專利名稱：含有藥物活性劑的包衣顆粒的制作方法
含有藥物活性劑的包衣顆粒
背景技術(shù)：
壓制片劑(如膠囊形片劑)是已知可用于遞送藥物活性劑的性價(jià)比、消費(fèi)者友好 性和便利性最好的劑型之一。壓制片劑通常涉及多個(gè)工序以便將藥物活性劑摻入該劑型 中，因?yàn)閮H某些材料可用于壓制。材料必須具有恰當(dāng)?shù)膲褐铺匦匀缌鲃?dòng)和可壓制性，以維 持在壓片機(jī)上的可操作性，保持形狀和外形而不破損，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間范圍內(nèi)在胃腸道中 溶解。為了實(shí)現(xiàn)這些特性，常常必須利用高剪切技術(shù)、輥壓技術(shù)(chilsonation)或流化 床技術(shù)將共混物或粉末狀材料造粒，以增加尺寸和保持可流動(dòng)的顆粒形狀。直接壓制方 法和濕法造粒方法是本領(lǐng)域公知的，在例如Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,第11章(1986年第3版)中有詳細(xì)描述。壓制片劑已被用于以調(diào)釋方式遞送藥物活性劑。一種制備這類片劑的方法是用調(diào) 釋聚合物包覆含有藥物活性劑的顆粒。但是，這些聚合物往往具有這樣的缺點(diǎn)，即在壓制時(shí) 在與片劑內(nèi)周圍片劑基質(zhì)材料接觸下會(huì)破裂。破裂或裂開的包衣可導(dǎo)致藥物活性劑不再保 持預(yù)定的調(diào)釋特性。一種克服這個(gè)問題的方法是在包衣中使用高含量的增塑劑。但是，增 塑劑也會(huì)損及聚合物的調(diào)釋特性和/或?qū)е缕瑒┑囊恍┎糠终掣皆谄瑒┘庸すぞ叩谋砻?上。當(dāng)片劑的一些部分粘附時(shí)，會(huì)出現(xiàn)幾個(gè)問題，包括各個(gè)片劑之間重量變動(dòng)和浮凸標(biāo)記被 脫除。另一種克服這些問題的方法是向包衣添加高拉伸強(qiáng)度的聚合物，如乙酸纖維素。但 是，這個(gè)方法的缺點(diǎn)可包括要使用溶劑來施加包衣和/或該聚合物具有不利地改變包衣的 釋放特性的影響。本發(fā)明提供包覆有兩個(gè)薄膜層且適宜于壓制成片劑的含藥物活性劑的顆粒。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含含有藥物活性劑的顆粒的片劑，其中所述顆粒包覆 有(a)含有調(diào)釋聚合物的第一薄膜層及(b)含有(i)第一聚合物和(ii)第二聚合物的第 二薄膜層，其中所述第一聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物，且其中所述第 二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的聚合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及含有藥物活性劑的顆粒，其中所述顆粒包覆有(a)含 有調(diào)釋聚合物的第一薄膜層及(b)含有(i)第一聚合物和(ii)第二聚合物的第二薄膜層， 其中所述第一聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物，且其中所述第二聚合物是 丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的聚合物。通過本發(fā)明的詳細(xì)描述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易 見。
具體實(shí)施例方式據(jù)信，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在此處描述的基礎(chǔ)上，充分利用本發(fā)明。下面的具體 實(shí)施例可理解為僅為示例性的，并且無論如何都不會(huì)以任何方式限制本公開內(nèi)容的其余部 分。
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除非另有規(guī)定，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語，具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域公知 的相同含義。此外，本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)一并以參照方 式納入。本文所用的所有百分比均按重量計(jì)，除非另外指明。SM本發(fā)明涉及含有藥物活性劑(例如一種或多種藥物活性劑)的顆粒。在一個(gè)實(shí) 施例中，所述顆粒包覆有(a)含有調(diào)釋聚合物的第一薄膜層及(b)含有(i)第一聚合物和第二聚合物的第二薄膜層，其中所述第一聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚 合物，且其中所述第二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的聚合物。第一薄膜層第一薄膜層含有調(diào)釋聚合物。本文所用的“調(diào)釋”應(yīng)適用于藥物活性劑在溶解介 質(zhì)(如胃腸液)中的被改變的釋放或溶解。調(diào)釋的類型包括(i)延釋和(ii)遲釋。通常， 配制調(diào)釋片劑來使得藥物活性劑在攝取后在長時(shí)間內(nèi)可以利用，這因而使得與常規(guī)片劑中 相同藥物活性劑的給藥相比，給藥頻率減少。調(diào)釋片劑還使得能使用其中一種藥物活性劑 的持續(xù)時(shí)間可與另一藥物活性劑的持續(xù)時(shí)間不同的藥物活性劑組合。所謂“延釋”是指在施用后，藥物活性劑以基本上連續(xù)的、受調(diào)節(jié)的方式從片劑釋 放出來，且藥物活性劑從片劑完全釋放(例如耗竭)的時(shí)間比同樣藥物活性劑的速釋片劑 長。延釋的類型包括控制釋放、持續(xù)釋放和延長釋放，且可為零級釋放或一級釋放。所謂“遲釋”是指在施用后，至少一段時(shí)間藥物活性劑不從片劑釋放，例如藥物活 性劑的釋放不是在口服給藥后立即發(fā)生。遲釋是可包括脈沖式釋放和PH依賴性釋放，如腸 溶釋放。固體劑型可采用以多種方式展示調(diào)釋特性形式的聚合物；包括片劑包衣、片劑濕 法造粒、在片劑基質(zhì)中的直接壓片和顆粒包衣。用于顆粒包衣的調(diào)釋聚合物的例子包括但 不限于乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇和 聚甲基丙烯酸聚合物，如以三甲基氨甲基丙烯酸乙酯(trimethyl-ammonioethylmethacry late)為官能團(tuán)的甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物(可獲自Evonik Corporation (Theodore, Alabama, USA)，商品名為 Eudragit RS 和 Eudragit RL )。合適的顆粒調(diào)釋包衣的例子在美國專利4，173,626,4, 863, 742,4, 980, 170、 4，984，240,5, 286，497,5, 912，013,6, 270，805 和 6，322，819 中有描述。也可采用市售的調(diào)釋藥物活性劑。例如，用調(diào)釋聚合物通過凝聚法包封的對乙酰 氨基酚顆?？捎糜诒景l(fā)明。這種凝聚法包封的對乙酰氨基酚例如可從Eurand America, Inc. (Vidalia, Ohio, USA)或 Circa Inc. (Dayton, Ohio, USA)市售獲得。在一個(gè)實(shí)施例中，調(diào)釋聚合物是pH依賴性的成膜聚合物，如腸溶性聚合物。pH依 賴性的成膜聚合物的例子包括但不限于腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二 甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯和乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，如紫膠和 玉米醇溶蛋白；腸溶乙酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸 酯和乙醛二甲基纖維素乙酸酯；及腸溶丙烯酸衍生物，如基于聚甲基丙烯酸的聚合物，如聚 (甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 2(其可以商品名EUDRAGIT S 市售獲得)和聚(甲 基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 1(其可以商品名EUDRAGIT L 市售獲得)，以及它們的混 合物。
第一薄膜層可含有增塑劑，其數(shù)量占第一包衣的約0.01重量％至約40重量％，如 占第一包衣的約1重量％至約20重量％。適用于第一包衣的增塑劑的例子包括甘油、聚乙 二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三丁酯、植物油如蓖麻 油、表面活性劑如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸鈉和二辛基硫化琥珀酸鈉以及聚碳水化合 物。在一個(gè)實(shí)施例中，第一薄膜層還含有色素和/或遮光劑。在一個(gè)實(shí)施例中，第一薄膜層的平均厚度為約1微米至約20微米，例如約2微米 至約15微米或者約4至約9微米?；谙蚱涮砑拥诙轮暗陌骂w粒的總重量，第一 薄膜層的存在量可為約5%至約60%，例如約25%至約60%。在一個(gè)實(shí)施例中，第一薄膜層占添加第二薄膜層后的顆粒的總重量的約10重 量％至約60重量％，如占該顆粒的總重量的約15重量％至約45重量％。第二薄膜層第二薄膜層含有(i)第一聚合物和(ii)第二聚合物，其中所述第一聚合物是丙烯 酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物，且其中所述第二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲 酯和甲基丙烯酸的聚合物。第一聚合物的例子包括但不限于丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物2 1(可以 商品名 Eudragit NE-30D 和 Eudragit NE-40D 市售獲得)。第二聚合物的例子包括但不限于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸 7:3: 1(可以商品名Eudragit FS-30D 市售獲得)。在一個(gè)實(shí)施例中，第一聚合物與第二聚合物的重量比為約1 3至約3 1，如約 1. 5 1 至約 2. 5 1。在一個(gè)實(shí)施例中，第二薄膜層包含約25重量％至約75重量的第一聚合物和約75 重量％至約25重量％的第二聚合物，如約60重量％至約75重量％的第一聚合物和約25 重量％至約40重量％的第二加合物。在一個(gè)實(shí)施例中，第二薄膜層占包含第一和第二包衣層的顆粒的總重量的約20 重量％至約50重量％，如約25重量％至約45重量％。第二包衣層可含有另外的材料，例如防粘劑或表面活性劑。合適的防粘劑可包括 但不限于滑石粉和硬脂酸鎂。合適的表面活性劑的例子包括來自合成和天然來源的離子 型和非離子型材料，包括但不限于卵磷脂、甘油酯、糖酯、聚山梨醇酯、脂肪酸的單甘油酯和 二甘油酯、丙二醇酯、蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物和西甲硅 油。有用的聚山梨醇酯的例子包括失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山 梨醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、二甘油單硬脂酸酯和甘油乳酰棕櫚 酸酯。乳酸衍生物包括但不限于硬脂酰乳酸鈣和硬脂酰乳酸鈣。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)?shù)诙?包衣層中存在表面活性劑時(shí)，基于第二包衣層的總重量，表面活性劑的存在量為約0. 5重 量％至約10重量<%。在一個(gè)實(shí)施例中，硬脂酸鎂的用量占第二包衣的約2重量％至約20 重量％。在一個(gè)實(shí)施例中，包衣芯材上的第二包衣層的平均厚度為約1至約20微米，例如 約2至約15微米或約4微米至約9微米。含有藥物活性劑的顆粒的制備在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑顆粒直接包覆以第一薄膜層，且為晶體的形式。在另一個(gè)實(shí)施例中，首先是將藥物活性劑層積在基材的頂部上并干燥，其中層積時(shí)使用或不使 用粘合劑。接著是隨后將包衣的第一層和第二層施加到經(jīng)層積的顆粒。適用于進(jìn)行層積 的基材包括但不限于糖和糖醇(如但不限于一水右旋糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、山梨糖醇、甘 露糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、non pareil bead和赤蘚糖醇)、淀粉(如改性淀粉)和纖維素 (如微晶纖維素)。合適的粘合劑包括但不限于羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、改性淀 粉和聚乙烯吡咯烷酮。在一個(gè)實(shí)施例中，粘合劑摻入在經(jīng)層積的顆粒中的量占經(jīng)層積的顆 粒的約0. 1重量％至約10重量％。藥物活性劑層積可通過流化床層積來實(shí)現(xiàn)，其中活性劑被懸浮或溶解于合適的溶 劑如醇、水、丙二醇、甘油、丙酮、異丙醇和甲醇中，隨后被噴霧到惰性層上。合適的流化床層 積技術(shù)包括底部噴霧層積，切向噴霧層積和頂部噴霧層積；其中在層積過程中對空氣流動(dòng)、 空氣溫度、噴霧速度和噴霧霧化進(jìn)行調(diào)節(jié)以優(yōu)化顆粒大小。在一個(gè)實(shí)施例中，將較低劑量的 藥物活性劑層積到較高劑量的藥物活性劑上。在一個(gè)實(shí)施例中，將粘合劑放置到包衣懸浮 液中以有利于粘合到惰性層。在一個(gè)實(shí)施例中，將粘合劑與惰性材料一起放置并共混到流 化的粉末中。在一個(gè)實(shí)施例中，較低劑量的藥物活性劑是洛哌丁胺、去氧腎上腺素、偽麻黃 堿、苯海拉明或氯苯那敏，較高劑量的藥物活性劑是對乙酰氨基酚或布洛芬。惰性材料與藥 物活性劑的合適比例包括但不限于約50 50至約99. 5 0.5。在一個(gè)實(shí)施例中，將藥物活性劑顆粒與另一材料如粘合劑一起造粒。這可通過包 括但不限于以下方法實(shí)現(xiàn)濕法造粒、高剪切造粒、輥壓造粒和流化床造粒。合適的粘合劑 包括以下所列的那些粘合劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，先將一種以上的藥物活性劑一起進(jìn)行共 造粒，然后再添加調(diào)釋包衣。在一個(gè)造粒實(shí)施例中，將藥物活性劑與填料和粘合劑進(jìn)行混 合，用水、醇或它們的組合進(jìn)行濕潤，干燥并任選通過篩子進(jìn)行篩分。在一個(gè)實(shí)施例中，將粘 合劑先制備成溶液再添加到藥物活性劑。含有藥物活性劑的顆粒的包覆施加到藥物活性劑顆粒的包衣可利用流化床包覆法進(jìn)行層積，其中每個(gè)層在含水 (水基)系統(tǒng)或有機(jī)溶劑系統(tǒng)中制備并相續(xù)噴霧到流化床中流化的顆粒上，直到達(dá)到所需 的包衣水平。在含水系統(tǒng)中，這些聚合物通常制備成分散液。在一個(gè)實(shí)施例中，在造?；?qū)臃e步驟后，包衣顆粒的平均顆粒大小為約150微米 至約320微米，例如約220至約300微米。在一個(gè)實(shí)施例中，在添加第一薄膜包衣層后，包 衣顆粒的平均顆粒大小為約200至約425微米，例如約250至約375微米。在一個(gè)實(shí)施例 中，在添加第二薄膜包衣層后，包衣藥物活性劑顆粒的平均顆粒大小為約300微米至約600 微米，例如約350微米至約525微米。顆粒的使用在一個(gè)實(shí)施例中，將包衣顆粒包括在壓制片劑中(例如供口服攝取)。在一個(gè)實(shí)施 例中，在攝取時(shí)，片劑適于在攝取2小時(shí)內(nèi)釋放出包衣顆粒當(dāng)中所含的藥物活性劑的約20 至約50重量％ (如約25至約40重量％ )，在攝取4小時(shí)內(nèi)釋放出藥物活性劑的約40至約 70重量％ (如約50至約65重量％ )，在攝取6小時(shí)內(nèi)釋放出藥物活性劑的約65至約90 重量％ (如約70至約80重量％)。在另一個(gè)實(shí)施例中，包衣顆粒可與片劑基質(zhì)當(dāng)中的另外 的第二藥物活性劑進(jìn)行組合。在一個(gè)實(shí)施例中，第一藥物活性劑的釋放速度與片劑基質(zhì)中 的第二藥物活性劑的釋放速度基本上匹配。在另一個(gè)實(shí)施例中，對顆粒中的第一藥物活性劑的釋放速度加以控制，使得第一藥物活性劑的釋放速度與片劑基質(zhì)中的第二速釋藥物活 性劑的臨床持續(xù)時(shí)間匹配。在一個(gè)實(shí)施例中，第一藥物活性劑是去氧腎上腺素，而速釋但持 續(xù)時(shí)間至少12小時(shí)的第二藥物活性劑是西替利嗪。在一個(gè)實(shí)施例中，第一藥物活性劑是去 氧腎上腺素，而速釋但持續(xù)時(shí)間至少4小時(shí)的第二藥物活性劑是布洛芬。在一個(gè)實(shí)施例中， 第一藥物活性劑是去氧腎上腺素，而速釋但持續(xù)時(shí)間至少6小時(shí)的第二藥物活性劑是萘普 生。本文所用的“基本上包覆”應(yīng)意指小于約20重量％、例如小于約15重量％或小于 約1重量％的顆粒表面積被暴露(例如不被所需的包衣覆蓋)。片劑的制備在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，將包衣顆粒與含有藥物可接受的載體的粉末(在本文 中也定義為片劑基質(zhì))進(jìn)行混合。在一個(gè)實(shí)施例中，粉末的平均顆粒大小為約50微米至約 500微米，如在50微米至300微米之間。在這個(gè)大小范圍的顆粒尤其適用于直接壓片工藝。在實(shí)施例中，將粉末的各組分共混在一起，例如作為干粉，并送料進(jìn)設(shè)備的沖模腔 中，該設(shè)備施加壓力以形成片劑?？墒褂萌魏魏线m的壓實(shí)設(shè)備，包括但不限于常規(guī)的單沖 式或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。在一個(gè)實(shí)施例中，可通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(例如，諸如i^ette America Inc. (Rockaway, N. J.)或 Manesty Machines LTD (Liverpool, UK)市售的那些)進(jìn)行壓實(shí) 來形成片劑。通常，將計(jì)量體積的粉末充填進(jìn)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的沖模腔中，其中粉末是從送料 器重力式送料或者機(jī)械式送料，并且沖模腔作為“模具臺(tái)”的一部分從填充位置旋轉(zhuǎn)至壓實(shí) 位置。在壓實(shí)位置，粉末在上沖頭和下沖頭之間被壓實(shí)，然后所得的片劑通過下沖頭從沖模 腔被推出，接著通過靜止的“引離棒(take-off bar)”引導(dǎo)至注射斜槽。有利地，當(dāng)使用直 接壓片工藝時(shí)，其可最小化或消除可能對溶解有負(fù)面影響的水溶性、非糖類聚合物粘合劑， 如聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素。在另一個(gè)實(shí)施例中，可通過在美國專利申請公開說明書No. 20040156902中所描 述的壓制方法和設(shè)備來制備片劑。具體地講，可用單個(gè)設(shè)備中的包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制 區(qū)、彈出區(qū)和清除區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制備片劑，該單個(gè)設(shè)備具有雙排沖模構(gòu)造。然后可借 助真空對壓制模塊的沖模進(jìn)行填充，每個(gè)沖模之中或附近設(shè)置有過濾器。壓制模塊的清除 區(qū)包括任選的粉末回收系統(tǒng)，以從過濾器回收多余的粉末并將粉末送回沖模。在另一個(gè)實(shí)施例中，片劑基質(zhì)可通過濕法造粒方法制備，其中將賦形劑與濕粘合 劑溶液或分散液(例如水煮淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)進(jìn)行混合并造粒。適用于濕法 造粒的設(shè)備包括低剪切混合機(jī)(如行星混合機(jī))、高剪切混合機(jī)和流化床(包括旋轉(zhuǎn)流化 床)。然后可將所得的顆粒狀材料干燥，并任選與另外的成分(例如賦形劑如潤滑劑、著色 劑等)進(jìn)行干混。最終的干共混物則適于通過前面段落中描述的方法進(jìn)行壓制。直接壓片 和濕法造粒的工藝方法是本領(lǐng)域已知的。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑基質(zhì)包括濕法造粒，其被配 制成具有調(diào)釋特性。在一個(gè)實(shí)施例中，將較低劑量的藥物活性劑包覆以本發(fā)明的包衣，并與 較高劑量的藥物活性劑的控釋片劑基質(zhì)進(jìn)行混合，然后壓成片劑。在一個(gè)實(shí)施例中，通過公布的美國專利No. 6，767，200 (將該專利的公開內(nèi)容以引 用方式并入本文中)中所描述的壓制方法和設(shè)備來制備片劑。具體地講，可用具有雙排沖 模構(gòu)造的單個(gè)設(shè)備中的包括填充區(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制備片劑，如本文圖 6所示。優(yōu)選借助真空對壓制模塊的沖模進(jìn)行填充，每個(gè)沖模之中或附近帶有過濾器。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，片劑可以是從基本上不含水溶性聚合物粘結(jié)劑和水合 聚合物的粉末制成的直接壓制片劑。本文所用的“基本上不含”是指小于5重量％，如小于 1重量％，如小于0. 1重量％，如完全不含(例如0重量％ )。該組合物對于保持速釋溶出 特性(profile)、使加工和材料成本減至最低以及使片劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性最佳是有利 的。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑的密度大于約0. 9g/cc。該片劑可具有多種不同形狀中的其中一種。例如，片劑可成形為多面體，如立方 體、棱椎、棱柱等；或者可具有帶一些非平坦表面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、截頭圓 錐體、圓柱體、球體、圓環(huán)體等。在某些實(shí)施例中，片劑具有一個(gè)或多個(gè)主表面。例如，片劑 表面通常具有通過與壓制機(jī)器中的上沖頭表面和下沖頭表面接觸而形成的相對的上表面 和下表面。在這類實(shí)施例中，片劑表面通常還包括位于上表面和下表面之間的“腹帶”，其通 過與壓制機(jī)器中的沖模壁接觸而形成。片劑還可以是多層片劑?；蛘撸绻嗤M成的片劑要用于劑型中，則壓制模塊可裝配有多頭壓制模具。例 如，可將四頭模具用于在一個(gè)沖模內(nèi)制備四片片劑。片劑可具有單層或多層。在某些實(shí)施例中，可用本文所述的發(fā)明制備多層片劑(例如可制備雙層或三層片 劑)。在一個(gè)實(shí)施例中，將片劑沖模填充以粉末的第一部分，并任選將粉末床壓制第一次，然 后加入粉末的第二部分并將片劑壓制，然后將片劑從沖模放出。在一個(gè)實(shí)施例中，粉末的第 二部分具有與粉末的第一部分相同的共混物組成。在另一個(gè)實(shí)施例中，粉末的第二部分具 有與粉末的第一部分不同的組成。在一個(gè)實(shí)施例中，粉末的第一部分含有藥物活性劑，粉末 的第二部分含有另一不同的藥物活性劑。在一個(gè)實(shí)施例中，第一部分是為了即釋，第二部分 是為了調(diào)釋。在一個(gè)實(shí)施例中，第一部分含有第一和第二藥物活性劑的速釋劑量，而第二部 分含有一部分的包覆有本發(fā)明包衣的第一藥物活性劑并含有含第二藥物活性劑的調(diào)釋片 劑基質(zhì)。本發(fā)明的包衣組合物的一個(gè)好處可通過按照美國藥典(USP)第四號所述的指導(dǎo) 進(jìn)行的含量均勻度分析來證明。具體地講，可如下確定特定藥物活性劑的含量均勻度從一 個(gè)批次當(dāng)中隨機(jī)抽取10個(gè)片劑，并測量藥物活性劑的濃度，以確定樣品是否具有6重量％， 即小于約5重量％或小于約3重量％或小于2重量％或小于約1重量％的總體相對標(biāo)準(zhǔn)偏 差(RSD)。這將表明在壓片過程中片劑材料損失或粘附于片劑沖壓機(jī)表面的情況將極少乃 至沒有。本發(fā)明的包衣組合物的另一個(gè)好處可通過對在溶解中的各個(gè)容器進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)偏差 分析來證明。具體地講，可如下確定特定藥物活性劑的標(biāo)準(zhǔn)偏差測量藥物活性劑在溶解容 器中的濃度，并用6個(gè)容器的平均值進(jìn)行比較。在一個(gè)實(shí)施例中，在任何單個(gè)時(shí)間點(diǎn)，6個(gè)容 器的標(biāo)準(zhǔn)偏差小于6重量％或小于5重量％。這將表明在壓片過程中包衣層的破裂程度均 勻，因?yàn)獒尫潘俣葘⑹蔷鶆虻?，這進(jìn)一步表明第二層起到執(zhí)行保護(hù)功能的作用。魅如上面所論述的，通過壓制含有可藥用載體的粉末來制造片劑。載體可含有一種 或多種適用于配制片劑的賦形劑。合適的賦形劑的例子包括但不限于填充劑、吸附劑、粘 結(jié)劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、調(diào)節(jié)釋放的賦形劑、甜味劑、超級崩解劑、風(fēng)味劑和芳香劑、 抗氧化劑、質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑以及它們的混合物。合適的填料包括但不限于水溶性可壓制碳水化合物，如糖(例如右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖)、淀粉(例如玉米淀粉)、糖醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇 和木糖醇)、淀粉水解物(例如糊精和麥芽糊精)和水不溶性塑性變形材料(例如微晶纖維 素或其他纖維素衍生物)以及它們的混合物。合適的吸附劑(例如吸附液態(tài)藥物組合物)包括但不限于水不溶性吸附 劑，如磷酸二鈣、磷酸三鈣、硅酸化微晶纖維素(例如，如以商品名PR0S0LV (Penffest Pharmaceuticals, Patterson, NY)配銷的)、偏硅酸鋁鎂(例如，如以商品名 NEUSILIN (Fuji Chemical Industries(USA)Inc. , Robbinsville, NJ)配銷的)、黏土、二 氧化硅、膨潤土、沸石、硅酸鎂、水滑石、veegum以及它們的混合物。合適的粘合劑包括但不限于干粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素； 濕粘合劑如水溶性聚合物，包括親水膠體如阿拉伯膠、海藻酸鹽、瓊膠、瓜爾豆膠、刺槐豆 膠、卡拉膠、羧甲基纖維素、他拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥 芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海帶多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威蘭膠(whelan)、鼠李膠 (rhamsan)、菌膠團(tuán)(zooglan)、甲蘭膠(methylan)、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷 酮、纖維素、蔗糖和淀粉；以及它們的混合物。合適的崩解劑包括但不限于羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基 纖維素、淀粉類、微晶纖維素，以及它們的混合物。合適的潤滑劑包括但不限于長鏈脂肪酸以及它們的鹽(例如硬脂酸鎂和硬脂 酸)、滑石、甘油酯、蠟，以及它們的混合物。合適的助流劑包括但不限于膠態(tài)二氧化硅。合適的調(diào)節(jié)釋放的賦形劑包括但不限于溶脹性可溶蝕親水性材料、不溶性可食 用材料、PH依賴性聚合物，以及它們的混合物。供用作調(diào)釋賦形劑的合適的可溶脹易蝕親水性材料包括但不限于水可溶脹纖維 素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、丙烯酸聚合物、親水膠體、黏土、膠化淀粉、溶脹 交聯(lián)聚合物以及它們的混合物。合適的水可溶脹纖維素衍生物的例子包括但不限于羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基異 丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙 基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基乙基纖維素以及它們的混合物。合適的聚亞烷基二 醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包括但不限于聚環(huán)氧乙 烷。合適的丙烯酸聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基 丙烯酸甲酯、高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物(可獲自Noveon Chemicals，商品名為 CARB0P0L (例如當(dāng)分散在堿性溶液中，采用布氏RVT型粘度計(jì)，用7號轉(zhuǎn)子在25°C下測試 時(shí)，具有大于50，000厘泊的粘度))。合適的親水膠體的例子包括但不限于海藻酸鹽、瓊 脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、κ卡拉膠、t卡拉膠、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié) 冷膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、 明膠、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團(tuán)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖，以及它們的混合物。合適的 黏土的例子包括但不限于綠土如膨潤土、高嶺土和合成鋰皂石(Iaponite)；三硅酸鎂；硅 酸鎂鋁；以及它們的混合物。合適的膠化淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉、溶脹淀粉 (例如羥基乙酸淀粉鈉及其衍生物)，以及它們的混合物。合適的溶脹交聯(lián)聚合物的例子包 括但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以及它們的混合物。
供用作調(diào)釋賦形劑的合適的不溶性可食材料包括但不限于水不溶性聚合物和低 熔點(diǎn)疏水材料、它們的共聚物、以及它們的混合物。合適的水不溶性聚合物的例子包括但 不限于乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、乙酸纖維素及其衍生物、丙烯 酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、它們的共聚物，以及它們的混合物。合適的低熔點(diǎn)疏 水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、賭，以及它們的混合物。合適的脂肪的例子 包括但不限于氫化植物油(例如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化向日葵油和氫 化大豆油)、游離脂肪酸和它們的鹽，以及它們的混合物。合適的脂肪酸酯的例子包括但不 限于蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油基二十二烷酸酯、甘油基棕櫚酰 硬脂酸酯、甘油基單硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、 GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，以及它們的混合 物。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸，以及它們的混 合物。合適的蠟的例子包括但不限于巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟和 石蠟；含脂肪的混合物如巧克力，以及它們的混合物。供用作調(diào)釋賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括但不限于腸溶纖維素衍生物， 如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、乙酸纖維素鄰苯 二甲酸酯；天然樹脂，如紫膠和玉米醇溶蛋白；腸溶乙酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯鄰苯 二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；及腸溶丙烯酸衍生物， 如基于聚甲基丙烯酸的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 2(其可以商品 SEUDRAGIT S 市售獲得)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)Ι ι(其可以商品名 EUDRAGIT L 市售獲得)，以及它們的混合物。合適的甜味劑的例子包括但不限于合成或天然糖類、三氯半乳蔗糖、糖精、糖精 鈉、天冬甜素、安賽蜜K或安賽蜜、安賽蜜鉀、非洲甜果素、甘草素、二氫查耳酮、阿力甜、奇 異果素、應(yīng)樂果甜蛋白、甜菊糖以及它們的混合物。超級崩解劑的例子包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和交聯(lián) 聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑含有最多約5重量％的這種超崩解 劑。合適的香料和芳香劑的例子包括但不限于精油，包括含有醇、酯、醛和內(nèi)酯的混 合物的切花、葉子、果皮或打漿全果的蒸餾物、溶劑萃取物或冷榨出物；香精，包括精油的稀 釋溶液，或者經(jīng)共混以匹配水果(例如草莓、樹莓和黑加侖)的天然香料的合成化學(xué)品的混 合物；釀造酒和蒸餾酒(例如法國白蘭地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾多 紅葡萄酒和葡萄酒)的人造和天然香料；煙草、咖啡、茶葉、可可和薄荷；果汁，包括從洗擦 過的水果如檸檬、橙和萊母酸橙榨出的果汁；薄荷；姜；肉桂；可可；香草；甘草；薄荷醇；桉 樹；大茴香；堅(jiān)果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可樂果)；杏仁；葡萄干；和粉末、面 粉或植物材料部分，包括煙草植物部分(例如煙草屬(Mcotiana)，其數(shù)量不顯著導(dǎo)致治療 性尼古丁的水平)，以及它們的混合物?？寡趸瘎┑睦影ǖ幌抻谏?、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁 基化羥基苯甲醚、依地酸和依地酸鹽，以及它們的混合物。防腐劑的例子包括但不限于檸 檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，以及它們的混合物。質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑的例子包括但不限于果膠、聚環(huán)氧乙烷和卡拉膠以及它們的混合物。
11在一個(gè)實(shí)施例中，質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑的用量為約0. 1重量％至約10重量％。藥物活件劑本發(fā)明的片劑包含至少一種藥物活性劑?！八幬锘钚詣笔侵附?jīng)美國食品與藥物 管理局(U. S. Food and Drug Administration)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或它們的任何后繼實(shí)體許可或批準(zhǔn)的用于口服以治療病癥或疾病的物質(zhì)(如化合 物)。合適的藥物活性劑包括但不限于鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗組胺藥、抗生素(如抗菌劑、抗病 毒劑和抗真菌劑)、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管治療 藥(如他汀類藥物)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療藥、鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)?、利尿劑、祛痰劑、胃腸治療 劑、麻醉劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松治療劑、興奮劑、尼古丁以及鎮(zhèn)靜劑。合適的胃腸處理劑的例子包括但不限于抗酸劑，如含鋁的藥物活性劑(例如碳 酸鋁、氫氧化鋁、碳酸二羥鋁鈉和磷酸鋁)、含碳酸氫鹽的藥物活性劑、含鉍的藥物活性劑 (例如鋁酸鉍、碳酸鉍、次碳酸鉍、次沒食子酸鉍和次硝酸鉍)、含鈣的藥物活性劑(例如碳 酸鈣)、甘氨酸、含鎂的藥物活性劑(例如鎂鋁水合物、硅酸鎂鋁、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化 鎂、氧化鎂和三硅酸鎂)、含磷酸鹽的藥物活性劑(例如磷酸鋁和磷酸鈣)、含鉀的藥物活 性劑(例如碳酸氫鉀)、含鈉的藥物活性劑(例如碳酸氫鈉)和硅酸鹽；輕瀉劑如軟便劑 (例如多庫酯)和刺激性輕瀉劑(例如比沙可啶)；H2受體拮抗劑，如法莫替丁、雷尼替丁、 西咪替丁和尼扎替丁 ；質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑和蘭索拉唑；胃腸細(xì)胞保護(hù)劑，如硫糖鋁 和米索前列醇；胃腸促動(dòng)力藥如普盧卡必利；幽門螺旋桿菌的抗生素，如克拉霉素、阿莫西 林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉藥，如次水楊酸鉍、高嶺土、苯乙哌啶和洛哌丁胺；格隆溴胺；止 痛劑，如美沙胺；止吐劑如昂丹司瓊、賽克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、異丙嗪和羥 嗪；益生細(xì)菌，包括但不限于乳酸桿菌；乳糖酶；消旋卡多曲；和排氣藥物如聚二甲基硅氧 烷(例如二甲硅油和西甲硅油，包括美國專利4，906，478、5，275,822和6，103，260中公開 的那些)；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥(例如酯)。合適的鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑以及解熱劑的例子包括(但不限于)非留體類抗炎藥 (NSAID)，例如丙酸衍生物(如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚 洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬以及舒洛芬)和COX抑制劑，例如塞來考 昔；對乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，例如消炎痛、雙氯芬酸、舒林酸以及托美丁 ； 芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸以及氟芬那酸；聯(lián)苯甲酸衍生物，例如二氟苯水 楊酸和氟苯乙酰水楊酸；以及昔康類，例如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康以及美洛昔康； 它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥?？菇M胺藥和減充血?jiǎng)┑睦影?但不限于)溴苯那敏、氯環(huán)嗪、右溴苯那敏、溴 己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻 黃堿、去甲麻黃堿、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那 丁、萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙己君、苯丙烯啶、克立馬丁、阿伐斯汀、普魯米近、奧索 馬嗪、美喹他嗪、安其敏、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、賽洛唑啉、氯雷他 定、脫羧氯雷他定以及西替利嗪；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和酯。止咳劑和祛痰劑的例子包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達(dá)諾、 薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、莨菪類生物 堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創(chuàng)甘油醚；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。
肌肉松弛劑的例子包括但不限于環(huán)苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奧芬那君、美索 巴莫；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。興奮劑的例子包括但不限于咖啡因。鎮(zhèn)靜劑的例子包括(但不限于)安眠藥，例如抗組胺藥(如苯海拉明)、右佐匹克 隆以及佐沛眠；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。食欲抑制劑的例子包括但不限于苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮；它們的異構(gòu) 體；以及它們的可藥用鹽和前藥。麻醉劑(如用于治療咽喉痛)的例子包括(但不限于)達(dá)克羅寧、苯佐卡因以及 果膠；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。合適的他汀類藥物的例子包括但不限于阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐 他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他?。凰鼈兊漠悩?gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑中所包含的藥物活性劑選自去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻 黃堿、對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸鈣、西甲硅油和薄荷醇；它 們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑選自去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻黃堿、氯苯那敏、 美索巴莫、氯苯達(dá)諾、抗壞血酸、薄荷醇、果膠、達(dá)克羅寧和苯唑卡因；它們的異構(gòu)體；以及 它們的可藥用鹽和前藥。如上所述，本發(fā)明的藥物活性劑還可以可藥用鹽的形式存在，例如酸式/陰離子 鹽或堿式/陽離子鹽?？伤幱盟崾?陰離子鹽包括(但不限于)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸 鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽 酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸酯、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷 氨酸鹽、對羥乙酰氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘 化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴 化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、 酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽以及三乙基碘。可藥用的堿式/陽離子鹽包括(但不限于) 鋁、芐星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、葡甲胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。如上所述，本發(fā)明的藥物活性劑還可以藥物活性劑的前藥形式存在。通常，此類 前藥將為藥物活性劑的官能衍生物，該官能衍生物在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化成所需的藥物活性劑。 選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法在(例如)以下文獻(xiàn)中有所描述-“Design of Prodrugs，，，ed. H. Bundgaard, Elsevier，1985 (前藥設(shè)計(jì)，H. Bundgaard 編輯，Elsevier, 1985年)。除了鹽外，本發(fā)明還提供所述化合物的酯、酰胺以及其他受保護(hù)的或衍生的形 式。如果根據(jù)本發(fā)明的藥物活性劑具有至少一個(gè)手性中心，則它們可作為對映異構(gòu)體 存在。如果藥物活性劑具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心，則它們另外還可作為非對應(yīng)異構(gòu)體存 在。應(yīng)當(dāng)理解，所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物均涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，藥物活 性劑的某些晶體形式可作為多晶型物存在，并且此類多晶型物同樣旨在包括在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。另外，某些藥物活性劑可以與水形成溶劑化物(如水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成 溶劑化物，并且這些溶劑化物也旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑或試劑以治療有效量存在于片劑中，治療有效量為 口服后能產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量，可容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定該量時(shí)，如本領(lǐng) 域所知，必須考慮所施用的具體藥物活性劑、藥物活性劑的生物利用率特性、給藥方案、患 者的年齡和體重以及其他因素。藥物活性劑可以各種形式存在。例如，藥物活性劑可在包覆前以分子水平分散 (例如熔化)在細(xì)粒(granule)中，或者可為顆粒(particle)的形式，顆粒進(jìn)而可進(jìn)行包 覆。第二藥物活性劑可存在于包衣顆粒中，或者在片劑基質(zhì)中未進(jìn)行包覆。如果藥物活性 劑為顆粒的形式，顆粒在進(jìn)行包覆、造?；?qū)臃e之前通常具有約1至約1000微米的平均顆 粒大小。在一個(gè)實(shí)施例中，這種顆粒在進(jìn)行包覆、沉積或造粒之前為具有約1至約300微米 的平均顆粒大小的晶體。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒具有約50至約2000微米、如約50至約 1000微米、如約100至約800微米的平均顆粒大小。如果沒有包覆有本發(fā)明的調(diào)釋包衣的第二藥物活性劑具有令人不快的味道，則第 二藥物活性劑可用本領(lǐng)域知道的掩味包衣進(jìn)行包覆。合適的掩味包衣的例子在美國專利 No. 4，851，226、美國專利No. 5，075，114以及美國專利No. 5，489，436中有所描述。也可采 用可商購獲得的經(jīng)掩味處理的藥物活性劑。例如，通過凝聚法用乙基纖維素或其他聚合物 包封的對乙酰氨基酚顆?？捎糜诒景l(fā)明。凝聚包封的對乙酰氨基酚可從Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio)或 Circa Inc. (Dayton, Ohio)商購獲得。藥物活性劑在添加調(diào)釋包衣之前可以純晶體形式存在或者以顆粒狀形式存在。可 以使用造粒技術(shù)來改善藥物活性劑的流動(dòng)特性或粒度，使其更適于壓制或進(jìn)行后續(xù)的包 衣。適用于造粒的粘合劑包括(但不限于)淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥 丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。包含藥物活性劑的顆?？捎帽绢I(lǐng)域已知的任何造粒方 法通過將藥物活性劑與合適的基質(zhì)顆粒共同成粒而制備。這種造粒方法的例子包括但不 限于高剪切濕法造粒和流化床造粒，如旋轉(zhuǎn)流化床造粒，有關(guān)細(xì)節(jié)公開于“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第 3 片反，，，第 11 章，Lachman，Leon 等人，1986。在一個(gè)實(shí)施例中，在添加本發(fā)明的第一包衣之前，可將一種或多種藥物活性劑或 者一部分藥物活性劑結(jié)合到離子交換樹脂。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑在與流體如水、胃酸、腸液等接觸時(shí)能夠溶解。在另 一個(gè)實(shí)施例中，對藥物活性劑的溶解特性進(jìn)行調(diào)節(jié)當(dāng)用USP溶解裝置1 (籃式)和USP裝 置2 (槳式)在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)(包括但不限于水、PH 5. 8磷酸鹽緩沖液和PH 7. 2磷酸鹽緩沖 液)中以50-150rpm進(jìn)行分析時(shí)，所述調(diào)節(jié)例如為控制、維持、延長、延遲、拖延、延緩等。片劑包衣在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明方法還包括對片劑進(jìn)行包覆(如用外包衣進(jìn)行包覆)。在 一個(gè)實(shí)施例中，該方法還包括給片劑包覆底包衣，然后再給片劑施加外包衣。底包衣在一個(gè)實(shí)施例中，片劑含有一個(gè)或多個(gè)底包衣層。在一個(gè)實(shí)施例中，底包衣層 基本上覆蓋片劑的表面。底包衣的使用為本領(lǐng)域所熟知的，并且在(例如)美國專利 No. 3, 185, 626中有所公開，將該專利以引用的方式并入本文。合適的底包衣的例子在 美國專利 No. 4，683，256、No. 4，543，370、No. 4，643，894、No. 4，828，841、No. 4，725，441、 No. 4，802，924,No. 5，630，871和No. 6，274，162中有所公開，將所有這些專利以引用方式并
14入本文中。合適的底包衣可包含以下成分中的一種或多種纖維素醚如羥丙基甲基纖維素、 羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳水化合物如黃原膠、淀粉和麥芽糊精；增塑劑，包括例 如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯，植物油如蓖麻油，表面活性劑如 聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸鈉和二辛基硫化琥珀酸鈉；聚碳水化合物；色素；和遮光劑。在一個(gè)實(shí)施例中，基于底包衣的總重量，底包衣包含約2重量％至約8重量％ (如 約4重量％至約6重量％ )的水溶性纖維素醚和約0. 1重量％至約1重量％的蓖麻油，這 在美國專利No. 5，658，589中詳細(xì)公開，該專利以引用方式并入本文。在另一個(gè)實(shí)施例中， 基于底包衣的總重量，底包衣包含約20重量％至約50重量％ (如約25重量％至約40重 量％ )的HPMC ；約45重量％至約75重量％ (如約50重量％至約70重量％ )的麥芽糖糊 精；和約1重量％至約10重量％ (如約5重量％至約10重量％ )的PEG 400?；谄瑒┑母芍?，底包衣的存在量通常為約0重量％至約5重量％。基于片劑和 任選的底包衣的干重，干燥的浸涂層的存在量通常為約1. 5重量％至約10重量％。在一個(gè) 實(shí)施例中，片劑基本上無底包衣。外包衣所謂外包衣是指包衣片的外表面上的包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，外包衣基本上覆蓋 片劑的表面(例如覆蓋90重量％ )。干燥的浸涂層的平均厚度通常為約40至約400微米。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將 無需過多實(shí)驗(yàn)就會(huì)容易地認(rèn)識到，浸涂包衣厚度可以變化，以提供更光滑、更容易吞咽的片 劑，或者實(shí)現(xiàn)所需的溶出特性。此外，視基材的形狀而定，浸膜包衣的厚度可在基材上的不 同位置變化。例如，基材邊緣或拐角處的包衣厚度可比基材主表面的中央處的包衣厚度小 50重量％至70重量％。該差異可例如通過使用較厚的底包衣或者使用能導(dǎo)致在基材上的 增重較高的浸漬組合物來減至最低。在其中需要更厚的浸涂包衣的實(shí)施例中，可將有效量的增重提升劑(例如西甲硅 油、聚山梨醇酯80和它們的混合物)加到含有成膜劑和任選的增稠劑(如親水膠體)的成 膜組合物。增重增強(qiáng)劑的用量要足以提升當(dāng)干燥時(shí)基材上的包覆液體的增重例如達(dá)至少約 10重量％、達(dá)至少約20重量％或達(dá)至少約30重量％。增重提升百分?jǐn)?shù)是基于以下兩個(gè)總 重量之差測定的用包含增重加強(qiáng)劑的包衣組合物涂覆的基材的總重量，和在相似處理?xiàng)l 件下用不包含有效量的增重加強(qiáng)劑的包衣組合物涂覆的等同基材的總重量。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法還包括在片劑的不涂覆外包衣的部分的底包衣中產(chǎn)生一 個(gè)或多個(gè)開口，以在包衣片劑的表面上使片劑暴露，如美國專利申請No. 2005/0152970中 所述。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法還包括在外包衣中產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)開口以暴露片劑，但 開口沒有穿透底包衣，這在美國專利申請No. 2005/0152970中有公開。由于明膠不適宜于 激光鉆孔，因此在具有這種明膠包衣的片劑中有必要先暴露底包衣再用激光鉆開口。在一個(gè)實(shí)施例中，外包衣僅覆蓋片劑的一部分，如僅覆蓋包衣片的一半。片劑的另 一半可含有另一類型的外包衣例如明膠，或者專門暴露底包衣或片劑。在其中需要藥物活性劑的調(diào)釋的某些實(shí)施例中，可任選用已知的調(diào)釋包衣包覆藥 物活性劑或壓制片劑。這有利地提供對藥物活性劑從片劑的釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)的附加手段(例 如除了顆粒上的調(diào)釋包衣之外)。在一個(gè)實(shí)施例中，包衣含有PH依賴性成膜加合物，如腸溶聚合物。在一個(gè)實(shí)施例中，外包衣是調(diào)釋包衣，而片劑中的活性劑包衣顆粒具有不同的調(diào) 釋，使得可顯示可變的釋放速度；包括片劑包衣所顯示的脈沖式釋放和包覆的藥物活性劑 所顯示的一級釋放。在另一個(gè)實(shí)施例中，將外調(diào)釋包衣放在片劑上，以便以調(diào)釋方式從片劑 釋放第二包覆的藥物活性劑顆粒，而以另一調(diào)釋方式釋放第一顆粒包覆藥物活性劑。本文所用的“基本上包覆”應(yīng)意指小于約20重量％、例如小于約15重量％或小于 約1. 0重量％的片劑表面積被暴露，例如不被所需的包衣覆蓋。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑包衣含有熱塑性水溶性成膜聚合物，如羥丙基甲基纖維素 化合物。這種化合物的一個(gè)例子是“HPMC 291”，其是取代度為約1.9、羥丙基摩爾取代度為 0. 23，且基于化合物的總重量含有約四重量％至約30重量％的甲氧基基團(tuán)和約7重量％ 至約12重量％的羥丙基基團(tuán)的纖維素醚。HPMC四10可從Dow Chemical公司市售獲得， 商品名為METHOCEL E 。METHOCEL E5 是適用于本發(fā)明的一種類別的HPMC-2910，其通過 Ubbelohde粘度計(jì)在2重量％水溶液中在20C下測得的粘度為約4至6厘泊G至6毫帕 斯卡-秒)。類似地，METHOCEL E6 是適用于本發(fā)明的另一種類別的HPMC-2910，其通過 Ubbelohde粘度計(jì)在2重量％水溶液中在20C下測得的粘度為約5至7厘泊(5至7毫帕斯 卡-秒)。METHOCEL E15 是適用于本發(fā)明的另一種類別的HPMC-2910，其通過Ubbelohde 粘度計(jì)在2重量％水溶液中在20C下測得的粘度為約15000厘泊(15毫帕斯卡-秒)。本 文所用的術(shù)語“取代度”意指附接到脫水葡萄糖環(huán)上的取代基的平均數(shù)目，而術(shù)語“羥丙基 摩爾取代”意指每摩爾脫水葡萄糖的羥丙基摩爾數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，包衣含有聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。一種供用作片劑包衣 的合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物可以商品名K0LLIC0AT IR 從BASF公司市售獲得。在一個(gè)實(shí)施例中，包衣含有改性淀粉。如本文所用，用于片劑包衣的“改性淀粉”包 括已通過交聯(lián)進(jìn)行改性，化學(xué)改性(用于改善穩(wěn)定性或優(yōu)化性能)或物理改性(用于改善 溶解特性或優(yōu)化性能)的淀粉?；瘜W(xué)改性淀粉的例子是本領(lǐng)域所熟知的，通常包括那些已 通過化學(xué)處理以導(dǎo)致其某些羥基被酯基或醚基替代的淀粉。當(dāng)相鄰淀粉分子上的兩個(gè)羥基 基團(tuán)發(fā)生化學(xué)連接時(shí)，會(huì)在改性淀粉中出現(xiàn)如本文所用的交聯(lián)。本文所用的術(shù)語“預(yù)膠凝淀 粉”或“速溶淀粉”指已經(jīng)預(yù)先濕潤然后干燥以提高其冷水溶解度的改性淀粉。供用于片劑包衣的合適的改性淀粉可從幾個(gè)供應(yīng)商市售獲得，例如A.e. Maley Manufacturing公司和National Starch & Chemical公司。一種合適的成膜改性淀粉包括 預(yù)糊化的糯玉米衍生淀粉(它們可以商品名PURITY GUM 和FILMSET 從National Starch & Chemical公司市售獲得)以及它們的混合物。基于淀粉的總重量，這種糯玉米淀粉通常 含有約O重量％至約18重量％的直鏈淀粉和約100重量％至約88重量％的支鏈淀粉。其他適用于片劑包衣的成膜改性淀粉包括羥丙基化淀粉，其中該淀粉的羥基基團(tuán) 中的一些已經(jīng)用羥丙基基團(tuán)醚化，通常是通過用環(huán)氧丙烷處理來醚化。具有成膜性質(zhì)的合 適的羥丙基淀粉的一個(gè)例子可以商品名PURE-COTE B790 從Grain I^rocessing公司市售 獲得。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑包衣含有木薯糊精。供作為成膜劑用作片劑包衣的合適 的木薯糊精包括但不限于可以商品名CRYSTAL GUM 或K-4484 獲自National Starch & Chemical公司的那些木薯糊精，以及它們的衍生物，如可以商品名PURITY GUM 40 獲自 National Starch and Chemical的木薯衍生的改性食品級淀粉，以及它們的共聚物和混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑包衣含有增稠劑。這類增稠劑的例子包括但不限于親水膠 體(在本文中也稱為膠凝聚合物)、粘土、膠凝淀粉和可結(jié)晶碳水化合物，以及它們的混合 物。適于用作片劑包衣的親水膠體(本文又稱凝膠聚合物)的例子包括海藻酸鹽、瓊 月旨、瓜爾膠、刺槐豆膠、卡拉膠、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、麥芽糊 精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、威蘭膠、鼠李 膠、菌膠團(tuán)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖。合適的黏土的例子包括綠土如膨潤土、高嶺 土和合成鋰皂石(Iaponite)；三硅酸鎂；硅酸鎂鋁；以及它們的混合物。合適的膠凝淀粉 的例子包括酸水解淀粉以及它們的混合物。另外的合適增稠親水膠體包括低水分的聚合 物溶液，如明膠和其他親水膠體的水分含量最多約30重量％的混合物，例如那些用于制備 “gummi”糖果形式的混合物。另外的合適增稠劑包括但不限于可結(jié)晶碳水化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，片劑包衣含有明膠。明膠是天然的熱膠凝聚合物。它是 白蛋白類衍生蛋白質(zhì)的無味無色混合物，通?？扇苡跍厮?。通常使用兩種類型的明膠-A 型和B型。A型明膠是經(jīng)酸處理的原材料的衍生物。B型明膠是經(jīng)堿處理的原材料的衍生 物。明膠的含水量以及其Bloom強(qiáng)度、組成和初始明膠加工條件決定其在液體和固體之間 的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠的強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，與分子量大致相關(guān)。Bloom定義為將半 英寸直徑的塑料柱塞移動(dòng)進(jìn)入已在IOC下保持17小時(shí)的6. 67重量％明膠凝膠中4mm所需 的重量，以克為單位。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，可流動(dòng)材料是含有20重量％ 275 Bloom豬 皮明膠、20重量％ 250 Bloom骨明膠和60重量％水的水溶液。片劑的用途在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明描述了治療疾病的方法，該方法包括口服給予上述片劑， 其中該片劑包含一定量的對治療該疾病有效的藥物活性劑。此類疾病的例子包括(但不限 于)疼痛(例如頭痛、偏頭痛、咽喉痛、絞痛、背痛和肌痛)、發(fā)燒、炎癥、上呼吸道疾病(例如 咳嗽和充血)、感染(例如細(xì)菌和病毒感染)、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥、心血管疾病(例如高 膽固醇、高三甘油酯和高血壓)、胃腸疾病(例如惡心、痢疾、過敏性腸綜合征和氣脹)、睡眠 障礙、骨質(zhì)疏松和尼古丁依賴。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法是用于治療上呼吸道疾病，其中藥物活性劑選自去氧腎 上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達(dá)諾和偽麻 黃堿。在該實(shí)施例中，“單位劑量”通常隨附有給藥說明，該說明指導(dǎo)患者根據(jù)(例如)該 患者的年齡或體重服用一定量的藥物活性劑，該量可以是多個(gè)該單位劑量。通常，單位劑量 將含有對最小的患者治療有效的量的藥物活性劑。例如，合適的單位劑量體積可包括一個(gè) 片劑。片劑可在可使外顆粒包衣裂開但不會(huì)損及內(nèi)包衣所顯示的調(diào)釋特性的力量下進(jìn) 行壓片。作為兩個(gè)包衣的有效性的度量，片劑可在一定的壓片力下進(jìn)行壓制并顯示一定的 硬度。合適的壓片力為約2千牛頓至約30千牛頓(例如約5千牛頓至約20千牛頓)。在 一個(gè)實(shí)施例中，包含本發(fā)明的雙包衣顆粒的壓制片劑具有超過約5kp/cm2、如超過6kp/cm2、 如超過9kp/cm2的硬度。
硬度測試在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的片劑具有至少5kp/cm2的平均硬度值。硬度這個(gè)術(shù)語在 本領(lǐng)域中用來描述直徑破碎強(qiáng)度，該強(qiáng)度是按照Leiberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets，第 2 卷，第 2 版，Marcel Dekker Inc.，1990，第 213-217 頁、第 327- 頁中 所述通過khleimiger硬度測試儀測量的。為了進(jìn)行硬度測試，將單個(gè)片劑放入硬度測試 儀內(nèi)的鋼腔室中，然后鋼活塞推壓該劑型直至它破裂，測量所施加的力量作為硬度測量值。 通常，對來自任何一個(gè)樣本的5個(gè)片劑進(jìn)行測試，以提供以千克力為單位的平均硬度值。鍾通過以下實(shí)例來舉例說明本發(fā)明的具體實(shí)施例。本發(fā)明并不受限于在這些實(shí)例中 所示出的具體限定。實(shí)例1 調(diào)釋包衣的壓片保護(hù)包衣的制備如下制備調(diào)釋包衣在環(huán)境條件下，將甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子共聚 物(Eudragit RS-P0 )、硬脂酸鎂和乙酰檸檬酸三丁酯分散在丙酮/異丙醇O 1)中，使 得最終分散液含有18重量％的包衣材料?；谧罱K包衣的干燥重量，包衣材料在最終薄膜 中的重量％在下表A中示出表A 調(diào)釋包衣的組成
權(quán)利要求
1.一種包含含有藥物活性劑的顆粒的片劑，其中所述顆粒包覆有(a)包含調(diào)釋聚合物的第一薄膜層；和(b)包含(i)第一聚合物和(ii)第二聚合物的第二薄膜層，其中所述第一聚合物是丙 烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物，其中所述第二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲 酯和甲基丙烯酸的聚合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第一聚合物是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯 共聚物2 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯 和甲基丙烯酸7 3 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其中所述第二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯 和甲基丙烯酸7 3 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第一聚合物與所述第二聚合物的重量比為約 1 3 至約 3:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第一聚合物與所述第二聚合物的重量比為約 1. 5 1 至約 2. 5 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第二薄膜層包含約45重量％至約75重量％ 的所述第一聚合物和約20重量％至約50重量％的所述第二聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第一薄膜層占顆粒的總重量的約10重量％至 約60重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述第二薄膜層占顆粒的總重量的約20重量％至約50重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中在攝取時(shí)，所述片劑適于在所述攝取2小時(shí)內(nèi)釋 放約25%至約40%的所述藥物活性劑，在所述攝取4小時(shí)內(nèi)釋放約50%至約65%的所述 藥物活性劑，以及在所述攝取6小時(shí)內(nèi)釋放約70%至約80%的所述藥物活性劑。
11.一種包含藥物活性劑的顆粒，其中所述顆粒包覆有 (b)包含調(diào)釋聚合物的第一薄膜層；和(b)包含(i)第一聚合物和(ii)第二聚合物的第二薄膜層，其中所述第一聚合物是丙 烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物，其中所述第二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲 酯和甲基丙烯酸的聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的顆粒，其中所述顆粒的顆粒大小為約200微米至約600微米。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的顆粒，其中所述第一聚合物是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲 酯共聚物2 1，所述第二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸7 3 1。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的顆粒，其中所述第一聚合物與所述第二聚合物的重量比為 約1 3至約3:1。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的顆粒，其中在攝取時(shí)，所述片劑適于在所述攝取2小時(shí)內(nèi)釋 放約25%至約40%的所述藥物活性劑，在所述攝取4小時(shí)內(nèi)釋放約50%至約65%的所述 藥物活性劑，和在所述攝取6小時(shí)內(nèi)釋放約70%至約80%的所述藥物活性劑。
16.一種制備片劑的方法，包括以下步驟i)施加第一薄膜層到活性顆粒，ii)施加第二薄膜層的第一聚合物和第二聚合物的含水分散液到包含第一薄膜層的包衣顆粒上，和 iii)壓制多個(gè)根據(jù)權(quán)利要求10所述的顆粒以形成所述片劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述方法包括將所述多個(gè)顆粒與多個(gè)包含第二 藥物活性劑的第二顆粒進(jìn)行共混。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述顆粒的顆粒大小為約200微米至約600微米。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述第一聚合物是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲 酯共聚物2 1，所述第二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸7 3 1。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述第一聚合物與所述第二聚合物的重量比為 約1 3至約3:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有藥物活性劑的顆粒的片劑，其中所述顆粒包覆有(a)含有調(diào)釋聚合物的第一薄膜層及(b)含有(i)第一聚合物和(ii)第二聚合物的第二薄膜層，其中所述第一聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物，其中所述第二聚合物是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的聚合物。
文檔編號A61K9/20GK102119027SQ200980131671
公開日2011年7月6日 申請日期2009年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者D-Y·李, R·沈, V·陳 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司