert Opin.Investig. Drugs, 16 :283-289,2007 ；Balatoni et al. , Brain Research Bulletin, 74 :307-316, 2007)。另外，已發(fā)現(xiàn)FTY720在臨床試驗中對多發(fā)性硬化具有治療功效。在針對反復性-弛張性多發(fā)性硬化的II期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)FTY720減少由磁共振成像(MRI)檢測到的損傷數(shù)目且降低多發(fā)性硬化患者的臨床疾病活性(Kappos etal.， N.Engl. J. Med. ,355 :1124-1140,2006 ；Martini et al. , Expert Opin.Investig. Drugs, 16 :505-518,2007 ；Zhang et al. , Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7 :845-850, 2007 ；Brinkmarm，Ph￡irm￡icology&Ther￡ipeutics，115 :84-105,2007) 。 FTY720 iE^h于#)(寸弓也張性—反復性多發(fā)性硬化的III期研究中(Brinkmann，Pharmacology&Therapeutics，115 84-105, 2007 ；Baumruker et al. ， Expert. Opin. Investig. Drugs, 16 :283-289,2007 ；Dev et al. , Pharmacology and Therapeutics，117 :77_93，2008)。最近已報道FTY720具有抗病毒活性。具體數(shù)據(jù)已在淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)小鼠模型中提供，其中所述小鼠用Armstrong或LCMV克隆13株感染 (Premenko-Lanier et al. , Nature,454,894, 2008)。已報道FTY720阻礙感染有Francisella tularensis的樹突細胞向縱隔淋巴結(jié)的遷移，因此使其菌落減小。Francisella tularensis與兔熱病、潰瘍性腺感染、呼吸系統(tǒng)感染和傷寒病相關(guān)(E. Bar-Haim et al, PLoS Pathogens,4(11) :el000211. doi :10. 1371/ journal, ppat. 1000211,2008)。最近還已報道短期高劑量的FTY720在實驗性自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎中快速降低眼部浸潤。當在眼部炎癥早期給藥時，F(xiàn)TY720快速阻止視網(wǎng)膜損傷。據(jù)報道其不但阻止對靶器官的浸潤，而且降低現(xiàn)有的浸潤(Raveneyet al.，Arch. Ophthalmol. 126(10)， 1390,2008)。已報道用FTY720進行的治療在小鼠中通過減少與骨表面接附的成熟破骨細胞數(shù)目來緩解由卵巢切除術(shù)引起的骨質(zhì)疏松癥。數(shù)據(jù)提供了以下證據(jù)S1P控制破骨細胞前體的遷移行為，這在動力學上調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)(Ishii etal.，Nature, advance online publication,8 February 2009, doi 10.1038/nature07713)。已在少突膠質(zhì)細胞祖細胞的存活提高中涉及對SlPl受體的激動。少突膠質(zhì)細胞祖細胞的存活是髓鞘再生過程所需要的。多發(fā)性硬化損傷中的髓鞘再生被認為促進從臨床復發(fā)中恢復(Miron et al. , Ann. Neurol. ,63 :61-71,2008 ；Coelho et al. , J. Pharmacol. Exp.Ther. ,323 :626-635,2007 ；Dev et al. , Pharmacology and Therapeutics,117 77-93,2008)。還已顯示SlPl受體在由血小板源性生長因子(PDGF)誘導的少突膠質(zhì)細胞祖細胞有絲分裂中發(fā)揮作用(Jung et al.，Glia，55 :1656-1667,2007)。還已報道對SlPl受體的激動作用介導神經(jīng)干細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受損區(qū)域的遷移(包括在大鼠脊髓損傷模型中)(Kimura et al.，Stem Cells, 25 :115-124,2007) 已在對角質(zhì)形成細胞增殖的抑制中涉及對SlPl受體的激動(Sauer et al., J. Biol. Chem.，279 :38471-38479, 2004)，這與關(guān)于SlP抑制角質(zhì)形成細胞增殖的報道一致 (Kim et al. , Cell Signal, 16 =89-95, 2004) 0角質(zhì)形成細胞在毛囊口處的過度增殖(其然后可被阻斷)及相關(guān)炎癥是痤瘡的顯著發(fā)病因素(Korecket al.，Dermatology, 206 96-105，2003 ；Webster, Cutis, 76 :4-7,2005)。已報道FTY720在抑制病理性血管發(fā)生(例如可發(fā)生在腫瘤發(fā)展中)中具有治療功效。FTY720對血管發(fā)生的抑制被認為涉及對SlPl受體的激動(Ooet al. , J. Biol. Chem.， 282 ；9082-9089，2007 ；Schmid et al.，J. Cell Biochem.，101 :259-270, 2007)。已報道 FTY720在小鼠黑素瘤模型中對抑制原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長具有治療功效(LaMontagne et al. ,Cancer Res. ,66 =221-231,2006) 已報道FTY720在小鼠轉(zhuǎn)移性肝細胞癌模型中具有治療功效(Lee et al.，Clin. Cancer Res.，11 :84588466,2005)。已報道FTY720向小鼠的口服給藥強效地阻斷了由VEGF誘導的血管滲透性(一種與血管發(fā)生、炎癥和病癥例如敗血病、缺氧和實體瘤生長相關(guān)的重要過程)(T Sanchez et al, J. Biol. Chem. ,278 (47),47281-47290,2003)。環(huán)孢菌素A和Π(506(神經(jīng)鈣蛋白抑制劑)是用于預防移植器官排斥的藥物。雖然它們可有效地延遲或抑制移植物排斥，但已知經(jīng)典的免疫抑制劑例如環(huán)孢菌素A和Π(506 引起若干不期望的副作用(包括腎毒性、神經(jīng)毒性、細胞毒性和胃腸不適)。在器官移植中存在未得以滿足的對以下免疫抑制劑的需要，所述免疫抑制劑不會引起這些副作用且作為單一療法或當與經(jīng)典的免疫抑制劑聯(lián)用時可有效地抑制對同種抗原具有反應性的T 細胞向移植組織的遷移，因此延長移植物存活。已顯示FTY720作為單一療法或當與經(jīng)典的免疫抑制劑[包括環(huán)孢菌素A、FK506 和RAD (—種mTOR抑制劑)]協(xié)同聯(lián)用時均對移植物排斥具有治療功效。已顯示的是， 與經(jīng)典的免疫抑制劑環(huán)孢菌素A、FK506和RAD不同，F(xiàn)TY720對延長移植物存活具有功效而不引起一般的免疫抑制且據(jù)信藥物作用中的這種差異與就聯(lián)用所觀察到的協(xié)同作
15Mffi^; (Brinkmann et al.，Transplant Proc. ,33 :530-531,2001 ；Brinkmann et al.， Transplantation, 72 :764-769,2001)。已報道對SlPl受體的激動在小鼠和大鼠皮膚同種異體移植物模型中對延長同種異體移植物存活具有治療功效(Lima et al. ,Transplant Proc. ,36 1015-1017，2004 ；Yan et al.，Bioorg. &Med. Chem. Lett.，16 :3679-3683,2006)。已報道 FTY720 在大鼠心臟同種異體移植物模型中對延長同種異體移植物存活具有治療功效(Suzuki et al.，Transpl. Immunol.，4 :252_255，1996)。已報道FTY720與環(huán)孢菌素A協(xié)同作用以延長大鼠皮膚同種異體移植物存活(Yanagawa et al.，J. Immunol.，160 :5493_5499，1998)、與環(huán)孢菌素 A協(xié)同作用及與Π(506協(xié)同作用以延長大鼠心臟同種異體移植物存活及與環(huán)孢菌素A協(xié)同作用以延長犬腎臟同種異體移植物存活和猴腎臟同種異體移植物存活(Chiba et al., Cell Mol. Biol.，3 :11-19,2006)。已報道KRP-203 (—種SlP受體激動劑)在大鼠皮膚同種異體移植物模型中對延長同種異體移植物存活具有治療功效且作為單一療法或當與環(huán)孢菌素A協(xié)同聯(lián)用時均在大鼠心臟同種異體移植物模型中對延長同種異體移植物存活具有治療功效(Shimizu et al. , Circulation, 111 :222-229, 2005) 還已報道 KRP-203 當與霉酚酸酯(MMF)[其活性代謝物為霉酚酸(一種嘌呤生物合成抑制劑)的前藥]聯(lián)用時在大鼠腎臟同種異體移植物模型和大鼠心臟同種異體移植物模型中均對延長同種異體移植物存活具有治療功效(Suzuki et al.，J. Heart Lung Transplant, 25 :302-209,2006 ； Fujishiro et al. , J. Heart Lung Transplant，25 :825-833, 2006)。已 艮道 SlPl 受體激動劑AUY954當與亞治療劑量的RAD001 [Certican/Everolimus ( 一種mTOR抑制劑)]聯(lián)用時可延長大鼠心臟同種異體移植物存活(Pan et al.，Chemistry&Biology，13 =1227-1234, 2006)。已報道FTY720在大鼠小腸同種異體移植物模型中與環(huán)孢菌素A協(xié)同作用以延長小腸同種異體移植物存活(Sakagawa et al.，Transpl. Immunol.，13 161-168，2004)。已報道FTY720在小鼠胰島移植物模型中具有治療功效(Fu et al.，Transplantation, 73 1425-1430，2002 ；Liu et al.，Microsurgery，27 :300-304,2007)及在使用人胰島細胞以證實對人胰島功能無有害作用的研究中具有治療功效(Truong et al. ,AmericanJournal of Transplantation，7 :2031-2038,2007)。已報道FTY720在針對非前列腺素合成依賴性神經(jīng)性疼痛的非限制性(spared) 神經(jīng)損傷模型中減少傷害性行為(0. Costu et al, Journal of Cellularand Molecular Medicine 12 (3)，995-1004，2008)。已報道FTY720阻礙鼠類接觸性過敏(CHS)的開始。來自在致敏期用FTY720 處置的小鼠的免疫化淋巴結(jié)細胞的過繼性轉(zhuǎn)移實際上不能在接受者中引起CHS應答 (D. Nakashima et al.，J.Investigative Dermatology(128(12), 2833-2841, 2008) 已報道FTY720的預防性口服給藥(lmg/kg和3次/周)在C57BL/6小鼠中完全阻止了實驗性自身免疫性重癥肌無力的發(fā)展(T. Kohono et al,Biological&Pharmaceutical Bulletin, 28(4)，736-739，2005)。在一個實施方案中，本發(fā)明包括作為SlPl受體激動劑相對于S1P3受體具有選擇性的化合物。已在心動過緩中直接涉及S1P3受體而非SlPl受體(Sarma et al.，J. Biol. Chem.，279 13839-13848，2004)。相對于至少S1P3受體具有選擇性的SlPl受體激動劑由于拓寬治療窗、對較高劑量有較好耐受性且因此提高治療功效而相對于現(xiàn)有療法具有優(yōu)點。本發(fā)明包括作為SlPl受體激動劑及對心動過緩不顯示出活性或基本不顯示出活性的化合物。SlPl受體激動劑可用于治療或預防需要對免疫系統(tǒng)進行抑制或?qū)lPl受體進行激動的病癥，例如由淋巴細胞介導的疾病或障礙、移植物排斥、自身免疫性疾病或障礙、炎性疾病或障礙及具有血管完整性潛在缺陷的病癥或與血管發(fā)生相關(guān)的病癥(例如可以是病理性的)。在一個實施方案中，本發(fā)明包括作為SlPl受體激動劑的化合物，其具有良好的總體物理性質(zhì)和生物活性且其有效性基本至少為對SlPl受體具有活性的現(xiàn)有化合物所具有的有效性。在本申請通篇中引用的任意參考文獻不應該被解釋為對這些參考文獻為本申請現(xiàn)有技術(shù)的承認。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式(Ia)的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物
權(quán)利要求
1. 一種化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Ia)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中m為2。
4.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中η為1。
5.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中η為2。
6.權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中Y為N。
7.權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中Y為CR1。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為H或C1-C6鹵代烷基。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為H或三氟甲基。
10.權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中R2選自H、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6 鹵代烷基。
11.權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中R2選自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
12.權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其中R3選自Hj1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6 烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基硫基、氨甲?；?、氰基、C3-C7環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、 C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任選取代有選自C3-C7環(huán)烷基和鹵素的一個或兩個取代基。
13.權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其中R3選自H、氨甲酰基、氯、氰基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)己基甲基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、乙基氨基、異丁基、異丙氧基、甲基磺?；?、新戊基、丙基、卩比咯烷-1-基、1，2，3_噻二唑-4-基、 三氟甲氧基和三氟甲基。
14.權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，其中Z為N。
15.權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，其中Z為CR4。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R4選自H、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6鹵代烷基。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中R4選自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
18.權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立選自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基硫基、氨甲酰基、氰基、C3-C7 環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任選取代有一個C3-C7環(huán)烷基。
19.權(quán)利要求1至5和18中任一項的化合物，其中R3選自HaC1-C6烷氧基、C1-C6烷基、 C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素和雜環(huán)基。
20.權(quán)利要求1至5和18中任一項的化合物，其中R3選自H、氯、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、3，3_ 二氟吡咯烷-1-基、異丁基、異丙氧基、新戊基、丙基、吡咯烷-1-基、三氟甲氧基和三氟甲基。
21.權(quán)利要求1至5和18至20中任一項的化合物，其中R4選自H、氰基和C1-C6鹵代焼基。
22.權(quán)利要求1至5和18至20中任一項的化合物，其中R4選自H、氰基和三氟甲基。
23.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Ia)的化合物，其中m為1或2 ；η為1或2 ；Y為N或CR1 ；Z為N或CR4 ；R1為!！或^-仏鹵代烷基；R2選自H、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6鹵代烷基；R3選自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素和雜環(huán)基；且R4選自H、氰基和C1-C6鹵代烷基。
24.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Ia)的化合物，其中m為1或2 ； η為1或2 ； Y為N或CR1 ； Z為N或CR4 ； R1為H或三氟甲基；R2選自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；R3選自H、氯、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、異丁基、異丙氧基、新戊基、丙基、卩比咯烷-1-基、三氟甲氧基和三氟甲基；且 R4選自H、氰基和三氟甲基。
25.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Ik)的化合物
26.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Ik)的化合物
27.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Ik)的化合物
28.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Ik)的化合物
29.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Im)的化合物
30.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Im)的化合物
31.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Im)的化合物
32.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式(Im)的化合物
33.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自以下化合物(S)-2-(7-(3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-環(huán)己基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b] 口引哚-3-基) 乙酸；(R)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基)乙酸； (R)-2-(7-(3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(2,4-二 (三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； (S)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(3,5-二 (三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； 2-(7-((5-異丙氧基吡嗪-2-基)甲氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7- -(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-異丁基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-新戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(7-(3-氰基-4-環(huán)己基芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基)乙酸； 2-(7-(4-丙基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(7-((6-環(huán)戊基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b] 吲哚-3-基)乙酸；2-(7-((6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)_1，2，3， 4-四氫環(huán)戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-環(huán)丁基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-環(huán)丙基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2- (7- ((6-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7- -(環(huán)戊基氧基)-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(744-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-(乙基氨基)-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7- -(環(huán)己基甲基)-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-氨甲酰基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b] 口引哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-(甲基磺?；?芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； 2-(7-(吡嗪-2-基)芐基氧基)-1，2，3，4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；和 2-(744-(1，2，3-噻二唑-4-基)芐基氧基)_1，2，3，4-四氫環(huán)戊并[b] Π引哚_3_基)乙酸。
34.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自以下化合物(S)-2-(7-(3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-環(huán)己基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b] 口引哚-3-基) 乙酸；(R)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(3-氰基-5-(三氟甲氧基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2- (7- (3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基)-1，2，3，4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸； (R)-2-(7-(3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(2，4-二 (三氟甲基)芐基氧基)_1，2，3，4-四氫環(huán)戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； (S)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(3，5-二 (三氟甲基)芐基氧基)_1，2，3，4-四氫環(huán)戊并[b] 口引哚-3-基)乙酸； 2-(7-((5-異丙氧基吡嗪-2-基)甲氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(744-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；2-(7-(4-異丁基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-新戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(7-(3-氰基-4-環(huán)己基芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基)乙酸； 2-(7-(4-丙基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基)乙酸；2-(7-((6-環(huán)戊基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b] 吲哚-3-基)乙酸；2-(7-((6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)_1，2，3， 4-四氫環(huán)戊并[b] ^m -3-基)乙酸；2-(7-(4-環(huán)丁基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；2-(7-(4-環(huán)丙基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚_3_基) 乙酸；和2- (7- ((6-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸。
35.權(quán)利要求1的鹽及其藥用溶劑化物和水合物，所述鹽選自以下鹽 (R)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的鈣鹽；和(R)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸鹽。
36.權(quán)利要求1的溶劑化物或水合物，其選自以下溶劑化物或水合物 (S)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸水合物的D-賴氨酸鹽；和(S)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的乙腈溶劑化物的00-1-苯乙胺鹽。
37.權(quán)利要求1的化合物的結(jié)晶形式，其選自(S)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基)芐基氧基)-1，2，3，4_四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基)乙酸水合物。
38.權(quán)利要求37的結(jié)晶形式，其具有基本如在

圖12中顯示的X射線粉末衍射圖。
39.權(quán)利要求37或38的結(jié)晶形式，其具有基本如在圖13中顯示的差示掃描量熱法熱解曲線。
40.權(quán)利要求37至39中任一項的結(jié)晶形式，其具有基本如在圖13中顯示的熱重量分析熱解曲線。
41.權(quán)利要求37至40中任一項的結(jié)晶形式，其具有基本如在圖14中顯示的吸濕分析。
42.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物或權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式及藥用載體。
43.在個體中治療SlPl受體相關(guān)障礙的方法，所述方法包括向有此需要的所述個體給藥治療有效量的權(quán)利要求1至；34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物。
44.在個體中治療與SlPl受體相關(guān)的障礙的方法，所述方法包括向有此需要的所述個體給藥治療有效量的權(quán)利要求1至；34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36 的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物，其中所述與SlPl受體相關(guān)的障礙選自由淋巴細胞介導的疾病或障礙、自身免疫性疾病或障礙、炎性疾病或障礙、癌癥、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、移植物排斥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、I型糖尿病和痤瘡。
45.在個體中治療與SlPl受體相關(guān)的障礙的方法，所述方法包括向有此需要的所述個體給藥治療有效量的權(quán)利要求1至；34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物， 其中所述與SlPl受體相關(guān)的障礙為微生物感染或微生物疾病或病毒感染或病毒疾病。
46.權(quán)利要求1至34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物在制備用于治療SlPl受體相關(guān)障礙的藥物中的用途。
47.權(quán)利要求1至34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物在制備用于治療SlPl受體相關(guān)障礙的藥物中的用途，其中所述SlPl受體相關(guān)障礙選自由淋巴細胞介導的疾病或障礙、自身免疫性疾病或障礙、炎性疾病或障礙、癌癥、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、 克羅恩病、移植物排斥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、I型糖尿病和痤瘡。
48.權(quán)利要求1至34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物在制備用于治療SlPl受體相關(guān)障礙的藥物中的用途，其中所述SlPl受體相關(guān)障礙為微生物感染或微生物疾病或病毒感染或病毒疾病。
49.權(quán)利要求1至34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物，其用在通過療法來治療人體或動物體的方法中。
50.權(quán)利要求1至34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物，其用在治療 SlPl受體相關(guān)障礙的方法中。
51.權(quán)利要求1至34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物，其用在治療 SlPl受體相關(guān)障礙的方法中，其中所述SlPl受體相關(guān)障礙選自由淋巴細胞介導的疾病或障礙、自身免疫性疾病或障礙、炎性疾病或障礙、癌癥、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、 移植物排斥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、I型糖尿病和痤瘡。
52.權(quán)利要求1至34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物，其用在治療SlPl受體相關(guān)障礙的方法中，其中所述SlPl受體相關(guān)障礙為微生物感染或微生物疾病或病毒感染或病毒疾病。
53.制備組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至34中任一項的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物或權(quán)利要求37至41中任一項的結(jié)晶形式與藥用載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些式(Ia)的經(jīng)取代的1，2，3，4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物及其藥用鹽，其顯示出有用的藥理學性質(zhì)，例如作為S1P1受體激動劑。本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明化合物的藥物組合物及使用本發(fā)明化合物和組合物治療S1P1受體相關(guān)障礙的方法，所述S1P1受體相關(guān)障礙為例如牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、移植物排斥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、I型糖尿病、痤瘡、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
文檔編號A61P37/00GK102164891SQ200980137275
公開日2011年8月24日 申請日期2009年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月23日
發(fā)明者丹尼爾.J.布扎德, 布雷特.厄爾曼, 斯科特.斯特恩, 朱爾格.萊曼, 朱秀文, 珍妮.V.穆迪, 羅伯特.M.瓊斯, 金善姬, 韓相敦 申請人:艾尼納制藥公司