專(zhuān)利名稱(chēng)：含抗菌劑液體的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種添加到家庭用品、化妝品、香料等中使用的含抗菌劑液體的制造 方法。
背景技術(shù)：
作為酚類(lèi)抗菌劑的氯酚類(lèi)抗菌劑、對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)或異丙基甲酚等作為優(yōu)異的 抗菌劑而廣為人知。這些酚類(lèi)抗菌劑大多是常溫固體且難溶于水的物質(zhì)，因此通常的使用 形態(tài)幾乎都是與含有表面活性劑的清潔劑配合使用，或者溶解在油性成分或有機(jī)溶劑中使用。在專(zhuān)利文獻(xiàn)1中公開(kāi)了以下方法通過(guò)使具有抗菌活性的脫氟吡酮酸(desfluoro pyridonecarboxylic acid)類(lèi)化合物或其鹽溶解于pH值10以上的水溶液中，在環(huán)糊精類(lèi)、 鎂鹽的存在下加入酸，配制成PH值為6 8的中性左右，來(lái)提高該化合物的溶解性，從而制 造足夠濃度的水溶液制劑以得到藥理作用。專(zhuān)利文獻(xiàn)1 日本公開(kāi)特許公報(bào)特開(kāi)2003-226643號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一種含抗菌劑液體的制造方法是，將溶解有酚類(lèi)抗菌劑的pH值為9以上 的堿性水溶液與PH值為6以下的酸混合。本發(fā)明的另一個(gè)含抗菌劑液體的制造方法是，使用具備分別具有出液部的第一室 和第二室的容器，向該容器的第一室中加入含有酚類(lèi)抗菌劑的PH值為9以上的堿性水溶 液，向第二室中加入PH值為6以下的酸，同時(shí)使堿性水溶液從該容器的第一室的出液部流 出以及酸從第二室的出液部流出，并在該容器外混合，制造含有利用動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)得的 平均粒徑為50 5000nm的酚類(lèi)抗菌劑微粒的含抗菌劑液體。


圖1是混合器的剖視圖。圖2是容器的立體圖。圖3是含抗菌劑液體的制造方法的說(shuō)明圖。
具體實(shí)施方式
以下，對(duì)實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本實(shí)施方式所涉及的含抗菌劑液體的制造方法是將溶解有酚類(lèi)抗菌劑的PH值 為9以上的堿性水溶液與pH值為6以下的酸混合。當(dāng)向清潔劑中添加常溫固體且難溶于水的酚類(lèi)抗菌劑(例如，氯酚類(lèi)抗菌劑、對(duì) 羥基苯甲酸酯類(lèi)、異丙基甲酚等)時(shí)，由于表面活性劑的存在，該酚類(lèi)抗菌劑的抗菌、殺菌 性常會(huì)降低。因此，為了充分發(fā)揮抗菌、殺菌性，不得不增加酚類(lèi)抗菌劑在清潔劑中的配合量。另一方面，在家庭用品、化妝品、香料等中，從安全性方面出發(fā)，酚類(lèi)抗菌劑的配合量常 受限制。而且，使酚類(lèi)抗菌劑溶解于油性成分或有機(jī)溶劑中時(shí)，可使用的適用范圍也有限。但是，根據(jù)本實(shí)施方式所涉及的含抗菌劑液體的制造方法，通過(guò)將溶解有酚類(lèi)抗 菌劑的PH值為9以上的堿性水溶液與pH值為6以下的酸混合，能夠制造即使是在現(xiàn)有技 術(shù)中表現(xiàn)不出抗菌活性的低濃度酚類(lèi)抗菌劑也能發(fā)揮出優(yōu)異抗菌活性的水性的含抗菌劑 液體。此處，作為酚類(lèi)抗菌劑，可以列舉出氯酚類(lèi)抗菌劑、對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)和異丙基甲 酚等。酚類(lèi)抗菌劑可以由一種化合物組成，也可以由多種化合物組成。優(yōu)選堿性水溶液中 的酚類(lèi)抗菌劑的濃度為10 5000mg/L、更優(yōu)選為20 3000mg/L。另外，優(yōu)選酚類(lèi)抗菌劑為常溫固體且難溶于水的酚類(lèi)抗菌劑。應(yīng)予說(shuō)明，在本發(fā) 明中，常溫固體是指，單體的融點(diǎn)在35°C以上。難溶于水是指，在20°C水中的溶解度在 3000mg/L 以下。作為具體的酚類(lèi)抗菌劑，在氯酚類(lèi)抗菌劑中例如可列舉出三氯生(5-氯_2-[2， 4- 二氯苯氧基]苯酚)、氯麝香草酚、香芹酚、氯酚、雙氯酚、六氯酚、對(duì)氯間二甲酚、氯甲酚 等。其中特別優(yōu)選三氯生。在對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)中，例如可列舉出對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì) 羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸異丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯 甲酸異丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯等。其中特別優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸丙酯。在其它酚類(lèi)抗菌劑 中，可列舉出鄰苯基苯酚、4-異丙基甲酚等。堿性水溶液例如是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷 酸三鈉等堿劑的水溶液，并且是進(jìn)一步溶解有上述酚類(lèi)抗菌劑的溶液。堿性水溶液中所含 的堿劑可以由一種堿劑組成，也可以由多種堿劑組成。堿性水溶液的pH值在9以上，優(yōu)選在10以上。另一方面，優(yōu)選堿性水溶液的pH 值在14以下、更優(yōu)選在13以下。從提高制成的含抗菌劑液體的保存穩(wěn)定性的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，在堿性水溶液中可以含有 聚乙烯吡咯烷酮。相對(duì)于酚類(lèi)抗菌劑的含量以質(zhì)量比計(jì)，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮的含量為 0. 1 0. 5。在堿性水溶液中，還可以含有其它的對(duì)酚類(lèi)抗菌劑的抗菌活性沒(méi)有太大影響的表 面活性劑或有機(jī)溶劑。作為表面活性劑，例如可列舉出十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯烷基醚 硫酸鈉、甲基月桂?；；撬猁}等陰離子型表面活性劑。作為有機(jī)溶劑，例如可列舉出水 混溶性乙醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甘油、丙二醇等。但是，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不 含這些表面活性劑或有機(jī)溶劑?；旌显趬A性水溶液中的酸可以是酸的水溶液等液體，也可以是水溶性固體。酸可以是無(wú)機(jī)酸也可以是有機(jī)酸。具體而言，作為無(wú)機(jī)酸可列舉出鹽酸(稀鹽 酸)、硫酸(稀硫酸)、磷酸等，作為有機(jī)酸例如可列舉出乙酸、檸檬酸等。酸可以由一種酸 組成，也可以由多種酸組成。 酸的pH值為6以下，優(yōu)選pH值為1 6、更優(yōu)選為2 5。與堿性水溶液相同，從提高要制造的含抗菌劑液體的保存穩(wěn)定性的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，酸 中可含有聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選相對(duì)于酚類(lèi)抗菌劑的含量以質(zhì)量比計(jì)，聚乙烯吡咯烷酮的 含量為0. 1 0. 5。
酸還可以是酸性緩沖液。作為該酸性緩沖液，例如可列舉出雙-三(雙(2-羥乙 基)亞氨基三(羥甲基)甲烷)水溶液、HEPES(2-[4-(2-羥乙基)-1_哌嗪基]乙磺酸)水 溶液、磷酸二氫鈉水溶液、檸檬酸_磷酸氫二鈉水溶液等。與堿性水溶液的情況相同，在酸中可以含有對(duì)酚類(lèi)抗菌劑的抗菌活性沒(méi)有太大影 響的表面活性劑或有機(jī)溶劑。堿性水溶液與酸的混合方法可以是間歇混合方式，也可以是連續(xù)混合方式。作為間歇混合方式，可列舉出向混合槽中加入堿性水溶液和酸中的一種物質(zhì)，然 后一邊緩慢添加另一種物質(zhì)一邊用螺旋漿葉、錨式漿葉、均質(zhì)混合機(jī)等的攪拌葉片等進(jìn)行 混合的方法。此時(shí)，可以向堿性水溶液中添加酸，也可以向酸中添加堿性水溶液。作為連續(xù)混合方式，可以列舉出使堿性水溶液和酸合流得到的混合液在混合器 中流通進(jìn)行混合的方法。作為在連續(xù)混合方式中使用的混合器，例如可列舉出靜止型混合 器、管線(xiàn)混合器(Line mixer)、微混合器(Micro mixer)等。另外，作為連續(xù)混合方式，還可列舉出使堿性水溶液和酸分別流入混合器中，在 混合器內(nèi)部一邊使它們流通一邊混合的方法。具體而言，例如，如圖1所示，讓堿性水溶液 從T字管狀的混合器10的直管部分11的一側(cè)流入，讓酸從另一側(cè)流入，在中央碰撞并接 觸，再使它們以總流量1 lOOml/min在分支管部分12 (例如，細(xì)孔部分的流路直徑0. 1 0. 5mm、流路長(zhǎng)度0. 3 3mm)中流通的方法。并且，作為連續(xù)混合方式，如圖2所示，可列舉出使用由內(nèi)部隔壁23分隔成第一 室和第二室21、22，并在第一室和第二室21、22上分別具有噴嘴(出液部)21a、22a的容器 20的方法。具體而言，該方法為向該容器20的第一室21中加入含有酚類(lèi)抗菌劑的pH值 為9以上的堿性水溶液，向第二室22中加入pH值為6以下的酸，如圖3所示，通過(guò)對(duì)容器 20進(jìn)行壓縮等方式同時(shí)使堿性水溶液A從第一室21的噴嘴21a流出、酸B從第二室22的 噴嘴22a流出，使它們?cè)谌萜?0外碰撞并混合的方法。此處，優(yōu)選堿性水溶液和酸的混合比例以混合體積比計(jì)，為堿性水溶液/酸= 1/400 100/1。已制成的含抗菌劑液體的抗菌劑濃度，可以小于酚類(lèi)抗菌劑在該堿性水溶液與酸 的混合水溶液中的溶解度，也可以在該溶解度以上。當(dāng)抗菌劑濃度小于酚類(lèi)抗菌劑的溶解 度時(shí)，含抗菌劑液體成為酚類(lèi)抗菌劑溶解在以水為主要成分的水性溶劑中形成的抗菌劑溶 液；當(dāng)抗菌劑濃度在酚類(lèi)抗菌劑的溶解度以上時(shí)，含抗菌劑液體成為酚類(lèi)抗菌劑的微粒會(huì) 析出，酚類(lèi)抗菌劑分散在以水為主要成分的水性分散介質(zhì)中形成的抗菌劑分散液。在是后 者的抗菌劑分散液的情況下，優(yōu)選酚類(lèi)抗菌劑微粒的平均粒徑為50 5000nm。該酚類(lèi)抗菌 劑微粒的平均粒徑采用動(dòng)態(tài)光散射法來(lái)測(cè)定。 從有效抗菌活性的表現(xiàn)和使用時(shí)的處理的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選制成的含抗菌劑液體的 PH值為4 9，更優(yōu)選為5 8。從有效抗菌活性的表現(xiàn)與析出粒子的凝集抑制二者平衡的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選制成的 含抗菌劑液體根據(jù)各酚類(lèi)抗菌劑的種類(lèi)而具有適當(dāng)?shù)臐舛?。例如，?dāng)酚類(lèi)抗菌劑為三氯生 時(shí)，優(yōu)選在含抗菌劑液體中的濃度為8 200mg/L、更優(yōu)選為10 150mg/L。如果從現(xiàn)有技 術(shù)的觀(guān)點(diǎn)考慮，這樣的酚類(lèi)抗菌劑的濃度并不足以表現(xiàn)出抗菌活性，但是根據(jù)本實(shí)施方式 所涉及的含抗菌劑液體的制造方法，通過(guò)將溶解有酚類(lèi)抗菌劑的PH值為9以上的堿性水溶液與PH值為6以下的酸混合，能夠制造即使是在現(xiàn)有技術(shù)中表現(xiàn)不出抗菌活性的低濃度酚 類(lèi)抗菌劑也能發(fā)揮出優(yōu)異抗菌活性的水性的含抗菌劑液體。在制成的含抗菌劑液體中，可以添加對(duì)其它酚類(lèi)抗菌劑的抗菌活性沒(méi)有太大影響 的程度的防腐劑、增稠劑、各種高分子等。制成的含抗菌劑液體可以添加到家庭用品、化妝 品、香料 等中使用。實(shí)施例[試驗(yàn)評(píng)價(jià)1](含抗菌劑液體)<實(shí)施例1>使用與圖1所示的混合器結(jié)構(gòu)相同的T字狀混合器(SUS316制，管內(nèi)流路直徑為 0. 15mm的微混合器)，在室溫下(20°C )用注射泵送液，使三氯生濃度為200mg/L的堿性水 溶液(溶劑堿性水，NaOH濃度0.02mol/L，pH值12)從直管部分的一側(cè)流入，并使作為 酸的酸性緩沖液即HEPES水溶液(HEPES濃度0. lmol/L，pH值5. 1)從另一側(cè)流入，以使混 合體積比達(dá)到堿性水溶液/HEPES水溶液=1/1且總流量達(dá)到6ml/min。然后，將從分支管 部分回收得到的含抗菌劑液體作為實(shí)施例1。實(shí)施例1的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為100mg/L、pH值為7. 0。<實(shí)施例2>除使用三氯生濃度為50mg/L的堿性水溶液之外，采用與實(shí)施例1相同的方法得到 含抗菌劑液體，將該含抗菌劑液體作為實(shí)施例2。實(shí)施例2的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為25mg/L、pH值為7. 0。<實(shí)施例3>除使用三氯生濃度為24mg/L的堿性水溶液之外，采用與實(shí)施例1相同的方法得到 含抗菌劑液體，將該含抗菌劑液體作為實(shí)施例3。實(shí)施例3的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為12mg/L、pH值為7. 0。<實(shí)施例4>除使用三氯生濃度為20mg/L的堿性水溶液之外，采用與實(shí)施例1相同的方法得到 含抗菌劑液體，將該含抗菌劑液體作為實(shí)施例4。實(shí)施例4的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為10mg/L、pH值為7. 0。<實(shí)施例5>使用三氯生濃度為800mg/L的堿性水溶液(溶劑堿性水，NaOH濃度0. 06mol/ L, pH值13)，并使用酸性緩沖液即磷酸二氫鈉水溶液(磷酸二氫鈉濃度0. lmol/L, pH值 4.4)作為酸，除此之外采用與實(shí)施例1相同的方法得到含抗菌劑液體，用水把該含抗菌劑 液體稀釋成4倍體積得到的含抗菌劑液體，將該含抗菌劑液體作為實(shí)施例5。實(shí)施例5的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為100mg/L、pH值為7. 0。<實(shí)施例6>使用試管，在室溫下(20°C )向濃度為0. 05mol/L的檸檬酸水溶液(pH值2. 1)中 添加三氯生濃度為200mg/L的堿性水溶液(溶劑堿性水，NaHCO3濃度0. 04mol/L, Na2CO3 濃度0.06mol/L，pH值10.3)，以使混合體積比達(dá)到堿性水溶液/檸檬酸水溶液=1/1。然 后，將在試管內(nèi)得到的含抗菌劑液體作為實(shí)施例6。
實(shí)施例6的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為100mg/L、pH值為5. 9。<實(shí)施例7>使用試管，在室溫下(20°C )向濃度為0. 05mol/L的HEPES水溶液(pH值5. 2)中添 加三氯生濃度為10000mg/L的堿性水溶液(溶劑堿性水，NaOH濃度lmol/L，pH值13. 6)， 以使混合體積比達(dá)到堿性水溶液/HEPES水溶液=1/99。然后，將試管內(nèi)得到的含抗菌劑液 體作為實(shí)施例7。實(shí)施例7的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為100mg/L、pH值為7. 7。〈實(shí)施例8>使用試管，在室溫下(20°C )向三氯生濃度為100mg/L的堿性水溶液(溶劑堿性 水，NaHCO3 濃度0. 02mol/L, Na2CO3 濃度 0. 03mol/L, pH 值10. 3)中添加濃度為 lmol/L 的 硫酸(PH值0. 5)，以使混合體積比達(dá)到堿性水溶液/硫酸=49/1。然后，將試管內(nèi)得到的 含抗菌劑液體作為實(shí)施例8。實(shí)施例8的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為100mg/L、pH值為6. 7。<實(shí)施例9>使用試管，在室溫下(20°C )向濃度為0. 05mol/L的檸檬酸水溶液(pH值2. 1)中 添加三氯生濃度為200mg/L的堿性水溶液(溶劑堿性水，磷酸三鈉濃度0. lmol/L，pH值 12. 6)，以使混合體積比達(dá)到堿性水溶液/檸檬酸水溶液=1/1。然后，將試管內(nèi)得到的含抗 菌劑液體作為實(shí)施例9。實(shí)施例9的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為100mg/L、pH值為7. 0。< 實(shí)施例 10>使用與圖2所示的混合器結(jié)構(gòu)相同的容器，向其第一室中加入三氯生濃度為 800mg/L的堿性水溶液(溶劑堿性水，NaOH濃度0. 02mol/L, pH值12)，并向第二室中加 入濃度為0. lmol/L的HEPES水溶液(pH值5. 1)，分別同時(shí)使堿性水溶液從容器的第一室 的噴嘴流到容器外、使HEPES水溶液從第二室的噴嘴流到容器外，讓它們碰撞并混合，以使 混合體積比達(dá)到堿性水溶液/HEPES水溶液=1/1，將所得的含抗菌劑液體作為實(shí)施例10。實(shí)施例10的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為400mg/L、pH值為7. 0。<比較例1>使用試管，在室溫下(20°C)向三氯生濃度為40g/L的乙醇溶液中添加HEPES濃度 為0. 05mol/L、Na0H濃度為0. 01mol/L的水性溶液，以使混合體積比達(dá)到乙醇溶液/水性溶 液=1/399。然后將試管內(nèi)得到的含抗菌劑液體作為比較例1。比較例1的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為100mg/L、pH值為7. 0。<比較例2>除使用三氯生濃度為40g/L的丙二醇溶液代替三氯生的乙醇溶液之外，采用與比 較例1相同的方法制得含抗菌劑液體，將該含抗菌劑液體作為比較例2。比較例2的含抗菌劑液體中的三氯生濃度為100mg/L、pH值為7. 0。(試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法)<抗菌活性試驗(yàn)>用白金挖耳勺挖取一勺30°C下在大豆酪蛋白消化物瓊脂(SoybeanCasein Digest Agar(SCDA))平板(和光純藥工業(yè)社制)上培養(yǎng)了一夜的大腸桿菌(Escherichia coliNBRC3972)，使其懸浮在滅菌生理食鹽水中，制成接種菌液。向?qū)嵤├? 10和比較例1 2的含抗菌劑液體各Iml中，添加上述接種菌液 10yL，使二者接觸10分鐘。然后，接觸后根據(jù)平板法測(cè)量活菌數(shù)，如果菌數(shù)減少量的對(duì)數(shù) 值(對(duì)數(shù)減少量)在2以上則評(píng)價(jià)為有抗菌活性〇，如果小于2則評(píng)價(jià)為無(wú)抗菌活性X。<粒子的有無(wú)、粒徑測(cè)定> 對(duì)于實(shí)施例1 10和比較例1 2的各含抗菌劑液體，采用ζ電位_粒徑測(cè)定系 統(tǒng)(大冢電子社制型號(hào)ELSZ-2)，通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)定出粒子析出的有無(wú)及平均粒徑。(試驗(yàn)評(píng)價(jià)結(jié)果)表1 3表示試驗(yàn)結(jié)果。[表 1]
權(quán)利要求
1. 一種含抗菌劑液體的制造方法，該方法是將溶解有酚類(lèi)抗菌劑的PH值為9以上的堿 性水溶液與PH值為6以下的酸混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含抗菌劑液體的制造方法，其中，所述含抗菌劑液體含有利用動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)得的平均粒徑為50 5000nm的酚類(lèi)抗菌 劑微粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含抗菌劑液體的制造方法，其中，所述堿性水溶液的酚類(lèi)抗菌劑的濃度為10 5000mg/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的含抗菌劑液體的制造方法，其中，以堿性水溶液/酸=1/400 100/1的混合體積比混合所述堿性水溶液和所述酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的含抗菌劑液體的制造方法，其中，采用連續(xù)混合方式進(jìn)行所述堿性水溶液和所述酸的混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的含抗菌劑液體的制造方法，其中，所述酚類(lèi)抗菌劑為氯酚類(lèi)抗菌劑、對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)和異丙基甲酚中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的含抗菌劑液體的制造方法，其中，所述酚類(lèi)抗菌劑為三氯生。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含抗菌劑液體的制造方法，其中，所述含抗菌劑液體中的作為所述酚類(lèi)抗菌劑的三氯生的濃度為8 200mg/L。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的含抗菌劑液體的制造方法，其中，所述酸為酸性緩沖液。
10.一種含抗菌劑液體的制造方法，該方法是使用具備分別具有出液部的第一室和第 二室的容器，向該容器的第一室中加入含有酚類(lèi)抗菌劑的PH值為9以上的堿性水溶液，向 第二室中加入PH值為6以下的酸，同時(shí)使堿性水溶液從該容器的第一室的出液部中流出以 及使酸從第二室的出液部流出，并在該容器外混合，制造含有利用動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)得的平 均粒徑為50 5000nm的酚類(lèi)抗菌劑微粒的含抗菌劑液體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種含抗菌劑液體的制造方法，本發(fā)明的制造方法是，將溶解有酚類(lèi)抗菌劑的pH值為9以上的堿性水溶液與pH值為6以下的酸混合。
文檔編號(hào)A61K8/37GK102105057SQ20098012902
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月23日
發(fā)明者久保田浩美, 峯浩二, 松山一雄, 矢野剛久 申請(qǐng)人:花王株式會(huì)社