專利名稱::用于凍干其中包含藥物化合物的顆粒的方法和包含這種顆粒的藥包的制作方法用于凍干其中包含藥物化合物的顆粒的方法和包含這種顆粒的藥包本發(fā)明涉及凍干顆粒的方法,所述顆粒包含冷凍液體,所述冷凍液體含有包含在其中的藥物化合物。本發(fā)明還涉及包含容器的藥包,所述容器含有包含在其中的至少一種通過這種方法得到的顆粒。從EP799613中已知這種方法和藥包。特別地,描述了得到具有約0.2mm至約IOmm典型大小的冷凍顆粒的方法,該顆粒包含作為藥物化合物的一種或多種來源于微生物的抗原,所述微生物特別是作為整體的微生物,其可以是活的或滅活的,或是來源于這些微生物的亞單位??梢岳鋬龈稍镞@些顆粒(“凍干”)以得到可以在高于o°c的溫度下長期貯存、而沒有任何功效上的顯著損失的顆粒。然而,已知方法的缺點在于,盡管在恰好干燥步驟前冷凍顆粒相對于有效含量極為均勻,但是冷凍干燥批量顆粒通常在顆粒的有效含量中產(chǎn)生相對較大的顆粒擴散。與之相關(guān)的是,在干燥步驟過程中可能出現(xiàn)顆粒附聚。從WO2006/008006中還已知冷凍干燥包含藥物化合物的顆粒的方法。為了實現(xiàn)均勻干燥條件和防止顆粒附聚,建議連續(xù)振動容納顆粒干燥的容器。然而,由于凍干顆粒的機械穩(wěn)定性典型地不很高,所以提出以定期間隔振動顆粒容器。這種方法的主要缺點在于顆粒自身趨向于破碎且得到大量細(xì)顆粒材料。這種細(xì)顆粒材料難以操作。此外,為了能夠振動干燥過程中容納顆粒的容器,要振動作為整體的冷凍干燥設(shè)備。由于這一原因,不能使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備,這使得該方法在經(jīng)濟上非常不具備吸引力。本發(fā)明的一個目的在于克服或至少減輕現(xiàn)有技術(shù)方法的缺點。為了達(dá)到這一目的,設(shè)計了一種方法,所述方法包括提供具有底部和側(cè)壁的熱傳導(dǎo)容器;給容器填充顆粒床,該床包含多層顆粒并且具有不小于1的長寬比;提供在顆粒的頂層之上的熱源,該熱源具有定向于所述床的頂層的表面,所述表面具有至少0.4的發(fā)射系數(shù)(emissivitycoefficient);給填充在容器內(nèi)的顆粒施加減壓;加熱至少容器底部和所述表面以便給顆粒供熱,從而支持在減壓下冷凍液體升華;并且在冷凍液體升華后,終止給顆粒供熱。在本發(fā)明的方法中,冷凍顆粒是冷凍干燥的。術(shù)語“冷凍顆?!痹谶@個意義上是指在室溫下是液體的顆粒成分成為非液態(tài)并且由此可以被視為冷凍液體。這種狀態(tài)可以是結(jié)晶態(tài)的、非晶態(tài)的或兩者的混合物。將冷凍顆粒放入熱傳導(dǎo)容器,例如不具有蓋、但在頂部開放的容器類型。顆粒在容器內(nèi)形成床,所述床包含多層顆粒,典型地(但不一定)是2-10層。床的長寬比即床的寬度與床的高度之比應(yīng)不小于1。這顯示改善了本發(fā)明方法的干燥性能(尤其是效率)。然后使顆粒經(jīng)歷減壓,此后通過加熱至少容器底部(所述容器至少通過傳導(dǎo)將熱傳遞給顆粒)和安裝在容器上部的表面(該表面將熱通過輻射供給顆粒)給顆粒供熱。該表面具有至少0.4、優(yōu)選甚至0.7或更高的發(fā)射系數(shù)。在這方面發(fā)射系數(shù)(通常表示為O是表面輻射的能量與相同溫度的真黑體輻射的能量之比。它是吸收和輻射能量的能力的量度。真黑體具有ε=1,而任意實際表面或物體可以具有ε<1。發(fā)射率(emissivity)是數(shù)值并且沒有單位。通過具有至少0.4的發(fā)射系數(shù),加熱的表面輻射相對高量的熱給顆粒。通過提供足夠的熱量,冷凍液體在減壓下保持升華(正如本領(lǐng)域通常已知的)并且顆粒被干燥(即它們失去了大部分其冷凍液體)。典型地,可以得到低于5%、3優(yōu)選低于3%且甚至更優(yōu)選低于1.5%的殘留水分。然而,根據(jù)藥物化合物和指定顆粒應(yīng)用的不同,較高含量可能令人滿意。一旦達(dá)到足夠水平的殘留水分,就將該方法視為完成。然后停止給顆粒供熱以防止顆粒溫度升高。在這一階段,認(rèn)為冷凍液體在本發(fā)明的意義上升華,不過,冷凍液體的殘留物質(zhì)仍然包含在顆粒中。本發(fā)明的方法顯示為有效的、簡便的和在經(jīng)濟上具有吸引力的方式,并且仍然提供極為均勻的干燥特性??梢缘玫嚼鋬龈稍锏念w粒,它們在干燥過程中沒有形成或至少相對幾乎不形成附聚物。本發(fā)明可以有利地與各種藥物化合物一起使用。這種化合物可以是例如微生物(例如細(xì)菌、病毒、立克次體、原生動物等)或由其衍生的亞單位,其獲自自然本身或通過重組技術(shù)制成,但化合物還可以是藥物,例如合成藥物。可以配制成冷凍顆粒的藥物實例例如由EP0695171和US3,932,943是已知的。在每種情況中,特別涉及干燥過程物理特征的可得到的優(yōu)點對得到高質(zhì)量終產(chǎn)物而言是重要的。注意照此在冷凍干燥方法中施加輻射是本領(lǐng)域已知的。例如,在DryingTechnology,Vol.21,No.2,pp.249-263,2003中,該文獻(xiàn)描述了輻射可以用于充分加熱化合物至干燥。然而,從該參考文獻(xiàn)中顯而易見的是輻射僅是傳導(dǎo)的替代物并且提供相同的干燥結(jié)果。因此,對申請人而言令人驚奇的是在如權(quán)利要求1所定義的情況中傳導(dǎo)(即通過接觸加熱的容器底部給顆粒供熱)和輻射的聯(lián)合應(yīng)用給干燥顆粒材料提供了基本上不同的結(jié)果,即較少或沒有附聚物出現(xiàn),并且可以提供均勻的有效含量。在一個實施方案中,所述床的長寬比不小于5,特別是不小于10。顯然使用本發(fā)明方法提供這些優(yōu)選的比值提供了得到更高生產(chǎn)量的可能性,并且沒有干燥質(zhì)量損失。在本發(fā)明方法的另一個實施方案中,在該實施方案中容器的底部和側(cè)壁各自具有定向于顆粒床的表面,這些表面各自具有至少0.4、特別是至少0.7的發(fā)射系數(shù)。按照這種方式,容器不僅能夠通過傳導(dǎo)、而且能夠通過輻射提供足量的熱量給顆粒。顯然通過使用這類容器可以得到極為良好的干燥效果。優(yōu)選熱源的發(fā)射系數(shù)具有與容器底部和側(cè)壁的發(fā)射系數(shù)相同或更高的值。在一個實施方案中,其中通過使用第一加熱板給容器底部加熱,當(dāng)熱源在顆粒的頂層之上時,使用第二加熱板。這導(dǎo)致冷凍干燥設(shè)備的構(gòu)造簡單,而沒有失去任何本發(fā)明的優(yōu)點。此外,特別是在均勻加熱時,板具有能夠均勻輻射熱量至其周圍環(huán)境的優(yōu)點。當(dāng)使用例如加熱帶或線圈作為輻射加熱元件時,將不易于提供在顆粒床的每一位置上幾乎輻射相同量射線的輻射源。在另一個實施方案中,其中第二加熱板實質(zhì)上具有與第一加熱板相同的構(gòu)造,定向于頂層的第二加熱板的側(cè)面裝配有具有至少0.4的發(fā)射系數(shù)的材料。按照這種方式,可以使用標(biāo)準(zhǔn)冷凍干燥設(shè)備得到本發(fā)明的優(yōu)點。在一個實施方案中,第二加熱板下側(cè)裝配有提供所述發(fā)射系數(shù)的涂層?;蛘?,第二加熱板的下側(cè)裝配有另一個板,該板具有所述發(fā)射系數(shù)。不言而喻的是,涂層或另一個板應(yīng)與第二加熱板發(fā)生良好熱接觸。就涂層而言,這可以是固有的。就另一個板而言,應(yīng)確認(rèn),例如通過使用任何本領(lǐng)域公知的技術(shù)如使用熱傳導(dǎo)膠粘物、使用極為緊密的粘附表面的機械方式例如焊接或任何其他技術(shù),存在良好的熱接觸。就使用另一個板而言,優(yōu)選該板是由氟聚合物、特別是聚四氟乙烯(PTFE)制成的。通過使用氟聚合物構(gòu)成板,可以得到相對廉價的板,但仍然具有極為良好的除塵度特性,這是重要的優(yōu)點,尤其是在冷凍干燥包含藥物的顆粒的情況中。在一個實施方案中,通過將第一加熱板加熱至與第二加熱板相同的溫度給顆粒供熱。這簡化了對冷凍干燥過程的控制。此外,第二加熱板可以用作將第二容器底部加熱至與第一容器底部相同溫度的熱源。注意本發(fā)明還涉及包含容器的藥包,所述容器為例如小瓶、管子、注射器、泡罩等,其中包含至少一種通過本發(fā)明方法得到的顆粒。本發(fā)明特別涉及一種容器,其中包含一種或多種包含抗原(例如引起和介導(dǎo)相應(yīng)免疫體形成的物質(zhì),通常是微生物和/或由其衍生的亞單位,它們可以通過主要生物技術(shù)或通過使用重組技術(shù)得到)的冷凍干燥顆粒,它們可以作為疫苗的組成部分在用于口服或胃腸外給藥時再溶解。現(xiàn)在使用下列實施例和附圖進一步解釋本發(fā)明。實施例1描述了得到包含一種或多種藥物的冷凍顆粒的不同方法。實施例2與圖1(圖示的凍干機)和圖2(圖示的容器)結(jié)合描述了用于本發(fā)明的冷凍干燥設(shè)備。實施例3描述了適合于冷凍干燥冷凍顆粒的方法和可得到的結(jié)果。實施例4描述了用于測定不同表面發(fā)射系數(shù)的方法。實施例1本領(lǐng)域中通常已知如何生產(chǎn)包含藥物內(nèi)含物的冷凍顆粒。它描述在例如EP799613(指定給AKZONobelNV)、JP09248177(指定給SnowBrandMilkCorp)和WO2006/008006(指定給BayerTechnologyServicesGmbH)中。從這些參考文獻(xiàn)中還已知,可以凍干這種顆粒以得到“干燥”和穩(wěn)定的顆粒。在最后一篇參考文獻(xiàn)中,舉出了大量可替代選擇的生產(chǎn)冷凍顆粒的方法。將這些方法概括在第4頁第23行開始(“Therearemanymethodsknowntothoseskilledintheart.…,,)至丨J第8頁第13行結(jié)束(“…Theprocessissuitableforfrozengranulesorpellets·,,)。與這些已知方法相關(guān)的大量其他方法是已知的,以便得到其中包含藥物化合物的冷凍顆粒,從而產(chǎn)生了球形,否則就是成形的顆粒。在該情況中,我們使用了已知來自JP09248177的技術(shù)得到了具有約6mm平均直徑的冷凍球形顆粒。最常用的是l_15mm大小,特別是2_10mm大小。注意液體原則上可以是任意的液體。在許多情況中,液體的主要成分是水。一般而言,液體是用于化合物生產(chǎn)方法中的藥物化合物的載體。然而,還可以將其作為介質(zhì)加入到化合物中用以得到易于加工得到冷凍顆粒的成分。在藥物化合物是微生物或其亞單位的情況中,液體通?;旧嫌砂l(fā)酵肉湯或其組成部分例如上清液(例如在化合物來源于工業(yè)化發(fā)酵罐的情況中)或尿囊流體(例如在化合物來源于蛋中發(fā)酵的情況中)組成,任選包含其他流體和/或其他成分,它們例如提供良好的加工性或期望的最佳產(chǎn)物特性例如貯存穩(wěn)定性。實施例2在圖1中,圖示了凍干機(冷凍干燥設(shè)備)。這種凍干機例如可以是購自SalmenKipp,Breukelen,TheNetherlands的ChristEpsilon2_12D。凍干機1包括外殼2和多個架子3。Epsilon2-12D包括4+1個架子,目的在于便利性的這些架子中的三個(即架子3a、3b和3c)如圖1所示。這些架子各裝配有加熱元件5(分別意指數(shù)字5a、5b和5c),用于架子3的均勻加熱。通過利用處理單元10控制加熱。所述外殼與在外殼2內(nèi)提供足夠低壓的泵單元11連接??梢酝ㄟ^使用冷卻單元12、特別是包含冷凝器的冷卻單元12將外殼內(nèi)部冷卻至低至-60°C的溫度。架子3a和3b裝配有固定在其底部的黑色PTFE板8和8'。這些板的發(fā)射系數(shù)是0.78。通過這些黑色板與架子的直接接觸,實際上可以將這些板溫至與架子自身相同的溫度。按照這種方式,板8可以被視為除架子3自身之外的熱源。放置在架子上的是容器15和15'。這些容器是由熱傳導(dǎo)材料制成的,在這種情況中是碳黑填充的聚對苯二甲酸乙二酯。容器與它們所停留的架子發(fā)生熱傳導(dǎo)接觸。給容器填充凍干顆粒30,由此在各容器內(nèi)形成填充顆粒的床29。通過加熱架子,顆粒可以通過加熱的容器底部和側(cè)壁和通過分別來自加熱板8和8'的輻射接受熱量。圖2給出了容器15自身的視圖。各容器包含底部21和側(cè)壁20。典型地,容器具有約20-30cm的寬度和長度以及約4cm的高度。在填充容器后填充的床的高度典型地是1.5-3cm。這產(chǎn)生20/37至約30/1.5=20的床的長寬比的典型值。在本實施例中,具有高發(fā)射系數(shù)的熱源是PTFE板8(和8')?;蛘?,架子可以涂布黑漆以提供0.4或更高的發(fā)射系數(shù)。另一種可能性可以是化學(xué)(例如通過蝕刻)和/或機械方式(例如通過打磨或噴砂)改變架子3的表面(就由不銹鋼制成的Epsilon2-12D而言)以得到足夠的發(fā)射系數(shù)。在一種可替代選擇的凍干機中,通過輻射給容器15加熱。盡管因便利性和速度優(yōu)選傳導(dǎo),但是通過各容器下的輻射加熱元件加熱容器也是可用的選擇。然后相同的加熱器可以用于給位于加熱元件下的冷凍顆粒填充床頂層提供熱量。容器可以由各種熱傳導(dǎo)材料例如塑料、玻璃、金屬乃至復(fù)合材料制成。優(yōu)選容器頂部是開放的,使得升華的氣體易于從填充床中脫離。然而,已經(jīng)描述了當(dāng)這種容器基本上是封閉的并且僅在蓋子上包含孔以釋放升華物質(zhì)時,也可以成功地從容器中除去升華的載體液體。帶有蓋子的容器優(yōu)點在于蓋子自身可以用作輻射源。實施例3為了得到凍干顆粒,我們使用了如實施例1中提到的方法和ChristEpsilon2-12D凍干機,該凍干機具有如實施例2中所述的高發(fā)射系數(shù)表面熱源。在本實施例中,為了得到冷凍顆粒,從蛋中收集活病毒。在一些情況中(即對IB和ND病毒,參見表2),將包含病毒的尿囊流體與穩(wěn)定劑混合、冷凍成球形顆粒;在其他情況中(即對Gumboro型病毒,參見表2),將勻化的雞胚胎流體在過濾和加入穩(wěn)定劑后冷凍成球形顆粒。將冷凍的顆粒(具有約-60°C的溫度)放入容器(如實施例2中所示),以得到具有約15的長寬比的填充床。然后將容器放入已經(jīng)達(dá)到約_35°C的溫度的凍干機。使凍干機進行如下冷凍干燥循環(huán)(表1)。表1正如可以從表1中觀察到的,在將填充容器上架后,首先將架子保持在_35°C的溫度下30分鐘(“冷凍”階段)。與此同時,使顆粒達(dá)到_35°C的溫度。將壓力保持在大氣壓下。然后在20分鐘過程中使架子的溫度穩(wěn)定在-35°C,壓力仍然是大氣壓(“制備”)。然后使壓力在10分鐘內(nèi)降至0.370mbar,將架子的溫度保持在-35°C(“起始升華”)。在這些條件下,冷凍液體已經(jīng)升華并且通過熱源給顆粒供熱。然而,在這些條件下的升華速度相對低。為了增加升華速度,使架子在3小時期限內(nèi)達(dá)到40°C的溫度(“升華1”),保持在該溫度下16小時(“升華2”)。將壓力保持在0.370mbar的低值下。此后使壓力進一步降至0.021mbar,同時使架子溫度達(dá)到4°C。這后面的步驟需要1分鐘(“結(jié)束步驟”)。此后升華過程完成,約98%的冷凍液體離開顆粒。然后將具有約20°C的溫度的干燥氮氣導(dǎo)入凍干機,直到壓力約為大氣壓。這需要約2分鐘。然后打開門以排出干燥顆粒。當(dāng)使用本方法時,可以觀察到可以得到均勻的凍干效果,顯示為凍干顆粒的均勻床。在打開凍干機后,顆粒不接觸濕度環(huán)境以試圖和防止顆粒上的水冷凝。特別地,將顆粒填充在小容器中具有干燥空氣氣體的小隔室內(nèi)。在填充容器后,密封它們并且貯存在涼爽處(4-8°C),直到再使用為止。按照這種方式,得到了具有約6mm平均直徑并且其中包含如表2中所示藥物化合物的凍干球體。這些冷凍干燥顆粒的總組成、特別是形成藥物成分的載體物質(zhì)的化合物實際上與相應(yīng)獲自IntervetNederlandb.v.,Boxmeer,TheNetherlands的疫苗的冷凍干燥顆粒(相應(yīng)產(chǎn)品名稱也如表2中所示)相同。表2盡管本發(fā)明的方法特別地以使用活病毒作為冷凍干燥顆粒中包含的藥物化合物為典型,但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見,本發(fā)明的優(yōu)點、特別是均勻干燥效果也可以在顆粒中包含另一種藥物化合物時獲得,所述另一種藥物化合物例如是另一種微生物、活性分子、微生物亞單位或任意其他藥物化合物。凍干顆粒用于提供藥包。該藥包由容器(例如玻璃或塑料小瓶)構(gòu)成,該容器包含一種或多種凍干顆粒和任選的其他成分??梢酝ㄟ^例如直接口服攝取顆粒自身對患者給予凍干顆粒中的藥物化合物,但也能夠例如使用液體再溶解顆粒,從而得到適合于飲用或通過注射流體胃腸外給藥(例如皮下、肌內(nèi)、粘膜下層和透皮給藥)的組合物。實施例4發(fā)射率在本發(fā)明中的含義在于對表面的4種不同溫度即55、60、65和70°C建立的平均發(fā)射率??梢酝ㄟ^使用可商購的例如AdvancedFuelResearchInc.,EastHartford,CTUSA的Model205WB的專用發(fā)射測量設(shè)備測量發(fā)射率。然而,這樣的設(shè)備極為昂貴。或者,正如通常已知的,測量發(fā)射率的極為簡單的方式在于將表面和具有已知發(fā)射率的表面加熱至與如通過熱電偶測定的相同的溫度。然后使用標(biāo)準(zhǔn)紅外高溫計讀取兩界面的溫度。兩紅外溫度測量值的差異是因表面發(fā)射率差異所致(另外參見AppliedOptics,Vol.13,No.9,1974年9月)。我們選擇了該方法,得到了用于我們實驗的各種類型表面的發(fā)射系數(shù)。可得到的結(jié)果如下表2所示。表2.不同表面的發(fā)射系數(shù)顯然在使用具有0.4或更高的發(fā)射系數(shù)的表面時可以得到本發(fā)明方法的優(yōu)點。事實上,冰不是非常實際的選擇,因為這種材料在通常用于冷凍干燥器中的板的溫度時升華或甚至熔化。權(quán)利要求凍干顆粒的方法,所述顆粒包含冷凍液體,所述冷凍液體含有包含在其中的藥物化合物,所述方法包括提供具有底部和側(cè)壁的熱傳導(dǎo)容器;給容器填充顆粒床,所述床包含多層顆粒并且具有不小于1的長寬比;提供在顆粒的頂層之上的熱源,所述熱源具有定向于所述床的頂層的表面,所述表面具有至少0.4的發(fā)射系數(shù);給填充在容器內(nèi)的顆粒施加減壓;加熱至少容器底部和所述表面以便給顆粒供熱,從而支持在減壓下冷凍液體升華;在冷凍液體升華后,終止給顆粒供熱。2.權(quán)利要求1的方法,其特征在于提供熱源,其表面具有至少0.7的發(fā)射系數(shù)。3.上述權(quán)利要求任一項的方法,其特征在于所述床的長寬比不小于5、特別是不小于10。4.上述權(quán)利要求任一項的方法,其中容器底部和側(cè)壁各自具有定向于顆粒床的表面,其特征在于這些表面各自具有至少0.4、特別是至少0.7的發(fā)射系數(shù)。5.上述權(quán)利要求任一項的方法,其中通過使用第一加熱板加熱容器底部,其特征在于為了提供在顆粒的頂層之上的熱源,使用第二加熱板。6.權(quán)利要求5的方法,其中第二加熱板實質(zhì)上具有與第一加熱板相同的構(gòu)造,其特征在于定向于頂層的第二加熱板側(cè)面裝配有具有至少0.4的發(fā)射系數(shù)的材料。7.權(quán)利要求6的方法,其特征在于第二加熱板下側(cè)裝配有涂層,該涂層提供所述發(fā)射系數(shù)。8.權(quán)利要求6的方法,其特征在于第二加熱板下側(cè)裝配有另一個板,該另一個板具有所述發(fā)射系數(shù)。9.權(quán)利要求8的方法,其特征在于所述另一個板是由氟聚合物、特別是聚四氟乙烯制成的。10.權(quán)利要求5-9任一項的方法,其特征在于為了給顆粒供熱,將第一加熱板加熱至與第二加熱板相同的溫度。11.包含容器的藥包,所述容器含有包含在其中的至少一種通過權(quán)利要求1-10任一項的方法得到的顆粒。全文摘要本發(fā)明涉及凍干顆粒的方法,所述顆粒包含冷凍液體,所述冷凍液體含有包含在其中的藥物化合物,所述方法包括提供具有底部和側(cè)壁的熱傳導(dǎo)容器;給容器填充顆粒床,所述床包含多層顆粒并且具有不小于1的長寬比;提供在顆粒的頂層之上的熱源,所述熱源具有定向于所述床的頂層的表面,所述表面具有至少0.4的發(fā)射系數(shù);給填充在容器內(nèi)的顆粒施加減壓;加熱至少容器底部和所述表面以便給顆粒供熱,從而支持在減壓下冷凍液體升華;并且在冷凍液體升華后,終止給顆粒供熱。本發(fā)明還涉及包含容器的藥包,所述容器含有包含在其中的至少一種通過所述方法得到的顆粒。文檔編號A61K9/19GK101917974SQ200980102604公開日2010年12月15日申請日期2009年1月20日優(yōu)先權(quán)日2008年1月21日發(fā)明者H·A·梅得爾貝克,M·科克爾斯,R·貝曼斯申請人:英特威國際有限公司