專利名稱：藥物顆粒具有包衣層的口服制劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的制備方法，特別是一種藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝。
按傳統(tǒng)工藝來說，解決口服藥物對胃部的不良反應(yīng)乃是制成腸溶片或腸溶膠囊，各國藥典規(guī)定腸溶片(或膠囊)在人工胃液中2小時不得崩解或溶化。進入腸道后，藥片(或膠囊)再崩解，然后由小腸壁吸收，進入血液，其達到有效血液濃度的時間比較長。但在傳統(tǒng)工藝中，解決藥物異味的問題是采用包糖衣或胃溶薄膜衣或者裝膠囊，同時加入甜味劑來矯味，這對兒童用藥和糖尿病患者用藥將帶來一個問題。對于兒童用藥，當(dāng)藥片和膠囊體積過大時，兒童難以服用，若將藥片搗成碎片或?qū)⒛z囊拆開服用，則無法避免苦味問題，一般的顆粒劑、干糖漿只是用大量的甜味劑來矯味，當(dāng)苦味太重時，其效果并不好，而對糖尿病患者來說，其每天的日常飲食都應(yīng)控制糖的攝入，服用含糖高的如糖衣片和顆粒劑，干糖漿之類藥物，對其的病情會產(chǎn)生不良影響。
本發(fā)明的目的在于克服上述不足，而提供一種采用顆粒包衣技術(shù)制成藥片或膠囊，使藥物顆粒被均勻地包上一層對舌面的味蕾不產(chǎn)生刺激的包衣材料，不會對胃部產(chǎn)生刺激，進入腸道后又能迅速溶解外面的包衣層，釋放出藥物，達到有效血藥濃度的時間大縮短。從而不僅達到了遮蔽物苦味的目的，同時大大減少了藥物對胃部的刺激程度。
本發(fā)明的目的是通過如下方案實現(xiàn)實現(xiàn)包衣的藥物包括化學(xué)藥如布洛芬、阿斯匹林等；抗生索類藥如紅霉素、羅紅霉素、鹽酸克林霉索等；中藥如穿心蓮內(nèi)脂、黃連索等，其包衣藥物的制備為取藥物粉末(40-100目)，采用腸溶或胃溶包衣材料，在沸騰干燥制粒機、一步制粒機、多功能制粒機在流化狀態(tài)下進行噴霧包衣的設(shè)備中噴霧包衣，均勻地包上至少一層包衣層，制成包衣顆粒，根據(jù)包裹程度和品種用不可溶解藥物而不溶解包衣材料的洗脫劑將未包裹的藥物洗脫，然后按傳統(tǒng)工藝制成口服藥物制劑。該口服制劑包括片劑、硬膠囊、顆粒劑、沖劑、干糖漿和混懸劑。
本發(fā)明制成的藥片或膠囊，其在胃部崩散成細小的藥物顆粒，由于藥物顆粒外面包有一層薄膜衣，藥物在胃液中并不溶出(或很少溶出)，且細小的顆粒很快通過幽門進入腸道，這樣藥物就不會對胃部產(chǎn)生刺激(或刺激很小)，而細小的藥物顆粒由胃進入腸道的時間比完整的藥片(或膠囊)所需的時間要短得多，進入腸道后又迅速溶解外面的包衣層，釋放出藥物，其達到有效血藥濃度的時間大大縮短；另外與那些胃溶制劑相比，胃溶制劑在胃部迅速崩解，將藥物釋放，藥物對胃部的不良反應(yīng)由此產(chǎn)生，同時由于人體小腸的吸收表面積(由許多絨毛構(gòu)成)高達70m2，其與胃內(nèi)表面積之比超過100倍，人體的消化吸收絕大部分在小腸內(nèi)完成的，由于顆粒包衣只是在藥物顆粒外面均勻地包上1-10％(相當(dāng)于藥物本身重量)的包衣材料，與腸溶片或腸溶膠囊相比，包衣層所占的比例(重量比)低于或相當(dāng)于腸溶片(或腸溶膠囊)，而顆粒的比表面積遠遠大于片子或膠囊，包衣顆粒的包衣層厚度比腸溶片的包衣層厚度要簿得多，故顆粒包衣后在人體內(nèi)的吸收不會產(chǎn)生吸收降低的問題。
下面結(jié)合工藝流程圖對本發(fā)明進一步說明

圖1為實施例1的工藝流程圖；圖2為實施例2的工藝流程圖。
藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝是將40-100目的藥物粉末，放入沸騰干燥制粒機、一步制粒機、多功能制粒機等流化狀態(tài)下進行噴霧包衣的設(shè)備中，打開進風(fēng)開關(guān)，調(diào)節(jié)進風(fēng)量，使藥物顆粒呈沸騰狀，調(diào)節(jié)進風(fēng)溫度40-60℃，打開噴霧開關(guān)，將配制好的包衣液(占藥物重量1-10％的包衣材料用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙庵瞥?以均勻的霧狀噴入藥物中，進行噴霧包衣，包衣液噴完后，繼續(xù)通風(fēng)30分鐘，使顆粒干燥(根據(jù)品種，可更換包衣液，或用同樣的包衣液進行二次甚至多次包衣，直至最后)，將顆粒取出，根據(jù)包裹程度，可用洗脫劑將包衣顆粒進行洗脫，將未包住的藥物洗去。
實施例1如圖1所示；以鹽酸克林霉索粉末為例，將鹽酸克林霉素原料過篩，取60-100目之間的鹽酸克林霉素粉末，放入沸騰干燥制粒機、一步制粒機、多功能制粒機等噴霧包衣的設(shè)備中，在流化狀態(tài)下用藥物重量3％的丙烯酸Ⅱ號樹脂的5％酒精溶液噴霧包衣，均勻地包上至少一層包衣層，制得包衣顆粒，然后與乳糖、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，填后、拋光，鋁塑包裝或裝瓶，然后包裝成成品。按上述工藝生產(chǎn)的克林霉素膠囊，我們稱之為萬可寧。
普通的克林霉素膠囊與本發(fā)明制得的萬克寧的療效情況對照如下表所示 療效情況
結(jié)論1、兩組有效率無顯著性差異(P＞0.01)。
普通的鹽酸克林霉索膠囊與本發(fā)明制得的萬可寧的不良反應(yīng)發(fā)生率和不良反應(yīng)癥狀統(tǒng)計如下不良反應(yīng)發(fā)生率和不良反應(yīng)癥狀的計分
結(jié)論2克林霉素治療呼吸道感染時不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于萬可寧組。
針對上述比較，筆者還觀察了原有胃十二指腸潰瘍或慢性胃炎的呼吸道感染患者5例，應(yīng)用克林霉素口服后胃腸道不良反應(yīng)明顯，改為口服萬可寧仍能堅持治療，表明經(jīng)工藝改良后的萬可寧更適用于門診呼吸道感染患者的治療。
典型病例例1女性46歲，因急性支氣管炎入院，既往有慢性胃炎病史，給予口服克林霉素0.3每日三次，同時生理鹽水250ml+丁胺卡那霉素0.4靜滴，于用藥的第二天下午出現(xiàn)上腹部隱痛不適、惡心、納差，次日晨起，改為萬可寧0.3口服，每日三次，其余治療不變當(dāng)日下午，上述癥狀明顯減輕，僅有輕度上腹部不適，能忍受，并堅持口服萬可寧8天。
例2男性37歲，因急性上呼吸道感染入院，既往有十二指腸潰瘍的病史，給予口服克林霉索0.3每日三次，同時10％葡萄糖500ml+雙黃連3.0靜滴，于口服當(dāng)天晚餐時出現(xiàn)上腹部不適、惡心、伴嘔吐3次，給予馬叮啉10mg口服后，嘔吐好轉(zhuǎn)，次日上午再次口服克林霉素0.3后，再次出現(xiàn)嘔吐1次，給予改萬可寧0.3每日三次口服，堅持治療5天，自覺有口苦、納差，無惡心、嘔吐。
例3男性19歲，因急性化膿性扁桃體炎入院，既往有慢性胃炎病史，入院后給予口服克林霉素0.3每日三次，同時10％葡萄糖500ml+雙黃連3.0靜滴，于口服的第二天下午出現(xiàn)上腹部疼痛、惡心明顯，病人要求停止口服藥治療，后經(jīng)說服，改給予萬可寧0.3每日三次口服，上述癥狀消退，堅持治療5天。
實施例2如圖2所示，以羅紅霉索顆粒劑為例，將羅紅霉索原料過篩，取60-100目羅紅霉素粉末，用12％聚丙烯酸樹脂Ⅳ號的酸深液，在沸騰干燥制粒機、一步制粒機、多功能制粒機等噴霧包衣的設(shè)備中，在流化狀態(tài)下噴霧包衣，包衣量為藥物重量的3-4％，接著用5％聚丙烯酸樹脂Ⅱ號的醇溶液(或Ⅱ、Ⅲ號合用)進行第二次包衣，包裹量為3-4％的藥物重量，然后將此包裹顆粒用乙醚(或用其他對藥物溶解，而不溶Ⅱ號樹脂的溶液)將顆粒淹沒攪開，用布氏漏斗抽濾洗脫，用55-60°下溫度干燥兩小時，制得藥物包衣顆粒，加入蔗糖、蛋白糖、CMC-Na糊精、淀粉，用糖漿或HPMC的醇水溶液制粒，最后用顆粒分裝機內(nèi)包，包裝成成品。
以此工藝制得的羅紅霉素顆粒劑，經(jīng)十余名兒童嘗比較，其苦味基本被遮蓋了，比國內(nèi)其它幾家藥廠生產(chǎn)的羅紅霉素顆粒劑的口感都要好。具體見下表羅紅霉索顆粒劑口味比較結(jié)果統(tǒng)計表
試驗采用雙盲對照進行。
-表示口感苦；+表示不確定；++表示口感好，甜。
產(chǎn)品1和產(chǎn)品2是從藥店買來的羅紅霉素顆粒劑，產(chǎn)品3是用包衣顆粒制成的羅紅霉素顆粒劑。
試驗結(jié)果表明，用包衣顆粒制成的羅紅霉顆粒劑，其口味較其它兩種羅紅霉素顆粒劑的口味要好得多。
權(quán)利要求
1.一種藥物顆粒具有包衣層的口服制劑的制備工藝，其中藥物包括化學(xué)藥如布洛芬、阿斯匹林等；抗生素類藥如紅霉素、羅紅霉素、鹽酸克林霉索等；中藥如穿心蓮內(nèi)脂、黃連素等，其特征在于取藥物粉末(40-100目)，采用腸溶或胃溶包衣材料，在沸騰干燥制粒機、一步制粒機，多功能制粒機在流化狀態(tài)下進行噴霧包衣的設(shè)備中噴霧包衣，均勻地包上至少一層包衣層，制成包衣顆粒，根據(jù)包裹程度和品種，用可溶解藥物而不溶解包衣材料的洗脫劑將未包裹的藥物洗脫，然后按傳統(tǒng)工藝制成口服藥物制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝，其特征在于所說口服制劑包括片劑、硬胼囊、顆粒劑、沖劑、干糖漿和混懸劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝，其特征在于包衣材料的成膜材料為聚丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維索、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯縮乙醛二乙胺乙酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維索、明膠、蟲膠、玉米。采用的增塑劑丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油。采用的溶劑水、乙醇、乙、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲亞砜、四氫呋喃或它們的混合物；采用的洗脫劑水、乙醇、乙、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲亞砜、四氫呋喃或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝，其特征在于其包衣量(包衣層的重量占藥物量的比例)優(yōu)選為1-10％，更優(yōu)選為3-10％，當(dāng)采用一次包衣時，以藥物重量計，包衣量通常為3-10％，當(dāng)采用多次包衣時，包衣量通常為3-10％，其中第一次包衣量為1-4％，且第一次所用的包衣材料和后面所用包衣材料，可以相同，也可以不同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝，其特征在于采用包衣顆粒制成片劑的工藝為首先將原料藥或浸膏粉碎過篩，將40-100目的藥物粉末進行噴霧包衣，制成包衣顆粒，將包衣顆粒和處方中的其它藥物和輔料混合，加入粘合劑制粒，干燥整粒，加入輔助混合后，壓片，然后包裝成成品。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝，其特征在于采用包衣顆粒制成膠囊的工藝為首先將原料藥或浸膏粉碎過篩，將40-100目的藥物粉末進行噴霧包衣，制成包衣顆粒，將包衣顆粒和處方中的其它藥物和輔料混合，加入粘合劑制粒，干燥整粒，加入輔助混合(或不須制粒)后，填充成膠囊，然后包裝成成品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝，其特征在于采用包衣顆粒制成顆粒劑的工藝為首先將原料藥或浸膏粉碎過篩，將40-100目的藥物粉末進行噴霧包衣，制成包衣顆粒，將包衣顆粒和處方中的其它藥物和輔料混合，加入粘合劑制粒，干燥整粒，加入輔助混合(或不須制粒)后，進行顆粒分裝，然后包裝成成品。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝，其特征在于采用包衣顆粒制成沖劑、干糖漿的工藝為首先將原料藥或浸膏粉碎過篩，將40-100目的藥物粉末進行噴霧包衣，制成包衣顆粒，將包衣顆粒和處方中的其它藥物和糖粉等輔料混合，加入粘合劑制粒，干燥整粒，加入輔助混合(或不須制粒)后，分裝，然后包裝成成品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝，其特征在于采用包衣顆粒制成混懸劑的工藝為首先將原料藥或浸膏粉碎過篩，將40-100目的藥物粉末進行噴霧包衣，制成包衣顆粒，將包衣顆粒和處方中的其它藥物和輔料混合，加入純化水溶解成混懸液，消毒后灌裝，然后包裝成成品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物顆粒具有包衣層的口服劑的制備工藝,其中藥物包括:化學(xué)藥如布洛芬、阿斯匹林等;抗生素類藥如紅霉素、羅紅霉素、鹽酸克林霉素等;中藥如穿心蓮內(nèi)脂,黃連素等,其特征是:取藥物粉末(40－100目),采用腸溶或胃溶包衣材料,在沸騰干燥制粒機、一步制粒機、多功能制粒機在流化狀態(tài)下進行噴霧包衣的設(shè)備中噴霧包衣,均勻地包上至少一層包衣層,制成包衣顆粒,根據(jù)包裹程度和品種,用可溶解藥物而不溶解包衣材料的洗脫劑將未包裹的藥物洗脫,然后按傳統(tǒng)工藝制成口服藥物制劑。采用本發(fā)明制成的口服藥物制劑,進入腸道后隨即溶解外面的包衣層,從而顯著降低了藥物對胃部產(chǎn)生的刺激感,并可以掩蓋藥物的苦味和不悅氣味。
文檔編號A61K9/48GK1318369SQ0011420
公開日2001年10月24日 申請日期2000年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月17日
發(fā)明者鮑長康 申請人:鮑長康