專利名稱：水溶性和不溶于水的治療劑向體腔表面的局部遞送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的實(shí)施方式涉及醫(yī)療治療劑遞送領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明的實(shí)施方式涉及 用于向正常或患病體腔的表面局部遞送水溶性或不溶于水的治療劑的方法和裝置。
背景技術(shù)：
在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)襯和上皮細(xì)胞內(nèi)襯的體腔壁中會發(fā)生與顯著的發(fā)病率和死亡率有 關(guān)的散發(fā)、遺傳、環(huán)境和醫(yī)源性疾病。例如，在動脈壁中發(fā)生動脈粥樣硬化和術(shù)后再狹窄。 在胃腸道壁中發(fā)生腺癌、食管靜脈曲張和膽管癌。這些疾病全身藥物治療的功效可能受到 患病組織的藥物遞送不足和/或非患病組織的劑量限制性組織毒性作用的限制。藥物向體 腔壁中的患病組織局部遞送可以克服這些限制可以實(shí)現(xiàn)藥物的治療濃度而不引起全身毒 性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實(shí)施方式揭示了一種涂覆一次性醫(yī)療裝置(medical disposable device)的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)，例如球囊導(dǎo)管的球囊的新方法，可用于向體腔表面局部遞送治療 劑。該方法能夠形成具有高水平治療劑(例如紫杉醇)的涂層，采用設(shè)計成能夠通過簡單 可重復(fù)、因而可容易制造的應(yīng)用工藝，在球囊表面上形成均一治療劑密度的涂層的獨(dú)特化 學(xué)配方。這種新的涂覆方法可用于局部遞送均一劑量的水溶性或不溶于水的治療劑以治療 體腔壁中發(fā)生的各種疾病。此外，該新的涂覆方法可容納針對獨(dú)特治療目標(biāo)的治療水平的 治療劑的組合(例如紫杉醇和醋酸地塞米松)以提高該方法的治療功效。在一個實(shí)施方式中，涂覆溶液在具有外表面的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)(例如用于冠狀動脈或 外周動脈的血管成形術(shù)球囊)上單次浸涂，從而在所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的外表面上形成兩親聚 合物涂層。涂覆溶液包含主要或排他性地溶解在非水性溶劑中的兩親聚合物或共聚物，治 療劑或治療劑的組合(例如紫杉醇和醋酸地塞米松)以及任選的增塑劑和/或蠟。在一個 實(shí)施方式中，兩親聚合物或共聚物與碘絡(luò)合，碘不共價結(jié)合于兩親聚合物或共聚物。涂覆溶 液也包含多種兩親聚合物或共聚物。涂覆之后，球囊干燥并折疊用于遞送。然后涂覆的一 次性醫(yī)療裝置可以在治療操作中使用。在一個實(shí)施方式中，將涂覆的一次性醫(yī)療裝置插入 體腔，擴(kuò)張以使兩親聚合物涂層接觸抵靠體腔。當(dāng)涂層在體內(nèi)暴露于水性流體如血液時立 即發(fā)生水合作用，導(dǎo)致兩親聚合物涂層溶解并且治療劑釋放進(jìn)入體腔的組織中。血中聚合 物或共聚物的總?cè)芙舛葢?yīng)可防止與兩親聚合物涂層相關(guān)的任何血栓危害。因此，兩親聚合 物是可生物溶蝕和非持久性的。在一個實(shí)施方式中，至少90%的兩親聚合物涂層在膨脹的 300秒內(nèi)溶解，更優(yōu)選在膨脹的90秒內(nèi)溶解。并且，兩親聚合物涂層的主動溶出有助于疏 水、不溶于水的治療劑如紫杉醇從球囊轉(zhuǎn)移至組織。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，兩親聚合物或共聚物可以與碘絡(luò)合。顯示絡(luò)合的碘增加 了不溶于水的治療劑如紫杉醇、雷帕霉素和依維莫司在水性條件中的溶解。這就提示，絡(luò)合 的碘可以在體內(nèi)額外地幫助不溶于水的治療劑的組織攝取。在一個實(shí)施方式中，干燥的兩 親聚合物涂層包含分散在包含至少一種與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物以及任選的增塑 劑和/或蠟的聚合物基質(zhì)中的治療劑。在一個實(shí)施方式中，干燥的兩親聚合物涂層包含至 少一種與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物以及至少一種未與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物。 在一個實(shí)施方式中，干燥涂層中總兩親聚合物或共聚物的25-100重量％與碘絡(luò)合。例如， 干燥涂層可包含0-75重量％不能與碘絡(luò)合的兩親聚合物和25-100重量％碘化PVP作為兩 親聚合物組分。在一個實(shí)施方式中，球囊上存在的干燥涂層中碘與碘可絡(luò)合的兩親聚合物和/ 或共聚物的重量比(I/P)為1-30%，治療劑(藥物)與聚合物基質(zhì)的重量比(D/P)為 25-100%，藥物密度約為0. 1-10.0 μ g/mm20在一個實(shí)施方式中，導(dǎo)管球囊上存在干燥涂層， 藥物是紫杉醇，兩親聚合物是PVP。干燥涂層中碘與PVP的重量比(I/P)為1-30%，紫杉醇 與聚合物基質(zhì)的重量比(D/P)為25-100%，紫杉醇密度約為0. 1-5. 0μ g/mm2。附圖簡要說明圖IA是當(dāng)球囊處于擴(kuò)張位置時球囊導(dǎo)管的側(cè)視圖。圖IB是當(dāng)球囊處于擴(kuò)張位置時浸漬在涂覆溶液中的球囊導(dǎo)管的等距視圖。圖IC是具有涂覆的球囊表面的球囊導(dǎo)管的側(cè)視圖。圖2A的側(cè)視圖顯示了被可收縮的護(hù)套所覆蓋并插入體腔的球囊導(dǎo)管的未擴(kuò)張球 囊的外表面上設(shè)置有兩親聚合物涂層。圖2B的側(cè)視圖顯示了鄰近局部治療劑遞送至體腔內(nèi)的病灶區(qū)的球囊導(dǎo)管的未擴(kuò) 張球囊的外表面上設(shè)置有兩親聚合物涂層。圖2C的側(cè)視圖顯示了球囊導(dǎo)管的擴(kuò)張球囊的外表面上設(shè)置的兩親聚合物涂層與 局部治療劑遞送至體腔內(nèi)的病灶區(qū)之間的界面。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施方式揭示了用于將水溶性或不溶于水的治療劑局部遞送至正?；?患病體腔的表面的方法和裝置。下面參考附圖描述本文所述的各個實(shí)施方式。然而，某些實(shí)施方式可以省去一個 或多個這些具體的細(xì)節(jié)來實(shí)現(xiàn)，或者與其它已知的方法和構(gòu)型組合實(shí)現(xiàn)。在以下描述中，涉 及許多具體的細(xì)節(jié)，例如具體的構(gòu)型、組成和方法等，以提供對本發(fā)明的透徹理解。在其它 例子中，為了避免對本發(fā)明造成不必要的理解困難，沒有特別具體地描述公知的方法和制 造技術(shù)。說明書中提及的“一個實(shí)施方式”或“一種實(shí)施方式”表示連同實(shí)施方式描述的具 體特征、構(gòu)型、組成或性質(zhì)包括在本發(fā)明的至少一個實(shí)施方式中。因此，在說明書中各種地 方出現(xiàn)的短語“在一個實(shí)施方式中”或“在實(shí)施方式中”不一定都涉及同一個實(shí)施方式。而 且，具體的特征、構(gòu)型、組成或性質(zhì)可以任何合適的方式組合在一個或多個實(shí)施方式中。在一個方面，本發(fā)明的實(shí)施方式揭示了一種一次性醫(yī)療裝置，其中兩親聚合物涂 層設(shè)置在可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的外表面上。兩親聚合物涂層包括至少一種治療劑和至少一種兩親聚 合物或共聚物。兩親聚合物涂層可任選地包含其它組分如增塑劑和/或蠟。治療劑可以是水溶性或不溶于水的。當(dāng)兩親聚合物涂層在體內(nèi)暴露于水性流體如血液時立即發(fā)生水合作 用，導(dǎo)致兩親聚合物涂層溶解并且將治療劑釋放進(jìn)入體腔的組織中。血中聚合物或共聚物 總的溶解度應(yīng)可防止與兩親聚合物涂層相關(guān)的任何血栓危害。在一個實(shí)施方式中，一次性醫(yī)療裝置是具有可擴(kuò)張球囊的導(dǎo)管，其具有包含治療 劑的兩親聚合物涂層。將導(dǎo)管推進(jìn)至體腔內(nèi)使球囊與靶組織對齊，球囊擴(kuò)張至2-20大氣壓 而使兩親聚合物涂層與靶組織相接觸，導(dǎo)致兩親聚合物涂層溶解并且治療劑有效載荷在體 內(nèi)快速釋放至靶組織，因?yàn)樵撗b置接觸靶組織的時間較短，例如約5-300秒。因?yàn)樵撗b置僅 使用較短的時間，然后就從體內(nèi)取出，將其視作“一次性醫(yī)療裝置”而非“可植入”裝置。本文所用術(shù)語兩親表示在水性溶劑例如但不限于體內(nèi)血液中，以及在非水溶解例 如但不限于乙醇、甲醇和/或異丙醇中可溶解的。因此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，“兩親聚合 物涂層”或“兩親聚合物或共聚物”在水性和非水性溶劑中均可溶解。應(yīng)理解，雖然兩親聚 合物涂層中包含的所有組分不一定在水性和非水性溶劑中均可溶解，兩親聚合物涂層的聚 集體聚合物基質(zhì)在水性和非水溶解中是可溶解的。例如，本發(fā)明的實(shí)施方式可采用水溶性 和/或不溶于水的治療劑，以及不溶于水的蠟或少量疏水聚合物或共聚物，例如相互分散 在兩親聚合物涂層的聚集體聚合物基質(zhì)中。例如，可加入少量疏水聚合物或共聚物來延長 涂層在體內(nèi)的壽命或稍微延緩治療劑的釋放速率，同時仍然允許涂層在體內(nèi)快速且均一地 溶出。雖然兩親聚合物涂層單獨(dú)的一個或多個組分可能不是在水性和非水性溶劑中都是可 溶解的，然而連續(xù)的聚集體聚合物基質(zhì)可以在水性和非水性溶劑中均一地溶解并從基底去 除。因此，術(shù)語兩親聚合物涂層應(yīng)理解為表示涂層的聚集體聚合物基質(zhì)在水性和非水性溶 劑中可均一地溶解并從基底去除。兩親聚合物或共聚物在一個方面，本發(fā)明的實(shí)施方式揭示了一種包含一種或多種兩親聚合物或共聚物 的兩親聚合物涂層。在一個實(shí)施方式中，兩親聚合物或共聚物是非離子型熱塑性聚合物或 共聚物。在一個實(shí)施方式中，兩親聚合物是羥丙基纖維素(HPC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。 在一個實(shí)施方式中，兩親聚合物或共聚物與碘絡(luò)合，碘不是共價結(jié)合于兩親聚合物或共聚 物。例如，PVP和HPC可以與碘絡(luò)合。與碘絡(luò)合的PVP也稱為聚維酮-碘。意外地，如表I 的結(jié)果所示，非離子型兩親聚合物與碘的絡(luò)合可提高不溶于水的治療劑如紫杉醇、雷帕霉 素和依維莫司在體內(nèi)的溶解度并且因而有利于不溶于水的治療劑的組織攝取。這可減輕醫(yī) 療步驟的時間要求和機(jī)械壓力的量和/或可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的持續(xù)膨脹導(dǎo)致的代謝不足。在一個 實(shí)施方式中，涂層中碘可絡(luò)合的兩親聚合物和/或共聚物絡(luò)合的碘的量是干燥的碘可絡(luò)合 兩親聚合物和/或共聚物重量的1-30重量％。在一個實(shí)施方式中，干燥的涂層包含至少一種與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物和 至少一種未與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物。在一個實(shí)施方式中，干燥涂層中總兩親聚合 物或共聚物的25-100重量％與碘絡(luò)合。例如，聚合物基底中總兩親聚合物和/或共聚物的 25-100重量％是聚維酮-碘。與碘絡(luò)合的也可實(shí)現(xiàn)額外的功能。這可賦予兩親聚合物涂層以琥珀色，幫助在體 外的視覺觀察該涂層以及涂覆過程。此外，由于碘的核半徑較大，這將在熒光鏡檢查中提供 放射不透性；可擴(kuò)張的結(jié)構(gòu)在熒光下可見，并監(jiān)測兩親聚合物涂層隨時間的溶解。在一個實(shí)施方式中，兩親聚合物或共聚物是離子型熱塑性共聚物或共聚物。例如，兩親聚合物或共聚物可以是聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸單丁基醚)(以商品 名Gantrez ES-425從新澤西州韋恩的國際專業(yè)產(chǎn)品公司(International Specialty Products (ISP)，Wayne, NJ)獲得)或聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸單乙基醚)(以商 品名Gantrez ES-225從新澤西州韋恩的國際專業(yè)產(chǎn)品公司(ISP)獲得)。HPC(非碘化)、碘化HPC、碘化PVP (聚維酮-碘)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬 來酸單丁基醚)和聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸單乙基醚)無需使用任何水而在低級 醇中可溶解，提供了低的表面張力和快速蒸發(fā)。本文所用術(shù)語“低級醇”表示碳原子數(shù)等于 或小于4的醇。它們也可以在水中自由溶解，導(dǎo)致體內(nèi)快速溶出。在一個實(shí)施方式中，如果 希望治療劑轉(zhuǎn)移在膨脹的90-300秒內(nèi)發(fā)生，這是有利的。如果上述兩親聚合物或共聚物在 單獨(dú)使用或組合使用的足量乙醇中溶解，它們也可以和丙酮自由混溶。在一個實(shí)施方式中， 如果治療劑包括紫杉醇，這是有利的，因?yàn)樽仙即荚诘图壌?例如乙醇、2-丙醇、正丁醇)和 溫?zé)岜幕旌衔镏懈叨瓤扇埽軇┙M合能夠?qū)崿F(xiàn)高的藥物載量。在另一實(shí)施方式中，聚合 物或共聚物可以不是完全兩親的。例如，羥丙基甲基纖維素在非水性溶劑中并非完全可溶， 然而一些級別在包含約10%水和90%非水性溶劑的溶液中是可溶的。在一個實(shí)施方式中，兩親聚合物涂層在聚合物基質(zhì)中可任選地包含增塑劑。增塑 劑尤其適用于提高延展性和防止涂層在干燥狀態(tài)中彎曲或折疊時發(fā)生破裂或分層。合適的 增塑劑包括但不限于分子量低于IOK道爾頓的聚乙二醇(PEG)、丙二醇、檸檬酸三乙酯、甘 油和癸二酸二丁酯。在一個實(shí)施方式中，增塑劑是PEG-400。在一個實(shí)施方式中，兩親聚合 物基于PVP (碘化或非碘化)，PVP中增塑劑的含量為30-85重量％。在一個實(shí)施方式中，兩 親聚合物基于HPC(碘化或非碘化)，HPC中增塑劑的含量為5-15重量％。在一個實(shí)施方式中，兩親聚合物涂層在聚合物基質(zhì)中可任選地包含蠟。蠟狀表 面有助于兩親聚合物涂層相對于體腔表面和/或相對于兩親聚合物涂層上的任選保護(hù)性 護(hù)套的滑順品質(zhì)。合適的蠟包括但不限于蜂蠟、巴西棕櫚蠟、聚丙二醇、聚二甲基硅氧烷 (PDMS)禾口 PDMS衍生物。在一個實(shí)施方式中，兩親聚合物涂層在聚合物基質(zhì)中可任選地包含少量疏水聚合 物或共聚物以稍微延長涂層在體內(nèi)的壽命或稍微延緩治療劑的釋放速率，同時仍然允許涂 層在體內(nèi)快速且均一地溶出。治療劑在另一方面，本發(fā)明的實(shí)施方式揭示了用于遞送治療劑以治療體腔壁中發(fā)生的各 種疾病的設(shè)備和方法。根據(jù)本發(fā)明有用的治療劑可以單獨(dú)使用或組合使用。治療劑可以是 非水溶性(即溶劑可溶)和/或水溶性的。在一個實(shí)施方式中，干燥涂層中治療劑(藥物) 與聚合物基質(zhì)的重量比(D/P)為25-100%。如本文所用，D/P比率中的D包括涂層中的所 有藥物，除非D/P比率特別用于表示涂層中的單一藥物。D/P取決于兩親聚合物和/或共聚 物的分子量，額外組分如增塑劑和/或蠟的存在。D/P比率超過100%可導(dǎo)致較長的體內(nèi)溶 出時間，因而遞送球囊膨脹等于或小于300秒時在治療操作期間藥物遞送效率較低。此外， D/P比率超過100%可增加微粒產(chǎn)生的可能性，尤其對于不溶于水的藥物。D/P比率在25% 以下可能需要過度的涂層厚度以實(shí)現(xiàn)一次性醫(yī)療裝置上所需的治療劑載量。在一個實(shí)施方 式中，D/P比率為35-60% ο在一個實(shí)施方式中，干燥涂層中治療劑(藥物)的密度約為0. l-10.0yg/mm2。
9藥物密度可能取決于諸如特定藥物和聚合物基質(zhì)選擇等因素。在一個實(shí)施方式中，干燥 涂層設(shè)置在導(dǎo)管球囊上，藥物是紫杉醇，兩親聚合物是PVP，干燥涂層中紫杉醇的密度約為 0. 1-3. 0μ g/mm2。在一個實(shí)施方式中，非水溶性治療劑特別適合用作主要或排他性地包含非水性溶 劑的涂層組合物中的組分。例如，非水溶性的抗增殖劑如紫杉醇可以與另一種治療劑如抗 炎劑地塞米松組合使用。在一個實(shí)施方式中，單獨(dú)或組合后局部遞送至正?；蚧疾◇w腔表 面的治療劑可以分為抗增殖劑、抗血小板試劑、抗炎劑、抗血栓形成劑和血栓溶解劑等類 別。這些類別可以進(jìn)一步細(xì)分。例如，抗增殖劑可以是抗有絲分裂試劑?？褂薪z分裂試劑 抑制或影響細(xì)胞分裂，因而不再發(fā)生參與細(xì)胞分裂的正常過程?？褂薪z分裂試劑的一個亞 類包括長春花生物堿。非水溶性長春花生物堿的代表性例子包括但不限于紫杉醇(包括 生物堿本身及其天然產(chǎn)生的形式和衍生物，以及它們的合成和半合成形式)，長春新堿，依 托泊甙，靛玉紅和蒽環(huán)類抗生素，例如柔紅霉素、道諾霉素和普卡霉素。抗有絲分裂試劑的 其它亞類包括抗有絲分裂的烷化劑，例如非水溶性福莫司汀，和抗有絲分裂的代謝物，例如 非水溶性硫唑嘌呤、霉酚酸、來氟米特、特立氟胺、氟尿嘧啶和阿糖胞苷?？褂薪z分裂的烷化 劑通過共價修飾DNA、RNA或蛋白質(zhì)而影響細(xì)胞分裂，從而抑制DNA復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄、RNA翻 譯、蛋白質(zhì)合成或上述過程的組合。也可使用的非水溶性抗炎劑的例子包括但不限于地塞米松、氯潑尼松、氫化可的 松、雌二醇、曲安西龍、莫米松、氟替卡松、氯倍他索和非留體抗炎劑，例如對乙酰氨基酚、布 洛芬和舒林酸?；ㄉ南┧岽x物前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物是作用于血管的抗增殖劑的 例子。也可使用對細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)和炎癥具有多效性的治療劑。這種非水溶性試劑 的例子包括但不限于大環(huán)內(nèi)酯及其衍生物、例如西羅莫司(例如雷帕霉素)、他克莫司、依 維莫司、坦西莫司。抗血小板試劑是通過以下機(jī)制起作用的治療實(shí)體(1)抑制血小板粘附于表 面，通常是血栓形成表面，(2)抑制血小板聚集，(3)抑制血小板活化，或(4)上述作 用的組合。用作血小板粘附抑制劑的非水溶性抗血小板試劑包括但不限于抑制與 gpnbllla或· α. ν. β . 3結(jié)合的替羅非班和基于RGD (Arg-Gly-Asp)的肽(聚乙二醇化 (Pegylated))，阻斷P-選擇蛋白或E-選擇蛋白與其相應(yīng)配體結(jié)合的化合物。抑制ADP-介 導(dǎo)的血小板聚集的試劑包括但不限于西洛他唑。抗血栓形成試劑包括能夠干涉凝血途徑的任何階段的化學(xué)和生物學(xué)實(shí)體。具體的 非水溶性實(shí)體的例子包括但不限于抑制因子敘活性的小分子。也包括直接凝血酶抑制 劑，例如阿加曲班、伊諾加群。可使用的其它非水溶性治療劑是細(xì)胞毒藥物，例如細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑，和拓?fù)洚悩?gòu) 酶抑制劑，包括伊立替康和多柔比星，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞分化的藥物如組蛋白脫乙酰酶的抑制 劑，包括丙戊酸?？墒褂玫钠渌撬苄灾委焺┌寡?anti-lipaedemic agents), 包括但不限于非諾貝特、氯貝丁酯和羅格列酮；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他 (batimistat)；內(nèi)皮縮血管肽-A受體的拮抗劑，例如達(dá)盧生坦。在另一實(shí)施方式中，可使用水溶性治療劑。水溶性抗有絲分裂試劑包括大環(huán)內(nèi)酯A、大環(huán)內(nèi)酯B和大環(huán)內(nèi)酯D以及所有其它大環(huán)內(nèi)酯類。水溶性抗血小板試劑包括抑制與 gpnbllla或· α. ν. β . 3結(jié)合的基于RGD (Arg-Gly-Asp)的肽。水溶性抗血栓形成試劑包 括能夠直接或間接抑制FXa和凝血酶的類肝素類藥物，例如肝素、硫酸肝素、低分子量肝 素，例如商品名Clivarin. RTM.的化合物；合成寡糖，例如商品名Arixtra. RTM.的化合物。 也可使用可定義為有助于降解血栓(血塊)的試劑的水溶性血栓溶解劑作為輔助試劑，因 為溶解血塊的作用有助于分散包埋在血栓纖維蛋白基質(zhì)內(nèi)的血小板。血栓溶解劑代表性的 例子包括但不限于尿激酶或重組尿激酶，尿激酶前體或重組尿激酶前體、組織纖維蛋白溶 酶原激活劑或其重組形式以及鏈激酶。其它水溶性治療劑包括抗血小板和抗內(nèi)皮縮血管肽 應(yīng)用的重組抗體。當(dāng)用于上述或其它治療時，可采用治療有效量的純形式的非水溶性或水溶性治療 劑之一，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥形式?；蛘?，治療劑可以藥物組合物的形式給予， 所述藥物組合物包括感興趣的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。本文所用術(shù)語 “治療有效量”的本發(fā)明治療劑表示足夠以合理的效益/風(fēng)險比應(yīng)用于任意醫(yī)療用途以治療 病癥的治療劑的用量。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明實(shí)施方式的治療劑和組合物總的日計量將由主 治醫(yī)師在合理醫(yī)療判斷的范圍內(nèi)進(jìn)行確定。對于任何特定患者具體的治療有效劑量水平將 取決于多種因素，包括治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；采用的具體化合物的活性；患者的年 齡、體重、健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑、采用的具體化合物的排泄率；治療 的持續(xù)時間；與采用的具體化合物組合或同時使用的藥物；醫(yī)療領(lǐng)域公知的其它因素。例 如，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，治療劑的起始劑量低于實(shí)現(xiàn)理想治療效果所需的劑量并逐步增 加劑量直到實(shí)現(xiàn)理想效果。涂覆工藝包含一種或多種治療劑和兩親聚合物或共聚物的兩親聚合物涂層可以通過各種 技術(shù)形成，包括沉積、噴涂和浸涂。圖IA-圖IC顯示了一個具體的實(shí)施方式，通過將一次性 醫(yī)療裝置的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)(例如球囊導(dǎo)管的球囊)浸到涂覆溶液或涂覆混合液中形成兩親聚 合物涂層。采用本發(fā)明的實(shí)施方式，浸涂工藝可以采用簡單且可重復(fù)的單次浸漬提供跨球 囊表面的均一的治療劑密度，從而消除了多次浸漬以使治療劑載入涂層的需要。圖IA顯示了球囊導(dǎo)管110以及處于擴(kuò)張位置(例如膨脹)的未涂覆的球囊112。 如圖IB所示，未涂覆的擴(kuò)張球囊112可浸漬到涂覆溶液或混合液114中，然后以0. 05-0. 4 英寸/分鐘的速率從涂覆溶液114中取出。如上所述，涂覆溶液114可包含水性或更優(yōu)選 非水性溶劑、兩親聚合物或共聚物以及治療劑。涂覆溶液114可任選地包含額外的組分如 增塑劑和/或蠟。在一個實(shí)施方式中，涂覆溶液114的粘度至少是5cps并且小于約75cps。將擴(kuò)張 球囊112浸入涂覆溶液114中之后，將擴(kuò)張球囊112從涂覆溶液中取出，如

圖1所示，在擴(kuò) 張球囊112上形成均一涂層116。在一個實(shí)施方式中，任選地在涂覆之前可采用氣體(例如 氬氣、氧氣)等離子體處理導(dǎo)管以提高涂層粘附性。在一個實(shí)施方式中，兩親聚合物或共聚物以及非水溶性治療劑的使用使得需要使 用非水性溶劑來溶解聚合物或共聚物和治療劑。在替代實(shí)施方式中，如果治療劑在非水性 溶液中不溶，可使用水溶液。與水溶液相比，涂覆溶液中主要或排他性地為非水性溶劑提供 了快速蒸發(fā)、較低的表面張力、改善的基底潤濕性，有助于獲得涂覆均一性。例如，涂覆溶液114中可單獨(dú)使用或聯(lián)用沸點(diǎn)低于水的溶劑，例如乙醇、甲醇或甲乙酮、異丙醇(2-丙醇)和 /或丁醇，它們在環(huán)境溫度下快速蒸發(fā)，結(jié)果降低了重力誘導(dǎo)的表面缺陷如下垂。采用簡單 可重復(fù)、因而容易制造的施涂工藝，浸到主要或排他性地是非水性溶劑的涂覆溶液中能夠 形成具有高水平治療劑的涂層，能夠形成跨球囊表面具有均一治療劑密度的涂層。例如，當(dāng) HPC(非碘化)、碘化HPC、碘化PVP (聚維酮-碘)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸單丁 基醚)和聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸單乙基醚)溶解在足量乙醇中時，它們也可與 丙酮自由混溶。在一個實(shí)施方式中，如果治療劑包括紫杉醇，這是有利的，因?yàn)樽仙即荚诘?級醇(例如乙醇、2-丙醇、正丁醇)和丙酮的混合物中高度可溶，溶劑組合能夠?qū)崿F(xiàn)高的藥 物載量。在一個實(shí)施方式中，治療劑是雷帕霉素或依維莫司?？梢栽趩我蝗萜髦谢旌现委焺⑷軇?、聚合物和其它組分如增塑劑來制備涂覆溶 液114。也可以進(jìn)行一些混合和/或溶解操作然后合并多種溶液以形成涂覆溶液114。例 如，如果兩親聚合物或共聚物與碘絡(luò)合，可以制備絡(luò)合的聚合物溶液。例如，可將I2溶解在 醇中，然后將干燥的聚合物粉末加入I2和醇中?？梢詫θ芤菏┘訑嚢韬?或加熱以溶解聚 合物。例如，0.05克I2溶解在12克2-丙醇中。然后加入1.00克PVP(360KD，ISP)。連續(xù) 震搖懸浮液直到PVP溶解，約1小時。在一個實(shí)施方式中，所得溶液是20%聚維酮-碘的 2-丙醇溶液。然后治療劑可溶解在單獨(dú)的醇、或醇和丙酮的溶液中。例如，40°C，0. 1克紫杉醇溶 解在0. 1克乙醇和0. 18克50% PEG-400的丙酮溶液中。然后將該溶液冷卻至室溫，加入 0.55克20%聚維酮-碘的2-丙醇溶液。在一個實(shí)施方式中，合并的涂覆溶液中藥物(即 紫杉醇)與聚合物基質(zhì)(即碘化-PVP和PEG-400)比率(D/P)為50%，溶液中31. 8%是非 揮發(fā)性溶質(zhì)，非揮發(fā)性溶質(zhì)中33%是藥物(即紫杉醇)。涂覆之后，球囊干燥、縮小并折疊 用于遞送。在一個實(shí)施方式中，球囊干燥之后但在縮小和折疊用于遞送之前，球囊可任選地 浸涂包含蠟的單獨(dú)的涂覆溶液以在兩親聚合物涂層上形成薄蠟涂層(未示出)，而不是將 蠟結(jié)合到兩親聚合物涂層中。治療劑局部遞送工藝圖2A-圖2C顯示了一個具體實(shí)施方式
，包含治療劑和兩親聚合物或共聚物的兩親 聚合物涂層局部遞送至體腔表面。如圖2A所示，提供未擴(kuò)張球囊212上設(shè)置有兩親聚合物 涂層216的球囊導(dǎo)管210并插入體腔220。導(dǎo)管210在未擴(kuò)張球囊212上可額外包含任選 的保護(hù)性護(hù)套218，從而在導(dǎo)管插入體腔220時防止兩親聚合物涂層216過早溶解。在一個 實(shí)施方式中，體腔220可以是包括病灶區(qū)222的動脈，例如未受干預(yù)的原發(fā)性動脈粥樣硬化 或再狹窄病損。在一個實(shí)施方式中，體腔220可以是膽總管或膽總管的分支，病灶區(qū)222是 管腔內(nèi)腫瘤。如圖2B所示，將未擴(kuò)張的球囊212定位在鄰近病灶區(qū)222的地方，保護(hù)性護(hù)套218 回縮。然后，球囊212擴(kuò)張(通過膨脹或其它方式)以使擴(kuò)張球囊212上的兩親聚合物涂 層接觸抵靠存在病灶區(qū)222的體腔。在一個實(shí)施方式中，擴(kuò)張球囊212是球囊導(dǎo)管，球囊擴(kuò) 張至2-20大氣壓。由于兩親性，涂層216在體內(nèi)接觸水性流體如血液后立即溶解。在一個 實(shí)施方式中，至少90%的兩親聚合物涂層216在膨脹300秒內(nèi)溶解。在一個實(shí)施方式中，至 少90%的兩親聚合物涂層216在膨脹90秒內(nèi)溶解。在血管成形術(shù)的臨床應(yīng)用中，優(yōu)選球囊212擴(kuò)張僅持續(xù)5-300秒。該時間限制是CN 102149408 A
說明書
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由于醫(yī)療操作的類型，因?yàn)榍蚰遗蛎涊^長的使用時間可能導(dǎo)致對手術(shù)治療目的有害的局部 或鄰近組織損傷。該損傷可能是由于球囊持續(xù)膨脹導(dǎo)致的機(jī)械壓力和/或代謝不足，包括 但不限于組織體系結(jié)構(gòu)、組織炎癥、細(xì)胞死亡和器官內(nèi)反應(yīng)性瘢痕的誘導(dǎo)。在一個實(shí)施方式 中，經(jīng)涂覆的血管成形術(shù)球囊可以采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)追蹤至靶損傷，任選地保護(hù)性護(hù)套回縮，血 管成形術(shù)球囊抵靠動脈壁擴(kuò)張。立即發(fā)生涂層的水合并導(dǎo)致治療劑釋放進(jìn)入組織，涂覆聚 合物或共聚物溶解，兩親聚合物涂層中的一些從球囊轉(zhuǎn)移至動脈壁。這一涂膜(paving)可 用作藥物儲器并且是暫時的。血中聚合物或共聚物的總?cè)芙舛葢?yīng)可防止出現(xiàn)與涂層相關(guān)的 任何血栓危害。并且，聚合物或共聚物基質(zhì)的這種主動溶出有助于疏水治療劑如紫杉醇從 球囊轉(zhuǎn)移至組織。下面將參考以下關(guān)于PET試樣的涂層的非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明的一些實(shí)施 方式。溶液百分比是重量百分比。實(shí)施例1 將1(1.0)克7. 5% 60K道爾頓HPC的乙醇溶液與0. 15克丙二醇(增塑劑) 的丙酮溶液、0. 075克紫杉醇和0. 08克正丁醇混合。將混合物在水浴中加熱以溶解紫杉醇， 得到澄清溶液。以約10英寸/分鐘的浸漬速度對PET試樣浸涂(單次浸漬)，室溫下干燥， 得到略呈乳白狀的干燥涂層。每個試樣約3cm2的試樣表面被涂覆。重量分析確定的平均 涂層密度為6 μ g/mm2,隱含的紫杉醇密度為3 μ g/mm2。干燥涂層的延展性足以承受180度 彎曲而不發(fā)生斷裂或分層。將上述涂覆的試樣浸沒到:3ml 37°C的水中，攪拌的同時保持3分鐘，然后取出試 樣，用9ml 二甲亞砜(DMSO)稀釋混濁的懸浮液，液得到澄清溶液。在260nm和280nm進(jìn)行 定量UV分析，標(biāo)準(zhǔn)曲線顯示回收率88%。該結(jié)果表明，兩親聚合物涂層快速溶出且藥物在 體外釋放。預(yù)計體內(nèi)環(huán)境中存在具有表面活性作用的血清蛋白，這將增加藥物和涂覆聚合 物在體內(nèi)的溶出速率。實(shí)施例2 將0. 075克紫杉醇與0. 9克20%聚維酮-碘的2_丙醇溶液、0. 06克10%丙二醇 的2-丙醇溶液和0. 04克丙酮混合。以約10英寸/分鐘的浸漬速度對PET試樣浸涂(單 次浸漬)，室溫下干燥，得到澄清琥珀色的干燥涂層。沉積約2. 5 μ g/mm2的紫杉醇。將上述試樣浸沒到1. 5ml 37°C的水中保持30秒。所有涂層在水中溶解，溶液是完 全透明的琥珀色，而不像實(shí)施例1那樣混濁。實(shí)施例3 制備實(shí)施例2的相同配方，只是采用相同分子量GOK道爾頓)非碘化的PVP代替 聚維酮-碘。以約10英寸/分鐘的浸漬速度對PET試樣浸涂(單次浸漬)，室溫下干燥，得 到澄清無色透明的干燥涂層。沉積約2. 5 μ g/mm2的紫杉醇。將上述試樣浸沒到1. 5ml 37°C的水中保持30秒。所有涂覆聚合物溶解在水中，溶 液顯示針狀結(jié)晶的懸浮液。M小時后該懸浮液變得更加混濁，而上述實(shí)施例2的琥珀色溶 液仍然透明。這就表明聚維酮-碘改變了紫杉醇的水溶性。實(shí)施例4 40°C，將0. 1克雷帕霉素(得自馬薩諸塞州沃本的LC實(shí)驗(yàn)室)溶解在0.08克10% 丙二醇的2-丙醇溶液和0. 053克丙酮中。該溶液冷卻至室溫，然后加入1. 2克20%聚維酮-碘的2-丙醇溶液中。該配方浸涂(單次浸漬)在尼龍(Nylon) 12試樣上，室溫下干燥 30分鐘。將上述試樣浸沒到Iml 37°C的水中保持1分鐘。所有涂層溶解在水中，溶液是澄 清琥珀色。實(shí)施例5 制備實(shí)施例4的相同配方，只是采用非碘化的C-30PVP代替聚維酮-碘。該配方 浸涂(單次浸漬)在Nylon 12試樣上，室溫下干燥30分鐘。將上述試樣浸沒到Iml 37°C 的水中保持1分鐘。所有涂層溶解在水中，溶液由于不溶于水的雷帕霉素而混濁。實(shí)施例6 40°C，將0. 1克依維莫司(得自馬薩諸塞州沃本的LC實(shí)驗(yàn)室)溶解在0.08克10% 丙二醇的2-丙醇溶液和0. 053克丙酮中。該溶液冷卻至室溫，然后加入1. 2克20%聚維 酮-碘的2-丙醇溶液中。該配方浸涂(單次浸漬)在尼龍12試樣上，室溫下干燥30分鐘。 將上述試樣浸沒到Iml 37°C的水中保持1分鐘。所有涂層溶解在水中，溶液是澄清琥珀色。實(shí)施例7 制備實(shí)施例6的相同配方，只是采用非碘化的C-30PVP代替聚維酮-碘。該配方 浸涂(單次浸漬)在尼龍12試樣上，室溫下干燥30分鐘。將上述試樣浸沒到Iml 37°C的 水中保持1分鐘。所有涂層溶解在水中，溶液由于不溶于水的依維莫司而混濁。在600nm和700nm進(jìn)行光散射實(shí)驗(yàn)，比較實(shí)施例2、4和6 (包含聚維酮-碘)和實(shí) 施例3、5和7(包含非碘化PVP)中藥物(紫杉醇、雷帕霉素和依維莫司)和聚合物洗脫的 水溶液。結(jié)果如下表I所示，與實(shí)施例3、5和7非碘化PVP洗脫的水溶液相比，實(shí)施例2、4 和6中紫杉醇、雷帕霉素和依維莫司在聚維酮-碘洗脫的水溶液中的溶解度出現(xiàn)非常令人 意外的增加。因此，非常意外地發(fā)現(xiàn)，碘絡(luò)合的PVP聚合物有助于不溶于水的治療劑在體內(nèi) 的組織攝取。表I 光學(xué)密度測量
實(shí)施例治療劑波長聚合物光密度溶解度增 加2紫杉醇600納米PVP-碘化0.1202.993紫杉醇600納米PVP (非碘化)0.359-4雷帕霉素600納米PVP-碘化0.0793.105雷帕霉素600納米PVP (非碘化)0.245-6依維莫司600納米PVP-碘化0.0682.387依維莫司600納米PVP (非碘化)0.162-2紫杉醇700納米PVP-碘化0.0893.193紫杉醇700納米PVP (非碘化)0.284-4雷帕霉素700納米PVP-碘化0.0563.665雷帕霉素700納米PVP (非碘化)0.205-6依維莫司700納米PVP-碘化0.0512.667依維莫司700納米PVP (非碘化)0.136-臨床研究45°C，將0. 1克紫杉醇溶解在0. 1克乙醇和0. 18克50% PEG-400的丙酮溶液中。
14然后將該溶液冷卻至室溫，加入0. 55克20%聚維酮-碘的2-丙醇溶液。所得涂覆溶液中 D/P比率為50%，包含31. 8重量％非揮發(fā)性組分，紫杉醇占非揮發(fā)性組分的33. 3重量％。使兩個2. 0X20沿導(dǎo)線的球囊導(dǎo)管(得自明尼蘇達(dá)州普利茅斯的ev3有限公司) 膨脹，在2-丙醇中超聲清洗30秒。然后在維持球囊以0. 17英寸/分鐘旋轉(zhuǎn)的同時，將 導(dǎo)管在室溫下的干燥氬氣氣氛中等離子體處理18秒。在球囊以30rpm旋轉(zhuǎn)的同時，將球 囊浸入所得涂覆溶液中并相對于水平成30度角取出。干燥時，球囊上干燥涂層的量約為
1.1-1. 2mgo第一個球囊以0. 17英寸/分鐘取出，干燥后球囊表面上紫杉醇的密度約為
2.8 μ g/mm2。第二個球囊以0. 15英寸/分鐘取出，干燥后球囊表面上藥物的密度為2. 4 μ g/ mm2 ο在三個新西蘭白兔中測試紫杉醇組織攝取的體內(nèi)功效。經(jīng)切口向下暴露頸動脈和 股動脈，將導(dǎo)管直接插入動脈區(qū)段，膨脹至標(biāo)稱直徑保持60秒，然后縮小并去除?？s小后40 分鐘取出治療的動脈區(qū)段并立即儲存在干冰上。對紫杉醇進(jìn)行液相色譜-質(zhì)譜(LC/MS)的 后續(xù)分析表明，第一個球囊在組織中的平均藥物濃度為500 μ g紫杉醇/克組織，第二個球 囊為381 μ g紫杉醇/克組織。在兩種情況下，組織對紫杉醇的平均攝取量大于kQuent Please產(chǎn)品小冊子編號6050120中提供的數(shù)據(jù)(得自德國柏林BB血管體系公司(B. Braun Vascular Systems))，據(jù)報道縮小后大致相同的時間段(約40分鐘)在豬冠狀動脈中該 產(chǎn)品的組織濃度約為325 μ g紫杉醇/克組織，其中無聚合物的涂層中紫杉醇的藥物載量為 3 μ g/mm2。脈管系統(tǒng)疾病可利用本發(fā)明實(shí)施方式的一個治療領(lǐng)域是治療脈管系統(tǒng)的管腔病癥。通常，管腔 病癥可分為天然(動脈粥樣硬化、血栓栓塞)或醫(yī)源性(再狹窄)疾病。這些管腔病癥包括 但不限于動脈粥樣硬化、粥樣病損、易損斑塊、血栓栓塞、血管移植物疾病、動靜脈瘺疾病、 動靜脈移植物疾病和再狹窄。動脈粥樣硬化是一種血管壁的復(fù)雜疾病，涉及炎癥、增殖、脂質(zhì)沉積和血栓形成的 相互作用。動脈粥樣硬化促進(jìn)動脈粥樣化斑塊的形成，可能在幾年中緩慢加劇，導(dǎo)致臨床表 現(xiàn)為心絞痛的管腔進(jìn)行性梗阻。動脈粥樣化斑塊也稱為“易損斑塊”，由于動脈壁中白細(xì)胞 (主要是巨噬細(xì)胞)和脂質(zhì)(包括膽固醇)的不穩(wěn)定集中變得特別易于破裂。通常認(rèn)為易 損包括的破裂是破裂部位快速形成血塊導(dǎo)致管腔突發(fā)血栓阻塞的結(jié)果，引起心臟病發(fā)作或 中風(fēng)的臨床表現(xiàn)。在破裂之前易損斑塊可能不會顯著阻塞管腔，因此它們是阻塞前病損。料 想理想的治療目標(biāo)是在其破裂之前通過治療易損斑塊來防止管腔阻塞。具體說，本發(fā)明的 實(shí)施方式可應(yīng)用于具有可擴(kuò)張尖端以允許與管腔粥樣或易損斑塊部位均一且完全接觸并 遞送治療劑的導(dǎo)管。與全身遞送所能實(shí)現(xiàn)的相比，治療劑的局部遞送能夠?qū)崿F(xiàn)所述治療劑 高得多的靶向局部濃度。而且，局部遞送方案使得能夠使用由于在實(shí)現(xiàn)功效所需的濃度下 生物利用度的缺乏和/或不良或毒性副作用而不能成為全身遞送候選物的治療劑。再狹窄可利用本發(fā)明實(shí)施方式的一個治療領(lǐng)域是抑制再狹窄進(jìn)程。再狹窄是涉及響應(yīng)經(jīng) 皮或外科血管干預(yù)激活的炎癥和增殖的復(fù)雜過程的結(jié)果。這些經(jīng)皮或外科干預(yù)的例子包括 但不限于血管搭橋移植物的血運(yùn)重建、動靜脈瘺、動靜脈移植物，冠狀動脈、股動脈和頸動 脈的經(jīng)皮血運(yùn)重建。動脈壁發(fā)生的動脈粥樣硬化斑塊可降低流動截面面積而限制下游器官流量。流動截面面積可通過使病損移位(例如，可擴(kuò)張球囊或支架)或去除病損(例如，經(jīng) 皮管腔斑塊定向術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù))進(jìn)行恢復(fù)。在血運(yùn)重建后幾個月至幾周，動脈 壁平滑肌細(xì)胞的局部增殖可在初始動脈粥樣硬化斑塊部位產(chǎn)生流動阻塞。紫杉醇是一種包 含絡(luò)合紫杉烷環(huán)的二萜分子，通過促進(jìn)微管聚合作用抑制胞質(zhì)分裂。紫杉醇能夠在球囊血 管成形術(shù)之后在哺乳動物動脈中抑制平滑肌細(xì)胞增殖和再狹窄。由血管形成術(shù)后仍然保留 的植入金屬支架遞送幾天到幾周的時間內(nèi)，紫杉醇在經(jīng)皮冠狀動脈重建術(shù)后抑制體內(nèi)再狹 窄。短暫暴露于紫杉醇(20分鐘或更短)可長時間抑制平滑肌細(xì)胞增殖(14天)。臨床研 究表明，由具有藥物涂層的可擴(kuò)張球囊在短時間(幾分鐘)內(nèi)遞送時，紫杉醇也可以在股動 脈和冠狀動脈血管重建術(shù)之后有效抑制再狹窄。再狹窄是涉及平滑肌細(xì)胞增殖和炎癥過程的復(fù)雜分子過程。地塞米松是能夠在哺 乳動物動脈中進(jìn)行球囊血管成形術(shù)之后降低炎癥和再狹窄的糖皮質(zhì)激素。這就提示，由具 有兩種治療劑涂層的可擴(kuò)張球囊遞送抗有絲分裂試劑如紫杉醇和抗炎劑如地塞米松可能 產(chǎn)生有益的臨床效果。肺部疾病可利用本發(fā)明實(shí)施方式的另一個治療領(lǐng)域是正?；蚧疾獾赖墓芮槐砻嬗糜谥?療或預(yù)防肺部和氣道的局灶性病。該實(shí)施方式可以與常用于促進(jìn)到達(dá)和觀察治療靶區(qū)域的 剛性或柔性支氣管鏡聯(lián)用。通常，氣道區(qū)域腫瘤的局灶性病可分為良性或惡性。原發(fā)性腫瘤物可分為上皮、間 充質(zhì)或淋巴樣腫瘤，已描述了超過20種氣管腫瘤。類癌瘤占?xì)夤苤夤軜湎倭龅募s85%。腺樣囊性癌是最常發(fā)的氣管腺瘤。腺樣囊 性癌(或圓柱瘤)是第二大常發(fā)的惡性瘤，也是第二大常見的原發(fā)性氣管腫瘤。肺癌的常規(guī)治療可涉及腫瘤外科手術(shù)切除、化療或放療，以及這些方法的組合。決 定哪種治療合適可能需要考慮腫瘤的定位和程度以及患者的總體健康狀況。輔助治療的一 個例子是在腫瘤外科手術(shù)切除之后進(jìn)行化療或放療以確保所有腫瘤細(xì)胞均被殺死。根據(jù)具體的腫瘤類型和行為以及診斷時間，腫瘤可能存在或不存在物理阻塞或突 出進(jìn)入氣道管腔。料想恢復(fù)功能性管腔開放的一種方法可以通過用球囊使腫瘤移位或降低 腫瘤體積以實(shí)現(xiàn)機(jī)械恢復(fù)，然后局部遞送藥物以抑制腫瘤生長和/或腫瘤存活。采用本發(fā) 明實(shí)施方式的局部藥物遞送可能是將化療藥遞送至腫瘤管腔面以有效對抗良性或惡性腫 瘤的一種有效方法。具體地，本發(fā)明的實(shí)施方式可以應(yīng)用于導(dǎo)管或氣管鏡，進(jìn)行性或退行性 推進(jìn)至局部藥物遞送的目標(biāo)部位。料想本發(fā)明的實(shí)施方式能夠?qū)崿F(xiàn)生物活性劑(治療劑) 局部遞送至正?；蚧疾獾拦芮坏谋砻?，可單獨(dú)使用或與外科手術(shù)切除、化療和放療聯(lián)用。 與全身遞送所能實(shí)現(xiàn)的相比，治療劑的局部遞送能夠?qū)崿F(xiàn)所述治療劑高得多的靶向局部濃 度。而且，局部遞送方案使得能夠使用由于在實(shí)現(xiàn)功效所需的濃度下生物利用度的缺乏和 /或不良或毒性副作用而不能成為全身遞送候選物的治療劑。治療劑的靶向局部遞送可用 于降低腫瘤大小以便于外科手術(shù)切除，并且不再需要可能導(dǎo)致各種不良反應(yīng)的全身化療或 放療和/或降低全身化療或放療的持續(xù)時間或強(qiáng)度。胃腸道疾病可利用本發(fā)明實(shí)施方式的另一治療領(lǐng)域是胃腸道疾病，包括但不限于食道、膽道、 結(jié)腸和小腸的良性和惡性腫瘤。
食道腫瘤是由于食道平滑肌或上皮細(xì)胞的分裂失控引起的。腫瘤可以是良性(例 如平滑肌瘤)或惡性(鱗狀細(xì)胞癌或腺癌)。這些腫瘤可生長入管腔并損害食道的功能性 截面積，導(dǎo)致吞咽困難(異常吞咽)和營養(yǎng)不良。料想恢復(fù)功能性管腔開放的一種方法可以通過用球囊或金屬擴(kuò)張器使腫瘤移位 或降低腫瘤體積(例如激光消融)以實(shí)現(xiàn)機(jī)械恢復(fù)，然后局部遞送治療劑以抑制腫瘤生長 和/或腫瘤存活。采用本發(fā)明實(shí)施方式的局部藥物遞送可能是將化療藥遞送至腫瘤管腔面 以有效對抗良性或惡性食道腫瘤的一種有效方法。具體地，本發(fā)明的實(shí)施方式可以應(yīng)用于 導(dǎo)管或內(nèi)窺鏡，進(jìn)行性或退行性推進(jìn)至局部藥物遞送的目標(biāo)部位。以這種方式有效的化療 藥包括但不限于微管穩(wěn)定劑(例如紫杉烷，包括紫杉醇和大環(huán)內(nèi)酯)，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制 劑(例如伊立替康)，鉬衍生物(例如奧沙利鉬、順鉬、卡鉬)，蒽環(huán)類抗生素(道諾霉素、表 柔比星)，5-FU和靶向生物治療(例如抗-VEGF抗體如貝伐單抗)。該方法的優(yōu)點(diǎn)是高劑量 的有效化療劑能夠遞送至腫瘤而沒有全身毒性，不一定需要調(diào)整患者的飲食以防止食物影 響，以及避免了包括氣管壓迫、支架遷移和支架阻塞等支架放置的機(jī)械并發(fā)癥。采用水作為 溶劑的一部分或全部溶劑，可將僅可溶于水或者需要水增溶的用于上述適應(yīng)癥的治療劑， 例如卡鉬、順鉬、大環(huán)內(nèi)酯和靶向蛋白如抗體(如抗-VEGF抗體貝伐單抗)配制成到所述兩 親聚合物涂層中。可以對膽道惡性腫瘤采用類似的方法。膽管癌是最常見的膽道惡性腫瘤。它是由 于膽道細(xì)胞的失控分裂引起的。這些腫瘤可損害肝臟內(nèi)或肝臟外膽道系統(tǒng)的功能性管腔， 導(dǎo)致膽汁郁滯，進(jìn)而引起膽管炎、搔癢癥、脂肪吸收不良和食欲缺乏。采用本發(fā)明的實(shí)施方式，料想恢復(fù)功能性管腔開放的一種方法可以通過用球囊、 刀片或金屬擴(kuò)張器使腫瘤移位或降低腫瘤體積(例如激光消融)以實(shí)現(xiàn)機(jī)械恢復(fù)，然后局 部遞送治療劑以抑制腫瘤生長和/或腫瘤存活。以這種方式有效的化療藥包括但不限于 微管穩(wěn)定劑(例如紫杉烷，包括紫杉醇和大環(huán)內(nèi)酯)，鉬衍生物(例如奧沙利鉬、順鉬、卡 鉬)，蒽環(huán)類抗生素(道諾霉素、表柔比星)，5-FU，DNA交聯(lián)劑(絲裂霉素C)、烷化劑亞硝 基脲(洛莫司汀)、干擾素(干擾素α)和靶向生物治療(例如EGFR抑制劑如西妥昔單抗 (cetuximax))0該方法的優(yōu)點(diǎn)是高劑量的有效化療劑能夠遞送至腫瘤而沒有全身毒性，以 及避免了包括支架遷移和支架阻塞等支架放置的機(jī)械并發(fā)癥。對于小腸和結(jié)腸惡性腫瘤可以開發(fā)類似于上述治療食道和膽道惡性腫瘤的方法。 類似的方法也可用于對非惡性胃腸疾病局部遞送治療劑(例如遞送抗炎劑以治療炎性腸 病)。采用水作為溶劑系統(tǒng)的一部分或全部溶劑系統(tǒng)，可將僅可溶于水或者需要水增溶的用 于上述適應(yīng)癥的治療劑，例如卡鉬、順鉬、大環(huán)內(nèi)酯、干擾素(干擾素α)和靶向蛋白如抗體 (如EGFR抑制劑西妥昔單抗)配制成到所述兩親聚合物涂層中。在上述內(nèi)容中，描述了本發(fā)明的各種實(shí)施方式。然而，應(yīng)理解可以進(jìn)行各種改進(jìn)和 改變而不背離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明較廣泛的精神和范圍。因此，說明書和附圖 應(yīng)視作示例性而非限制性含義。
權(quán)利要求
1.一種一次性醫(yī)療裝置，其包括 具有外表面的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)；和設(shè)置在所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的外表面上的兩親聚合物涂層，所述兩親聚合物涂層包含治療 劑以及與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物。
2.如權(quán)利要求1所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述兩親聚合物或共聚物是非 離子型熱塑性物質(zhì)。
3.如權(quán)利要求2所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述兩親聚合物或共聚物選自 羥丙基纖維素(HPC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
4.如權(quán)利要求2所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述兩親聚合物涂層還包含選 自下組的增塑劑分子量在IOK道爾頓以下的聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油和癸二酸二丁酯。
5.如權(quán)利要求2所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述兩親聚合物涂層還包含選 自下組的蠟蜂蠟、巴西棕櫚蠟、聚丙二醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)和PDMS衍生物。
6.如權(quán)利要求2所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述治療劑選自抗增殖劑、抗 血小板試劑、抗炎劑、抗血栓形成劑和血栓溶解劑。
7.如權(quán)利要求2所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述治療劑是紫杉醇和醋酸地 塞米松。
8.如權(quán)利要求2所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述醫(yī)療裝置還包括能夠在所 述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)上延伸和從所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)回縮的護(hù)套。
9.如權(quán)利要求2所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)是球囊導(dǎo)管的球囊。
10.一種一次性醫(yī)療裝置，其包括 具有外表面的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)；和設(shè)置在所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的外表面上的涂層，所述涂層基本上由至少一種治療劑和至少 一種與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物組成。
11.如權(quán)利要求10所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述治療劑選自抗增殖劑、 抗血小板試劑、抗炎劑、抗血栓形成劑和血栓溶解劑。
12.如權(quán)利要求10所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于所 述至少一種與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物的20重量％的增塑劑。
13.如權(quán)利要求10所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述涂層還包含濃度小于所 述至少一種與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物的1重量％的蠟。
14.如權(quán)利要求10所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)是球囊導(dǎo)管 的球囊。
15.一種涂覆一次性醫(yī)療裝置的方法，該方法包括 提供具有可擴(kuò)張部分的一次性醫(yī)療裝置；和在所述可擴(kuò)張部分的外表面上形成兩親聚合物涂層；其中所述兩親聚合物涂層包含治療劑以及與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自抗增殖劑、抗血小板試 劑、抗炎劑、抗血栓形成劑和血栓溶解劑。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述兩親聚合物涂層在所述外表面上基 本均一。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述兩親聚合物涂層還包含選自下組的 組分增塑劑和蠟。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，形成所述兩親聚合物涂層包括在涂覆溶 液中浸涂所述可擴(kuò)張部分。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，在所述涂覆溶液中采用單次浸漬形成所 述兩親聚合物涂層。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述涂覆溶液包含主要或排他性地溶解 在非水性溶劑中的所述一種或多種兩親聚合物或共聚物和所述治療劑。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述涂覆溶液的粘度為5-75cps。
23.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述方法還包括使所述可擴(kuò)張部分?jǐn)U張 然后將所述可擴(kuò)張部分浸入所述涂覆溶液中。
24.一種將治療劑遞送至體腔的方法，所述方法包括提供在一次性醫(yī)療裝置的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)上設(shè)置有兩親聚合物涂層的一次性醫(yī)療裝置，所 述兩親聚合物涂層包含治療劑以及與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物；將所述一次性醫(yī)療裝置引入體腔；和使所述一次性醫(yī)療裝置的所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)擴(kuò)張以使所述兩親聚合物涂層接觸抵靠所 述體腔。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自抗增殖劑、抗血小板試 劑、抗炎劑、抗血栓形成劑和血栓溶解劑。
26.如權(quán)利要求M所述的方法，其特征在于，至少90%的所述兩親聚合物涂覆在所述 擴(kuò)張的300秒內(nèi)溶解。
27.如權(quán)利要求M所述的方法，其特征在于，所述方法包括在將所述一次性醫(yī)療裝置 引入體腔之后和使所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)擴(kuò)張之前，使護(hù)套從所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)上回縮。
28.—種一次性醫(yī)療裝置，其包括具有外表面的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)；和設(shè)置在所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)外表面上的兩親聚合物涂層，所述兩親聚合物涂層包含治療劑 以及選自下組的兩親聚合物或共聚物羥丙基纖維素(HPC)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬 來酸單丁基醚)和聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸單乙基醚)。
29.如權(quán)利要求觀所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述治療劑選自抗增殖劑、 抗血小板試劑、抗炎劑、抗血栓形成劑和血栓溶解劑。
30.如權(quán)利要求觀所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述醫(yī)療裝置還包括能夠在 所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)上延伸和從所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)回縮的護(hù)套。
31.一種涂覆一次性醫(yī)療裝置的方法，該方法包括提供具有可擴(kuò)張部分的一次性醫(yī)療裝置；和在所述可擴(kuò)張部分的外表面上形成兩親聚合物涂層；其中所述兩親聚合物涂層包含治療劑和選自下組的兩親聚合物或共聚物羥丙基纖維 素(HPC)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸單丁基醚)和聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸單乙基醚)。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自抗增殖劑、抗血小板試 劑、抗炎劑、抗血栓形成劑和血栓溶解劑。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，形成所述兩親聚合物涂層包括采用單次 浸漬在涂覆溶液中浸涂所述可擴(kuò)張部分。
34.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述兩親聚合物涂層在所述外表面上基 本均一，所述涂覆溶液的粘度為5-75cps。
35.一種將治療劑遞送至體腔的方法，所述方法包括提供在一次性醫(yī)療裝置的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)上設(shè)置有兩親聚合物涂層的一次性醫(yī)療裝置，其 中所述兩親聚合物涂層包含治療劑以及選自下組的兩親聚合物或共聚物羥丙基纖維素 (HPC)、聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸單丁基醚)和聚(甲基乙烯基醚-交替-馬來酸 單乙基醚)；將所述一次性醫(yī)療裝置引入體腔；和使所述一次性醫(yī)療裝置的所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)擴(kuò)張以使所述兩親聚合物涂層接觸抵靠所 述體腔。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自抗增殖劑、抗血小板試 劑、抗炎劑、抗血栓形成劑和血栓溶解劑。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，至少90%的所述兩親聚合物涂覆在所述 擴(kuò)張的300秒內(nèi)溶解。
38.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述方法包括在將所述一次性醫(yī)療裝置 引入體腔之后和使所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)擴(kuò)張之前，使護(hù)套從所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)上回縮。
39.一種一次性醫(yī)療裝置，其包括具有外表面的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)；和在所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的外表面上設(shè)置的兩親聚合物涂層，所述兩親聚合物涂層包含治療 劑以及與碘絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物，其中所述涂層中所述碘的含量為與所述碘絡(luò)合的 所述兩親聚合物或共聚物重量的1_30%。
40.如權(quán)利要求39所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述外表面上存在的所述治 療劑的密度約為0. 1-10. 0 μ g/mm2。
41.如權(quán)利要求39所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述兩親聚合物涂層中治療 劑與聚合物基質(zhì)的重量比為25-100%。
42.如權(quán)利要求39所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述聚合物基質(zhì)包含增塑劑 以及與所述碘絡(luò)合的所述兩親聚合物或共聚物。
43.如權(quán)利要求39所述的一次性醫(yī)療裝置，其特征在于，所述兩親聚合物或共聚物選 自羥丙基纖維素(HPC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
44.一種一次性醫(yī)療裝置上的涂層，其包含與碘絡(luò)合的第一兩親聚合物；第二兩親聚合物；和藥物其中所述碘在所述涂層中的含量為所述與碘絡(luò)合的第一兩親聚合物重量的1_30%。
45.如權(quán)利要求44所述的涂層，其特征在于，所述第一兩親聚合物占所述第一和第二 兩親聚合物總重量的25-100重量％。
46.如權(quán)利要求44所述的涂層，其特征在于，所述與碘絡(luò)合的第一兩親聚合物是PVP。
47.如權(quán)利要求46所述的涂層，其特征在于，所述第二兩親聚合物不能與碘絡(luò)合。
48.一種涂覆一次性醫(yī)療裝置的方法，該方法包括制備包含不溶于水的藥物、第一低級醇和丙酮的第一溶液；制備包含第二低級醇、碘和兩親聚合物的第二溶液；混合所述第一和第二溶液以形成涂覆溶液；和在所述涂覆溶液中浸涂一次性醫(yī)療裝置的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，制備所述第二溶液包括將所述碘溶解在 所述第二低級醇中，然后加入所述兩親聚合物。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述方法還包括攪拌和加熱所述第二溶 液直到所述兩親聚合物溶解。
51.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述第一低級醇包括乙醇。
52.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述第二低級醇包括2-丙醇。
53.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述藥物與兩親聚合物的重量比為 25-100%。
54.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述藥物是紫杉醇。
55.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法還包括在所述浸涂之前在氬氣 等離子體中處理所述一次性醫(yī)療裝置的所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)。
56.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述兩親聚合物是PVP。
57.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述兩親聚合物是HPC。
58.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述浸涂包括以0.05-0. 4英寸/分鐘的 速率從所述涂覆溶液中取出所述一次性醫(yī)療裝置的所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)。
全文摘要
揭示了用于將水溶性或不溶于水的治療劑局部遞送至正常或患病體腔的表面的方法和裝置。用包含治療劑和兩親聚合物或共聚物的兩親聚合物涂料涂覆一次性醫(yī)療裝置的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)，例如球囊導(dǎo)管的球囊。將一次性醫(yī)療裝置插入體腔，擴(kuò)張以使兩親聚合物涂層接觸抵靠體腔。所述聚合物或共聚物在體內(nèi)的總?cè)芙舛葢?yīng)可防止與兩親聚合物涂層相關(guān)的任何血栓危害。
文檔編號A61K31/337GK102149408SQ200980136918
公開日2011年8月10日 申請日期2009年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月15日
發(fā)明者D·J·勒納, E·T·米哈爾, M·J·波爾曼 申請人:Cv智巧公司