專利名稱：治療真菌、酵母和霉菌感染的納米乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療、殺死和/或抑制人類受試者中真菌、酵母菌和霉菌病原體生長 的方法，所述方法包括將具有抗真菌、抗酵母菌和/或抗霉菌性質(zhì)的納米乳劑組合物局部 施用于有需要的人類受試者。本發(fā)明還涉及治療、預(yù)防和/或完全治愈人類受試者中真菌、 酵母菌和霉菌感染的方法，所述方法包括將具有抗真菌、抗酵母菌和/或抗霉菌性質(zhì)的納 米乳劑組合物局部施用于有需要的人類受試者。
背景技術(shù)：
A.真菌/酵母菌/霉菌感染真菌導(dǎo)致人類中各種各樣的疾病。雖然一些真菌導(dǎo)致限于皮膚和毛發(fā)的最外層的 感染(淺表性真菌病)，但是其他真菌通過滲透至皮膚、毛發(fā)和指甲的角質(zhì)化層并觸發(fā)宿主 中的病理改變來導(dǎo)致皮膚的真菌病。皮下的真菌病導(dǎo)致真皮、皮下組織、肌肉和筋膜中的感 染，并且常常是慢性的。全身性真菌病首先在肺部產(chǎn)生并可導(dǎo)致身體其他器官系統(tǒng)中的繼 發(fā)感染。具有免疫系統(tǒng)缺陷的患者常常易于患上伺機(jī)性真菌病。皮膚真菌包括紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)和須癬毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)，它們是造成皮膚的真菌感染或皮膚癬菌病(dermatophytose)的原因。 足癬(Tinea pedis)是腳趾之間最常顯現(xiàn)的皮膚感染，導(dǎo)致受感染的皮膚的鱗屑、剝落和 發(fā)癢。也可產(chǎn)生水泡和皮膚開裂，從而導(dǎo)致掉皮組織暴露、紅斑、疼痛、腫脹和炎癥。第二 種足癬被稱為軟鞋足癬，其特征在于慢性足底紅斑伴有擴(kuò)散過度皮膚角化的輕微鱗屑，所 述過度皮膚角化可以是無癥狀的或瘙癢的。其他類型足癬包括炎性/水皰和潰瘍性足癬。 感染可能波及身體的其他區(qū)域，感染本身顯現(xiàn)為軀干、手臂和腿上帶有抬升邊緣的環(huán)形鱗 狀蝕斑、膿皰和水泡(圓癬，Tinea corporis)、手掌和手指指間的鱗狀皮疹(手癬，Tinea manuum)、腹股溝和恥區(qū)的紅斑病變(股癬，Tinea cruris)、胡須部和頸部區(qū)域的紅斑、鱗屑 和膿皰(須癬，Tinea barbae或面癬，Tinea faciale)，或頭皮中圓形禿露的鱗狀斑塊(頭 癬，Tinea capitis)?；ò甙_(Tinea versicolor)也稱為變色性皮癬，是影響皮膚的正常 色素沉著的皮膚常見真菌感染，產(chǎn)生小的、脫色的斑塊。甲癬(Tinea unguium)是指甲的皮 膚真菌感染的另一個(gè)術(shù)語。繼發(fā)性細(xì)菌感染可從真菌感染發(fā)展而來。癬是非常常見的，特別是在兒童之中，可通過皮膚與皮膚的接觸，以及通過與諸如 發(fā)刷之類的污染物品的接觸，或通過與感染的個(gè)體使用同一個(gè)馬桶座圈來傳播。當(dāng)被感染 的癬是傳染性癬時(shí)，甚至在它們顯示疾病癥狀之前，癬容易傳播。諸如摔跤之類的接觸性運(yùn)動(dòng)的參與者具有通過皮膚與皮膚的接觸獲得真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。癬是中度傳染性的。在家畜，特別是農(nóng)畜，犬和貓以及甚至諸如倉鼠或豚鼠之類的 小的寵物中，癬也是常見的感染。當(dāng)人類緊密接觸這些動(dòng)物時(shí)，人類可從這些動(dòng)物感染癬 (通常也稱為“環(huán)癬”)。癬也可通過直接接觸和通過與脫落的皮膚薄片的長時(shí)間接觸(例 如，共用衣服或室內(nèi)塵埃)從其他人類獲得。在人群中癬的最公知的病征是出現(xiàn)一個(gè)或一個(gè)以上具有明確邊緣的紅色抬升的 癢的斑塊，這與玫瑰糠疹(Pityriasis rosea)的預(yù)示性皮疹沒有不同。這些斑塊常常中心 更淺，外觀呈現(xiàn)由黑色素增多引起的圍繞圓周的著色過度的環(huán)形。如果感染區(qū)域涉及頭皮 或胡須區(qū)域，那么禿露的斑塊可變得明顯。感染的區(qū)域可能發(fā)癢一段時(shí)間。有時(shí)癬感染可導(dǎo)致遠(yuǎn)離實(shí)際感染的一部分身體中的皮膚病變。這樣的病變被稱為 “皮膚真菌疹”。病變本身是無真菌的，并且通常在實(shí)際感染治療之后消失。最常見的實(shí)例 是由腳的真菌感染引起的手上出疹。皮膚真菌疹實(shí)質(zhì)上是真菌的一般性過敏反應(yīng)。因而，諸如小孢子菌(Microsporum)屬物種、毛癬菌屬(Trichophyton)物種、表皮 癬菌屬(Epidermophyton)物種和念珠菌屬物種之類的真菌和酵母菌可導(dǎo)致持續(xù)的和難以 治療的感染。小孢子菌屬物種的實(shí)例包括犬小孢子菌(M. canis)和石膏樣小孢子菌 (Mgypseum)。小孢子菌屬是引起皮膚癬菌病的幾種真菌之一。皮膚癬菌病是用于定義毛 發(fā)、皮膚或指甲中由任何皮膚真菌物種引起的感染的一般術(shù)語。類似于其他皮膚真菌，小孢 子菌具有降解角蛋白的能力，因而可以駐留在皮膚和皮膚的附件中，并保持為非侵害性的。 注意的是，小孢子菌屬物種主要感染毛發(fā)和皮膚。犬小孢子菌是犬和貓中環(huán)癬的主要原因， 是引起人類中偶發(fā)的皮膚癬菌病的動(dòng)物源真菌物種，特別是引起擁有貓和狗的兒童的發(fā)癬 的動(dòng)物源真菌物種。毛癬菌屬物種的皮膚感染主要發(fā)生在頸背部、頭皮或胡須。毛癬菌屬物種感染的 癥狀包括發(fā)炎的頭皮病變、發(fā)炎的頸部病變、發(fā)炎的胡須部病變、瘢痕和永久的毛發(fā)喪失。 毛癬菌屬物種的實(shí)例包括紅色毛癬菌(T.rubrum)、斷發(fā)毛癬菌(T. tonsurans)和須癬毛癬 菌(T. mentagrophytes)。斷發(fā)毛癬菌是真菌的人源毛內(nèi)癬菌物種，在歐洲、南美洲和美國其引起流行性皮 膚癬菌病。它感染一些動(dòng)物，并且其生長需要硫胺。在美國它是發(fā)癬最常見的原因，發(fā)癬 形成黑色斑點(diǎn)，在該黑色斑點(diǎn)處毛發(fā)在皮膚表面折斷。紅色毛癬菌是真菌，是足癬(“香港 腳”)、股癬和癬(環(huán)癬)最常見的起因。紅色毛癬菌是引起手指甲真菌感染的最常見的皮 膚真菌。然而大多數(shù)真菌皮膚感染會(huì)發(fā)炎并難以治療，存在著真菌感染導(dǎo)致死亡的報(bào)告。 具體而言，須癬毛癬菌皮膚感染遷移到淋巴結(jié)、睪丸、脊椎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。用灰黃 霉素、兩性霉素B、克霉唑和轉(zhuǎn)移因子治療不起效，最終導(dǎo)致受試者死亡(Hironaga et al., J. Clin. Microbiol.，2003 ；5四8_5301.)。須癬毛癬菌是皮膚真菌群中真菌指甲感染的第二 普遍來源。表皮癬菌屬(Epidermophyton)含有兩個(gè)物種絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)和斯托克表皮癬菌(Epidermophyton stockdaleae)。已知斯托克表皮癬菌是不 致病的，這使得絮狀表皮癬菌成為弓I起人類感染的唯一物種。絮狀表皮癬菌是不同的健康 個(gè)體中皮膚癬菌病的常見起因之一。它感染皮膚(圓癬、股癬、足癬)和指甲(甲癬)。感染限于表皮的無生命的角化層，因?yàn)樵撜婢狈Υ┩该庖呋钚运拗鞯幕铙w組織的能力。由任 何皮膚真菌散布的感染不太可能局限于對(duì)角質(zhì)化組織的感染。然而，在患有白塞氏綜合征 的免疫損害的患者中已報(bào)道了侵入性絮狀表皮癬菌感染。與皮膚癬菌病的所有形式一樣， 絮狀表皮癬菌感染是可傳播的，并且通常通過接觸、特別是共用淋浴和體育設(shè)備來傳播。念珠菌屬(Candida)物種的實(shí)例包括白色念珠菌(C. albicans)、近平滑 (C. parapsiliosis)和克魯斯氏念珠菌(C. krusei)?；加新云つw粘膜念珠菌病的患者可 發(fā)展為指甲的念珠菌感染。念珠菌屬物種可侵入早先通過感染或外傷而損傷的指甲，并導(dǎo) 致甲周區(qū)域和甲床下方的感染。甲褶出現(xiàn)紅斑、膨脹和觸痛，伴有偶見的排出物。疾病引起 表皮的損失、指甲營養(yǎng)不良、甲松離，伴有側(cè)面甲褶周圍的變色。在甲癬的所有形式中，指甲 出現(xiàn)各種損害和變形。由以上討論的真菌和酵母菌引起的真菌感染的具體實(shí)例是甲癬(指甲感染)。由 于真菌感染在毛囊根中或指甲本身下方，影響指甲或頭皮的真菌感染特別難以治療。甲癬是甲床的慢性、持續(xù)性真菌、酵母菌和/或霉菌感染，其引起指甲的增厚和變 色，有時(shí)伴有疼痛和失能。這種真菌感染影響25%的成年人，發(fā)生率隨著年齡而提高，以致 于在超過50歲的成年人中發(fā)病率是40%。根據(jù)在Podiatry Today中所報(bào)道的研究，在美 國超過3千5百萬人患有甲癬，高達(dá)50%受該疾病影響的人沒有接受治療。甲癬對(duì)患者的社會(huì)性、職業(yè)性和情緒功能有顯著的影響。困窘的感受可使患者排 斥在社會(huì)或工作環(huán)境中的互動(dòng)，在這些環(huán)境中他們不愿意顯出他們的手或腳。而且，受甲癬 感染的免疫損害的宿主尤其具有發(fā)生繼發(fā)性細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。甲癬(指甲感染)可由皮膚真菌、酵母菌或非皮膚癬菌霉菌引起。甲癬主要由 包括毛癬菌屬物種、表皮癬菌屬物種和小孢子菌屬物種在內(nèi)的皮膚真菌引起。具體而 言，甲癬可由皮膚真菌紅色毛癬菌(90% )、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌、奧杜盎氏小孢子 菌(Microsporum audouinii)、犬小抱子菌、石膏樣小抱子菌(Microsporum gypseum)、撫 狀毛癬菌(Trichophyton verrucosum)、堇色毛癬菌(Trichophyton violaceum)、許蘭 氏毛癬菌(Trichophyton schoenleinii)、斷發(fā)毛癬菌和諸如支頂孢屬(Acremonium)物 種、曲霉屬(Aspergillus)物種、鐮刀菌屬(Fusarium)物種、短柄帚霉Gcopulariopsis brevicaulis)、交鏈孢霉(Alternia)物種、淡紫色擬青霉(Paecilomyces lilacinus)、 Epiccocum nigrum、莖點(diǎn)霉屬(Phoma)物種、毛殼屬(Chaetomium)物種、彎孢屬 (Curvularia) 禾中、；) )! (Scedosporium) ^fK Onychocola canadensis 禾口0音fe 柱頂孢(Scytalidiumdimidiatum)之類的霉菌引起。念珠菌屬物種引起51 %至70%的手 指甲感染。遠(yuǎn)端的指甲下的甲癬(DSO)是甲癬的最常見形式，可在腳趾甲、手指甲或兩者中 發(fā)生。感染從侵入甲床開始，由此指甲與甲床分離并引起指甲板與甲床分離(甲松離)和 指甲下區(qū)域增厚。當(dāng)細(xì)菌和/或霉菌的超感染發(fā)生時(shí)，指甲板變?yōu)辄S棕色。近端指甲下的甲癬(PSO)在AIDS患者中非常常見。真菌侵入甲床溝，穿透進(jìn)入處 在下方的新形成的指甲板。遠(yuǎn)端的指甲保持正常，直到疾病的晚期。感染引起皮膚增厚(指 甲下的皮膚角化過度癥)、指甲變白(白甲病)、近端甲松離和指甲單元的破壞。白色淺表性甲癬(WSO)是甲癬的較少見的形式，其在指甲板的表面層開始，逐漸 地侵入更深層。全營養(yǎng)不良性甲癬是所有類型的甲癬中的末期階段。
此外，念珠菌屬物種，特別是白色念珠菌，在慢性甲溝炎的發(fā)展中起到病因?qū)W作 用，慢性甲溝炎是手指甲或腳趾甲周圍的軟組織的常見感染，其中細(xì)菌可作為共同病原體。 無波動(dòng)的腫脹、紅斑和甲褶觸痛是慢性甲溝炎的特征。最終，指甲板變厚并脫色伴有顯著的 橫脊，表皮和甲褶可從指甲板分離，形成各種微生物侵入的空隙。長期以來甲癬是最難治療的真菌感染之一。指甲生長花費(fèi)的時(shí)間長度、指甲板的 不可透性、甲床和甲板之間感染的位置是干擾根除影響這些組織的真菌病原體的主要因 素。因而，癥狀的根除是非常緩慢的，可花費(fèi)整年或更長時(shí)間。局部抗真菌劑由于它們的抗 真菌譜可能限于皮膚真菌和由于抗真菌劑有限的穿透指甲而具有低效力?？拐婢鷦┑娜?性治療顯示了 40%或更高的復(fù)發(fā)率并且具有顯著的風(fēng)險(xiǎn)，包括肝臟和/或心臟毒性，以及 有害的藥物相互作用。因而，非常需要可選擇的、更有效的治療真菌、酵母菌和/或霉菌感 染(例如甲癬)的方法。B.真菌、酵母菌和霉菌感染的常規(guī)治療選擇真菌、酵母菌和霉菌感染的常規(guī)治療包括局部和口服藥物。口服施用的藥物一般 比局部施用的藥物更有效，但是由于口服施用的藥物全身地而不是局部地起作用，口服施 用的藥物的副作用可能更嚴(yán)重得多?？诜┯玫目拐婢鷦┧幬锏膶?shí)例包括，但不限于灰黃霉素、咪唑(聯(lián)苯芐唑、氯 芐甲咪唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、酮康唑、異康唑、咪康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康 唑、噻康唑)、三唑(氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑)、特比萘芬和苯并咪唑(噻苯 咪唑)。提供了這些藥物的幾種詳細(xì)說明?；尹S霉素(Fulvicin-U/F 、Grifulvin V⑧和Gris-PEG )是用于治療動(dòng)物癬 和人癬的口服施用的藥物，所述動(dòng)物癬和人癬包括諸如股癬、足癬和癬之類的皮膚感染以 及頭皮、手指甲和腳趾甲的真菌感染(甲癬)。灰黃霉素作為口服的片劑、膠囊和液體出現(xiàn)。通常一天服用一次，或可以一天服用 兩到四次。雖然癥狀可以在數(shù)天內(nèi)改善，但對(duì)于皮膚感染而言，必須服用藥物2到4周，對(duì) 于毛發(fā)和頭皮感染而言，必須服用藥物4到6周，對(duì)于腳感染而言，必須服用藥物4到8周， 對(duì)于手指甲感染而言，必須服用藥物3到4個(gè)月，對(duì)于腳趾甲感染而言，必須服用藥物至少 6個(gè)月?；尹S霉素副作用的實(shí)例包括麻疹、皮疹、意識(shí)模糊、眩暈和/或暈厥、腹瀉、口渴、疲 勞、頭痛、常規(guī)活動(dòng)的性能損傷、無法入睡或保持睡眠、惡心和/或胃痛、鵝口瘡(口腔的酵 母菌感染)、上腹痛、嘔吐、腫脹、癢、手或足震顫、味覺喪失和對(duì)醇類敏感。此外，灰黃霉素可 能是誘導(dǎo)突變的致畸物，可降低口服避孕藥的有效性。鹽酸特比萘芬(Lamisil 、TerbiSil . 、Zabel )是合成的烯丙胺抗真菌劑。它 在性質(zhì)上是高度親脂性的，傾向于在皮膚、指甲和脂肪組織中積累。特比萘芬主要對(duì)真菌的 皮膚真菌群體有效。作為1 %乳膏劑或粉劑，它用于淺表性皮膚感染，例如股癬、足癬和其他 類型的癬(環(huán)癬)?？诜?50mg片劑常常處方用于治療由于皮膚真菌甲癬而引起的腳趾 甲或手指甲的甲癬。真菌指甲感染可位于指甲下基質(zhì)中的深部，局部施用的治療不能以足 夠的量穿透。對(duì)于手指甲真菌而言，口服特比萘芬片劑通常每天服用一次持續(xù)6周，對(duì)于腳 趾甲真菌而言，一天服用一次持續(xù)12周。該片劑可導(dǎo)致肝臟毒性，因此就這點(diǎn)而警告患者， 并且可用肝功能測(cè)試來監(jiān)測(cè)。此外，鹽酸特比萘芬可誘導(dǎo)或加重亞急性的皮膚紅斑狼瘡。伊 曲康唑膠囊可用于治療手指甲和/或腳趾甲的真菌感染。伊曲康唑口服溶液用于治療口腔和咽喉的酵母菌感染，以及患有發(fā)燒和一些其他感染病征的患者中的懷疑的真菌感染。伊 曲康唑?qū)儆诜Q為氮雜茂的一類抗真菌劑。它通過抑制麥角固醇生物合成起效，麥角固醇是 真菌膜的主要成分。伊曲康唑作為口服的膠囊劑和溶液(液體)出現(xiàn)。伊曲康唑膠囊通常與全餐一起 每天服用一到三次持續(xù)至少3個(gè)月。當(dāng)伊曲康唑膠囊用于治療手指甲的真菌感染時(shí)，它們 通常每天服用兩次持續(xù)一周，完全不服用持續(xù)三周，然后每天服用兩次再持續(xù)一周。伊曲康 唑溶液通常每天空腹服用一次或兩次持續(xù)1到4周或更久。如果正在服用伊曲康唑來治療 指甲感染，指甲可能不會(huì)看起來變健康，直到新的指甲長出。這可能需要6至9個(gè)月來生長 新的手指甲，需要12至18個(gè)月來生長新的腳趾甲。伊曲康唑具有許多嚴(yán)重的副作用。例如，伊曲康唑可導(dǎo)致充血性心力衰竭(心臟 不能泵送充足的血液通過身體的病癥)。其他副作用包括腹瀉或便溏、便秘、脹氣、胃疼、燒 心、潰瘍或牙齦出血、口腔內(nèi)或周圍的潰瘍、頭痛、眩暈、出汗、肌肉疼痛、性欲或能力降低、 神經(jīng)質(zhì)、抑郁、鼻涕和其他感冒癥狀、不平常的夢(mèng)、過度疲勞、食欲不振、胃不適、嘔吐、皮膚 或眼睛發(fā)黃、小便黃赤、淺色大便、手或足的震顫、發(fā)燒、寒戰(zhàn)、或其他感染癥狀、排尿頻繁或 痛苦、不受控的搖手、皮疹、麻疹、癢、呼吸或吞咽困難。此外，伊曲康唑口服溶液中的成分之 一導(dǎo)致一些類型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的癌癥。不知道的是服用伊曲康唑溶液的人是否具有提高的 發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。酮康唑(Nizoral )作為口服片劑出現(xiàn)。它通常一天服用一次。酮康唑用于治 療真菌感染。酮康唑最常用于治療通過血流可波及身體的不同部分的真菌感染，例如口腔、 皮膚、泌尿道和血液的酵母菌感染，以及在皮膚上或在肺中并且可散布整個(gè)身體的一些真 菌感染。酮康唑也被用于治療不能用其他藥物治療的皮膚或指甲的真菌感染。酮康唑?qū)儆?一類氮雜茂抗真菌劑。它通過減緩引起感染的真菌的生長來起效。酮康唑可導(dǎo)致肝臟損傷。此外，與酮康唑相關(guān)的其他副作用包括胃疼、抑郁、皮疹、 麻疹、癢、呼吸或吞咽困難以及自殺傾向。此外，服用高劑量酮康唑的前列腺癌的少數(shù)患者 在他們開始進(jìn)行藥物治療之后不久死亡。不知道他們是死于他們的疾病，還是使用酮康唑 治療，還是其他原因。泊沙康唑(Noxafil )作為口服懸浮液(液體)出現(xiàn)。每個(gè)劑量應(yīng)當(dāng)與全餐 或液體營養(yǎng)增補(bǔ)劑一起服用(這可能是有問題的，因?yàn)楦鶕?jù)這種說明的患者順應(yīng)性趨近 60%或更低)。也可獲得泊沙康唑的片劑形式。800毫克/天的口服劑量(分為兩次或四 次劑量)已經(jīng)被用于治療各種真菌感染?？诜途植坎瓷晨颠蛞呀?jīng)用于治療腐皮鐮刀菌 (Fusarium solani)角膜炎和內(nèi)眼炎，起始口服劑量為200毫克每天四次，與泊沙康唑懸浮 液(10mg/0. 1毫升)的每小時(shí)眼部局部施用結(jié)合(Sponsel等人，2002)。當(dāng)泊沙康唑用于治 療口腔和咽喉的酵母菌感染時(shí)，通常每天服用一次或兩次。泊沙康唑用于預(yù)防抗感染能力 減弱的人的嚴(yán)重的真菌感染。泊沙康唑也用于治療口腔和咽喉的酵母菌感染，包括不能用 其他藥物成功地治療的酵母菌感染。泊沙康唑?qū)儆谝活惙Q為氮雜茂的抗真菌劑，通過抑制 麥角固醇生物合成減慢真菌生長。泊沙康唑可產(chǎn)生副作用，例如，發(fā)燒、頭痛、寒戰(zhàn)或發(fā)抖、 眩暈、虛弱、手、腳、踝或小腿腫脹、腹瀉、嘔吐、胃疼、便秘、燒心、體重?fù)p失、皮疹、癢、背部或 肌肉疼痛、唇、口腔或咽喉的潰瘍、難以入睡或保持睡眠、焦慮、出汗增多、鼻出血、咳嗽、不 平常的擦傷或出血、極端的疲勞、缺少能量、食欲不振、惡心、胃的右上部疼痛、皮膚或眼睛發(fā)黃、流感樣癥狀、小便黃赤、淺色的大便、禁食、心跳不規(guī)則、突然意識(shí)喪失、呼吸急促和排 尿減少。伏立康唑(Vfend )作為口服片劑和懸浮液(液體)出現(xiàn)。它通常每12小時(shí)空 腹、餐前至少1小時(shí)或餐后1小時(shí)服用。伏立康唑用于治療嚴(yán)重的真菌感染，例如侵入性的 曲霉病(在肺部開始并通過血流散布到其他器官的真菌感染)和食道念珠菌病(酵母菌樣 真菌感染，其可引起口腔和咽喉中的白色斑塊)。伏立康唑?qū)儆谝活惙Q為氮雜茂的藥物，通 過抑制麥角固醇生物合成減慢真菌生長。伏立康唑可導(dǎo)致副作用，例如，模糊或視力異常、 辨色困難、對(duì)強(qiáng)光敏感、腹瀉、嘔吐、頭痛、眩暈、口干、面部潮紅、發(fā)燒、寒戰(zhàn)或發(fā)抖、快速心 跳、快速呼吸、意識(shí)模糊、胃不適、極端疲勞、不平常的擦傷或出血、缺少能量、食欲不振、胃 的右上部分疼痛、皮膚或眼睛發(fā)黃、流感樣癥狀、幻覺、胸痛、皮疹、麻疹、癢、呼吸或吞咽困 難以及手、足、踝或小腿腫脹。氟康唑作為口服片劑和懸浮液(液體)出現(xiàn)。它通常一天服用一次。氟康唑用于 治療真菌感染，包括陰道、口腔、咽喉、食道、腹部(胸和腰之間的區(qū)域)、肺部、血液和其他 器官的酵母菌感染。氟康唑?qū)儆谝活惙Q為氮雜茂的抗真菌劑，通過抑制麥角固醇生物合成 減慢真菌生長。氟康唑可導(dǎo)致副作用，例如，頭痛、眩暈、腹瀉、胃疼、燒心、品嘗食物的能力 改變、胃不適、極端的疲勞、不平常的擦傷或出血、缺少能量、食欲不振、胃的右上部分疼痛、 皮膚或眼睛發(fā)黃、流感樣癥狀、小便黃赤、淡色的大便、癲癇發(fā)作、皮疹、麻疹、癢、面部、咽 喉、舌、唇、眼睛、手、腳、踝或小腿腫脹、呼吸或吞咽困難。局部抗真菌藥物包括環(huán)吡酮胺、含有咪康唑的藥物(Daktarin，Micatin & Monistat)、克霄P坐(Canesten,Hydrozole)、布替蔡芬(Lotrimin Ultra,Mentax)、特比蔡芬 (Lamisil)、阿莫羅芬(Curanai 1，Loceryl，Locetar 和 Odenil)、萘替芬(Naftin)和托萘酯 (Tinactin)。也可用于消除真菌感染的其他抗真菌藥物為對(duì)羥基苯甲酸乙酯、氟胞嘧啶、水 楊酸、二硫化硒和十一烯酸。以下描述了幾種示范性的局部抗真菌劑。環(huán)吡酮胺(也稱為 Batrafen Loprox 、Pen lac 禾口 Sti 印 rox. )是局部皮 膚使用的合成的抗真菌劑，其對(duì)三價(jià)金屬陽離子具有高親和力。在進(jìn)一步闡明環(huán)吡酮胺的 作用機(jī)制而進(jìn)行的研究中，篩選和測(cè)試了幾種釀酒酵母突變體。藥物治療和突變兩者的 作用的解釋結(jié)果表明，環(huán)吡酮胺可通過幾種機(jī)制發(fā)揮其作用，靶向參與細(xì)胞代謝的各種成 分的多個(gè)蛋白質(zhì)，所述細(xì)胞代謝包括DNA復(fù)制、DNA修復(fù)和細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)(Leem et al. ,"The Possible Mechanism of Action of Ciclopirox Olamine in the Yeast Saccharomyces cerevisiae, "Mol. Cells.，15(1) :55-61 (2003))。環(huán)吡酮胺作為溶液出現(xiàn)，施用于指甲和緊密環(huán)繞指甲的皮膚以及指甲下的皮膚。 它通常一天施用一次。環(huán)吡酮胺用于改善指甲的狀況，但是它不能完全地治愈指甲真菌。 此外，在受感染的指甲的任何癥狀得以改善之前，可持續(xù)使用環(huán)吡酮胺6個(gè)月或更久。環(huán) 吡酮胺不應(yīng)與在用環(huán)吡酮胺局部溶液治療的指甲上的指甲油或其他指甲化妝產(chǎn)品一起使 用(這可能是患者希望的)。此外，環(huán)吡酮胺局部溶液可能著火，因而這種藥物不應(yīng)接近熱 源或明火(例如香煙)使用。與環(huán)吡酮胺相關(guān)的副作用包括，但不限于，應(yīng)用位置發(fā)紅、刺 激、癢、灼燒、水泡、腫脹、或應(yīng)用位置滲液、受感染的指甲或鄰近區(qū)域疼痛、指甲變色或形狀 改變和指甲向內(nèi)生長。酮康唑乳膏劑(Nizoral )用于治療圓癬(環(huán)癬；引起身體的不同部分上紅色鱗狀皮疹的真菌皮膚感染)、股癬、足癬、花斑癬(引起胸部、背部、手臂、腿或頸部的褐色或淡 色斑點(diǎn)的真菌感染)和皮膚的酵母菌感染。處方的酮康唑香波用于治療花斑癬。酮康唑?qū)?于一類氮雜茂抗真菌藥物。酮康唑可引起副作用，例如，毛發(fā)質(zhì)地的改變、頭皮上的水泡、皮膚干燥、癢、油性 或干燥的毛發(fā)或頭皮、應(yīng)用位置刺激、癢或刺痛，皮疹、麻疹、呼吸或吞咽困難，以及應(yīng)用位 置發(fā)紅、觸痛、腫脹、疼痛或發(fā)熱。C.納米乳劑與納米乳劑相關(guān)的在先教導(dǎo)在美國專利第6，015，832號(hào)中描述，其涉及滅活革蘭 氏陽性細(xì)菌、細(xì)菌孢子或革蘭氏陰性細(xì)菌的方法。所述方法包括使細(xì)菌滅活的(或使細(xì) 菌孢子滅活的)乳劑與革蘭氏陽性細(xì)菌、細(xì)菌孢子或革蘭氏陰性細(xì)菌接觸。美國專利第 6，506，803號(hào)涉及使用乳劑殺死或中和人體之上或之中的微生物病原(例如，細(xì)菌、病毒、 孢子、真菌)的方法。美國專利第6，559，189號(hào)涉及凈化樣品(人體、動(dòng)物、食物、醫(yī)療設(shè)備， 等等)的方法，包括使納米乳劑與樣品接觸。所述納米乳劑，當(dāng)與細(xì)菌、病毒、真菌、原生動(dòng) 物或孢子接觸時(shí)，殺死病原體或使病原體失去能力。在水性介質(zhì)中，抗微生物納米乳劑一般 包括季銨化合物、乙醇/甘油/PEG之一、油和表面活性劑。美國專利第6，635，676號(hào)涉及 兩種不同的組合物和通過用任一所述組合物處理樣品來凈化樣品的方法。組合物1包含抗 細(xì)菌、病毒、真菌、原生動(dòng)物和/或孢子的抗微生物的乳劑。所述乳劑包含油和季銨化合物。 美國專利第7，314，624號(hào)涉及誘導(dǎo)免疫原的免疫反應(yīng)的方法，包括用免疫原和納米乳劑的 組合經(jīng)由粘膜表面來治療受試者。所述納米乳劑包含油、乙醇、表面活性劑、季銨化合物和 蒸餾水。US-2005-0208083-A1和US-2006-0251684-A1涉及具有優(yōu)選尺寸的液滴的納米乳 劑。US-2007-0054834-A1涉及包含季銨鹵化物的組合物和使用所述組合物治療感染病癥的 方法。所述季銨化合物可作為乳劑的部分來提供。最后，US-2007-0036831-A1涉及包含抗 炎癥劑的納米乳劑。本領(lǐng)域中需要改善受真菌感染影響的患者的治療選擇，所述真菌感染包括腳趾 甲、手指甲和皮膚的真菌感染。具體地，本領(lǐng)域中需要完全地消滅腳趾甲、手指甲和皮膚的 真菌感染的高效殺菌劑。本發(fā)明滿足了這些需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防人類受試者中真菌、酵母菌和/或霉菌病 原體感染的方法和組合物，所述方法包括將納米乳劑局部或皮內(nèi)施用于所述人類受 試者，其中所述真菌或酵母菌病原體是毛癬菌屬(Trichophyton)物種、表皮癬菌屬 (Epidermophyton)物種、念珠菌屬(Candida)物種、小孢子菌屬(Microsporum)物種、曲 霉屬(Aspergillus)物種、擬青霉屬(Paecilomyces)物種、鐮刀菌屬(Fusarium)物種、支 頂孢屬(Acremonium)物種、毛殼屬(Chaetomium)物種、莖點(diǎn)霉屬(Phoma)物種、帚霉屬 (Scopulariopsis)物種、柱霉屬(Scytalidium)物種、鏈格孢屬(Alternaria)物種、附球菌 屬(Epicoccum)物種、彎孢霉屬(Curvularia)物種，或其任何組合。用于治療這些屬的任 何物種的感染的方法和組合物被本發(fā)明涵蓋。所述納米乳劑包含具有平均直徑小于約IOOOnm的液滴，所述納米乳劑液滴包含 水相、至少一種油、至少一種表面活性劑和至少一種有機(jī)溶劑。
所述毛癬菌屬物種可以是，例如，阿耶羅毛癬菌(T.ajelloi)、同心性毛癬菌 (T. concentricum)、馬毛癬菌(T. equinum)、意瑞奈斯毛癬菌(T. erinacei)、淡黃毛癬菌 (T. flavescens)、光輝毛癬菌(Τ. gloriae)、趾間毛癬菌(T. interdigitale)、麥格毛癬 胃(T. megnini) > ^ (T. mentagrophytes) ,SlW^^MM (T. phaseoliforme) > tEfe 毛癬菌(T.rubrum)、許蘭毛癬菌(T. schoenleini)、猴毛癬菌(T. simii)、蘇丹奈斯毛癬 菌(T. soudanense)、土毛癬菌(T. terrestre)、斷發(fā)毛癬菌(T. tonsurans)、范布魯西米氏 毛癬菌(T. vanbreuseghemii)、疣狀毛癬菌(T. verrucosum)、紫色毛癬菌(T. violaceum)、 或楊德氏毛癬菌(T. yaoimdei)。所述表皮癬菌屬物種可以是，例如，絮狀表皮癬菌 (E. floccosum)或斯托克表皮癬菌(E. stockdaleae)念珠菌屬物種可以是，例如，白色念珠 菌(C. albicans)、近平滑念珠菌(C. parapsiliosis)、克柔念珠菌(C. krusei)、熱帶念珠菌 (C. tropicalis)、光滑念珠菌(C. glabrata)、近平滑念珠菌(C. parapsilosis)、葡萄牙念 珠菌(C. Iusitaniae)、乳酒念珠菌(C. kefyr)、高里念珠菌(C. guilliermondii)或杜氏念 珠菌(C. dubliniensis)。所述小孢子菌屬物種可以是，例如，犬小孢子菌(M. canis)、石膏 樣小孢子菌(M. gypseum)、奧杜安小孢子菌(M. audouini)、雞禽小孢子菌(M. gallinae)、鐵 銹色小孢子菌(M. ferrugineum)、扭曲小孢子菌(M. distortum)、矮小小孢子菌(M. nanum)、 庫克小孢子菌(M. cookie)或范布瑞西米小孢子菌(M. vanbreuseghemii)。附球菌屬物種 可以是，例如，黑附球菌(E.nigrum)。曲霉屬物種可以是，例如，聚多曲霉(A. sydowii)、 ± (A. terreus)、■曲 β (A. niger)、± 曲 β (A. terreus) > ft # (A. fumigatus)、 黃曲霉(Α. flavus)、棒曲霉(A. clavatus)、灰綠曲霉群(A. glaucus group)、構(gòu)巢曲霉 (A. nidulans)、米曲霉(A. oryzae)、土曲霉(A. terreus)、焦曲霉(A. ustus)或花斑曲霉 (A. versicolor)。擬青霉屬物種可以是，例如，淡紫擬青霉(P. lilacinus)或宛氏擬青 霉(P.variotii)。鐮刀菌屬物種可以是，例如，尖孢鐮刀菌(F.oxysporum)、腐皮鐮刀菌 (F. solani)或半裸鐮刀菌(F. semitectum)。毛殼菌屬物種可以是，例如，C. atrobrunneum, 糞生毛殼菌(C. funicola)、球毛殼菌(C. globosum)或C. strumarium。帚霉屬物種可以是， 例如，短帚霉(S. brevicaulis)、S. Candida、S. koningii、頂抱帚霉(S. acremonium)、黃帚 M (S. f lava)、S. cinerea> S. trigonospora> ^1 ' ' (S. brumptii)、S. chartarum、0音 色帚霉(S. fusca)或S. asperula。柱霉屬物種可以是，例如，暗色柱霉(S. dimidiatum)、 透明柱霉(S. hyalinum) > S. infestans、日本柱霉(S. japonicum)或木生柱霉 (S. Iignicola)。鏈格孢屬物種可以是，例如，交鏈格孢(A. alternate)、A. chartarum、 石竹鏈格孢(A. dianthicola)、A. geophilia、感染鏈格孢(A. infectoria)、匍柄鏈格孢 (A. stemphyloides)或極細(xì)鏈格孢(A. teunissima)。彎孢霉屬物種可以是，例如，短孢彎 孢霉(C. brachyspora)、暗色彎孢霉(C. clavata)、膝彎孢霉(C. geniculata)、新月彎孢霉 (C. Iunata)、蒼白彎孢霉(C. pallescens)、塞內(nèi)加爾彎孢霉(C. senegalensis)或疣狀彎孢 霄(C. verruculosa)。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)在治療由毛癬菌屬物種、表皮癬菌屬物種、念珠菌屬物種、小孢子 菌屬物種、曲霉屬物種、擬青霉屬物種、鐮刀菌屬物種、支頂孢屬物種、毛殼菌屬物種、莖點(diǎn) 霉屬物種、帚霉屬物種、柱霉屬物種、鏈格孢屬物種、附球菌屬物種和/或彎孢霉屬物種引 起的感染方面局部施用的納米乳劑與口服施用的常規(guī)抗真菌劑治療一樣有效或比口服施 用的常規(guī)抗真菌劑治療更有效。這是重要的，因?yàn)橄鄬?duì)于口服施用從而產(chǎn)生的全身性活性，由局部施用而產(chǎn)生的局部的位點(diǎn)特異性活性是極為優(yōu)選的。如在背景技術(shù)部分中提到的， 全身性的抗真菌藥物具有許多副作用，一些副作用是非常嚴(yán)重的。待治療的患者可遭受真菌、酵母菌和/或霉菌感染，例如，癬感染、皮膚癬菌病和/ 或皮膚癬菌瘤(dermatophytoma)。此外，真菌或酵母菌感染可以是足癬、甲癬、圓癬、股癬、 發(fā)癬、手癬、須癬、面癬、花斑癬或真菌角膜炎。在本發(fā)明的一個(gè)方面，患者可患有甲癬。所述納米乳劑包含具有平均粒徑小于約IOOOnm的液滴，所述納米乳劑包含水、至 少一種油、至少一種表面活性劑和至少一種有機(jī)溶劑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述納 米乳劑中存在的表面活性劑是陽離子表面活性劑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，所述納米 乳劑進(jìn)一步包含螯合劑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的納米乳劑或從本發(fā)明的納 米乳劑衍生的那些樣品被稀釋。然后，可測(cè)試稀釋的樣品以確定它們是否維持了期望的功 能，例如，表面活性劑濃度、穩(wěn)定性、粒徑和/或抗感染活性(例如，抗真菌活性)。在一些實(shí)施方式中，其他的活性劑，例如，抗真菌劑、抗酵母菌劑或抗霉菌劑，被摻 入所述納米乳劑來改善活性劑的吸收。優(yōu)選地，所述第二活性劑是抗真菌劑，例如，鹽酸特 比萘芬(TBHC)或咪康唑。然而，在治療甲癬中有用的任何適合的或期望的活性劑可摻入所 述納米乳劑來實(shí)現(xiàn)皮膚和軟組織中的抗真菌活性。優(yōu)選地，用于局部或皮內(nèi)施用的納米乳劑是任何藥學(xué)上可接受的劑型形式，包括 但不限于，軟膏齊 、乳膏劑、乳劑、乳液、凝膠、液體、生物粘附性凝膠、噴霧、香波、氣霧齊 、 膏劑、泡沫、防曬劑、膠囊、微囊，或是物體或載體的形式，例如，繃帶、插入物、注射器樣敷涂 器、陰道栓劑、粉劑、滑石粉或其他固體、香波、清潔劑(駐留和洗去的產(chǎn)品)以及有助于滲 透表皮、真皮和角蛋白層的藥劑。所述納米乳劑能夠有效地治療、預(yù)防和/或治愈毛癬菌屬 物種、表皮癬菌屬物種、念珠菌屬物種、小孢子菌屬物種、曲霉屬物種、擬青霉屬物種、鐮刀 菌屬物種、支頂孢屬物種、毛殼菌屬物種、莖點(diǎn)霉屬物種、帚霉屬物種、柱霉屬物種、鏈格孢 屬物種、附球菌屬物種、彎孢霉屬物種或其任何組合的感染，而不被全身吸收并且沒有上皮 刺激。本發(fā)明的納米乳劑可以是殺真菌的或抑真菌的(例如，對(duì)于皮膚真菌的每種分離 物)，并且對(duì)真菌分生孢子、菌絲、菌絲體和孢子有效。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的納米乳劑提供了待治療病癥的真菌學(xué)的痊愈。上述一般說明和以下的附圖簡要說明以及詳細(xì)說明是示范性的和說明性的，意在 提供進(jìn)一步解釋本發(fā)明要求保護(hù)的內(nèi)容。根據(jù)以下本發(fā)明的詳細(xì)說明，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人 員而言其他目的、優(yōu)點(diǎn)和新穎特征將是顯而易見的。


圖1顯示了將納米乳劑遞送進(jìn)入皮膚，包括納米乳劑在毛囊和皮脂腺內(nèi)部的定 位，圖IA顯示了皮膚橫截面，箭頭指出皮脂腺和毛囊；圖IB顯示了熒光下的有熒光素而沒 有納米乳劑的皮膚橫截面，以及圖IC顯示了熒光下的有熒光素和納米乳劑的皮膚橫截面， 箭頭指出毛囊和皮脂腺。圖2顯示了將納米乳劑遞送進(jìn)入皮膚，包括納米乳劑從毛囊和皮脂腺向真皮和表 皮的橫向擴(kuò)散，圖2Α顯示了皮膚橫截面，箭頭指出毛囊；附圖2Β顯示了熒光下的有熒光素而沒有納米乳劑的皮膚橫截面，以及附圖2C顯示了熒光下的有熒光素和納米乳劑的皮膚 橫截面，箭頭指出毛囊和皮脂腺。圖3圖示比較了對(duì)于紅色毛癬菌的真菌分離物，本發(fā)明的納米乳劑的殺真菌效果 和目前用于治療真菌感染的其他抑真菌藥物的效果，表示為最小抑制濃度(MIC)和最小殺 真菌濃度(MFC)值。(A)納米乳劑(“NB-002”，在水性介質(zhì)中包含大豆油、作為非離子表面 活性劑的吐溫20 、乙醇、作為陽離子表面活性劑的氯化十六烷基吡啶(CPC)、EDTA和水)； (B)特比萘芬；(T)環(huán)吡酮胺(C) ； (D)伊曲康唑。圖4說明了本發(fā)明的納米乳劑對(duì)甲癬的作用機(jī)制。圖5圖示說明了，在用㈧載體；⑶包含0. 25%氯化十六烷基吡啶的納米乳劑， 每天給于兩次；(C)包含0.5%氯化十六烷基吡啶的納米乳劑，每天給于一次；和⑶包含 0. 5%氯化十六烷基吡啶的納米乳劑，每天給于兩次治療之后，由受訓(xùn)的研究人員評(píng)估的新 的未受影響的指甲的線性生長的進(jìn)展。納米乳劑治療組顯示出新的、未受影響的指甲的生 長的明顯進(jìn)展。圖6圖示說明了，在用㈧載體；⑶包含0. 25%氯化十六烷基吡啶的納米乳劑， 每天給于兩次；(C)包含0.5%氯化十六烷基吡啶的納米乳劑，每天給于一次；和⑶包含 0.5%氯化十六烷基吡啶的納米乳劑，每天給于兩次治療之后，通過面積法評(píng)估的新的未受 影響的指甲的線性生長的進(jìn)展。納米乳劑治療導(dǎo)致新的、未受影響的指甲的生長的明顯進(jìn)展。圖7圖示說明了，在用㈧載體；⑶包含0. 25%氯化十六烷基吡啶的納米乳劑， 每天給于兩次；(C)包含0.5%氯化十六烷基吡啶的納米乳劑，每天給于一次；和⑶包含 0. 5%氯化十六烷基吡啶的納米乳劑，每天給于兩次治療之后，通過平面幾何分析，受影響 的指甲的面積的逐漸減小。納米乳劑治療使得受影響指甲的面積的逐漸減小。圖8比較了與用Penlac ⑥治療相比，用根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑治療停止后8周或 更久獲得的真菌學(xué)治愈率。圖9顯示了本發(fā)明的示范性的納米乳劑(NB-002)針對(duì)稀有的甲癬真菌病原體的 抗真菌性的圖表。圖10顯示了隨時(shí)間根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑對(duì)紅色毛癬菌的生存力的影響(菌絲 和微小分生孢子)。在左側(cè)(IOA)顯示了納米乳劑(4XMIC)和對(duì)比物(16xMIC)對(duì)紅色毛 癬菌NBD031菌絲體的生存力的影響，在右側(cè)顯示了對(duì)微小分生孢子的影響(IOB)。測(cè)試的 對(duì)比物是伊曲康唑(菱形)；特比萘芬(正方形)；環(huán)吡酮胺(三角形)；和納米乳劑(X)。 檢測(cè)的下限是IOOcfu。圖11顯示了本發(fā)明的示范性的納米乳劑(NB-002)對(duì)紅色毛癬菌、須毛癬菌和絮 狀表皮癬菌的殺真菌活性，圖IlA顯示了紅色毛癬菌NBD030菌絲體(無處理)的掃描電 鏡照片；圖IlB顯示了在室溫下用100μ g/ml本發(fā)明的示范性的納米乳劑(NB-002)處理 1小時(shí)之后的菌絲體(50 XMIC) (2, 000 X放大率)；圖IlC顯示了沒有處理的紅色毛癬菌 微小分生孢子(箭頭)的掃描電鏡照片；和圖IlD顯示了在用本發(fā)明的示范性的納米乳劑 (NB-002)在室溫下處理1小時(shí)之后(12. 5 μ g/ml 6XMIC)紅色毛癬菌微小分生孢子(箭 頭)的掃描電鏡照片(5，000X放大率)。圖12顯示了在室溫下用本發(fā)明的示范性的納米乳劑(NB-002)( 50XMIC)處理1小時(shí)之后紅色毛癬菌菌絲的掃描電鏡照片(11，000X放大率)。圖13顯示了在M小時(shí)將納米乳劑遞送進(jìn)入人類尸體皮膚。圖13A顯示了在對(duì)人 類尸體皮膚的單次施用之后，包含0.3% w/v氯化十六烷基吡啶(CPC)的納米乳劑和包含 0.3% w/v水性氯化十六烷基吡啶(CPC)的對(duì)照組合物吸收進(jìn)入表皮的比較。圖1 顯示 了在對(duì)人類尸體皮膚的單次施用之后，包含0.3%W/v氯化十六烷基吡啶(CPC)的納米乳劑 和包含0.3% w/v水性氯化十六烷基吡啶(CPC)的對(duì)照組合物吸收進(jìn)入真皮的比較。與膠 束CPC相比，納米乳劑液滴的獨(dú)特結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了顯著的皮膚滲透。圖14顯示了根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑中存在的不同濃度的陽離子表面活性劑對(duì)吸 收進(jìn)入豬皮膚的表皮和真皮的影響。圖144顯示了在包含0.1%、0.2(%、0.3(%、0.4(%或 0.5% w/v氯化十六烷基吡啶(CPC)的納米乳劑的單次施用和三次施用之后吸收進(jìn)入表皮 的比較。圖14B顯示了在包含0. 1%、0. 2%、0. 3%、0. 4%或0. 5% w/v氯化十六烷基吡啶 (CPC)的納米乳劑的單次施用和三次施用之后吸收進(jìn)入真皮的比較。圖15顯示了在施用TBHC制劑兩次之后，與Lamisil 乳膏劑(Lamisil 是包含 TBHC的非納米乳劑組合物)相比，當(dāng)將化合物摻入納米乳劑時(shí)包含鹽酸特比萘芬(TBHC)的 納米乳劑吸收進(jìn)入豬皮膚的表皮表現(xiàn)出TBHC的吸收顯著改善。圖16顯示了在施用TB制劑兩次之后，與Lamisil乳膏劑(Lamisil 是包含TB 的非納米乳劑組合物)相比，當(dāng)化合物摻入納米乳劑時(shí)包含鹽酸特比萘芬(TBHC)的納米乳 劑吸收進(jìn)入豬皮膚的真皮表現(xiàn)出TBHC的吸收顯著改善。圖17顯示了與在非納米乳劑制劑 (Lotrimin(R)AF噴霧溶液)中局部施用的MCZ相比，局部施用摻入納米乳劑中的MCZ (BID 給藥)之后，在M小時(shí)家豬皮膚表皮中咪康唑(MCZ)的含量表現(xiàn)出當(dāng)MCZ摻入納米乳劑時(shí) 顯著改善了 MCZ遞送進(jìn)入表皮。圖18顯示了與在非納米乳劑制劑(Lotrimin AF噴霧溶液)中局部施用的MCZ 相比，局部施用摻入納米乳劑中的MCZ (BID給藥)之后，在M小時(shí)家豬皮膚真皮中咪康唑 (MCZ)的含量表現(xiàn)出當(dāng)MCZ并入納米乳劑中時(shí)顯著改善了 MCZ遞送進(jìn)入真皮。圖19說明了實(shí)施例13中描述的利用人類尸體皮膚的橫向擴(kuò)散研究的尺寸，兩個(gè) 同心的玻璃環(huán)限定了 5. 27cm2的外部給藥區(qū)域、3. 3cm2的中間區(qū)域和0. 5cm2的內(nèi)部區(qū)域。圖20說明了實(shí)施例13中描述的橫向擴(kuò)散研究的設(shè)計(jì)。根據(jù)橫向擴(kuò)散研究的設(shè)計(jì)， 腔室內(nèi)部存在的CPC的唯一給藥途徑是滲透進(jìn)入皮膚樣品并橫向地移動(dòng)通過組織。圖21圖示了與包含0. 5% w/v氯化十六烷基吡啶(CPC)水溶液的對(duì)照組合物(圖 21A)相比，包含0. 5% w/v氯化十六烷基吡啶(CPC)的根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑(圖21B)， 利用人類尸體皮膚的橫向擴(kuò)散研究的結(jié)果。描繪了 M小時(shí)期間橫向擴(kuò)散的結(jié)果，對(duì)于水性 CPC溶液成分而言，進(jìn)入中間區(qū)域具有最小的橫向擴(kuò)散，內(nèi)部區(qū)域中沒有顯示橫向擴(kuò)散。相 比之下，當(dāng)施加0. 5%納米乳劑時(shí)，中間和內(nèi)部區(qū)域明顯地測(cè)量到橫向擴(kuò)散。圖22圖示了實(shí)施例13中描述的橫向擴(kuò)散研究結(jié)果，其中在所有三個(gè)區(qū)域(外部 給藥區(qū)域、中間區(qū)域和內(nèi)部區(qū)域)中表現(xiàn)出表皮組織內(nèi)的0. 5%納米乳劑和0. 25%納米乳 劑的轉(zhuǎn)運(yùn)(CPC的測(cè)量用作納米乳劑的遞送標(biāo)志)。在外部給藥區(qū)域中納米乳劑的施用之后 24小時(shí)，在0小時(shí)和8小時(shí)，在表皮的外部、中間和內(nèi)部區(qū)域中檢測(cè)到可測(cè)量數(shù)量的納米乳 劑，其超過4 μ g/g納米乳劑的最小殺真菌濃度(MFC9tl)。圖23圖示了實(shí)施例13中描述的橫向擴(kuò)散研究結(jié)果，其中在所有三個(gè)區(qū)域(外部給藥區(qū)域、中間區(qū)域和內(nèi)部區(qū)域)中表現(xiàn)出真皮組織內(nèi)的0.5%納米乳劑和0.25%納米乳 劑的轉(zhuǎn)運(yùn)(CPC的測(cè)量用作納米乳劑的遞送的標(biāo)志)。在外部給藥區(qū)域中納米乳劑的施用之 后M小時(shí)，在0小時(shí)和8小時(shí)，在真皮的外部、中間和內(nèi)部區(qū)域中檢測(cè)到可測(cè)量數(shù)量的納米 乳劑，其超過4 μ g/g納米乳劑的最小殺真菌濃度(MFC9tl)。圖M圖示了在外部給藥區(qū)域中的單次施用之后M小時(shí)，在表皮內(nèi)測(cè)試的0. 5 %納 米乳劑的橫向擴(kuò)散，在外部、中間和內(nèi)部區(qū)域中檢測(cè)到可測(cè)量數(shù)量的納米乳劑(CPC的測(cè)量 作為納米乳劑的遞送的標(biāo)志)。圖25圖示了在外部給藥區(qū)域中的單次施用之后對(duì)小時(shí)，在真皮內(nèi)測(cè)試的0.5%納 米乳劑的橫向擴(kuò)散，在外部、中間和內(nèi)部區(qū)域中檢測(cè)到可測(cè)量數(shù)量的納米乳劑(CPC的測(cè)量 作為納米乳劑的遞送的標(biāo)志)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防和/或治愈人類受試者中真菌、酵母菌和/或霉菌感 染的方法和組合物，所述方法包括將納米乳劑局部或皮內(nèi)施用于所述人類受試者。真菌、酵 母菌和/或霉菌病原體可以是任何已知的真菌、酵母菌和/或霉菌病原體，包括本文描述的 任何這樣的病原體。在示范性的方法和組合物中，所述病原體是毛癬菌屬物種、表皮癬菌屬 物種、念珠菌屬物種、小孢子菌屬物種、曲霉屬物種、擬青霉屬物種、鐮刀菌屬物種、支頂孢 屬物種、毛殼菌屬物種、莖點(diǎn)霉屬物種、帚霉屬物種、柱霉屬物種、鏈格孢屬物種、附球菌屬 物種、彎孢霉屬物種或其任何組合。本發(fā)明涵蓋治療由這些屬的任何物種引起的感染的方 法和組合物。毛癬菌屬物種的實(shí)例包括阿耶羅毛癬菌、同心性毛癬菌、馬毛癬菌、意瑞奈斯毛癬 菌、淡黃毛癬菌、光輝毛癬菌、趾間毛癬菌、麥格毛癬菌、須毛癬菌、豆形毛癬菌、紅色毛癬 菌、許蘭毛癬菌、猴毛癬菌、蘇丹奈斯毛癬菌、土毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、范布魯西米氏毛癬菌、 疣狀毛癬菌、紫色毛癬菌和楊德氏毛癬菌。表皮癬菌屬物種的實(shí)例包括絮狀表皮癬菌(舊物種的廢棄異名包括 E. clypeiforme、Ε. clypeiforme、Ε. inguinale、Ε. plicarum、Acrothecium floccosum、 Trichophyton cruris、Trichophyton floccosum>Trichophyton inguinale>Trichophyton intertriginis 禾口 Trichothecium floccosum)禾口斯托克表皮痛菌。念珠菌屬物種的實(shí)例包括白色念珠菌、近平滑念珠菌(C.parapsiliosis)和克魯 斯氏念珠菌。念珠菌屬是一種酵母菌，它是全球伺機(jī)性真菌病最常見的起因。它也是人類 皮膚和粘膜的常見定殖者。念珠菌屬包括約1 個(gè)物種。在這些物種之中，有六種在人類 感染中最常被分離。而白色念珠菌是最豐富的和重要的物種，熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近 平滑念珠菌、克柔念珠菌和葡萄牙念珠菌也作為念珠菌屬感染的致病病原體被分離。其他 念珠菌屬物種包括乳酒念珠菌、高里念珠菌和杜氏念珠菌。重要地是非白色念珠菌屬物種 (例如，光滑念珠菌和克柔念珠菌)的感染近來增加(Abi-Mid等人“The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida species, "Clin. Infect. Dis. ,24 :1122-1128(1977) ；Aisner等人"Torulopsis glabrata infections in patients with cancer Increasing incidence and relationship to colonization, "Am. J. Med., 61 :23-28 (1976) ；Arif ^Α "Techniques for investigation of an apparent outbreak
26of infections with Candida glabrata,"J Clin Microbiol.，34 :2205-9(1996))。接 受氟康唑預(yù)防的患者特別有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生氟康唑抗性克柔念珠菌和光滑念珠菌菌株的感染。 (Barchiesi ^A "Emergence of oropharyngeal candidiasis caused by non-albicans species of Candida in HIV-infected patients (letter)，，，Eur. J. Epidemiol.，9 455-456(1993)。盡管如此，在感染中遇到的念珠菌屬物種的多樣性正在擴(kuò)大，在過去很少 起作用的其他物種的出現(xiàn)現(xiàn)在是可能的。由念珠菌屬物種引起的感染一般被稱為念珠菌 病。念珠菌病的臨床譜極其多樣。身體的幾乎任何器官或全身可受到影響。念珠菌病可以 是淺表性的和局部的，或是深層和散布的。散布的感染起因于來自主要感染位置的血行播 散。白色念珠菌是所有物種中最為病原性的并且是最常遇到的物種。它附著于宿主組織， 產(chǎn)生分泌性天冬氨酰蛋白酶和磷脂酶以及從酵母菌轉(zhuǎn)化成菌絲形態(tài)的能力是它的致病性 的主要決定因素。小孢子菌屬包括17種常規(guī)物種。在這些物種之中，最重要的是奧杜安小孢子 菌、雞禽小孢子菌(M. gallinae)、鐵銹色小孢子菌、扭曲小孢子菌(M. distortum)、矮小小 孢子菌、犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、庫克小孢子菌(M. cookie)和范布瑞西米小孢子菌 (M. vanbreuseghemii).小孢子菌屬是引起皮膚癬菌病的三個(gè)屬之一。皮膚癬菌病是用于 定義毛發(fā)、皮膚、指甲中由任何皮膚真菌物種而引起的感染的一般術(shù)語。類似于其他皮膚 真菌，小孢子菌屬具有降解角蛋白的能力，因而可以駐留在皮膚和皮膚的附件中，并保持為 非侵害性。和角蛋白酶一樣，真菌的蛋白酶和彈性蛋白酶可以作為毒力因子。值得注意的 是，除了不感染毛發(fā)的桃色小孢子菌(Microsporum persicolor)以外，小孢子菌屬物種主 要感染毛發(fā)和皮膚。指甲感染不那么常見。感染的病理取決于物種的天然儲(chǔ)備。土源性物 種(Geophilic spp.)是經(jīng)由與土壤接觸獲得的。動(dòng)物源性物種從感染的動(dòng)物傳播。直接 或間接的(經(jīng)由污染物)人類與人類間的傳播涉及人源物種?？梢杂^察到無癥狀的攜帶。 和其他健康的宿主一樣，免疫受損的患者也可受到感染。曲霉屬包括超過185種物種。約20個(gè)物種迄今為止被報(bào)道作為人類中伺機(jī)性感 染的致病病原體。在這些物種之中，煙曲霉是最常分離的物種，之后是黃曲霉和黑曲霉。棒 曲霉、灰綠曲霉群、構(gòu)巢曲霉、米曲霉、土曲霉、焦曲霉和花斑曲霉是較不常見地作為伺機(jī)性 致病病原體被分離的其他物種。在所有絲狀真菌之中，曲霉屬通常是從侵入性感染中最常 分離的一種。它是繼念珠菌屬之后伺機(jī)性真菌病中第二常見的真菌?？梢陨婕叭梭w中幾 乎任何器官或全身。可能發(fā)生甲癬、鼻旁竇炎、腦曲霉病、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、心肌炎、肺曲 霉病、骨髓炎、耳霉菌病、內(nèi)眼炎、皮膚曲霉病、肝脾曲霉病以及曲霉真菌血癥和播散性曲 霉病。(Arikan 等人，“Primary cutaneous aspergillosis in human immunodeficiency virus-infected patients :Two cases and review, "Clin. Infect. Dis. ,27 641-643 (1998) ；Denning，D. W.，“Invasive aspergillosis，，，Clin. Infect. Dis.，26 781-803 (1998) ；Gefter, W. B. , "The spectrum of pulmonary aspergillosis，，，Journal of Thoracic Imaging，7 :56-74 (1992) ；Gumbo 等人，“Aspergillus valve endocarditis in patients without prior cardiac surgery,，，Medicine，79 :261-268 (2000)； Gupta 等 人，“Combined distal and lateral subungual and white superficial onychomycosis in the toenails，，，J. Am. Acad. Dermatol.，41 :938-44 (1999) ；Katz 等人， "Ocular aspergillosis isolated in the anterior chamber，，，Ophthalmology，100 1815-1818(1993))由于導(dǎo)管和其他設(shè)備而引起的曲霉病的醫(yī)院內(nèi)發(fā)生也是可能的。醫(yī)院環(huán) 境中的結(jié)構(gòu)構(gòu)成了在尤其是嗜中性白細(xì)胞減少的患者中發(fā)生曲霉病的主要風(fēng)險(xiǎn)。曲霉屬物 種還可以是在由于肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病、支氣管擴(kuò)張、肺塵埃沉著病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎或贅生 物而產(chǎn)生的早先發(fā)展的肺部空腔中的局部定殖者，表現(xiàn)為不同的臨床實(shí)體，稱為曲霉瘤。曲 霉瘤還可存在于腎臟中。 擬青霉屬含有幾個(gè)物種。最常見的是淡紫擬青霉和宛氏擬青霉。擬青霉屬物 種可導(dǎo)致人類中的各種感染。這些感染有時(shí)稱為擬青霉病。由于擬青霉而導(dǎo)致的角膜 潰瘍、角膜炎和內(nèi)眼炎可能在延長佩戴隱形眼鏡或眼部手術(shù)之后發(fā)生。(Pettit等人， “Fungal endophthalmitis following intraocular lens implantation. A surgical epidemic，” Arch. Ophthalmol.，98 1025-1039 (1980).)擬青霉屬是免疫受損的宿主 中出現(xiàn)的伺機(jī)性真菌病的致病病原體之一。(Groll等人，“Uncommon opportunistic fungi :new nosocomial threats," Clin. Microbiol. Infect. ,7 :8-24(2001)) i _ 白勺 &月夫ft 禾中胃(Orth ·入，“Outbreak of invasive mycoses caused by Paecilomyces lilacinus from a contaminated skin lotion，，，Ann. Intern. Med.， 125 :799-806(1996))這些感染可涉及人體幾乎任何器官或全身。軟組織(Williamson 等 人，“Successful treatment of Paecilomycesvarioti infection in a patient with chronic granulomatous disease and a review of Paecilomyces species infections，”Clin. Infect. Dis.，14 :1023-1(^6(1992))、肺部(Byrd 等人，“Paecilomyces variotii penumonia in a patient with diabetes mellitus，，，J. Diabetes Compile., 6 :150-153(1992))和皮膚感染(Orth 等人；Safdar，Α·，“Progressive cutaneous hyalohyphomycosis due to Paecilomyces lilacinus :Rapid response to treatment with caspofungin and Itraconazole，” Clin. Infect. Dis.，34 :1415—1417 0002))、蜂窩 組織炎(Jade 等人，“Paecilomyces lilacinus cellulitis in an immunocompromised patient, "Arch. Dermatol. ，122 1169-70 (1986)) Λ ￥^ (Fletcher ^A, "Onychomycosis caused by infection with Paecilomyces Iilanicus，” Br.J.Dermatol.，139 : 1133-1135(1998))、鼻旁竇炎(Gucalp 等人，“Paecilomyces sinusitis in an immunocompromised adult patient :Case report and review，，，Clin· Infect· Dis·，23 : 391-393 (1996) ；Rockhi 11 等人，“Paecilomyces lilacinus as the cause of chronic maxillary sinusitis，”J. Clin. Microbiol.，11 :737-739 (1980))、中耳炎(Dhindsa 等人， “Chronic supparative otitis media caused by Paecilomyces variotii,“ J. Med. Vet. Myco 1.，33 :59-61 (1995))、心內(nèi)膜炎(Haldane 等人，“Prosthetic valvular endocarditis due to the fungus Paecilomyces, “ Can. Med. Assoc. J.，111 :963_5，968 (1974))、骨髓 炎(Cohen-Abbo 等人，“Multifocal osteomyelitis caused by Paecilomyces varioti in a patient with chronic granulomatous disease，，，Infection，23 :55-7 (1995))、 腹膜炎(Rinaldi 等人，"Paecilomyces variotii peritonitis in an infant on automated peritoneal dialysis, “ Pediat. Nephrol. , 14 :365-366 (2000))和導(dǎo)管相關(guān) 的真菌血癥(Tan 等人，"Paecilomyces lilacinus catheter-related fungemia in an immunocompromised pediatric patient，，，J· Clin· Microbiol·，30 :2479-2483 (1992))都 已經(jīng)被報(bào)道。
與作為常見的植物病原體一樣，鐮刀菌屬是人類中淺表性感染和全身感染的致病 病原體。由于鐮刀菌屬物種而產(chǎn)生的感染被統(tǒng)稱為鐮刀菌病。最有毒力的鐮刀菌屬物種是 腐皮鍵刀菌(Mayayo 等人，"Experimental pathogenicity of four opportunist Fusarium species in a murine model，” J. Med. Microbiol.，48 :363-366 (1999))。外傷是由于鐮 刀菌屬菌株而發(fā)生皮膚感染的主要誘因。另一方面，在免疫抑制的宿主，尤其是在嗜中性 白細(xì)胞減少患者中和移植患者中，發(fā)生傳播性伺機(jī)性感染(Vartivarian等人，"Emerging fungal pathogens in immunocompromised patients !classification, diagnosis， and management，” Clin.Infect. Dis. 17 :S487_91(1993) ；Venditti 等 人，"Invasive Fusarium solani infections in patients with acute leukemia，，，Rev. Infect. Dis.， 10 :653-660 (1988))。在實(shí)體器官移植之后鐮刀菌感染易于保持在局部并且比在患有血液 惡性腫瘤的患者和骨髓移植患者中發(fā)生的鐮刀菌感染具有更好的結(jié)果(Sampathkumar等 人,"Fusarium infection after solid-organ transplantation,"Clin. Infect. Dis. ,32 1237-124(K2001))。已經(jīng)報(bào)道了由于鐮刀菌物種引起的角膜炎(Tanure等人，‘‘Spectrum of fungal keratitis at Wills Eye Hospital, Philadelphia, Pennsylvania, "Cornea,19 307-12 (2000))、內(nèi)目艮炎(Louie 等人，"Endogenous endophthalmitis due to Fusarium case report and review,，，Clin. Infect. Dis.，18 :585-8 (1994))、中耳炎(Wadhwani 等 人，‘‘Fungi from otitis media of agricultural field workers, "Mycopathologia, 88 :155-9(1984))，甲癬(Romano 等人，‘‘Skin and nail infections due to Fusarium oxysporum in Tuscany, Italy, "Mycoses, 41 :433-437 (1998))、皮膚感染(Romano 等 人)，特別是燒傷創(chuàng)口的感染，足分枝菌病、鼻旁竇炎、肺部感染(Rolston，K. V. I.， “The spectrum of pulmonary infections in cancer patients，“Curr.Opin. Oncol, 13:218-2230001))、心內(nèi)膜炎、腹膜炎、中央靜脈導(dǎo)管感染、膿毒性關(guān)節(jié)炎、傳播性感 染禾口真菌血癥(Yildiran 等人，"Fusarium fungaemia in severely neutropenic patients,，，Mycoses, 41 :467-469 (1998))。支頂孢屬是真菌性白色顆粒足分枝菌病的致病病原體之一。還報(bào)道了由于支頂孢 屬而引起的甲癬、角膜炎、內(nèi)眼炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、腹膜炎和骨髓炎的罕有病例。已知這 種真菌在免疫受損的患者，例如骨髓移植接受者中引起伺機(jī)性感染。有時(shí)觀察到由于支頂 孢屬物種而引起的人工植入物感染。毛殼菌屬含有幾個(gè)物種。最常見的有C.atrobrurmeum、糞生毛殼菌、球毛殼菌和 C. strumarium。毛殼菌屬物種屬于引起全稱為暗色絲孢霉病的感染的真菌。已經(jīng)在免疫受 損的宿主中報(bào)道了由于Chaetomium atrobrurmeum而引起的致命的深度真菌病。也可由毛 殼菌屬物種引起腦膿腫、腹膜炎、皮膚病變和甲癬。莖點(diǎn)霉屬含有幾個(gè)物種。從人類感染分離的大部分菌株沒有被鑒定為物種水平。 莖點(diǎn)霉屬物種是暗色絲孢霉病的罕見病因之一。感染通常在外傷之后發(fā)生，免疫抑制是發(fā) 生感染的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。這些感染可能是皮膚的、皮下的、角膜或(罕有地)全身性的。最常見的帚霉屬物種是短帚霉。其他非色素的物種包括S. candidEuS.koningii、 頂孢帚霉和黃帚霉。暗色或棕色成員包括S. cinerea、S. trigonospora、布朗氏帚霉、 S. chartarum、S. fusca和S. asperula。帚霉屬物種可導(dǎo)致人類中的各種感染。它是引起甲 癬，特別是腳指甲的甲癬的真菌之一。已經(jīng)報(bào)道了由于帚霉屬物種而引起的皮膚病變、足分枝菌病、侵入性的鼻旁竇炎、角膜炎、內(nèi)眼炎、肺部感染、心內(nèi)膜炎、腦膿腫和傳播性感染。侵 入性帚霉感染主要在免疫受損的宿主，例如骨髓移植接受者中見到。這些感染是高度致命 的。柱霉屬物種包括暗色柱霉、S. hyalinum、S. infestans、日本柱霉和木生柱霉。柱霉 屬物種是指甲或皮膚感染的偶見的病原體。也注意到皮下或傳播性感染的一些病例。鏈格孢屬目前含有約50個(gè)物種。在這些之中，A. alternate是從人類感染中最 常分離的一種。而A. chartarum、石竹鏈格孢、A. geophilia、感染鏈格孢、匍柄鏈格孢和 A. teunissima是從感染分離的其他鏈格孢屬物種，某些被報(bào)道為致病病原體的鏈格孢屬菌 株仍未具體說明。鏈格孢屬物種特別是在具有免疫抑制的患者中，例如，骨髓移植患者中作 為伺機(jī)性病原體出現(xiàn)。它們是暗色絲孢霉病的致病病原體之一。已經(jīng)報(bào)道了由于鏈格孢而 引起的甲癬、鼻旁竇炎、潰爛的皮膚感染和角膜炎，以及內(nèi)臟感染和骨髓炎的病例。在免疫 活性的患者中，鏈格孢定殖于鼻旁竇，導(dǎo)致慢性肥大性鼻旁竇炎。在免疫受損的患者中，定 殖可最終發(fā)展為侵入性疾病。它是農(nóng)田工作者中中耳炎的致病病原體之一。彎孢霉屬含有幾個(gè)物種，包括短孢彎孢霉(C. brachyspora)、暗色彎孢霉、膝彎孢 霉、新月彎孢霉、蒼白彎孢霉、塞內(nèi)加爾彎孢霉和疣狀彎孢霉。新月彎孢霉是人類和動(dòng)物中 最普遍的疾病起因。彎孢霉屬物種屬于暗色絲孢霉病的致病病原體。傷口感染、足分枝菌 病、甲癬、角膜炎、過敏性鼻旁竇炎、大腦膿腫、大腦炎、肺炎、過敏性支氣管肺疾病、心內(nèi)膜 炎、透析相關(guān)的腹膜炎和傳播感染可由彎孢霉屬物種引起。新月彎孢霉是最常遇到的物種。 重要地，感染可在具有完整免疫系統(tǒng)的患者中發(fā)生。然而，類似于幾種其他的真菌屬，彎孢 霉屬近來也作為感染免疫受損的宿主的伺機(jī)性病原體出現(xiàn)。由這些病原體引起的真菌感染是廣泛的，目前可用的治療具有顯著的局限性和/ 或有限的成功。例如，紅色毛癬菌是引起足癬(香港腳)、股癬(股癬)和皮膚癬菌病(環(huán) 癬)最常見的真菌。由紅色毛癬菌引起的其他常見的皮膚疾病包括，但不限于發(fā)癬(頭皮 的真菌毛囊炎)、須癬(胡須的真菌毛囊炎)、馬約基肉芽腫(腿的真菌毛囊炎)和甲癬。雖 然紅色毛癬菌是引起手指甲真菌感染的最常見的皮膚真菌，但是還存在其他的皮膚真菌。 須毛癬菌是皮膚真菌組群中第二常見的真菌指甲感染病源。圓癬是通常熱的、潮濕氣候中更為常見的感染。紅色毛癬菌是全球最常見的傳染 原，是47%的圓癬病例的病源。斷發(fā)毛癬菌是全球分布的人源性真菌，其引起皮膚、指甲和 頭皮的炎性或慢性非炎性細(xì)小鱗狀病變。斷發(fā)毛癬菌是導(dǎo)致發(fā)癬的最常見的皮膚真菌，具 有人源性發(fā)癬感染的人更可能發(fā)生相關(guān)的圓癬。因此，由斷發(fā)毛癬菌引起的圓癬的發(fā)病率 正在提高。犬小孢子菌是第三常見的致病微生物，與14%的圓癬感染相關(guān)。參見http:// emedicine. medscape. com/article/1091473-overview.近來有報(bào)道在非免疫受損患者和免疫受損患者中由非皮膚癬菌霉菌引起的 真菌感染增力口(Malani 等人，"Changing epidemiology of rare mould infections implications for therapy, "Drugs,67 :1803-1812(2007) ；Tosti 等 K, J. Am. Acad. Dermatol. ,42 :217-224(2000))。這樣的生物體包括但不限于曲霉屬物種、鐮刀菌屬物 種、足放線病菌屬物種、擬青霉屬物種、帚霉屬物種、柱霉屬物種、毛殼菌屬物種、鏈格孢屬 物種、支頂孢屬物種和彎孢霉屬物種。納米乳劑包含具有平均直徑小于約IOOOnm的液滴，所述納米乳劑液滴包含水相、至少一種油、至少一種表面活性劑和至少一種有機(jī)溶劑?！熬植俊睉?yīng)用可以是施用于任何淺 表皮膚結(jié)構(gòu)、毛發(fā)、毛干、毛囊、眼睛或其任何組合。在一些實(shí)施方式中，在指甲周圍、指甲下方、穿過指甲或通過指甲中的缺損來擴(kuò)散 的納米乳劑包含另外的活性劑。優(yōu)選的，第二活性劑是抗真菌劑。待治療的患者可遭受真菌、酵母菌和/或霉菌感染，例如，癬感染、皮膚癬菌病和 皮膚癬菌瘤。此外，所述真菌、酵母菌和/或霉菌感染可以是足癬、甲癬、圓癬、股癬、發(fā)癬、 手癬、須癬、面癬、花斑癬或真菌角膜炎。在本發(fā)明的一個(gè)方面，患者可患有甲癬。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，待治療、預(yù)防或治愈的真菌感染是甲癬。在本發(fā)明 的這個(gè)方面中，局部施用是施用于感染的指甲、感染的指甲周圍的皮膚或其組合，在施用 之后，所述納米乳劑在指甲周圍、在指甲之下、穿過指甲、通過指甲中的缺損、或其組合來擴(kuò) 散。用于治療皮膚和/或指甲的真菌/酵母菌/霉菌感染的常規(guī)藥物中存在的難題之 一是真菌指甲感染一般位于指甲板下方的深部，甚至進(jìn)入指甲基質(zhì)，局部施用的常規(guī)治療 極難或不能以足夠的量穿透指甲以產(chǎn)生治療有效的處理?？诜┯玫乃幬锟山鉀Q局部施用 治療中存在的這個(gè)難題，但是口服施用的藥物全身起作用，因而，可導(dǎo)致不期望的毒性，例 如，肝臟毒性。向患者警告了這一點(diǎn)并可用肝功能測(cè)試來監(jiān)測(cè)患者。全身性藥物可在譜系 上有限制，不能覆蓋引起甲癬的所有真菌、酵母菌和霉菌。驚訝地發(fā)現(xiàn)局部施用的納米乳劑與口服施用的常規(guī)抗真菌劑治療相比，在治療由 毛癬菌屬物種、表皮癬菌屬物種、念珠菌屬物種、小孢子菌屬物種、曲霉屬物種、擬青霉屬物 種、鐮刀菌屬物種、支頂孢屬物種、毛殼菌屬物種、莖點(diǎn)霉屬物種、帚霉屬物種、柱霉屬物種、 鏈格孢屬物種、附球菌屬物種、彎孢霉屬物種或其任何組合引起的感染方面一樣有效或更 有效。這是重要的，因?yàn)橄鄬?duì)于口服施用藥物而產(chǎn)生的全身性活性，當(dāng)局部施用時(shí)產(chǎn)生局部 的位點(diǎn)特異性活性是極為優(yōu)選的。如在背景技術(shù)部分提到的，全身性的抗真菌藥物具有許 多副作用，一些是非常嚴(yán)重的。此外，納米乳劑可施用于諸如指甲之類的覆蓋感染的阻擋物并可在諸如指甲之類 的覆蓋感染的阻擋物周圍施用，在施用之后，所述納米乳劑遷移(或橫向在下方擴(kuò)散)到阻 擋物之下來有效地到達(dá)感染處并消滅感染。獲得這種結(jié)果而沒有全身性的吸收，因?yàn)樵谥?療的受試者的血漿中沒有發(fā)現(xiàn)可測(cè)量數(shù)量的納米乳劑(通過測(cè)量在納米乳劑中存在的任 何諸如陽離子表面活性劑之類的表面活性劑或洗滌劑是否被吸收到血流中來測(cè)定)。本發(fā)明的納米乳劑包含F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于人類消費(fèi)的表面活性劑和“公認(rèn)安全 的”(GRAS)常見的食品物質(zhì)。納米乳劑的制劑中使用的成分全部列于批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品中的 無活性成分的FDA的目錄中。本發(fā)明的納米乳劑的圖解作用機(jī)制在圖4中描繪。具有平均直徑小于約IOOOnm 的納米乳劑液滴可施用于受感染的指甲周圍的皮膚和組織。在圖4中描繪了腳趾甲。納米 乳劑液滴通過皮膚毛孔/淺表皮膚結(jié)構(gòu)、近中心和外側(cè)的甲褶和指甲下方，遷移到達(dá)真菌、 酵母菌或霉菌感染的位置。發(fā)明人不希望受到理論的限制，認(rèn)為納米乳劑液滴裂解真菌菌 絲、細(xì)胞和孢子，從而“殺死”真菌、霉菌或酵母菌。具體地，圖3圖示比較了對(duì)于紅色毛癬菌的真菌分離物，本發(fā)明的納米乳劑的 殺真菌的效果和目前用于治療真菌感染的其他抑真菌藥物的效果，表示為最低抑菌濃度(MIC)和最小殺真菌濃度(MFC)值。(A)納米乳劑(“NB-002，，) ； (B)特比萘芬；(C)環(huán)吡酮 胺；和(D)伊曲康唑。當(dāng)用于治療真菌感染時(shí)，環(huán)吡酮胺是局部施用，而特比萘芬和伊曲康 唑是口服施用的藥物。令人驚訝地，通過比較顯示了本發(fā)明的納米乳劑針對(duì)紅色毛癬菌是 殺真菌的，而環(huán)吡酮胺、特比萘芬和伊曲康唑針對(duì)紅色毛癬菌僅僅是抑真菌的。與特比萘芬 和伊曲康唑的口服和全身作用相比，即使納米乳劑是局部施用，上述比較結(jié)果也是確切的。 納米乳劑的MIC和MFC (有時(shí)也稱為“MLC”)值基本上是相等的，這意味著作用機(jī)制是殺真 菌(MFC MIC比值小于或等于四)。然而，例如特比萘芬的藥物的MIC和MLC值相差大于 四倍，這意味著藥物不總是殺真菌。與抑真菌劑的治療相比，殺真菌劑的治療是更加理想 的，因?yàn)闅⒄婢鷦┛筛佑行У耐耆爸斡备腥疽约胺乐垢腥緩?fù)發(fā)。例如，圖11顯示了示范性的納米乳劑(NB-002，包含水性介質(zhì)、大豆油、作為非離 子表面活性劑的吐溫20 、乙醇、作為陽離子表面活性劑的氯化十六烷基吡啶(CPC)、EDTA 和水)對(duì)生長的菌絲和孢子的作用。圖IlA顯示了在納米乳劑施用之前的菌絲，圖IlB和 圖12顯示了在納米乳劑施用之后的菌絲。在納米乳劑施用之后，納米乳劑液滴與菌絲細(xì)胞 表面相互作用，導(dǎo)致形成氣泡(凸出)。類似地，圖IlC顯示了在納米乳劑施用之前的孢子， 圖IlD顯示了納米乳劑施用之后的孢子。圖IlD清楚地顯示了施用根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑 導(dǎo)致孢子的裂解和破壞。時(shí)間-殺死實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了用納米乳劑處理的菌絲或孢子是非存活的 (圖 10)。納米乳劑包含具有平均直徑小于約IOOOnm的液滴，所述納米乳劑包含水相、至少 一種油、至少一種表面活性劑或洗滌劑和至少一種有機(jī)溶劑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中， 所述納米乳劑中存在的表面活性劑是陽離子表面活性劑。本發(fā)明的納米乳劑中可存在一種 以上表面活性劑或洗滌劑。例如，所述納米乳劑可以包含陽離子表面活性劑與非離子表面 活性劑的組合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，所述納米乳劑進(jìn)一步包含螯合劑?！熬植俊笔?用可以是施用于任何淺表皮膚結(jié)構(gòu)、毛發(fā)、毛干、毛囊、眼睛或其任何組合。本發(fā)明的有機(jī)溶 劑和水相可以是非磷酸鹽式溶劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，諸如陽離子表面活性劑之 類的表面活性劑被用作“標(biāo)記物”來測(cè)量吸收進(jìn)入表皮和真皮的納米乳劑(參見例如圖13 和圖14)。在一些實(shí)施方式中，也將除了納米乳劑之外的活性劑，例如，抗真菌劑、抗酵母劑 或抗霉菌劑摻入所述納米乳劑來實(shí)現(xiàn)促進(jìn)活性劑的吸收，從而提高所述活性劑在組織中的 殺死效果(圖15至圖18)。所述納米乳劑包含高能量納米尺寸的液滴，其滲透皮膚毛孔和毛囊進(jìn)入表皮和真 皮，在表皮和真皮中接觸時(shí)殺死真菌(或病毒、細(xì)菌、霉菌，等等)。參見圖1至圖2和圖13。 具有適合尺寸的液滴可滲透皮膚毛孔和毛囊，但是可被上皮細(xì)胞之間的緊密連接隔絕，因 而不破壞組織基質(zhì)或進(jìn)入血管。這減小了皮膚刺激和全身吸收，但是也提供了在表皮和真 皮組織中具有高生物利用度而不導(dǎo)致破壞正常上皮基質(zhì)的組合物。例如，本文描述的數(shù)據(jù) 確認(rèn)了本文所述的納米乳劑經(jīng)由毛囊途徑擴(kuò)散通過角質(zhì)層，積累在表皮和真皮組織中而不 破壞正常的上皮基質(zhì)。在表皮和真皮中達(dá)到的納米乳劑的濃度大大高于抗感染活性所需的 濃度。理論上，納米乳劑液滴通過膜去穩(wěn)定作用殺死真菌、病毒、霉菌、酵母菌等等，其 中，所述納米乳劑液滴與細(xì)胞外表面相互作用，引起裂解。例如，納米乳劑液滴已經(jīng)顯示了
32附著于諸如紅色毛癬菌之類的真菌的菌絲體，看起來與細(xì)胞表面融合，形成氣泡，從而導(dǎo)致 死亡(圖10至圖12)。發(fā)現(xiàn)本文所述的納米乳劑對(duì)菌絲的形態(tài)和生存力具有顯著效果，甚 至在最小的暴露時(shí)間之后具有顯著效果。此外，由于本發(fā)明的納米乳劑在非生長條件下進(jìn) 行測(cè)試(菌絲和小分生孢子懸浮于水中)，它們不需要重復(fù)起效。由于理論上納米乳劑具有 經(jīng)由真菌細(xì)胞表面的去穩(wěn)定作用的“接觸時(shí)殺死”的作用機(jī)制，它們不可能產(chǎn)生抗性；列舉 了顯示不會(huì)發(fā)生自發(fā)抗性、或自發(fā)抗性不穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)(實(shí)施例7)。此外，已經(jīng)顯示了本發(fā)明的納米乳劑在組織平面內(nèi)橫向擴(kuò)散(圖21至圖25)到?jīng)] 有表皮損傷的感染位置。具體地，以下實(shí)施例描述了根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑沿著組織平面 橫向擴(kuò)散到距離皮膚施用位置約Icm的感染位置。這使得能夠治療存在于阻擋物之下的感 染，例如，人類手指甲或腳趾甲。這對(duì)于甲癬的治療特別具有吸引力，在甲癬中皮膚真菌感 染處在指甲板之下。因而，納米乳劑不依賴于滲透而有效的穿過指甲板。此外，實(shí)施例顯示了包含另外的活性劑的納米乳劑橫向擴(kuò)散到不直接位于施用 位置之下的區(qū)域(實(shí)施例12至14)。適合的活性劑包括但不限于，任何抗真菌劑，包括但 不限于任何適合的抗真菌劑種類，包括但不限于(1)聚烯抗真菌劑，例如，那他霉素、龜菌 素、非律平、制霉菌素、兩性霉素B和坎底辛；(2)咪唑抗真菌劑，例如，咪康唑、酮康唑、克霉 唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑；(3) 三唑抗真菌劑，例如，氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、瑞扶康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑; (4)烯丙胺抗真菌劑，例如，特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬和布替萘芬；( 棘白菌素抗真菌 劑，例如，阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈；(6)其他抗真菌劑，例如，苯甲酸(具有抗真菌 性質(zhì)，但是必須與角質(zhì)層分離劑，例如維特飛爾德藥膏(Whitfield’ s Ointment)、環(huán)吡酮 胺、托萘酯、十一烯酸、氟胞嘧啶(或5-氟胞嘧啶)、灰黃霉素和鹵普羅近聯(lián)合)；以及(7) 可選藥劑，例如，大蒜素(從壓碎的大蒜產(chǎn)生的)、茶樹油(SI0 4730，“白千層屬的油，萜品 烯-4-醇型”)、香茅油、碘(盧戈?duì)柺先芤?、檸檬草、橄欖葉子、橙油、玫瑰草油、廣藿香、香 檸桃木、蒜楝木種子油、椰子油、鋅(鋅膳食增補(bǔ)劑或天然食物來源，包括南瓜籽和小雞豌 豆)以及硒((硒膳食增補(bǔ)劑或天然食品來源，包括巴西堅(jiān)果)。這使得能夠治療存在于阻 擋物(例如，人類手指甲或腳趾甲)之下的感染。這對(duì)于甲癬的治療特別具有吸引力，在甲 癬中皮膚真菌感染處在指甲板之下。因而，納米乳劑不必依賴于滲透而有效的穿過指甲板。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，真菌、酵母菌和/或霉菌病原體不表現(xiàn)出對(duì)根據(jù)本 發(fā)明的納米乳劑產(chǎn)生抗性(實(shí)施例7)。具體而言，如在以下的實(shí)施例中描述的，當(dāng)觀察到對(duì) 根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑的表型抗性時(shí)，所測(cè)試的分離物都不是穩(wěn)定對(duì)抗納米乳劑。這與本 文所述的和實(shí)施例中描述的本發(fā)明的納米乳劑均一的殺真菌活性是一致的。本發(fā)明的又一益處是本文所述的納米乳劑提供了廣泛覆蓋來對(duì)抗引起甲癬的所 有主要病原體，所述主要病原體包括但不限于紅色毛癬菌、須毛癬菌和絮狀表皮癬菌。參 見實(shí)施例1。具體而言，本發(fā)明的示范性的納米乳劑與常規(guī)的抗真菌藥物(伊曲康唑、特比 萘芬和環(huán)吡酮胺)在殺死紅色毛癬菌、須毛癬菌和絮狀表皮癬菌方面的比較說明，所述納 米乳劑在殺死引起甲癬的主要病原體方面與常規(guī)的抗真菌藥物一樣有效或比常規(guī)的抗真 菌藥物更有效。參見實(shí)施例1。此外，如在實(shí)施例6中描述的，根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑還表現(xiàn)出針對(duì)所有非皮膚 癬菌霉菌的廣泛有效性，所述非皮膚癬菌霉菌例如曲霉屬物種、擬青霉屬物種、鐮刀菌屬物種、支頂孢屬物種、帚霉屬物種、足放線病菌屬物種、柱霉屬物種、鏈格孢屬物種、黑附球菌、 彎孢霉屬物種、莖點(diǎn)霉屬物種和毛殼菌屬物種。此外，所述納米乳劑顯示了針對(duì)較不常見的 諸如疣狀毛癬菌和Trichophyton soundanense之類的皮膚真菌物種的活性。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述納米乳劑中存在的表面活性劑是陽離子表面活 性劑。本發(fā)明的納米乳劑中可存在一種以上表面活性劑或洗滌劑。例如，納米乳劑可以包 含陽離子表面活性劑與非離子表面活性劑的組合，或與陰離子的和/或兩性離子的和/或 陽離子表面活性劑的組合和/或它們的任何組合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，所述納米 乳劑進(jìn)一步包含螯合劑?！熬植俊睉?yīng)用可以是施用于任何淺表皮膚結(jié)構(gòu)、毛發(fā)、毛干、毛囊或 其任何組合。本發(fā)明的有機(jī)溶劑和水相可以是非磷酸鹽式溶劑。在本發(fā)明的另一方法中，描述了殺死或預(yù)防有需要的人類受試者中的真菌、霉菌 或酵母菌病原體的方法，所述方法包括將納米乳劑局部施用于所述人類受試者。所述局部 施用是施用于阻擋物周圍的皮膚，真菌、酵母菌和/或霉菌感染存在于阻擋物下方，阻擋物 下方的皮膚具有真菌、酵母菌和/或霉菌感染或感染惡化的風(fēng)險(xiǎn)，并且所述納米乳劑在所 述阻擋物周圍、在所述阻擋物之下、通過所述阻擋物中的缺損或其組合擴(kuò)散。所述阻擋物 可以是指甲、增稠的角質(zhì)層、毛干、毛囊或其任何組合。納米乳劑包含具有平均直徑小于約 IOOOnm的液滴，所述納米乳劑包含水相、至少一種油、至少一種表面活性劑或洗滌劑和至少 一種有機(jī)溶劑。納米乳劑本身具有抗真菌活性，并且不需要與其他活性劑聯(lián)合來獲得治療有效 性。然而，在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述納米乳劑可以進(jìn)一步包含在治療、治愈或緩解 甲真菌病感染方面有用的一種或一種以上其他活性劑，包括但不限于添加另一種抗真菌 劑。用于治療皮膚和/或指甲的甲癬或真菌/酵母菌/霉菌感染的常規(guī)藥物中所存在 的難題之一是真菌指甲感染一般位于指甲板下方的深部，甚至進(jìn)入指甲基質(zhì)，局部施用的 常規(guī)治療極難以足夠的量滲透或不能滲透甲床和基質(zhì)來產(chǎn)生治療有效的處理?？诜┯玫?藥物可以解決局部施用治療中存在的這個(gè)難題，但是口服施用的藥物全身起作用，因而，可 以導(dǎo)致肝臟毒性。向患者警告這一點(diǎn)，并可用肝功能測(cè)試來監(jiān)測(cè)。全身性藥物還在譜系方 面有限制，不能覆蓋引起甲癬或其他癬感染的所有真菌、酵母菌和霉菌。令人驚訝地，本發(fā)明涉及以下發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的納米乳劑可以在諸如指甲之類的覆 蓋感染的阻擋物周圍施用，在施用之后，所述納米乳劑遷移到阻擋物的下方(或在下方橫 向地?cái)U(kuò)散)，有效到達(dá)感染處并消滅感染。此外，獲得這種結(jié)果而沒有全身性吸收，因?yàn)樵谥?療的受試者的血漿中沒有發(fā)現(xiàn)可測(cè)量數(shù)量的納米乳劑(通過測(cè)量在納米乳劑中存在的諸 如陽離子表面活性劑之類的任何表面活性劑或洗滌劑是否被吸收到血流中來測(cè)定)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的納米乳劑向待治療的病癥提供了真菌學(xué)治 愈(即，用于治療真菌感染和/或甲癬)。例如，在本發(fā)明的方法中，本文所述的納米乳劑可 以提供真菌學(xué)治愈，這定義為在停止治療后1周、停止治療后2周、停止治療后3周、停止治 療后4周、停止治療后5周、停止治療后6周、停止治療后7周、停止治療后8周、停止治療后 9周、停止治療后10周、停止治療后11周、停止治療后12周、停止治療后1個(gè)月、停止治療 后2個(gè)月、停止治療后3個(gè)月、停止治療后4個(gè)月、停止治療后5個(gè)月或停止治療后6個(gè)月 顯微鏡檢查為陰性結(jié)果并且培養(yǎng)物檢查為陰性結(jié)果。這與抗真菌感染的常規(guī)局部治療(例如Penlac )形成對(duì)比，所述抗真菌感染的常規(guī)局部治療提供了在停止治療后最小的真菌 學(xué)治愈。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，在用本發(fā)明的納米乳劑治療后，至少約7%、至少約 8%、至少約9%、至少約10%、至少約11%、至少約12%、至少約13%、至少約14%、至少約 15%、至少約16%、至少約17%、至少約18%、至少約19%、至少約20%、至少約21%、至少 約22 %、至少約23 %、至少約M%、至少約25 %、至少約沈%、至少約27 %、至少約觀％、至 少約或至少約30%的受治療的患者群體根據(jù)任何上述治療時(shí)間間隔(即，停止治療后 1周、停止治療后2周，等等)，表現(xiàn)出治療的真菌感染和/或甲癬的真菌學(xué)治愈。在本發(fā)明 的又一實(shí)施方式中，與使用常規(guī)的非納米乳劑局部抗真菌治療(例如Penlac )所獲得的 真菌學(xué)治愈率相比，本發(fā)明的納米乳劑提供了改善的真菌學(xué)治愈率。在本發(fā)明的一些實(shí)施 方式中，與常規(guī)的非納米乳劑治療(例如Penlac )相比，根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑獲得的 真菌學(xué)治愈與常規(guī)的非納米乳劑治療的真菌治愈之間的差異是25%或更高、50%或更高、 75%或更高、100%或更高、125%或更高、150%或更高、175%或更高、200%或更高、225% 或更高、250%或更高、275%或更高、300%或更高、325%或更高、350%或更高、375%或更 高、400%或更高、425%或更高、450%或更高、475%或更高或500%或更高。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述納米乳劑包含(a)水相；(b)約的油到約 80%的油；(c)約0. 的有機(jī)溶劑到約50%的有機(jī)溶劑；(d)約0. 001%的表面活性劑或 洗滌劑到約10%的表面活性劑或洗滌劑；(e)約0.0005%到約1.0%的螯合劑；或(f)其 任何組合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，所述納米乳劑包含(a)約10%的油到約80%的 油；(b)約的有機(jī)溶劑到約50%的有機(jī)溶劑；(c)以約0. 到約10%的量存在的至少 一種非離子表面活性劑；⑷以約0. 01%到約2%的量存在的至少一種陽離子試劑；(e)約 0.0005%到約1.0%的螯合劑；或(f)其任何組合。所述納米乳劑可以進(jìn)一步包含另外的 活性劑，例如，抗真菌劑。在本發(fā)明的又一實(shí)施方式中，所述納米乳劑另外包括至少一種適合的或理想的在 治療甲癬中有用的活性劑。所述活性劑可以以治療有效量存在，例如，約0. 至約99%、 約3 %至約80 %、約5 %至約60 %、約10 %至約50 %或其任何組合(例如，約3 %至約 10% )。納米乳劑中存在的每種成分的量是指治療性的納米乳劑，而不是體外待測(cè)試的納 米乳劑。這是重要的，因?yàn)轶w外測(cè)試的納米乳劑，例如，在實(shí)施例中描述的納米乳劑，一般比 要用于治療用途(例如局部使用)的納米乳劑具有更低濃度的油、有機(jī)溶劑、表面活性劑或 洗滌劑，以及螯合劑(如果存在的話)。這是因?yàn)轶w外試驗(yàn)不需要納米乳劑液滴橫貫皮膚或 其他阻擋物。對(duì)于局部(或皮內(nèi)的)應(yīng)用而言，成分的濃度必需更高以產(chǎn)生治療性的納米 乳劑。然而，體外測(cè)試的納米乳劑中使用的每種成分的相對(duì)量適合于治療使用的納米乳劑， 因而，可成比擴(kuò)大體外量以制備治療組合物，并且體外數(shù)據(jù)可很好的預(yù)示局部施用成功。A.定義在此使用如在下文和整個(gè)申請(qǐng)中闡述的幾個(gè)定義來描述本發(fā)明。本文使用的“約”會(huì)被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，并且其在一定程度上依賴于使用 該詞的語境而變化。如果對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言在使用該詞的語境中不清楚該術(shù)語 的使用時(shí)，“約”是指具體術(shù)語的正負(fù)10%。術(shù)語“緩沖液”或“緩沖劑”是指當(dāng)將其添加至溶液中時(shí)使得該溶液抵抗PH值的改變的物質(zhì)。術(shù)語“螯合物”或“螯合劑”是指具有可用于鍵合至金屬離子的孤對(duì)電子的一個(gè)以 上原子的任何物質(zhì)。術(shù)語“稀釋”是指利用由PBS或水(例如diH20)或其他水溶性成分構(gòu)成的水性系 統(tǒng)，將本發(fā)明的納米乳劑或由本發(fā)明的納米乳劑衍生的那些納米乳劑稀釋到期望的濃度。術(shù)語“親水親油平衡指數(shù)”和“HLB指數(shù)”是指表面活性劑分子化學(xué)結(jié)構(gòu)與它們 的表面活性相關(guān)的指數(shù)。HLB指數(shù)可以通過Meyers (Meyers，Surfactant Science and Technology, VCH Publishers Inc. , New York，pp. 231-245 [1992]，通過引用并入本文)所 描述的多種經(jīng)驗(yàn)公式來計(jì)算。如本文使用的，表面活性劑的HLB指數(shù)是在McCutcheon' s Volume 1 :Emulsifiers and Detergents North American Edition, 1996 (通過弓|用并入 本文)中分配給表面活性劑的HLB指數(shù)。商售的表面活性劑的HLB指數(shù)為0到約70或更 高。在水中具有高溶解度和增溶性質(zhì)的親水性表面活性劑處在上述數(shù)值范圍的高值一端， 而在水中具有低溶解度、在油中是水的良好增溶劑的表面活性劑處在上述數(shù)值范圍的低值 一端。本文使用的術(shù)語“納米乳劑”包括分散體或液滴，以及其他脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，當(dāng)與水不混 溶的油相與水相混合時(shí)，所述其他脂質(zhì)結(jié)構(gòu)可由驅(qū)動(dòng)非極性殘基(即，長烴鏈)遠(yuǎn)離水和驅(qū) 動(dòng)極性頭部基團(tuán)朝向水的疏水力來形成。這些其他脂質(zhì)結(jié)構(gòu)包括，但不限于單層、稀少層 (paucilamelIar)和多層脂質(zhì)囊泡、膠束和薄層相。所述液滴具有小于約IOOOnm的平均直徑。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”或“藥理學(xué)上可接受的”是指當(dāng)施用于宿主 (例如，動(dòng)物或人)時(shí)基本上不產(chǎn)生不利的過敏反應(yīng)或免疫反應(yīng)的組合物。這樣的制劑包括 任何藥學(xué)上可接受的劑型。本文使用的“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和所有溶劑、分散 介質(zhì)、包被、潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)、等滲劑和吸收延遲劑、崩解劑(例如，馬鈴薯 淀粉或淀粉羥基乙酸鈉)，等等。當(dāng)涉及“穩(wěn)定的納米乳劑”時(shí)，術(shù)語“穩(wěn)定的”是指所述納米乳劑保持其作為乳劑 的結(jié)構(gòu)。期望的納米乳劑結(jié)構(gòu)，例如，可由期望的尺寸范圍、乳劑科學(xué)的宏觀觀察結(jié)果(是 否可見一個(gè)或一個(gè)以上層、是否可見沉淀)、PH值以及一種或一種以上成分的穩(wěn)定濃度來 表征。本文使用的術(shù)語“受試者”是指通過本發(fā)明的組合物待治療的生物體。這樣的生 物體包括動(dòng)物(馴養(yǎng)的動(dòng)物物種，野生動(dòng)物)和人類。術(shù)語“表面活性劑”是指具有極性頭部基團(tuán)和疏水性的尾部的任何分子，所述極性 頭部基團(tuán)積極地傾向于被水溶劑化，所述疏水性的尾部不易被水溶劑化。術(shù)語“陽離子表面 活性劑”是指具有陽離子頭部基團(tuán)的表面活性劑。術(shù)語“陰離子表面活性劑”是指具有陰離 子頭部基團(tuán)的表面活性劑。本文使用的術(shù)語“全身活性藥物”被廣泛地使用來表明其施用不必靠近感染源并 且其含量可在遠(yuǎn)離施用位置的位置測(cè)出的物質(zhì)或組合物(例如，口服施用藥物，其中藥物 的含量在血流中或在組織或器官中發(fā)現(xiàn))。本文使用的術(shù)語“局部地”是指本發(fā)明的組合物施用于皮膚或感染的組織和粘膜 細(xì)胞和組織的表面(例如，肺泡、口腔、舌、舌下、咀嚼粘膜或鼻粘膜，以及中空器官或身體
36空腔中的其他組織和細(xì)胞)。本文使用的術(shù)語“局部活性劑”是指被施用于皮膚或粘膜表面的本發(fā)明的組合物。 會(huì)在受試者的施用(接觸)位置之處或附近產(chǎn)生期望的藥理學(xué)結(jié)果。B.本發(fā)明的納米乳劑的性質(zhì)本發(fā)明提供了在有需要的人類受試者中殺死引起真菌、酵母菌和/或霉菌感染的 真菌、酵母菌和/或霉菌病原體的方法，其中所述真菌、酵母菌和/或霉菌病原體是毛癬菌 屬物種、表皮癬菌屬物種、念珠菌屬物種、小孢子菌屬物種、曲霉屬物種、擬青霉屬物種、鐮 刀菌屬物種、支頂孢屬物種、毛殼菌屬物種、莖點(diǎn)霉屬物種、帚霉屬物種、柱霉屬物種、鏈格 孢屬物種、附球菌屬物種和/或彎孢霉屬物種，或其組合。所述方法包括將治療有效量的納 米乳劑局部或皮內(nèi)施用于人類或動(dòng)物受試者。此外，本發(fā)明的納米乳劑在局部施用之后，能夠穿透天然阻擋物，所述天然阻擋物 通常對(duì)抗人體中其他局部施用的藥劑的滲透。本發(fā)明的納米乳劑有效地治療和/或控制真 菌、酵母菌、病毒和/或霉菌感染，而不被全身地吸收和/或引起對(duì)施用位置的明顯刺激。所 述納米乳劑液滴橫貫皮膚毛孔和毛囊。此外，因?yàn)橐呀?jīng)突破了天然的皮膚阻擋物，所述納米 乳劑可以被損傷的或患病的皮膚、外側(cè)或近中心甲褶和/或甲床部分吸收。根據(jù)本發(fā)明的 納米乳劑不完全依靠滲透指甲到達(dá)真菌感染的位置、甲床和/或基質(zhì)。所述納米乳劑通過 殺死或抑制真菌、酵母菌和/或霉菌病原體的生長，引起真菌、酵母菌和/或霉菌病原體失 去致病性或其任何組合來有效地治療真菌、酵母菌和/或霉菌感染。本發(fā)明的納米乳劑有效地治療和/或控制真菌、酵母菌和/或霉菌感染，而不被全 身吸收和/或引起對(duì)施用位置的明顯刺激。納米乳劑可以是針對(duì)真菌、酵母菌和/或霉菌病原體的殺真菌劑、抑真菌劑或其 組合。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述納米乳劑具有窄分布的MIC(最小抑制濃度)和 MFC(最小殺真菌濃度)值。當(dāng)納米乳劑是殺真菌劑時(shí)，納米乳劑的MIC和MFC相差小于或等 于四倍。當(dāng)納米乳劑是抑真菌劑時(shí)，納米乳劑的MIC和MFC相差大于四倍。參見圖3。MFC 有時(shí)稱為MLC (最小致死濃度)。例如，圖3圖示比較了對(duì)于紅色毛癬菌的真菌分離物，本發(fā)明的納米乳劑的殺真 菌效果和目前用于治療真菌感染的其他抗真菌藥物的效果，表示為最小抑制濃度(MIC)和 最小殺真菌濃度(MFC)值。(A)納米乳劑(“NB-002，，) ； (B)特比萘芬；(C)環(huán)吡酮胺；和 (D)伊曲康唑。對(duì)于紅色毛癬菌的不同的臨床分離物，納米乳劑是持續(xù)殺真菌的(MFC MIC 比例< 4)，而其他抗真菌藥物產(chǎn)生抑真菌的(MFC MIC >4)或殺真菌的效果。與抑真菌 治療相比，殺真菌治療是更加理想的，因?yàn)闅⒄婢鷦┰谕耆爸斡备腥疽约胺乐垢腥緩?fù)發(fā) 方面更有效得多，并且不依賴于功能性免疫系統(tǒng)。此外，納米乳劑對(duì)于真菌、酵母菌和/或霉菌病原體可以是治療有效的。優(yōu)選的， 所述納米乳劑是殺真菌的或抑真菌的，并且對(duì)于真菌分生孢子、菌絲和菌絲體、酵母菌單倍 和二倍細(xì)胞、和霉菌以及其任何組合是有效的。針對(duì)毛癬菌屬物種、針對(duì)表皮癬菌屬物種、 小孢子菌屬物種的約0. 25 μ g陽離子試劑/mL到約100 μ g陽離子試劑/mL的MIC值，或針 對(duì)念珠菌屬物種的約0. 25 μ g陽離子試劑/mL到約32 μ g陽離子試劑/mL的MIC值表明納 米乳劑抑制真菌或酵母菌或霉菌的生長。在本發(fā)明的示范性的實(shí)施方式中(1)生物體是毛癬菌屬物種，MIC從約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離子試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(2)生物體是表皮癬菌屬物種，MIC從約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離 子試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(3)生物體是念珠菌屬物種，MIC從約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離子 試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(4)生物體是小孢子菌屬物種，MIC從約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離 子試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(5)生物體是曲霉屬物種，MIC從約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離子試 劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(6)生物體是擬青霉屬物種，MIC從約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離子 試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(7)生物體是鐮刀菌屬物種，MIC從約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離子 試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(8)生物體是支頂孢屬物種，MIC從約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離子 試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(9)生物體是毛殼菌屬物種，MIC從約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離子 試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(10)生物體是莖點(diǎn)霉屬物種，MIC從約0.25 Ug陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離 子試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(11)生物體是帚霉屬物種，MIC從約0.25 Ug陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離子 試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(12)生物體是柱霉屬物種，MIC從約0.25 Ug陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離子 試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(13)生物體是鏈格孢屬物種，MIC從約0.25 Ug陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離 子試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；(14)生物體是附球菌屬物種，MIC從約0.25 Ug陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離 子試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml ；或(15)生物體是彎孢霉屬物種，MIC從約0.25 Ug陽離子試劑/ml到約25 μ g陽離 子試劑/ml，和/或MFC從約0.25 yg陽離子試劑/ml到約100 μ g陽離子試劑/ml。本發(fā)明的納米乳劑是安全的并可以成功地治療和/或完全治愈真菌、酵母菌和/ 或霉菌感染，而不引起明顯的皮膚刺激或被全身吸收。所述納米乳劑結(jié)合至真菌細(xì)胞表面， 殺死或抑制細(xì)胞的生長并防止感染的生長/傳播。進(jìn)一步，本發(fā)明的納米乳劑殺死真菌的 休眠孢子或菌絲，因而限制了疾病復(fù)發(fā)的可能性。C.本發(fā)明的納米乳劑的穩(wěn)定性本發(fā)明的納米乳劑在約40°C和約75%的相對(duì)濕度下可以是穩(wěn)定的，持續(xù)至少約1 個(gè)月的時(shí)間、至少約3個(gè)月的時(shí)間、至少約6個(gè)月的時(shí)間、至少約12個(gè)月的時(shí)間、至少約18 個(gè)月的時(shí)間、至少約2年的時(shí)間、至少約2. 5年的時(shí)間或至少約3年的時(shí)間。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的納米乳劑在大約25°C和約60%的相對(duì)濕 度下可以是穩(wěn)定的，持續(xù)至少約1個(gè)月的時(shí)間、至少約3個(gè)月的時(shí)間、至少約6個(gè)月的時(shí)間、至少約12個(gè)月的時(shí)間、至少約18個(gè)月的時(shí)間、至少約2年的時(shí)間、至少約2. 5年的時(shí)間、或 至少約3年的時(shí)間、至少約3. 5年的時(shí)間、至少約4年的時(shí)間、至少約4. 5年的時(shí)間或至少 約5年的時(shí)間。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的納米乳劑在大約4°C下可以是穩(wěn)定的，持續(xù) 至少約1個(gè)月的時(shí)間、至少約3個(gè)月的時(shí)間、至少約6個(gè)月的時(shí)間、至少約12個(gè)月的時(shí)間、 至少約18個(gè)月的時(shí)間、至少約2年的時(shí)間、至少約2. 5年的時(shí)間、至少約3年的時(shí)間、至少 約3. 5年的時(shí)間、至少約4年的時(shí)間、至少約4. 5年的時(shí)間、至少約5年的時(shí)間、至少約5. 5 年的時(shí)間、至少約6年的時(shí)間、至少約6. 5年的時(shí)間、或至少約7年的時(shí)間。D.真菌感染待治療、預(yù)防和/或治愈的真菌、酵母菌和/或霉菌感染可以是癬感染、皮膚癬菌 病或皮膚癬菌瘤。本文所述的真菌感染包括但不限于人類指甲、甲床、指甲基質(zhì)、指甲板的 感染、甲溝炎、慢性甲溝炎，等等。待治療、預(yù)防和/或治愈的這些病癥的具體實(shí)例包括但不 限于足癬、甲癬、圓癬、股癬、發(fā)癬、手癬、須癬、面癬、花斑癬、甲癬、真菌角膜炎或其任何組
口 o本文定義的甲癬是引起指甲的增厚和變色、有時(shí)伴有疼痛和失能的甲床的慢性持 續(xù)性真菌感染。甲癬可以由，例如，皮膚真菌或絲狀真菌弓I起，所述皮膚真菌或絲狀真菌例 如，毛癬菌屬物種、表皮癬菌屬物種、鐮刀菌屬物種、曲霉屬物種、擬青霉屬物種、支頂孢屬 物種、柱霉屬物種、帚霉屬物種、足放線病菌屬物種、鏈格孢屬物種、附球菌屬物種、彎孢霉 屬物種、莖點(diǎn)霉屬物種、毛殼菌屬物種和小孢子菌屬物種。E.病原體在本發(fā)明中涉及的真菌感染由毛癬菌屬物種、表皮癬菌屬物種、念珠菌屬物種、小 孢子菌屬物種、曲霉屬物種、擬青霉屬物種、鐮刀菌屬物種、支頂孢屬物種、毛殼菌屬物種、 莖點(diǎn)霉屬物種、帚霉屬物種、柱霉屬物種、鏈格孢屬物種、附球菌屬物種、彎孢霉屬物種或其 組合引起。本發(fā)明涵蓋治療這些屬的任何物種引起的感染的方法和組合物。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，用本發(fā)明的納米乳劑待治療、預(yù)防和/或治愈的真 菌、酵母菌和/或霉菌感染由下列菌引起紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、須毛癬菌、蘇丹奈斯 毛癬菌、疣狀毛癬菌、阿耶羅毛癬菌、同心性毛癬菌、馬毛癬菌、意瑞奈斯毛癬菌、淡黃毛癬 菌、光輝毛癬菌、趾間毛癬菌、麥格毛癬菌、豆形毛癬菌、許蘭毛癬菌、猴毛癬菌、土毛癬菌、 斷發(fā)毛癬菌、范布魯西米氏毛癬菌、紫色毛癬菌、楊德氏毛癬菌、絮狀表皮癬菌、斯托克表 皮癬菌、白色念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠 菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、高里念珠菌、杜氏念珠菌、犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、 奧杜安小孢子菌、雞禽小孢子菌、鐵銹色小孢子菌、扭曲小孢子菌、矮小小孢子菌、庫克小 孢子菌、范布瑞西米小孢子菌、黑附球菌、聚多曲霉、土曲霉、黑曲霉、土曲霉、煙曲霉、黃曲 霉、棒曲霉、灰綠曲霉群、構(gòu)巢曲霉、米曲霉、土曲霉、焦曲霉、花斑曲霉、淡紫擬青霉、宛氏 擬青霉、尖孢鐮刀菌、腐皮鐮刀菌、半裸鐮刀菌、Chaetomium atrobrunneum、糞生毛殼菌、 求€冑胃、Chaetomium strumarium>Scopulariopsis Candida、Scopulariopsis koningii、TjS 3 # ^ > It灰質(zhì)Scopulariopsis trigonospora> 布 Il月氏 _、Scopulariopsis chartarum、0音Scopulariopsis asperula> Bh
柱霉、Scytalidium infestans、日本柱霉、木生柱霉、交鏈格孢、紙鏈格孢、石竹鏈格孢、Alternaria geophilia、感染鏈格孢、匍柄鏈格孢、極細(xì)鏈格孢、短孢彎孢、暗色彎孢霉、膝 彎孢霉膝彎孢霉、新月彎孢霉、蒼白彎孢霉、塞內(nèi)加爾彎孢霉、疣狀彎孢霉或其任何組合。本文定義的霉病包括但不限于由下列物質(zhì)引起的感染真菌支頂孢屬物種、曲霉 屬物種(例如，聚多曲霉、土曲霉、黑曲霉)、鐮刀菌屬物種(例如，尖孢鐮刀菌、腐皮鐮刀菌、 半裸鐮刀菌)、帚霉屬物種(例如，短帚霉)、足放線病菌屬物種、鏈格孢屬物種、淡紫擬青 霉、Epiccocum nigrum、莖點(diǎn)霉屬物種、毛殼菌屬物種、彎孢霉屬物種和柱霉屬物種(例如， 暗色柱霉)。本文定義的酵母菌包括但不限于引起酵母菌感染的念珠菌屬物種，所述感染包括 甲周區(qū)域和甲床下方的區(qū)域的感染、甲癬、指甲營養(yǎng)不良、甲松離和慢性甲溝炎。此外，皮膚 的念珠菌感染可以在手指、腳趾、肛門周圍、陰莖、下垂的乳房下方、或在生殖器皮膚皺襞之 間發(fā)生。念珠菌屬物種的實(shí)例包括但不限于白色念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌。F.納米乳劑本文定義的術(shù)語“納米乳劑”是指分散體或液滴或任何其他脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明中所 涉及的典型的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)包括，但不限于，單層、稀少層(paucilamellar)和多層脂質(zhì)囊泡、 膠束和薄層相。本發(fā)明的納米乳劑包含液滴，所述液滴的平均直徑小于約l，000nm、小于約 950nm、小于約900nm、小于約850nm、小于約800nm、小于約750nm、小于約700nm、小于約 650nm、小于約600nm、小于約550nm、小于約500nm、小于約450nm、小于約400nm、小于約 350nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm或其任何組合。在一種實(shí) 施方式中，所述液滴具有大于約125nm以及小于或等于約300nm的平均直徑。在不同的實(shí) 施方式中，所述液滴具有大于約50nm或大于約70nm，以及小于或等于約125nm的平均直徑。1.水相所述水相可以包含任何類型的水相，包括但不限于，水(例如，H20、蒸餾水、自來 水)和溶液(例如，磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液)。在一些實(shí)施方式中，所述水相包含pH值 為約4到10、優(yōu)選地為約6到8的水。所述水可以是去離子的(在下文中“DiH20”)。在一 些實(shí)施方式中，所述水相包含磷酸鹽緩沖鹽水溶液(PBS)。所述水相可以進(jìn)一步是無菌的和 無熱原的。2.有機(jī)溶劑本發(fā)明的納米乳劑中的有機(jī)溶劑包括但不限于=C1-C12醇類、二醇、三醇、二烷基磷 酸酯、諸如三-η-丁基磷酸酯之類的三烷基磷酸酯、其半合成衍生物及其組合。在本發(fā)明的 一個(gè)方面，所述有機(jī)溶劑是選自非極性溶劑、極性溶劑、質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑的醇類。用于納米乳劑的適合的有機(jī)溶劑包括但不限于乙醇、甲醇、異丙醇、甘油、中鏈甘 油三酯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞砜(DMSO)、乙酸、正丁醇、丁二醇、香料醇類、異丙醇、 正丙醇、甲酸、丙二醇、甘油、山梨醇、工業(yè)用甲醇變性酒精、三乙酰甘油酯、己烷、苯、甲苯、 乙醚、氯仿、1，4_ 二氧雜環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲 酸、其半合成衍生物，以及其任何組合。3.油相本發(fā)明的納米乳劑中的油可以是任何化妝品或藥學(xué)上可接受的油。所述油可以是 揮發(fā)性的或非揮發(fā)性的，可以選自動(dòng)物油、植物油、天然油、合成油、烴類油、硅氧烷油、其半合成的衍生物及其組合。適合的油包括但不限于礦物油、角鯊烯油、香味油、硅油、精油、水不溶的維生素、 異丙基硬脂酸酯、硬脂酸丁酯、辛基棕櫚酸酯、鯨蠟醇十六酸酯、十三烷醇山崳酯、二異丙基 己二酸酯、癸二酸二辛酯、薄荷基氨基苯甲酸酯、十六烷基碘苯腈辛酸酯、辛基水楊酸酯、 十四烷酸異丙酯、新戊二醇二癸酸酯鯨蠟醇、Ceraphyls 、癸基油酸酯、二異丙基己二酸 酯、C12_15烷基乳酸酯、十六烷基乳酸酯、月桂基乳酸酯、異硬脂醇新戊酸酯、十四烷基乳酸 酯、異鯨蠟醇硬脂酰硬脂酸酯、辛基十二醇硬脂酰硬脂酸酯、烴類油、異鏈烷烴、流體石蠟、 異構(gòu)十二烷、礦脂、摩洛哥堅(jiān)果油、加拿大芥花油、辣椒油、椰子油、玉米油、棉花子油、亞麻 籽油、葡萄籽油、芥子油、橄欖油、棕櫚油、棕櫚堅(jiān)果油、花生油、松籽油、罌粟籽油、南瓜子 油、米糠油、紅花油、茶油、塊菌油、植物油、杏(仁)油、希蒙德木油(加州希蒙得木種子 油)、葡萄籽油、夏威夷果油、麥芽油、杏仁油、菜籽油、葫蘆油、大豆油、芝麻油、榛子油、玉米 油、向日葵油、大麻籽油、白檀香油(bois oil)、kuki堅(jiān)果仁油、鱷梨油、核桃油、魚油、刺柏 子油、多香果油、檜油、籽油、杏仁籽油、茴香子油、芹菜子油、枯茗籽油、肉豆蔻籽油、葉油、 羅勒葉油、月桂葉油、肉桂葉油、荔枝草葉油、桉樹葉油、檸檬草葉油、白千層葉油、奧杜那干 酪葉油、廣藿香葉油、薄荷葉油、松葉油、迷迭香葉油、綠薄荷葉油、茶樹葉油、百里香葉油、 鹿蹄草葉油、花油、春黃菊油、鼠尾草油、丁香油、天竺葵花油、牛膝草花油、茉莉花油、熏衣 草花油、松紅梅花油、Marhoram花油、橙花油、玫瑰花油、依蘭樹花油、栲皮油、肉桂皮油、桂 皮油、黃樟樹皮油、桐油、樟木油、柏木油、玫瑰木油、檀香油、地下莖(姜)桐油、松香油、蘭 丹油、沒藥油、果皮油、香檸檬果皮油、葡萄柚果皮油、檸檬果皮油、石灰果皮油、橙皮油、柑 桔皮油、根油、纈草油、油酸、亞油酸、油醇、異硬脂醇、其半合成衍生物和其任何組合。所述油可以進(jìn)一步包含硅氧烷成分，例如，揮發(fā)性的硅氧烷成分，所述揮發(fā)性的硅 氧烷成分可以是硅氧烷成分中的溶膠油，或可以與其他硅氧烷和非硅氧烷、揮發(fā)性的和非 揮發(fā)性油結(jié)合。適合的硅氧烷成分包括但不限于甲基苯基聚硅氧烷、西甲硅氧烷、二甲基 硅氧烷、苯基三甲基硅氧烷(或其有機(jī)改性的形式)、聚硅氧烷的烷基衍生物、十六烷基二 甲硅氧烷、月桂基三甲硅氧烷、聚硅氧烷的羥基化的衍生物，例如，聚二甲基硅氧烷醇、揮發(fā) 性硅氧烷油、環(huán)狀和線性的硅氧烷、環(huán)甲硅氧烷、環(huán)甲硅氧烷的衍生物、六甲基環(huán)三硅氧烷、 八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、揮發(fā)性的線性二甲聚硅氧烷、異十六烷、異二十烷、 異二十四烷、聚異丁烯、異辛烷、異十二烷、其半合成衍生物和其組合。揮發(fā)性油可以是有機(jī)溶劑，或者揮發(fā)性油可以是除有機(jī)溶劑之外還存在的揮發(fā)性 油。適合的揮發(fā)性的油包括但不限于萜烯、單萜、倍半萜、排氣劑、甘菊環(huán)烴、薄荷醇、樟腦、 側(cè)柏酮、百里香酚、橙花醇、芳樟醇、苧烯、香葉醇、紫蘇子醇、橙花叔醇、法呢醇、依蘭烯、沒 藥醇、法呢烯、驅(qū)蛔萜、土荊芥油、香茅醛、檸檬醛、香茅醇、母菊奧、蓍草、愈創(chuàng)烯、甘菊、其半 合成衍生物或其組合。在本發(fā)明的一個(gè)方面，硅氧烷成分中的揮發(fā)性油不同于油相中的油。4.表面活性劑/洗滌劑本發(fā)明的納米乳劑中的表面活性劑或洗滌劑可以是藥學(xué)上可接受的離子型表面 活性劑、藥學(xué)上可接受的非離子表面活性劑、藥學(xué)上可接受的陽離子表面活性劑、藥學(xué)上可 接受的陰離子表面活性劑、或藥學(xué)上可接受的兩性離子表面活性劑。示范性的有用的表面活性劑在Applied Surfactants -Principles andApplications. Tharwat F.Tadros, Copyright 8 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim ISBN :3-527-30629-3中描述，通過引用將其特別地并入本文。進(jìn)一步，所述表面活性劑可以是藥學(xué)上可接受的離子聚合物表面活性劑、藥學(xué)上 可接受的非離子聚合物表面活性劑、藥學(xué)上可接受的陽離子聚合物表面活性劑、藥學(xué)上可 接受的陰離子聚合物表面活性劑或藥學(xué)上可接受的兩性離子聚合物表面活性劑。聚合物表 面活性劑的實(shí)例包括但不限于，具有多個(gè)(至少一個(gè))聚環(huán)氧乙烷(PEO)側(cè)鏈的聚(甲基 丙烯酸甲酯)主干的接枝共聚物，聚羥基硬脂酸、烷氧基化的烷基酚甲醛縮合物、具有脂肪 酸疏水物的聚亞烷基二醇修飾的聚酯、聚酯、其半合成衍生物、或其組合。表面活性劑(surface active agent或surfactant)是兩親性分子，其由連接至 極性或離子型親水性部分的非極性疏水性部分組成，所述非極性疏水性部分通常是含有8 至18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴或氟碳化合物鏈。所述親水性部分可以是非離子型、離子型 或兩性離子型。在水相環(huán)境中烴鏈與水分子微弱地相互作用，而極性或離子頭部基團(tuán)通過 偶極或離子偶極相互作用與水分子強(qiáng)烈地相互作用。根據(jù)親水基團(tuán)的性質(zhì)，表面活性劑被 分成陰離子型、陽離子型、兩性離子型、非離子型和聚合物表面活性劑。適合的表面活性劑包括，但不限于包含9到10個(gè)乙二醇單元的乙氧基化的壬基 酚、包含8個(gè)乙二醇單元的乙氧基化的十一醇、聚氧乙烯00)失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚 氧乙烯00)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯00)失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯 (20)山梨糖醇酐單油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨 糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、乙氧基化氫化蓖麻油、月桂基硫酸鈉、環(huán)氧乙烷 和環(huán)氧丙烷的兩嵌段共聚物、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、基于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷 的四功能嵌段共聚物、甘油基單酯、甘油基癸酸酯、甘油基辛酸酯、甘油基椰油酸酯、甘油基 芥酸酯、甘油基羥基硬脂酸酯、甘油基異硬脂酸酯、甘油基羊毛脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘 油基亞油酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油基油酸酯、甘油基PABA、甘油基棕櫚酸酯、甘油基蓖 麻醇酸酯、甘油基硬脂酸酯、甘油基巰基乙酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二油酸脂、甘油 基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、甘油基倍半油酸酯、甘油基硬脂酸酯乳酸酯、聚氧乙 烯十六烷基/硬脂?；选⒕垩跻蚁┠懝檀济?、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯 硬脂酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂?；?、聚氧 乙烯十四烷基醚、類固醇、膽固醇、β谷固醇、沒藥醇、醇的脂肪酸酯、十四烷酸異丙酯、脂 肪-異丙基η- 丁酸酯、異丙基η-己酸酯、異丙基η-癸酸酯、異丙基棕櫚酸酯、辛基十二基 肉豆蔻酸酯、烷氧基化的醇類、烷氧基化的酸、烷氧基化的酰胺、烷氧基化的糖類衍生物、天 然油和蠟的烷氧基化的衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、壬苯醇醚-14、PEG-8月桂 酸酯、PEG-6可可酰胺、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG40羊毛脂、PEG-40蓖麻油、 PEG-40氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醚、甘油基二酯、聚氧乙烯硬脂酰基醚、聚氧乙烯十四烷 基醚和聚氧乙烯月桂基醚、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、 其半合成衍生物或其混合物。其他適合的表面活性劑包括但不限于非離子的脂質(zhì)，例如，甘油基月桂酸酯、甘 油基肉豆蔻酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、其半合成衍生物和其混合物。在其他實(shí)施方式中，所述表面活性劑是具有約2個(gè)到約100個(gè)基團(tuán)的聚氧乙烯頭 部基團(tuán)的聚氧乙烯脂肪醚、或具有I--(OCH2CH2)y-OH結(jié)構(gòu)的烷氧基化的醇類，其中R5是具有約6個(gè)到約22個(gè)碳原子的分支或不分支的烷基基團(tuán)，y為約4至約100，優(yōu)選地，為約10 至約100。優(yōu)選地，所述烷氧基化的醇類是&是月桂基基團(tuán)且y的平均值為23的物質(zhì)。在不同的實(shí)施方式中，所述表面活性劑是烷氧基化的醇類，其是羊毛脂醇的乙氧 基化的衍生物。優(yōu)選地，羊毛脂醇的乙氧基衍生物是羊毛脂醇醚-10 (Ianeth-IO)，其是平均 乙氧基化值為10的羊毛脂醇的聚乙二醇醚。非離子型表面活性劑包括但不限于乙氧基化的表面活性劑、乙氧基化的醇類、乙 氧基化的烷基酚、乙氧基化的脂肪酸、乙氧基化的單烷醇酰胺(monoalkaolamide)、乙氧基 山梨糖醇酐酯、乙氧基化脂肪氨基、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、二(聚乙二醇二 [咪唑羰 基])、壬苯醇醚-9、二(聚乙二醇二 [咪唑羰基])』1~01；35』1^」《56』1^」《72』1^」《76、 Brij 92V、Brij 97、Brij 58P、Cremophor EL、十乙二醇單十二烷基醚、N-癸?；?N-甲基 葡糖胺、η-癸基α -D-批喃葡萄糖苷、癸基β -D-麥芽糖苷、η-十二烷酰-N-甲基葡糖酰胺、 η-十二烷基α-D-麥芽糖苷、η-十二烷基β-D-麥芽糖苷、η-十二烷基β-D-麥芽糖苷、七 乙二醇單癸基醚、七乙二醇單十二烷基醚、七乙二醇單十四烷基醚、正十六烷基β-D-麥芽 糖苷、六乙二醇單十二烷基醚、六乙二醇單十六烷基醚、六乙二醇單十八烷基醚、六乙二醇 單十四烷基醚、Ig印al CA-630,Igepal CA-630、甲基-6-0-(N-庚基氨基甲?；?-α-D-吡 喃葡萄糖苷、九乙二醇單十二烷基醚、N-N-壬酰基-N-甲基葡糖胺、八乙二醇單癸基醚、八 乙二醇單十二烷基醚、八乙二醇單十六烷基醚、八乙二醇單十八烷基醚、八乙二醇單十四烷 基醚、辛基-β -D-吡喃葡萄糖苷、五乙二醇單癸基醚、五乙二醇單十二烷基醚、五乙二醇單 十六烷基醚、五乙二醇單己基醚、五乙二醇單十八烷基醚、五乙二醇單辛基醚、聚乙二醇二 縮水甘油醚、聚乙二醇醚W-1、聚氧乙烯10十三烷基醚、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯 20異十六烷基醚、聚氧乙烯20油烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚 氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯二(咪唑基羰基)、聚氧乙烯25丙二醇硬脂酸酯、來自皂樹皮 的皂角苷、3卩&11，20、5 &11 40、5 &11 60、5 &11 65、5 &11 80、5 &11 85、16印^01 15-S-12、
Tergitol 15-S-30、Tergitol 15_S_5、Tergitol 15_S_7、Tergitol 15_S_9、Tergitol ΝΡ—10、 Tergitol NP_4、 Tergitol ΝΡ—40、 Tergitol NP_7、 Tergitol NP_9、 TergitoU Tergitol TMN-10、Tergitol ΤΜΝ-6、十四烷基-β-D-麥芽糖苷、四乙二醇單癸基醚、四乙 二醇單十二烷基醚、四乙二醇單十二烷基醚、四乙二醇單十四烷基醚、三乙二醇單癸基醚、 三乙二醇單十二烷基醚、三乙二醇單十六烷基醚、三乙二醇單辛基醚、三乙二醇單十四烷基 醚、Triton CF-21、Triton CF-32、Triton DF-12、Triton DF-16、Triton GR-5M、Triton QS-15、Triton QS-44、Triton X-100、Triton X-102、Triton X-15、Triton X-151、Triton X-200、Triton X-207、Triton X_114、Triton X-165、Triton X-305、Triton X-405、 Triton X-45、Triton X-705_70、TffEEN 20, TWEEN 2U TffEEN 40, TffEEN 60, TffEEN 61、TffEEN 65, TffEEN 80, TWEEN 8U TTOEN 85、泰洛沙泊、n_ ^烷基 β -D-吡喃葡萄 糖苷、其半合成衍生物或其組合。此外，所述非離子表面活性劑可以是泊洛沙姆。泊洛沙姆是由聚氧乙烯嵌段其后 連接聚氧丙烯嵌段其后連接聚氧乙烯嵌段構(gòu)成的聚合物。聚氧乙烯和聚氧化丙烯的平均 單元數(shù)根據(jù)與聚合物相關(guān)的數(shù)字而改變。例如，最小的聚合物，泊洛沙姆101，由平均2個(gè) 單元的聚氧乙烯嵌段、平均16個(gè)單元的聚氧化丙烯嵌段、以及平均2個(gè)單元的聚氧乙烯嵌 段組成。泊洛沙姆從無色液體和膏劑到白色的固體。在化妝品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中，泊洛沙姆用于皮膚清潔劑、沐浴產(chǎn)品、香波、護(hù)發(fā)素、嗽口水、眼睛卸狀物和其它皮膚和頭發(fā)產(chǎn)品的 制劑中。泊洛沙姆的實(shí)施包括但不限于泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛 沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙 姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙 姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆觀2、泊洛沙 姆觀4、泊洛沙姆觀8、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆 338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸酯和泊 洛沙姆182 二苯甲酸酯。 適合的陽離子表面活性劑包括但不限于季銨化合物、烷基三甲基氯化銨化合物、 二烷基二甲基氯化銨化合物、陽離子的含鹵素化合物，例如，氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨、 芐基二甲基十六烷基氯化銨、芐基二甲基十四烷基氯化銨、芐基十二烷基二甲基溴化銨、芐 基三甲基四氯碘酸銨、二甲基二十八烷基溴化銨、十二烷基乙基二甲基溴化銨、十二烷基三 甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨、乙基十六烷基二甲基溴化銨、Girard試劑T、十六烷 基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、N，N'，N-聚氧乙烯(10)-N-牛羊脂-1，3-二氨 基丙烷、溴芐嘧棕胺、三甲基(十四烷基)溴化銨、1，3，5_三嗪-1，3，5QH，4H，6H)-三乙醇、 1-癸基銨、N-癸基-N，N-二甲基-氯化物、二癸基二甲基氯化銨、2-(2-(ρ-(二異丁基)甲 酚)乙氧基)乙基二甲基苯甲基氯化銨、2-(2-(ρ-(二異丁基)苯氧基)乙氧基)乙基二 甲基苯甲基氯化銨、烷基1或3苯甲基-1-(2-羥乙基)-2-咪唑啉氯化物、烷基二(2-羥 乙基)苯甲基氯化銨、烷基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲基3，4-二氯芐基氯化銨(100% C12)、烷基二甲基3，4_二氯芐基氯化銨(50% C14,40% C12U0% C16)、烷基二甲基3，4_二 氯苯甲基氯化銨(55% C14,23% C12,20% C16)、烷基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲基苯 甲基氯化銨(100% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(100% C16)、烷基二甲基苯甲基氯化銨 (41%C14,28% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(47% C12，18%C14)、烷基二甲基苯甲基氯 化銨(55% C16，20% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(58% C14，28% C16)、烷基二甲基苯 甲基氯化銨(60% C14，25% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(61 % C11，23% C14)、烷基二 甲基苯甲基氯化銨(61% C12、23% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(65% C12，25% C14)、 烷基二甲基苯甲基氯化銨(67% C12,24% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(67% C12,25% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(90% C14,5% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(93% C14、 4% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(95% C16,5% C18)、烷基二癸基二甲基氯化銨、烷基二 甲基苯甲基氯化銨(C12-16)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(C12-18)、二烷基的二甲基苯甲基 氯化銨、烷基二甲基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲基乙基溴化銨(90% C14,5% C16,5% C12)、烷基二甲基乙基溴化銨(混合的烷基和烯基基團(tuán)，如在大豆油的脂肪酸中一樣)、烷 基二甲基乙基苯甲基氯化銨、烷基二甲基乙基苯甲基氯化銨(60% C14)、烷基二甲基異丙 基苯甲基氯化銨(50% C12,30% C14U7% C16,3% C18)、烷基三甲基氯化銨(58% C18、 40% C16U% C14U% C12)、烷基三甲基氯化銨(90% C18U0% C16)、烷基二甲基(乙基 苯甲基)氯化銨(C12-18)、二-(C8-10)-烷基二甲基氯化銨、二烷基二甲基氯化銨、二烷基 甲基苯甲基氯化銨、二癸基二甲基氯化銨、二異癸基二甲基氯化銨、二辛基二甲基氯化銨、 十二烷基二(2-羥乙基)辛基氯化氫銨、十二烷基二甲基苯甲基氯化銨、十二烷基氨基甲 ?；谆谆郊谆然@、十七基羥基乙基咪唑啉氯化物、六氫-1，3，5-三(2-羥乙基)-S-三嗪、Myristalkonium氯化物(和)Quat RNIUM 14、N，N-二甲基-2-羥基丙基氯化
銨聚合物、η-十四烷基二甲基苯甲基氯化銨一水合物、辛基癸基二甲基氯化銨、辛基十二烷 基二甲基氯化銨、辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化銨、氧基二乙烯基二(烷基二 甲基氯化銨)、三甲氧基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化銨、三甲氧基甲硅烷基季銨鹽、 三甲基十二烷基苯甲基氯化銨、其半合成衍生物和其組合。示范性的含鹵素的陽離子化合物包括，但不限于十六烷基吡啶鹵化物、十六烷 基三甲基鹵化銨、十六烷基二甲基乙基鹵化銨、十六烷基二甲基芐基鹵化銨、十六烷基三 丁基鹵化膦、十二烷基三甲基鹵化銨，或十四烷基三甲基鹵化銨。在一些特定的實(shí)施方式 中，適合的陽離子的含鹵素化合物包括，但不限于，氯化十六烷基吡啶(CPC)、十六烷基三 甲基氯化銨、十六烷基芐基二甲基氯化銨、溴化十六烷吡啶(CPB)、十六烷基三甲基溴化銨 (CTAB)、十六烷基二甲基乙基溴化銨、十六烷基三丁基溴化膦、十二烷基三甲基溴化銨和 十四烷基三甲基溴化銨。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述含鹵素的陽離子化合物是CPC，然 而本發(fā)明的組合物不限于具有特定的含陽離子化合物的制劑。適合的陰離子表面活性劑包括但不限于羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、鵝去 氧膽酸、鵝去氧膽酸鈉鹽、膽酸、?；蚓d羊膽汁、去氫膽酸、去氧膽酸、去氧膽酸、去氧膽酸甲 酯、毛地黃皂苷、毛地黃毒苷配基、N, N-二甲基十二烷基胺N-氧化物、多庫酯鈉鹽、甘氨去 氧膽酸鈉鹽、甘氨膽酸水合物、合成的甘氨膽酸鈉鹽水合物，合成的甘氨去氧膽酸一水合 物、甘氨去氧膽酸鈉鹽、甘氨石膽酸3-硫酸二鈉鹽、甘氨石膽酸乙酯、N-十二烷基肌氨酸鈉 鹽、N-十二烷基肌氨酸溶液、N-十二烷基肌氨酸溶液、十二烷基硫酸鋰、十二烷基硫酸鋰、 十二烷基硫酸鋰、Lugol溶液、4型Niaproof 4、1-辛烷磺酸鈉鹽、1-丁烷磺酸鈉、1-癸烷磺 酸鈉、1-癸烷磺酸鈉、1-十二烷基磺酸鈉、無水1-庚烷磺酸鈉、無水ι-庚烷磺酸鈉、ι-壬烷 磺酸鈉、1-丙烷磺酸鈉一水合物、2-溴乙烷磺酸鈉、膽酸鈉水合物、絡(luò)膽酸鈉、去氧膽酸鈉、 去氧膽酸鈉一水合物、十二烷基硫酸鈉、無水己烷磺酸鈉、辛基硫酸鈉、無水戊烷磺酸鈉、牛 磺膽酸鈉、?；蛆Z去氧膽酸鈉鹽、?；侨パ跄懰徕c鹽一水合物、?；秦i去氧膽酸鈉鹽水合 物、?；鞘懰?-硫酸二鈉鹽、?；切苋パ跄懰徕c鹽、Trizma_ 十二烷基硫酸酯、TWEEN 80、 熊去氧膽酸、其半合成衍生物和其組合。適合的兩性離子表面活性劑包括但不限于N-烷基甜菜堿、月桂基氨基丙基二甲 基甜菜堿、烷基二甲基甘氨酸鹽、N-烷基氨基丙酸酯、最小值98% (TLC)的CHAPS、最小 值98% (TLC)的CHAPS、最小值98% (TLC)的用于電泳的CHAPS、CHAPS0、最小值98%的 CHAPS0、用于電泳的CHAPS0、3-(癸基二甲基銨)丙烷磺酸內(nèi)鹽、3-(十二烷基二甲基銨)丙 烷磺酸內(nèi)鹽、3_(十二烷基二甲基銨)丙烷磺酸內(nèi)鹽、3-(N，N-二甲基肉豆蔻基銨)丙烷磺 酸鹽、3-(N，N-二甲基十八烷基銨)丙烷磺酸鹽、3-(N，N-二甲基辛基銨)丙烷磺酸內(nèi)鹽、 3-(N, N- 二甲基棕櫚基銨)丙烷磺酸鹽，其半合成衍生物和其組合。在一些實(shí)施方式中，所述納米乳劑包含陽離子表面活性劑，其可以是氯化十六烷 基吡啶。在本發(fā)明的其他實(shí)施方式中，所述納米乳劑包含陽離子表面活性劑，所述陽離子 表面活性劑的濃度是小于約5.0%和大于約0.001%。在本發(fā)明的又一實(shí)施方式中，所述 納米乳劑包含陽離子表面活性劑，所述陽離子表面活性劑的濃度選自小于約5%、小于 約4. 5%、小于約4. 0%、小于約3. 5%、小于約3. 0%、小于約2. 5%、小于約2. 0%、小于 約1. 5%、小于約1. 0%、小于約0. 90%、小于約0. 80%、小于約0. 70%、小于約0. 60%、小
45于約0. 50%、小于約0. 40%、小于約0. 30%、小于約0. 20%或小于約0. 10%。進(jìn)一步，所 述納米乳劑中陽離子試劑的濃度是大于約0. 002%、大于約0. 003%、大于約0. 004%、大 于約0. 005%、大于約0. 006%、大于約0. 007%、大于約0. 008%、大于約0. 009%、大于約 0. 010%或大于約0. 001%。在一種實(shí)施方式中，所述納米乳劑中陽離子試劑的濃度是小于 約5. 0%和大于約0. 001%。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，所述納米乳劑包含至少一種陽離子表面活性劑和至 少一種非陽離子表面活性劑。所述非陽離子表面活性劑是非離子表面活性劑，例如，聚山梨 酸酯(Tween)，例如，聚山梨酸酯80或聚山梨酸酯20。在一種實(shí)施方式中，所述非離子表 面活性劑的濃度為約0. 05%到約7. 0%，或所述非離子表面活性劑的濃度為約0. 5%到約 4%。在本發(fā)明的又一實(shí)施方式中，所述納米乳劑包含與非離子表面活性劑結(jié)合的、濃度為 約0. 01%到約2%的陽離子表面活性劑。5.活性劑任選地，除了納米乳劑之外，將提供緩解或治療效果的、諸如抗真菌劑、抗酵母劑 或抗霉菌劑之類的第二活性劑摻入所述納米乳劑中，來實(shí)現(xiàn)改善活性劑的吸收或提供累加 /協(xié)同作用、或縮短治療持續(xù)時(shí)間。在治療、治愈或緩解甲真菌病感染、真菌感染或甲癬方面 有用的任何活性劑可摻入納米乳劑中，包括但不限于添加另一抗真菌劑。示范性的活性劑包括，但不限于(1)氮雜茂(咪唑)，(2)抗代謝物，(3)烯丙胺， (4)嗎啉，(5)葡聚糖合成抑制物(化學(xué)物家族棘白菌素)，(6)聚烯，(7)benoxaborales, (8)其他抗真菌/甲癬劑，和(9)新類型的抗真菌甲癬劑。氮雜茂的實(shí)例包括，但不限于聯(lián)苯芐唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、噻康唑、氟康 唑、伊曲康唑、酮康唑、普拉康唑、瑞扶康唑、泊沙康唑和伏立康唑。抗代謝物的實(shí)例包括但 不限于，氟胞嘧啶。烯丙胺的實(shí)例包括但不限于特比萘芬、萘替芬和阿莫羅芬。葡聚糖合 成抑制物的實(shí)例包括但不限于卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。聚烯的實(shí)例包括但不限 于兩性霉素B、制霉菌素和匹馬菌素。benoxaborale的實(shí)例是A擬690?？拐婢?甲癬劑 的其他實(shí)例包括但不限于灰黃霉素和環(huán)吡酮胺。最后，新類型的抗真菌/甲癬劑的實(shí)例包 括但不限于糞殼菌素衍生物和尼柯霉素。6.其他成分適于在本發(fā)明的納米乳劑中使用的其他化合物包括但不限于一種或一種以上溶 劑，例如，有機(jī)磷酸鹽式溶劑、填充劑、著色劑、藥學(xué)上可接受的賦形劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)齊U、 緩沖劑、螯合劑，等等。所述其他化合物可以混合到預(yù)先乳化的納米乳劑中，或所述其他化 合物可以添加到待乳化的原始混合物中。在這些實(shí)施方式的一些中，一種或一種以上其他 化合物在納米乳劑組合物即將使用之前混合到已有的納米乳劑組合物中。本發(fā)明的納米乳劑中適合的防腐劑包括但不限于氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨、 苯甲醇、氯己定、咪唑基脲、苯酚、山梨酸鉀、苯甲酸、溴硝丙二醇、氯甲酚、對(duì)羥苯甲酸酯、苯 氧乙醇、山梨酸、α -生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥茴醚、丁基化羥基甲 苯、抗壞血酸鈉、二(P-氯苯基二胍)己烷、3-(-4-氯苯氧基)_丙烷-1，2-二醇、甲基和甲 基氯異噻唑啉酮、焦亞硫酸鈉、檸檬酸、依地酸，其半合成衍生物和其組合。其他適合的防 腐劑包括，但不限于，苯甲醇、氯己定(二(P-氯苯基二胍)己烷)、氯苯甘醚(3-(-4-氯苯 氧基)_丙烷-1，2-二醇)、Kath0n CG(甲基和甲基氯異噻唑啉酮)、對(duì)羥苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基羥基苯甲酸酯)、苯氧乙醇(2-苯氧乙醇)、山梨酸(山梨酸鉀、山梨酸)、 Phenonip (苯氧乙醇、甲基、乙基、丁基、丙基對(duì)羥苯甲酸酯)、Phenoroc (苯氧乙醇0. 73%， 對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2%，對(duì)羥苯甲酸丙酯0.07% )、Liquipar Oil (異丙基、異丁基、丁基 對(duì)羥基苯甲酸酯)、Liquipar PE (70%苯氧乙醇，30% liquipar oil)、Nipaguard MPA(苯 甲醇(70% )、甲基和丙基對(duì)羥苯甲酸酯)、Nipaguard MPS(丙二醇、甲基和丙基對(duì)羥苯甲 酸酯)、Nipasept (甲基、乙基和丙基對(duì)羥苯甲酸酯)、Nipastat (甲基、丁基、乙基和丙基 對(duì)羥苯甲酸酯)、Elestab 388 (丙二醇中的苯氧乙醇加氯苯甘醚和對(duì)羥基苯甲酸甲酯)和 Killitol (7. 5%氯苯甘醚和7. 5%對(duì)羥基苯甲酸甲酯)。納米乳劑可以進(jìn)一步包含至少一種pH值調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的納米乳劑中適合的pH 值調(diào)節(jié)劑包括但不限于二乙醇胺、乳酸、單乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、磷酸鈉，其半合成 衍生物和其組合。此外，所述納米乳劑可以包含螯合劑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述螯合劑的 量為約0. 0005%到約1. 0%。螯合劑的實(shí)例包括但不限于肌醇六磷酸、多聚磷酸、檸檬酸、 葡糖酸、乙酸、乳酸、乙撐二胺、乙二胺四乙酸(EDTA)和二巰丙醇和其組合。優(yōu)選的螯合劑 是乙二胺四乙酸。所述納米乳劑可以包含緩沖劑，例如，藥學(xué)上可接受的緩沖劑。緩沖劑的實(shí)例包 括但不限于2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(彡99. 5% (NT) )，2-氨基-2-甲基丙醇 (彡 99. 0% (GC))，L-(+)-酒石酸(彡 99. 5% (T)), ACES (彡 99. 5% (T)), ADA (彡 99. 0% (T))，乙酸(彡99.5% (GC/T))，用于螢光的乙酸(彡99.5% (GC/T))，用于分子生物學(xué) 的乙酸銨溶液(H2O中約5M)，用于螢光的乙酸銨(彡99.0% (根據(jù)干物質(zhì)計(jì)算的，T))， 碳酸氫銨(彡99. 5 % (T))，檸檬酸二銨(彡99. 0 % (T))，甲酸銨溶液(H2O中10M)，甲酸 銨(>99.0% (根據(jù)干物質(zhì)計(jì)算的，NT))，草酸銨一水合物(>99.5% (室溫))，磷酸 氫二銨溶液Ol2O中2. 5M)，磷酸氫二銨(彡99. 0% (T))，磷酸二氫銨溶液Ol2O中2. 5M)， 磷酸二氫銨(彡99. 5% (T))，磷酸氫鈉銨四水合物(彡99. 5% (NT))，用于分子生物學(xué) 的硫酸銨溶液(H2O中3. 2M)，酒石酸二銨溶液(H2O中2M(20°C無色溶液))，酒石酸二銨 (^ 99.5% (T))，用于分子生物學(xué)的BES緩沖鹽水QX濃縮的)，BES(彡99.5% (T)), 用于分子生物學(xué)的BES( ^ 99.5%⑴)，用于分子生物學(xué)的BICINE緩沖溶液(H2O中 1M)，BICINE( ^ 99. 5% (T)), BIS-TRIS( ^99.0% (NT))，碳酸氫鹽緩沖溶液(> 0. IM Na2CO3, > 0. 2M NaHCO3)，硼酸(彡99. 5% (T))，用于分子生物學(xué)的硼酸(彡99. 5% (T))， CAPS( ^ 99.0% (TLC)),CHES( ^ 99. 5% (T))，乙酸鈣水合物(^ 99.0% (根據(jù)干物質(zhì)計(jì) 算，KT))，碳酸鈣沉淀(>99.0% (KT))，檸檬酸三鈣四水合物(>98.0% (根據(jù)干物質(zhì)計(jì) 算的，KT))，用于分子生物學(xué)的檸檬酸鹽濃縮溶液(H2O中1M)，無水檸檬酸(> 99. 5% (T))， 用于螢光的無水檸檬酸(彡99.5% (T))，二乙醇胺(彡99.5% (GC)), EPPS( ^99.0% (T))，用于分子生物學(xué)的乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物(彡99.0% (T))，甲酸溶液(H2O 中 1. 0M)，Gly-Gly-Gly ( ^ 99. 0% (NT))，Gly-Gly ( ^ 99. 5% (NT))，甘氨酸(彡 99. 0 % (NT))，用于螢光的甘氨酸(彡99.0% (NT))，用于分子生物學(xué)的甘氨酸(彡99.0% (NT)), 用于分子生物學(xué)的HEPES緩沖鹽水O倍濃縮)，HEPES( ^99.5% (T))，用于分子生物學(xué) 的HEPES ( ^ 99.5% (T))，咪唑緩沖溶液(H2O中1M)，咪唑(彡99. 5% (GC))，用于螢光的 咪唑(>99.5% (GC))，用于分子生物學(xué)的咪唑(>99.5% (GC))，脂蛋白重折疊緩沖液，醋酸鋰二水合物(彡99.0% (NT))，檸檬酸三鋰四水合物(彡99. 5% (NT) )，MES水合物 (^ 99.5% (T))，用于螢光的MES —水合物(彡99.5% (T))，用于分子生物學(xué)的MES溶 液(H2O中0.5M)，MOPS (彡99. 5% (T))，用于螢光的MOPS (彡99. 5% (T))，用于分子生物 學(xué)的M0PS(彡99. 5% (T))，用于分子生物學(xué)的乙酸鎂溶液(H2O中約1M)，乙酸鎂四水合物 (^99.0% (KT))，檸檬酸三鎂九水合物(>98.0% (根據(jù)干物質(zhì)計(jì)算的，KT))、甲酸鎂 溶液(H2O中的0. 5M)，磷酸氫二鎂三水合物(彡98. 0% (KT))，用于原位雜交的中和溶液， 用于分子生物學(xué)的草酸二水合物(彡99. 5% (RT)), PIPES ( ^ 99.5% (T))，用于分子生 物學(xué)的PIPESO 99. 5% (T))，磷酸鹽緩沖鹽水(溶液(高壓滅菌的))，磷酸鹽緩沖鹽水 (Western印跡中過氧化物酶共軛物的洗滌緩沖液，10倍濃縮)，無水哌嗪(> 99. 0% (T))， D-酒石酸氫鉀(>99.0% (T))，用于分子生物學(xué)的乙酸鉀溶液，用于分子生物學(xué)的乙酸鉀 溶液(H2O中5M)，用于分子生物學(xué)的乙酸鉀溶液(H2O中約1M)，乙酸鉀(彡99. 0% (NT)), 用于螢光的乙酸鉀(彡99.0% (NT))，用于分子生物學(xué)的乙酸鉀(彡99.0% (NT))，碳酸 氫鉀(彡99. 5% (T))，無水碳酸鉀(彡99.0% (T))，氯化鉀(彡99. 5% (AT))，檸檬酸氫 鉀(彡99. 0% (干物質(zhì)，NT))，檸檬酸三鉀溶液(H2O中1M)，甲酸鉀溶液(H2O中14M)，甲 酸鉀(彡99. 5 % (NT))，草酸鉀一水合物(彡99. 0 % (RT))，無水磷酸氫二鉀(彡99. 0 % (T))，用于螢光的無水磷酸氫二鉀(>99.0% (T))，用于分子生物學(xué)的無水磷酸氫二鉀 (^99.0% (T))，無水磷酸二氫鉀(彡99.5% (T))，用于分子生物學(xué)的無水磷酸二氫鉀 (^ 99.5% (T))，磷酸三鉀一水合物(彡95% (T))，鄰苯二甲酸氫鉀(彡99.5% (T)), 酒石酸鈉鉀溶液(H2O中1.5M)，酒石酸鈉鉀四水合物(彡99. 5% (NT))，四硼酸鉀四水 合物(彡99.0% (T))，四草酸鉀二水合物(彡99. 5% (RT))，丙酸溶液(H2O中1·0Μ)，用 于分子生物學(xué)的STE緩沖溶液(pH 7. 8)，用于分子生物學(xué)的STET緩沖溶液(pH 8. 0),5, 5-二乙基巴比土酸鈉(彡99. 5% (NT))，用于分子生物學(xué)的乙酸鈉溶液(H2O中約3M)，乙 酸鈉三水合物(彡99. 5% (NT))，無水乙酸鈉(彡99.0% (NT))，用于螢光的無水乙酸鈉 (^99.0% (NT))，用于分子生物學(xué)的無水乙酸鈉(^99.0% (NT))，碳酸氫鈉(^99.5% (T))，酒石酸氫鈉一水合物(>99.0% (T))，碳酸鈉十水合物(>99.5% (T))，無水碳 酸鈉(>99.5% (根據(jù)干物質(zhì)計(jì)算的，T))，無水檸檬酸二氫鈉(>99·5% (T))，檸檬酸 三鈉二水合物(彡99.0% (NT))，用于螢光的檸檬酸三鈉二水合物(彡99.0% (NT))，用 于分子生物學(xué)的檸檬酸三鈉二水合物(彡99. 5% (NT)),甲酸鈉溶液Ol2O中8M)，草酸鈉 (^99.5% (RT))，磷酸氫二鈉二水合物(>99.0% (T))，用于螢光的磷酸氫二鈉二水合物 (^99.0% (T))，用于分子生物學(xué)的磷酸氫二鈉二水合物(>99·0% (T))，磷酸氫二鈉十 水合物(^99.0% (T)),磷酸氫二鈉溶液(H2O中0. 5M)，無水磷酸氫二鈉(^99.5% (T)), 用于分子生物學(xué)的磷酸氫二鈉(彡99. 5% (T))，磷酸二氫鈉二水合物(彡99.0% (T))，用 于分子生物學(xué)的磷酸二氫鈉二水合物(》99. 0% (T))，用于分子生物學(xué)的磷酸二氫鈉一水 合物(彡99. 5 % (T))，磷酸二氫鈉溶液(H2O中5M)，焦磷酸二氫二鈉(彡99. 0 % (T))，焦 磷酸四鈉十水合物O 99. 5% (T))，酒石酸二鈉二水合物(> 99. 0% (NT)),酒石酸二鈉 溶液(H2O中1. 5M(20°C無色溶液))，四硼酸鈉十水合物(^99.5% (T))，TAPS( ^99.5% (T)),TES(^99.5% (根據(jù)干物質(zhì)計(jì)算的，T))，用于分子生物學(xué)的TM緩沖溶液(pH 7.4)， 用于分子生物學(xué)的TNT緩沖溶液(pH 8.0)，TRIS甘氨酸緩沖溶液(10倍濃縮)，用于分子生 物學(xué)的TRIS乙酸-EDTA緩沖溶液，，TRIS緩沖鹽水(10倍濃縮)，用于電泳的TRIS甘氨酸SDS緩沖溶液(10倍濃縮)，用于分子生物學(xué)的濃縮的TRIS磷酸-EDTA緩沖溶液(10倍濃 縮)，Tricine (彡 99. 5% (NT))，三乙醇胺(彡 99. 5% (GC))，三乙胺(彡 99. 5% (GC))，三 乙基乙酸銨緩沖液(揮發(fā)性的緩沖液，H2O中約1. 0M)，三乙基磷酸銨溶液(揮發(fā)性的緩沖 液，H2O中約1. 0M)，三甲基醋酸銨溶液(揮發(fā)性的緩沖液，H2O中約1. 0M)，三甲基磷酸銨溶 液(揮發(fā)性的緩沖液，H2O中約1M)，用于分子生物學(xué)的濃縮的Tris-EDTA緩沖溶液(100倍 濃縮)，用于分子生物學(xué)的Tris-EDTA緩沖溶液(pH 7. 4)，用于分子生物學(xué)的Tris-EDTA緩 沖溶液(pH 8. 0) Jrizma 乙酸鹽(彡 99. 0% (NT))，iTrizma 堿(彡 99. 8% (T)) ,Trizma 堿(彡"·8%⑴)，用于螢光的Trizma‘ 堿(彡99·8% (T))，用于分子生物學(xué)的Trizma 堿(彡99. 8% (T))，Trizma 碳酸鹽(彡98. 5% (T))，用于分子生物學(xué)的Trizma 鹽酸鹽 緩沖溶液(pH 7. 2)，用于分子生物學(xué)的Trizma 鹽酸鹽緩沖溶液(pH 7. 4)，用于分子生物 學(xué)的Trizma 鹽酸鹽緩沖溶液(pH 7. 6)，用于分子生物學(xué)的Trizma 鹽酸鹽緩沖溶液(pH 8.0) ,Trizma 鹽酸鹽(彡 99.0% (AT))，用于螢光的 Trizma 鹽酸鹽(彡 99. 0% (AT))，用 于分子生物學(xué)的！"rizma 鹽酸鹽(彡"·0% (AT))和1Trizma^馬來酸鹽(彡"· 5 % (NT))。所述納米乳劑可以包含一種或一種以上乳化劑來幫助形成乳劑。乳化劑包括在油 /水界面處聚集以形成防止兩個(gè)鄰近液滴的直接接觸的連續(xù)膜的化合物。本發(fā)明的一些實(shí) 施方式特征在于可以容易地用水將納米乳劑稀釋到期望的濃度而不損害它們的抗真菌或 抗酵母性質(zhì)。G.藥物組合物本發(fā)明的納米乳劑可以配制成藥物組合物，其包含治療有效量的納米乳劑和藥學(xué) 上可接受的賦形劑，用于局部或皮內(nèi)施用于有需要的人類受試者。這樣的賦形劑是本領(lǐng)域 公知的。用語“治療有效量”，是指任何數(shù)量的納米乳劑，其通過殺死或抑制真菌、酵母菌和 /或霉菌病原體的生長使得所述真菌、酵母菌和/或霉菌病原體失去致病性，或其任何組合 來有效治療真菌、酵母菌和/或霉菌感染。局部和皮內(nèi)的施用包括施用于腳趾甲、手指甲、皮膚或粘膜，包括毛發(fā)、毛囊、毛 干、陰囊、口腔、耳、鼻和眼睛的表面。局部或皮內(nèi)施用的藥學(xué)上可接受的劑型包括但不限于軟膏劑、乳膏劑、液體、洗 液、乳劑、凝膠、生物粘附性凝膠、氣霧劑、香波、膏劑、泡沫、防曬劑、膠囊、微囊，或是物體或 載體的形式，例如，繃帶、插入物、注射器樣敷涂器、陰道栓劑、粉劑、滑石粉或其他固體、香 波、清潔劑(駐留和洗去產(chǎn)品)以及有助于滲透表皮、真皮和角蛋白層的試劑。皮內(nèi)施用是指將根據(jù)本發(fā)明的納米乳劑注射到皮膚的層之間。皮內(nèi)施用意在產(chǎn)生 皮膚效果，同時(shí)保持納米乳劑的藥理學(xué)作用定位于滲透和沉積的皮內(nèi)區(qū)域。皮內(nèi)吸收很少 或不發(fā)生全身性吸收或積累。藥物組合物可以被配制為立即釋放、持續(xù)釋放、控制釋放、延遲釋放或其任何組 合，進(jìn)入表皮或真皮，沒有全身性吸收。在一些實(shí)施方式中，所述劑型可以含有滲透促進(jìn)劑， 用于促進(jìn)納米乳劑通過角質(zhì)層滲透進(jìn)入表皮或真皮。適合的滲透促進(jìn)劑包括但不限于，諸 如乙醇之類的醇類、甘油三酯和蘆薈組合物。滲透促進(jìn)劑的量可以為按劑型重量計(jì)約0.5% 到約40%。在一些實(shí)施方式中，用于皮內(nèi)施用的劑型包含治療有效量的納米乳劑并將其施用到靠近真菌或酵母菌或霉菌感染的區(qū)域中。在一些實(shí)施方式中，預(yù)想了經(jīng)由包含治療有效量的納米乳劑的“貼片”來遞送制 劑。本文使用的“貼片”包含至少局部劑型和覆蓋層，從而所述貼片可以置于待治療的區(qū)域 之上。優(yōu)選地，所述貼片被設(shè)計(jì)為使通過角質(zhì)層遞送進(jìn)入表皮或真皮最大化，同時(shí)使吸收進(jìn) 入循環(huán)系統(tǒng)最小化，并且對(duì)皮膚的刺激很小至幾乎沒有刺激，使滯后時(shí)間減小，促進(jìn)均勻吸 收，以及降低機(jī)械擦除和脫水。在粘帖型貼片的藥物中使用的粘附劑是本領(lǐng)域公知的。適合的粘附劑包括，但不 限于聚異丁烯、硅氧烷和丙烯酸。這些粘附劑可以在各種條件下起作用，例如，高濕度和 低濕度、沐浴、出汗，等等。優(yōu)選地，所述粘附劑是基于天然或合成的橡膠的組合物；例如， 聚丙烯酸酯、聚丁基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚-2-乙基己基丙烯酸酯、聚乙烯乙烯酯、 聚二甲硅氧烷或/和水凝膠(例如，高分子量聚乙烯吡咯烷酮和寡聚聚環(huán)氧乙烷)。最優(yōu) 選的粘附劑是壓力敏感的丙烯酸粘附劑，例如，Durotak 粘附劑(例如，Durotak⑧2052， National Starch and Chemicals)。粘附劑可以含有增稠劑，例如，硅土增稠劑(例如， Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, N. J.)或交聯(lián)劑，例如，乙酰丙酮鋁。適合的釋放襯里包括但不限于具有壓力敏感釋放襯里的薄覆層的、封閉的、不透 明的或透明的聚酯薄膜(例如，硅酮-氟硅酮，和全氟化碳聚合物)。背膜可以是封閉的或可滲透的并且來自合成聚合物，如聚烯烴油聚酯、聚乙烯、聚 氯乙烯和聚氨基甲酸酯，或來自天然材料，如棉花、羊毛，等等。諸如合成的聚酯之類的封閉 的背膜引起角質(zhì)層的外層的水化，而非封閉的背膜使該區(qū)域呼吸(即，促進(jìn)水蒸汽從皮膚 表面透過)。更優(yōu)選地，所述背膜是封閉的聚烯烴箔(Alevo，Dreieich, Germany)。聚烯烴 箔厚度優(yōu)選地為約0. 6mm到約1mm。貼片的形狀可以是扁平的或三維的、圓形、橢圓形、正方形，并具有凹形或凸形的 外部形狀，或貼片或繃帶可以由使用者利用或不利用其他工具分割成相應(yīng)的形狀。本發(fā)明的納米乳劑可以利用電泳遞送/電泳來施用和/或遞送。包括施加電流在 內(nèi)的這樣的穿表皮方法是本領(lǐng)域公知的。例如，通過測(cè)量經(jīng)過治療的人類受試者的血漿中表面活性劑(例如陽離子表面活 性劑)的量可以監(jiān)測(cè)沒有全身性吸收。血漿中等于或小于約lOng/ml的表面活性劑的量 確認(rèn)了沒有全身性吸收。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，納米乳劑的最小全身性吸收在局部 施用之后發(fā)生。這樣的最小全身性吸收可以通過檢測(cè)到的受試者的血漿中納米乳劑中一種 或一種以上表面活性劑的濃度小于10ng/mL、小于8ng/mL、小于5ng/mL、小于^g/mL、小于 3ng/mL或小于^g/mL來確定。用于局部或皮內(nèi)施用的藥物組合物可以在單次施用中或在多次施用中施加。藥物 組合物局部或皮內(nèi)施用每周至少一次、每周至少兩次、每天至少一次、每天至少兩次、每天 多次、每周多次、兩周一次、每月至少一次，或其任何組合。所述藥物組合物局部或皮內(nèi)施 用持續(xù)約一個(gè)月的時(shí)間、約兩個(gè)月的時(shí)間、約三個(gè)月的時(shí)間、約四個(gè)月的時(shí)間、約五個(gè)月的 時(shí)間、約六個(gè)月的時(shí)間、約七個(gè)月的時(shí)間、約八個(gè)月的時(shí)間、約九個(gè)月的時(shí)間、約十個(gè)月的時(shí) 間、約i^一個(gè)月的時(shí)間、約一年的時(shí)間、約1. 5年的時(shí)間、約2年的時(shí)間、約2. 5年的時(shí)間、約 3年的時(shí)間、約3. 5年的時(shí)間、約4年的時(shí)間、約4. 5年的時(shí)間和約5年的時(shí)間。在施用之 間，可以沖洗施用區(qū)域來除去任何殘余的納米乳劑。
50
優(yōu)選的，所述藥物組合物以約0. 001mL/cm2到約5. OmL/cm2的量施用于皮膚區(qū)域。 示范性的施用量和面積是約0. 2mL/cm2。在局部或皮內(nèi)施用之后，納米乳劑可以被封閉或半 封閉。所述封閉或半封閉可以通過將繃帶、聚烯烴薄膜、不可滲透隔擋物或半不可滲透隔擋 物覆蓋到局部制劑上來進(jìn)行。優(yōu)選地，在施用之后，治療區(qū)域用服裝覆蓋。H.示范性的納米乳劑以下描述了幾種示范性的納米乳劑，然而本發(fā)明的方法不局限于這些納米乳劑的 使用。每一種的成分和量可以如本文其他納米乳劑的制劑中所述的成分和量而變化。除非 另作說明，表格中所有濃度按照％ w/w來表示。
表1:示范性的治療有效的納米乳劑制劑 (CPC%w/v)大豆油％Tween20%乙醇％CPC% (mg/mL)EDTA% (mM)H20%制劑#1 (0.50%)31.42.963.370.53 (5)0.037 ( 1 )61.70制劑#2 (0.25%)15.71.481.680.27 ( 2.5 )0.0185 (0.5)80.85制劑#3 (1.0%)62.795.926.731.068 ( 10)0.075 (2)23.42制劑#4 (0.3%)18.841.782.020.320 ( 3 )0.022 2 ( 0.6 )77.03制劑#5 (0.1%)6.280.590.670.107 ( 1 )0.0075 (0.2)92.34以下描述了幾種其他的示范性的納米乳劑。所有這些納米乳劑顯示了具有體外抗 真菌活性。如上所述，對(duì)于受試者的治療性局部使用而言，每種成分的濃度將被提高。
權(quán)利要求
1.一種殺死有需要的人類受試者中的真菌、酵母菌或霉菌病原體或其組合的方法，所 述方法包括將納米乳劑局部或皮內(nèi)施用于所述人類受試者，其中(a)所述納米乳劑包含具有平均直徑小于約IOOOnm的液滴；(b)所述納米乳劑液滴包含水相、至少一種油、至少一種表面活性劑和至少一種有機(jī)溶 劑；和(c)所述真菌、酵母菌或霉菌病原體選自毛癬菌物種、表皮癬菌屬物種、念珠菌屬物 種、小孢子菌屬物種、曲霉屬物種、擬青霉屬物種、鐮刀菌屬物種、支頂孢屬物種、毛殼菌屬 物種、莖點(diǎn)霉屬物種、帚霉屬物種、柱霉屬物種、鏈格孢屬物種、附球菌屬物種、彎孢霉屬物 種或其任何組合。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)所述毛癬菌屬物種是紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、須毛癬菌、蘇丹奈斯毛癬菌、疣狀毛 癬菌、阿耶羅毛癬菌、同心性毛癬菌、馬毛癬菌、意瑞奈斯毛癬菌、淡黃毛癬菌、光輝毛癬菌、 趾間毛癬菌、麥格毛癬菌、豆形毛癬菌、許蘭毛癬菌、猴毛癬菌、土毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、范布 魯西米氏毛癬菌、紫色毛癬菌、楊德氏毛癬菌或其任何組合；(b)所述表皮癬菌屬物種是絮狀表皮癬菌、斯托克表皮癬菌或其任何組合；(c)所述念珠菌屬物種是白色念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念 珠菌、近平滑念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、高里念珠菌、杜氏念珠菌或其任何組合；(d)所述小孢子菌屬物種是犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、奧杜安小孢子菌、雞禽小孢 子菌、鐵銹色小孢子菌、扭曲小孢子菌、矮小小孢子菌、庫克小孢子菌、范布瑞西米小孢子菌 或其任何組合；(e)所述附球菌屬物種是黑附球菌；(f)所述曲霉屬物種是聚多曲霉、土曲霉、黑曲霉、土曲霉、煙曲霉、黃曲霉、棒曲霉、灰 綠曲霉群、構(gòu)巢曲霉、米曲霉、土曲霉、焦曲霉、花斑曲霉或其任何組合；(g)所述擬青霉屬物種是淡紫擬青霉、宛氏擬青霉或其任何組合；(h)所述鐮刀菌屬物種是尖孢鐮刀菌、腐皮鐮刀菌、半裸鐮刀菌或其任何組合；(i)所述毛殼菌屬物種是C.atrobrunneum、糞生毛殼菌、球毛殼菌、C. strumarium、或 其任何組合；(j)所述帚霉屬物種是短帚霉、S. candidal, koningii、頂孢帚霉、黃帚霉、S. cinerea、 S.trigonospora、 布朗氏帚霉、S. chartarum、暗色帚霉、S. asperula或其任何組合；(k)所述柱霉屬物種是暗色柱霉、透明柱霉、S. infestans,日本柱霉、木生柱霉或其任 何組合；(1)所述鏈格孢屬物種是交鏈格孢、A. chartarum、石竹鏈格孢、A. geophilia、感染鏈格 孢、匍柄鏈格孢、極細(xì)鏈格孢或其任何組合；(m)所述彎孢霉屬物種是短孢彎孢霉、暗色彎孢霉、膝彎孢霉、新月彎孢霉、蒼白彎孢 霉、塞內(nèi)加爾彎孢霉、疣狀彎孢霉或其任何組合；或(η)其任何組合。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中(a)所述真菌、酵母菌或霉菌感染選自癬感染、皮膚癬菌病和皮膚癬菌瘤；(b)所述真菌、酵母菌或霉菌感染選自足癬、甲癬、圓癬、股癬、發(fā)癬、手癬、真菌角膜炎、面癬、花斑癬和須癬；或 (C)其任何組合。
4.如權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述納米乳劑液滴(a)具有的平均直徑選自小于約950nm、小于約900nm、小于約850nm、小于約800nm、 小于約750nm、小于約700nm、小于約650nm、小于約600nm、小于約550nm、小于約500nm、小 于約450nm、小于約400nm、小于約350nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于 約150nm、小于約lOOnm、大于約50nm、大于約70nm、大于約125nm和其任何組合；(b)具有大于約125nm和小于約300nm的平均直徑；(c)經(jīng)由濾泡途徑利用毛孔和毛囊滲透進(jìn)入表皮和真皮；(d)擴(kuò)散通過皮膚、毛孔、指甲、頭皮、毛囊、損傷的皮膚、患病的皮膚、側(cè)面或近端的皺 褶、指甲、甲床或其任何組合；(e)進(jìn)入表皮、真皮或其組合；(f)結(jié)合至真菌細(xì)胞表面，引起死亡、生長抑制、喪失致病性或其任何組合；(g)殺死分生孢子、菌絲、單倍體酵母菌、二倍體酵母菌或其任何組合或抑制分生孢子、 菌絲、單倍體酵母菌、二倍體酵母菌或其任何組合的生長；或(h)其任何組合。
5.如權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述“局部”施用是施用于任何淺表皮 膚結(jié)構(gòu)、毛發(fā)、毛干、毛囊、眼睛或其任何組合。
6.如權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)所述方法，其中，所述納米乳劑包含(a)水相；(b)約的油到約80%的油；(c)約0.的有機(jī)溶劑到約50%的有機(jī)溶劑；(d)以約0.001%表面活性劑到約10%表面活性劑的量存在的至少一種表面活性劑；(e)約0.0005%到約1. 0%的螯合劑；或(f)其任何組合。
7.如權(quán)利要求1到6任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述納米乳劑包含(a)水相；(b)約5%的油到約80%的油；(c)約0.的有機(jī)溶劑到約10%的有機(jī)溶劑；(d)以約0.到約10%的量存在的至少一種非離子表面活性劑；(e)以約0.01%到約2%的量存在的至少一種陽離子試劑；(f)約0.0005%到約1. 0%的螯合劑；或(g)其任何組合。
8.如權(quán)利要求1到7任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述納米乳劑(a)對(duì)真菌、酵母菌或霉菌病原體是抑真菌性的；(b)對(duì)真菌、酵母菌或霉菌病原體是殺真菌性的；(c)對(duì)真菌、酵母菌或霉菌病原體是治療有效的；(d)是殺真菌性的或抑真菌性的，并且對(duì)真菌分生孢子和菌絲或菌絲體或酵母菌單倍 體或二倍細(xì)胞有效；(e)向待治療的病癥提供真菌學(xué)的治愈；(f)與常規(guī)的非納米乳劑表面抗真菌治療Penlac 所提供真菌學(xué)治愈率相比，提供改 善的真菌學(xué)治愈率；(g)對(duì)所述人類受試者不是全身毒性的；或(h)其任何組合。
9.如權(quán)利要求1到8任一項(xiàng)所述的方法，其中(a)所述納米乳劑具有窄MIC(最小抑制濃度)值分布和窄MFC (最小殺真菌濃度)值 分布；(b)所述納米乳劑的MIC和MFC相差小于或等于四倍，意味著所述納米乳劑是殺真菌性的；(c)所述納米乳劑的MIC和MFC相差大于四倍，意味著所述納米乳劑是抑真菌性的；或(d)其任何組合。
10.如權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)所述的方法，其中(a)所述生物體是毛癬菌屬物種，所述MIC為約0.25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g陽 離子試劑/ml ；(b)所述生物體是毛癬菌屬物種，所述MFC為約0.25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g 陽離子試劑/ml ；(c)所述生物體是表皮癬菌屬物種，所述MIC為約0.25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g 陽離子試劑/ml ；(d)所述生物體是表皮癬菌屬物種，所述MFC為約0.25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g 陽離子試劑/ml ；(e)所述生物體是犬小孢子菌，所述MIC為約0.25 μ g陽離子試劑/ml至32 μ g陽離子 試齊[J /ml ；(f)所述生物體是犬小孢子菌，所述MFC為約0.25 μ g陽離子試劑/ml至128 μ g陽離 子試劑/ml ；(g)所述生物體是念珠菌屬物種，所述MIC為約0.25 μ g陽離子試劑/ml至約32 μ g陽 離子試劑/ml ；(h)所述生物體是念珠菌屬物種，所述MFC為0.25 μ g陽離子試劑/ml至約128 μ g陽 離子試劑/ml ；(i)所述生物體是曲霉屬物種，所述MIC為約0.25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g陽離 子試劑/ml ；(j)所述生物體是曲霉屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g陽 離子試劑/ml ；(k)所述生物體是擬青霉屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g陽 離子試劑/ml ；(1)所述生物體是擬青霉屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g 陽離子試劑/ml ；(m)所述生物體是支頂孢屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g陽 離子試劑/ml ；(η)所述生物體是支頂孢屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g 陽離子試劑/ml ；(ο)所述生物體是毛殼菌屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g陽 離子試劑/ml ；(P)所述生物體是毛殼菌屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g 陽離子試劑/ml ；(q)所述生物體是莖點(diǎn)霉屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g陽 離子試劑/ml ；(r)所述生物體是莖點(diǎn)霉屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g 陽離子試劑/ml ；(s)所述生物體是帚霉屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g陽離 子試劑/ml ；(t)所述生物體是帚霉屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g陽 離子試劑/ml ；(u)所述生物體是鐮刀菌屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g陽 離子試劑/ml ；(ν)所述生物體是鐮刀菌屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g 陽離子試劑/ml ；(w)所述生物體是柱霉屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g陽離 子試劑/ml ；(χ)所述生物體是柱霉屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g陽 離子試劑/ml ；(y)所述生物體是鏈格孢屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約25 μ g陽 離子試劑/ml ；(ζ)所述生物體是鏈格孢屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml到約100 μ g 陽離子試劑/ml ；(aa)所述生物體是附球菌屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g 陽離子試劑/ml ；(bb)所述生物體是附球菌屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g 陽離子試劑/ml ；(cc)所述生物體是彎孢霉屬物種，所述MIC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約25 μ g 陽離子試劑/ml ；(dd)所述生物體是彎孢霉屬物種，所述MFC為約0. 25 μ g陽離子試劑/ml至約100 μ g 陽離子試劑/ml ；或(ee)其任何組合。
11.如權(quán)利要求1到10任一項(xiàng)所述的方法，其中(a)所述納米乳劑在約40°C和約75%相對(duì)濕度下穩(wěn)定一段時(shí)間，所述一段時(shí)間選自 約1個(gè)月、約3個(gè)月、約6個(gè)月、約12個(gè)月、約18個(gè)月、約2年、約2. 5年和約3年；(b)所述納米乳劑在約25°C和約60%相對(duì)濕度下穩(wěn)定一段時(shí)間，所述一段時(shí)間選自約1個(gè)月、約3個(gè)月、約6個(gè)月、約12個(gè)月、約18個(gè)月、約2年、約2. 5年、約3年、約3. 5年、 約4年、約4. 5年和約5年；(c)所述納米乳劑在約4°C下穩(wěn)定一段時(shí)間，所述一段時(shí)間選自約1個(gè)月、約3個(gè)月、 約6個(gè)月、約12個(gè)月、約18個(gè)月、約2年、約2. 5年、約3年、約3. 5年、約4年、約4. 5年、 約5年、約5. 5年、約6年、約6. 5年和約7年；或(d)其任何組合。
12.如權(quán)利要求1到11任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑(a)選自=C1-C12醇類、二醇、三醇、二烷基磷酸酯、三烷基磷酸酯和其組合；(b)選自非極性溶劑、極性溶劑、質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑、其半合成衍生物和其組合；(c)是醇類，所述醇類選自三-正丁基磷酸酯、乙醇、甲醇、異丙醇、甘油、中鏈甘油三 酯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞砜(DMSO)、乙酸、正丁醇、丁二醇、香料醇類、異丙醇、正丙 醇、甲酸、丙二醇、甘油、山梨醇、工業(yè)用甲醇變性酒精、三乙酰甘油酯、己烷、苯、甲苯、乙醚、 氯仿、1，4_ 二氧雜環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲酸、其半 合成衍生物和其任何組合；和(d)其任何組合。
13.如權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)所述的方法，其中所述油是(a)任何化妝品或藥學(xué)上可接受的油；(b)非揮發(fā)性的；(c)選自動(dòng)物油、植物油、天然油、合成油、烴類油、硅油和其半合成衍生物；(d)選自礦物油、角鯊烯油、香味油、硅油、精油、水不溶的維生素、異丙基硬脂酸酯、 硬脂酸丁酯、辛基棕櫚酸酯、鯨蠟醇十六酸酯、十三烷酸山崳酯、二異丙基己二酸酯、癸二酸 二辛酯、薄荷基氨基苯甲酸酯、十六烷基辛酸酯、辛基水楊酸酯、十四烷酸異丙酯、新戊二醇 二癸酸酯鯨蠟醇、Ceraphyls 、癸基油酸酯、二異丙基己二酸酯、C12_15烷基乳酸酯、十六烷 基乳酸酯、月桂基乳酸酯、異硬脂醇新戊酸酯、十四烷基乳酸酯、異鯨蠟醇硬脂酰硬脂酸酯、 辛基十二醇硬脂酰硬脂酸酯、烴類油、異鏈烷烴、流體石蠟、異十二烷、礦脂、摩洛哥堅(jiān)果油、 油菜油、辣椒油、椰子油、玉米油、棉花子油、亞麻籽油、葡萄籽油、芥子油、橄欖油、棕櫚油、 棕櫚堅(jiān)果油、花生油、松籽油、罌粟籽油、南瓜子油、米糠油、紅花油、茶油、塊菌油、植物油、 杏(仁)油、希蒙德木油(加州希蒙得木種子油)、葡萄籽油、夏威夷果油、麥芽油、杏仁油、 菜籽油、葫蘆油、大豆油、芝麻油、榛子油、玉米油、向日葵油、大麻籽油、白檀香油、kuki堅(jiān)果 仁油、鱷梨油、核桃油、魚油、刺柏子油、多香果油、檜油、籽油、杏仁籽油、茴香子油、芹菜子 油、枯茗籽油、肉豆蔻籽油、葉油、羅勒葉油、月桂葉油、肉桂葉油、荔枝草葉油、桉樹葉油、檸 檬草葉油、白千層葉油、奧杜那干酪葉油、廣藿香葉油、薄荷葉油、松葉油、迷迭香葉油、綠薄 荷葉油、茶樹葉油、百里香葉油、鹿蹄草葉油、花油、春黃菊油、鼠尾草油、丁香油、天竺葵花 油、牛膝草花油、茉莉花油、熏衣草花油、松紅梅花油、Marhoram花油、橙花油、玫瑰油、依蘭 樹花油、栲皮油、肉桂皮油、桂皮油、黃樟樹皮油、桐油、樟木油、柏木油、玫瑰木油、檀香油、 地下莖(姜)桐油、松香油、蘭丹油、沒藥油、果皮油、香檸檬果皮油、葡萄柚果皮油、檸檬皮 油、石灰果皮油、橙皮油、柑桔皮油、根油、纈草油、油酸、亞油酸、油醇、異硬脂醇、其半合成 衍生物和其任何組合；或(d)其任何組合。
14.如權(quán)利要求1到13任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述納米乳劑包含揮發(fā)性油，其中(a)所述揮發(fā)性油是有機(jī)溶劑；(b)除了有機(jī)溶劑之外還存在所述揮發(fā)性油；(c)在硅氧烷成分中使用的所述揮發(fā)性油不同于油相中的油；或(d)所述揮發(fā)性油是萜烯、單萜、倍半萜、排氣劑、甘菊環(huán)烴、其半合成衍生物或其組合；(e)所述揮發(fā)性油選自萜烯、單萜、倍半萜、排氣劑、甘菊環(huán)烴、薄荷醇、樟腦、側(cè)柏酮、 麝香草酚、橙花醇、芳樟醇、苧烯、香葉醇、紫蘇子醇、橙花叔醇、法呢醇、依蘭烯、沒藥醇、法 呢烯、驅(qū)蛔萜、土荊芥油、香茅醛、檸檬醛、香茅醇、母菊奧、蓍草、愈創(chuàng)烯、甘菊、其半合成衍 生物和其組合；或(f)所述納米乳劑包含硅氧烷成分，所述硅氧烷成分包含至少一種揮發(fā)性的硅氧烷油， 其中所述揮發(fā)性的硅氧烷油可以是硅氧烷成分中的溶膠油，或所述揮發(fā)性的硅氧烷油可與 其他硅氧烷和非硅氧烷油結(jié)合，其中所述其他油可以是揮發(fā)性的或非揮發(fā)性的；(g)所述納米乳劑包含硅氧烷成分，所述硅氧烷成分選自甲基苯基聚硅氧烷、西甲硅 氧烷、二甲基硅氧烷、苯基三甲基硅氧烷(或其有機(jī)改性的形式)、聚合硅氧烷的烷基衍生 物、十六烷基二甲硅氧烷、月桂基三甲硅氧烷、聚硅氧烷的羥基化的衍生物，例如，二甲硅 醇、揮發(fā)性硅氧烷油、環(huán)狀和線性的硅氧烷、環(huán)甲硅氧烷、環(huán)甲硅氧烷的衍生物、六甲基環(huán)三 硅氧烷、八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、揮發(fā)性的線性二甲聚硅氧烷、異十六烷、異 二十烷、異二十四烷、聚異丁烯、異辛烷、異十二烷、其半合成衍生物和其組合；或(h)其任何組合。
15.如權(quán)利要求1到14任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括(a)螯合劑；(b)至少一種防腐劑；(c)至少一種PH值調(diào)節(jié)劑；(d)至少一種緩沖液；(e)至少一種抗真菌劑；或(f)其任何組合。
16.如權(quán)利要求15所示的方法，其中(a)所述螯合劑(i)以約0.0005%至約1.0%的量存在；(ii)選自乙撐二胺、乙二胺 四乙酸和二巰丙醇；(iii)是乙二胺四乙酸；(iv)或其任何組合；(b)所述防腐劑選自氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨、苯甲醇、氯己定、咪唑基脲、苯酚、 山梨酸鉀、苯甲酸、溴硝丙二醇、氯甲酚、對(duì)羥苯甲酸酯、苯氧乙醇、山梨酸、α-生育酚、抗 壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥茴醚、丁基化羥基甲苯、抗壞血酸鈉、二(P-氯苯基二 胍)己烷、3-(-4-氯苯氧基)_丙烷-1，2- 二醇、甲基和甲基氯異噻唑啉酮、焦亞硫酸鈉、 檸檬酸、依地酸，其半合成衍生物和其組合；氯苯甘醚(3- (-4-氯苯氧基)-丙烷-1，2- 二 醇)、Kath0n CG(甲基和甲基氯異噻唑啉酮)、對(duì)羥基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基對(duì)羥 基苯甲酸酯)、苯氧乙醇O-苯氧乙醇)、Wienonip (苯氧乙醇、甲基、乙基、丁基、丙基對(duì)羥 基苯甲酸酯)、Phenoroc (0. 73%苯氧乙醇，0. 2%對(duì)羥基苯甲酸甲酯，0. 07%對(duì)羥基苯甲酸 丙酯)、Liquipar Oil (異丙基、異丁基、丁基對(duì)羥基苯甲酸酯)、Liquipar PE(70%苯氧乙醇，30% liquipar oil)、Nipaguard MPA(苯甲醇(70% )、甲基&丙基對(duì)羥基苯甲酸酯)、 Nipaguard MPS (丙二醇、甲基&丙基對(duì)羥基苯甲酸酯)、Nipas印t (甲基、乙基和丙基對(duì)羥 苯甲酸酯)、Nipastat (甲基、丁基、乙基和丙基對(duì)羥基苯甲酸酯)、Elestab 388(丙二醇中 的苯氧乙醇加氯苯甘醚和對(duì)羥基苯甲酸甲酯)和Killitol (7. 5%氯苯甘醚和7. 5%對(duì)羥基 苯酸甲酯)；(c)所述pH值調(diào)節(jié)劑選自二乙醇胺、乳酸、單乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、磷酸鈉，其 半合成衍生物和其組合；(d)所述緩沖液選自2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、 L-(+)_酒石酸、ACES、ADA、乙酸、乙酸銨溶液、碳酸氫銨、檸檬酸二銨、甲酸銨、草酸銨一水 合物、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸氫鈉銨四水合物、硫酸銨溶液、酒石酸二銨、BES緩沖鹽 水、BES、BICINE、BIS-TRIS、碳酸氫鹽緩沖溶液、硼酸、CAPS、CHES、乙酸鈣水合物、碳酸鈣、 檸檬酸三鈣四水合物、檸檬酸鹽濃縮溶液、含水的檸檬酸、二乙醇胺、EPPS、乙二胺四乙酸二 鈉鹽二水合物、甲酸溶液、Gly-Gly-Gly, Gly-Gly、甘氨酸、HEPES、咪唑、脂蛋白重折疊緩沖 液、醋酸鋰二水合物、檸檬酸三鋰四水合物、MES水合物、MES 一水合物、MES溶液、MOPS、乙 酸鎂溶液、乙酸鎂四水合物、非水合檸檬酸三鎂、甲酸鎂溶液、磷酸氫二鎂三水合物、草酸二 水合物、PIPES、磷酸鹽緩沖鹽水、哌嗪、D-酒石酸氫鉀、乙酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氯化鉀、 檸檬酸二氫鉀、檸檬酸三鉀溶液、甲酸鉀、草酸鉀一水合物、磷酸氫二鉀、用于分子生物學(xué)的 無水的磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸三鉀一水合物、鄰苯二甲酸氫鉀、酒石酸 鈉鉀、酒石酸鈉鉀四水合物、四硼酸鉀四水合物、四草酸鉀二水合物、丙酸、STE緩沖液、STET 緩沖液、5，5-二乙基巴比土酸鈉、乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、碳酸氫鈉、酒石酸氫鈉一水合 物、碳酸鈉十水合物、碳酸鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸三鈉二水合物、甲酸鈉溶液、草酸鈉、磷 酸氫二鈉二水合物、磷酸氫二鈉十水合物、磷酸氫二鈉溶液、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸二 氫鈉一水合物、磷酸二氫鈉溶液、焦磷酸二氫二鈉、焦磷酸四鈉十水合物、酒石酸二鈉二水 合物、酒石酸二鈉溶液、四硼酸鈉十水合物、TAPS、TES、TM緩沖溶液、TNT緩沖溶液、TRIS 甘氨酸緩沖液、TRIS乙酸鹽-EDTA緩沖溶液、TRIS緩沖鹽水、TRIS甘氨酸SDS緩沖溶液、 TRIS磷酸鹽-EDTA緩沖溶液、Tricine、三乙醇胺、三乙胺、三乙基乙酸銨緩沖液、三乙基磷 酸銨溶液、三甲基醋酸銨溶液、三甲基磷酸銨溶液、Tris-EDTA緩沖溶液、Trizma 乙酸鹽、(K)Trizma 堿、Trizma 碳酸鹽、Trizma鹽酸鹽、Trizma 馬來酸鹽或其任何組合；(e)除了所述納米乳劑之外，所述抗真菌劑選自(1)氮雜茂(咪唑)，(2)抗代謝物， (3)烯丙胺，(4)嗎啉，( 葡聚糖合成抑制物(化學(xué)物質(zhì)家族棘白菌素)，(6)聚烯，(7) benoxaaborale ； (8)其他抗真菌/甲真菌病劑，和(9)新類型的抗真菌/甲真菌病劑；(f)除了所述納米乳劑之外，所述抗真菌劑選自聯(lián)苯芐唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、 噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、普拉康唑、瑞扶康唑、泊沙康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶、特 比萘芬、Naftidine、嗎啉、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、兩性霉素B、制霉菌素、匹馬菌素、 灰黃霉素、環(huán)吡酮胺、AN2690、sodarin衍生物和尼柯霉素；或(g)其任何組合。
17.如權(quán)利要求1到16任一項(xiàng)所述的方法，其中(a)所述表面活性劑選自包含9到10個(gè)乙二醇單元的乙氧基化的壬基酚、包含8個(gè)乙 二醇單元的乙氧基化的十一醇、聚氧乙烯00)失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯00)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯00)失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯00)失水山梨 糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂 酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、乙氧基化的氫化蓖麻油、月桂基硫酸鈉、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙 烷的二嵌段共聚物、環(huán)氧乙烷烯-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、基于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的四功 能嵌段共聚物、甘油基單酯、甘油基癸酸酯、甘油基辛酸酯、甘油基椰油酸酯、甘油芥酸酯、 甘油基羥基硬脂酸酯、甘油基異硬脂酸酯、甘油基羊毛脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基亞 油酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油基油酸酯、甘油基PABA、甘油基棕櫚酸酯、甘油基蓖麻醇酸 酯、甘油基硬脂酸酯、甘油基巰基乙酸酯、甘油基二月桂酸酯、甘油基二油酸脂、甘油基二肉 豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、甘油基倍半油酸酯、甘油基硬脂酸酯乳酸酯、聚氧乙烯十六 烷基/硬脂?；?、聚氧乙烯膽固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂 酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂?；选⒕垩跻蚁?十四烷基醚、類固醇、膽固醇、β谷固醇、沒藥醇、醇的脂肪酸酯、十四烷酸異丙酯、脂肪-異 丙基η- 丁酸酯、異丙基η-己酸酯、異丙基η-癸酸酯、異丙基棕櫚酸酯、辛基十二基肉豆蔻 酸酯、烷氧基化的醇類、烷氧基化的酸、烷氧基化的酰胺、烷氧基化的糖類衍生物、天然油和 蠟的烷氧基化的衍生物、聚氧乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物、壬苯醇醚-14、PEG-8月桂酸酯、 PEG-6可可酰胺、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG40羊毛脂、PEG-40蓖麻油、PEG-40 氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醚、甘油基二酯、聚氧乙烯硬脂?；选⒕垩跻蚁┦耐榛押?聚氧乙烯月桂基醚、甘油基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二硬脂酸酯、其半合 成衍生物和其混合物；(b)所述表面活性劑是非離子脂質(zhì)，選自甘油基月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、甘油 基二月桂酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、其半合成衍生物和其混合物；(c)所述表面活性劑是聚氧乙烯脂肪醚，所述聚氧乙烯脂肪醚具有約2個(gè)到約100個(gè)基 團(tuán)的聚氧乙烯頭部基團(tuán)；(d)所述表面活性劑是具有如下式I所示的結(jié)構(gòu)的烷氧基化的醇R5- (OCH2CH2) y—OH 式 I其中&是具有約6到約22個(gè)碳原子的分支或不分支的烷基基團(tuán)，y為約4至約100， 優(yōu)選地為約10至約100 ；(e)所述表面活性劑是烷氧基化的醇，所述烷氧基化的醇是羊毛脂醇的乙氧基化的衍 生物；(f)所述表面活性劑是非離子型，并且選自壬苯醇醚_9、乙氧基化的表面活性劑、乙 氧基化的醇類、乙氧基化的烷基酚、乙氧基化的脂肪酸、乙氧基化的單烷醇酰胺、乙氧基山 梨糖醇酐酯、乙氧基化脂肪氨基、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物、二(聚乙二醇二 [咪唑羰 基])、Brij 35、Brij 56、Brij 72、Brij 76、Brij 92V、Brij 97、Brij 58P、Cremophor EL、十乙二醇單十二烷基醚、N-癸?；?N-甲基葡糖胺、η-癸基α-D-吡喃葡萄糖苷、癸基 β-D-吡喃麥芽糖苷、η-十二烷酰-N-甲基葡糖酰胺、η-十二烷基α-D-麥芽糖苷、η-十二 烷基β-D-麥芽糖苷、七乙二醇單癸基醚、七乙二醇單十四烷基醚、七乙二醇單十二烷基 醚、正十六烷基β-D-麥芽糖苷、六乙二醇單十二烷基醚、六乙二醇單十六烷基醚、六乙二 醇單十八烷基醚、六乙二醇單十四烷基醚、Igepal CA-630、甲基-6-0-(Ν-庚基氨基甲酰 基)-α -D-吡喃葡萄糖苷、九乙二醇單十二烷基醚、N-壬?；?N-甲基葡糖胺、八乙二醇單癸基醚、八乙二醇單十二烷基醚、八乙二醇單十六烷基醚、八乙二醇單十八烷基醚、八乙二 醇單十四烷基醚、辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、五乙二醇單癸基醚、五乙二醇單十二烷基醚、 五乙二醇單十六烷基醚、五乙二醇單己基醚、五乙二醇單十八烷基醚、五乙二醇單辛基醚、 聚乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇醚W-1、聚氧乙烯10十三烷基醚、聚氧乙烯100硬脂酸酯、 聚氧乙烯20異十六烷基醚、聚氧乙烯20油烯基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂 酸酯、聚氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯二(咪唑基羰基)、聚氧乙烯25丙二醇硬脂酸酯、來自 皂樹皮的皂角苷、Span 20、Span 40、Span 60、Span 65、Span 80、Span 85、Tergito 1、 Tergitoll5-S-12 型、Tergitol 15-S-30 型、Tergitol 15-S-5 型、Tergitol 15-S-7 型、 Tergitoll5-S-9 型、Tergitol NP-10 型、Tergitol NP-4 型、Tergitol NP-40 型、Tergitol NP-7 型、Tergitol NP-9 型、Tergitol TMN-10 型、Tergitol TMN-6 型、十四烷基-β-D-麥 芽糖苷、四乙二醇單癸基醚、四乙二醇單十二烷基醚、四乙二醇單十四烷基醚、三乙二醇單 癸基醚、三乙二醇單十二烷基醚、三乙二醇單十六烷基醚、三乙二醇單辛基醚、三乙二醇單 十四燒基醚、Triton CF-21、Triton CF-32、Triton DF-12、Triton DF-16、Triton GR-5M、 Triton QS-15、Triton QS-44、TritonX-100、Triton X-102、Triton X-15、Triton X-151、 Triton X-200,Triton X-207,Triton X-114,Triton X-165,Triton X-305,Triton X-405、 Triton X-45,Triton X-705-70、TWEEN 20、TffEEN 21、TffEEN 40、TffEEN 60、TffEEN 61、 TffEEN 65, TffEEN 80, TffEEN 81, TTOEN 85、泰洛沙泊、N- ^^ — 烷基 β -D-吡喃葡萄糖 苷、泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、 泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊 洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛 沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆觀2、泊洛沙姆觀4、泊洛沙姆觀8、泊洛沙姆331、泊洛沙 姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆 403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸鹽、泊洛沙姆182、二苯甲酸酯、其半合成衍生物和 其組合；(g)所述表面活性劑是陽離子型，選自季銨化合物、烷基三甲基氯化銨化合物、二烷 基二甲基氯化銨化合物、苯扎氯銨、芐基二甲基十六烷基氯化銨、芐基二甲基十四烷基氯 化銨、芐基十二烷基二甲基溴化銨、芐基三甲基四氯碘酸銨、氯化十六烷基吡啶、二甲基 二十八烷基溴化銨、十二烷基乙基二甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨、乙基十六烷基二 甲基溴化銨、Girard' s試劑T、十六烷基三甲基溴化銨、N，N'，N-聚氧乙烯(10)-N-牛羊 脂-1，3-二氨基丙烷、溴芐嘧棕胺、三甲基(十四烷基)溴化銨、1，3，5_三嗪-1，3，5QH，4H， 6Η)_三乙醇、1-癸基銨、N-癸基-隊(duì)^二甲基-氯化物、二癸基二甲基氯化銨、2-(2-( -(二 異丁基)甲酚)乙氧基)乙基二甲基苯甲基氯化銨、2-(2-(ρ-(二異丁基)苯氧基)乙氧基) 乙基二甲基苯甲基氯化銨、烷基1或3苯甲基-1-(2-羥乙基)-2-咪唑啉氯化物、烷基二 O-羥乙基)苯甲基氯化銨、烷基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲基3，4_ 二氯芐基氯化銨 (100% C12)、烷基二甲基3，4-二氯芐基氯化銨(50% C14,40% C12U0% C16)、烷基二甲基 3，4-二氯芐基氯化銨(55% C14,23% C12,20% C16)、烷基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲 基苯甲基氯化銨(100% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(100% C16)、烷基二甲基苯甲基氯 化銨(41%C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(47% C12，18% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(55% C16，20% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(58% C14，沘％ C16)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(60% C14，25% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(61 % C11，23% C14)、 烷基二甲基苯甲基氯化銨(61% C12、23% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(65%C12，25% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(67% C12,24% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(67% C12、 25% C14)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(90% C14,5% C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(93% CUA0A C12)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(95% C16,5% C18)、烷基二癸基二甲基氯化銨、 烷基二甲基苯甲基氯化銨(C12-16)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(C12-18)、二烷基二甲基苯 甲基氯化銨、烷基二甲基二甲基苯甲基氯化銨、烷基二甲基乙基溴化銨(90% C14,5% C16、 5% C12)、烷基二甲基乙基溴化銨(混合的烷基和烯基基團(tuán)，如在大豆油的脂肪酸中一樣)、 烷基二甲基乙基芐基氯化銨、烷基二甲基乙基芐基氯化銨(60% C14)、烷基二甲基異丙基 芐基氯化銨(50% C12,30% C14U7% C16,3% C18)、烷基三甲基氯化銨(58% C18,40% C16U% C14U% C12)、烷基三甲基氯化銨(90% C18U0% C16)、烷基二甲基(乙基芐基) 氯化銨(C12-18)、二 -(C8-10)-烷基二甲基氯化銨、二烷基二甲基氯化銨、二烷基甲基苯甲 基氯化銨、二癸基二甲基氯化銨、二異癸基二甲基氯化銨、二辛基二甲基氯化銨、十二烷基 二(2-羥乙基)辛基氯化氫銨、十二烷基二甲基苯甲基氯化銨、十二烷基氨基甲酰基甲基 二甲基苯甲基氯化銨、十七基羥基乙基咪唑啉氯化物、六氫-1，3，5-三(2-羥乙基)-s-三 嗪、Myristalkonium氯化物(和)Quat RNIUM 14、N，N-二甲基-2-羥基丙基銨氯化物聚合 物、η-十四烷基二甲基苯甲基氯化銨一水合物、辛基癸基二甲基氯化銨、辛基十二烷基二甲 基氯化銨、辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化銨、氧基二乙烯基二(烷基二甲基氯 化銨)、三甲氧基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化銨、三甲氧基甲硅烷基季銨鹽、三甲基 十二烷基芐基氯化銨、其半合成衍生物和其組合；(h)所述表面活性劑是陰離子型，選自羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、鵝去氧膽酸、 鵝去氧膽酸鈉鹽、膽酸、牛或綿羊膽汁、去氫膽酸、去氧膽酸、去氧膽酸甲酯、毛地黃皂苷、毛 地黃毒苷配基、N，N- 二甲基十二烷基胺N-氧化物、多庫酯鈉鹽、甘氨鵝去氧膽酸鈉鹽、甘氨 膽酸水合物，合成的甘氨膽酸鈉鹽水合物、合成的甘氨去氧膽酸一水合物、甘氨去氧膽酸鈉 鹽、甘氨石膽酸酸3-硫酸二鈉鹽、甘氨石膽酸酸乙酯、N-十二烷基肌氨酸鈉鹽、N-十二烷基 肌氨酸溶液、十二烷基硫酸鋰、Lugol溶液、4型Niaproof 4、1_辛烷磺酸鈉鹽、1_ 丁烷磺酸 鈉、1-癸烷磺酸鈉、1-十二烷基磺酸鈉、無水ι-庚烷磺酸鈉、ι-壬烷磺酸鈉、1-丙烷磺酸鈉 一水合物、2-溴乙烷磺酸鈉、膽酸鈉水合物、絡(luò)膽酸鈉、去氧膽酸鈉、去氧膽酸鈉一水合物、 十二烷基硫酸鈉、無水己烷磺酸鈉、辛基硫酸鈉、無水戊烷磺酸鈉、牛磺膽酸鈉、?；蛆Z去氧 膽酸鈉鹽、?；侨パ跄懰徕c鹽一水合物、?；秦i去氧膽酸鈉鹽水合物、?；鞘懰?-硫酸 二鈉鹽、?；切苋パ跄懰徕c鹽、Trizma 十二烷基硫酸鹽、熊去氧膽酸、其半合成衍生物和其 組合；(i)所述表面活性劑是兩性離子型，選自N-烷基甜菜堿、月桂基氨基丙基二甲基甜菜 堿、烷基二甲基氨基乙酸、N-烷基氨基丙酸酯、CHAPS (最小值98% )、CHAPS (最小98% )、 3_(癸基二甲基銨)丙烷磺酸內(nèi)鹽、3-(十二烷基二甲基銨)丙烷磺酸內(nèi)鹽、3-(N，N-二甲 基肉豆蔻基銨)丙烷磺酸鹽、3_(N，N-二甲基十八烷基銨)丙烷磺酸鹽、3-(N，N-二甲基辛 基銨)丙烷磺酸內(nèi)鹽、3_(N，N-二甲基棕櫚基銨)丙烷磺酸鹽、其半合成衍生物和其組合；(j)所述表面活性劑是聚合的，所述聚合表面活性劑選自具有至少一個(gè)聚環(huán)氧乙烷 (PEO)側(cè)鏈的聚(甲基丙烯酸甲酯)主干的接枝共聚物、聚羥基硬脂酸、烷氧基化的烷基酚甲醛縮合物、具有脂肪酸疏水物的聚亞烷基二醇修飾的聚酯、聚酯、其半合成衍生物和其組 合；或(k)其任何組合。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中(a)所述烷氧基化的醇類是R5是月桂基基團(tuán)、y平均值為23的物質(zhì)；或(b)羊毛脂醇的乙氧基化的衍生物是laneth-10，其是乙氧基化平均值為10的羊毛脂 醇的聚乙二醇醚。
19.如權(quán)利要求1到18任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述納米乳劑(a)包含至少一種陽離子表面活性劑；(b)包含氯化十六烷基吡啶陽離子表面活性劑；(c)包含陽離子表面活性劑，其中所述陽離子表面活性劑的濃度小于約5.0%和大于 約 0. 001% ；(d)包含陽離子表面活性劑，其中所述陽離子表面活性劑的濃度選自小于約5%、小 于約4. 5%、小于約4. 0%、小于約3. 5%、小于約3. 0%、小于約2. 5%、小于約2. 0%、小 于約1. 5%、小于約1. 0%、小于約0. 90%、小于約0. 80%、小于約0. 70%、小于約0. 60%, 小于約0. 50 %、小于約0. 40 %、小于約0. 30 %、小于約0. 20 %、小于約0. 10 %、大于 約0. 001%、大于約0. 002%、大于約0. 003%、大于約0. 004%、大于約0. 005%、大于約 0. 006%、大于約0. 007%、大于約0. 008%、大于約0. 009%和大于約0. 010% ；或(e)其任何組合。
20.如權(quán)利要求1到19任一項(xiàng)所述的方法，其中(a)所述納米乳劑包含至少一種陽離子表面活性劑和至少一種非陽離子表面活性劑；(b)所述納米乳劑包含至少一種陽離子表面活性劑和至少一種非陽離子表面活性劑， 其中所述非陽離子表面活性劑是非離子表面活性劑；(c)所述納米乳劑包含至少一種陽離子表面活性劑和至少一種非陽離子表面活性劑， 其中所述非陽離子表面活性劑是聚山梨酸酯非離子表面活性劑；(d)所述納米乳劑包含至少一種陽離子表面活性劑和至少一種非離子表面活性劑，所 述非離子表面活性劑是聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80 ；(e)所述納米乳劑包含至少一種陽離子表面活性劑和至少一種非陽離子表面活性劑， 其中所述非陽離子表面活性劑是非離子表面活性劑，所述非離子表面活性劑的濃度為約 0. 05%到約10%、約0. 05%到約7. 0%、約0. 到約7%或約0. 5%到約4% ；(f)所述納米乳劑包含至少一種陽離子表面活性劑和至少一種非離子表面活性劑，其 中所述陽離子表面活性劑的濃度為約0. 05%到約2%或約0. 01%到約2% ；或(g)其任何組合。
21.如權(quán)利要求1到20任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述水存在于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。
22.如權(quán)利要求1到21任一項(xiàng)所述的方法，其中(a)將所述納米乳劑在單次施用中局部或皮內(nèi)施用；(b)將所述納米乳劑局部或皮內(nèi)施用每周至少一次、每周至少兩次、每天至少一次、每 天至少兩次、每天多次、每周多次、雙周地、每月至少一次或其任何組合；(C)將所述納米乳劑局部或皮內(nèi)施用一段時(shí)間，所述一段時(shí)間選自約一周、約兩周、 約三周、約一個(gè)月、約兩個(gè)月、約三個(gè)月、約四個(gè)月、約五個(gè)月、約六個(gè)月、約七個(gè)月、約八個(gè) 月、約九個(gè)月、約十個(gè)月、約i^一個(gè)月、約一年、約1. 5年、約2年、約2. 5年、約3年、約3. 5 年、約4年、約4. 5年和約5年；(d)將所述納米乳劑局部施用，隨后洗滌施用區(qū)域來除去任何殘余的納米乳劑；或(e)其任何組合。
23.如權(quán)利要求1到22任一項(xiàng)所述的方法，其中所述納米乳劑在人類受試者中不被全 身吸收，或在人類受試者中非常少的所述納米乳劑被全身吸收，其中，通過檢測(cè)出所述受試 者的血漿中所述納米乳劑中存在的一種或一種以上表面活性劑小于lOng/mL，確定沒有這 樣的吸收，或存在最小的吸收。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中(a)檢測(cè)出所述受試者的血漿中所述納米乳劑中存在的一種或一種以上表面活性劑小 于 5ng/mL ；(b)檢測(cè)出所述受試者的血漿中所述納米乳劑中存在的一種或一種以上表面活性劑小 于 3ng/mL ；(c)檢測(cè)出所述受試者的血漿中所述納米乳劑中存在的一種或一種以上表面活性劑小 于 2ng/mL ；(d)所述受試者的血漿中所述納米乳劑中存在的一種或一種以上表面活性劑的可測(cè)量 量低于分析檢測(cè)限。
25.如權(quán)利要求1到M任一項(xiàng)所述的方法，其中在治療之后，(a)獲得陰性的真菌、酵母菌和/或霉菌培養(yǎng)物；(b)獲得陰性的氫氧化鉀(KOH)測(cè)試；或(c)其組合。
26.如權(quán)利要求1到25任一項(xiàng)所述的方法，其中(a)在所述納米乳劑局部施用之后，所述納米乳劑被封閉或半封閉；(b)在所述納米乳劑局部施用之后，所述納米乳劑被封閉或半封閉，所述封閉或半封閉 通過將繃帶、聚烯烴薄膜、衣物、不可滲透隔擋層或半不可滲透隔擋層覆蓋到局部制劑上進(jìn) 行；(c)所述納米乳劑以物體或載體的形式局部施用，所述物體或載體例如，繃帶、插入物、 注射器樣敷涂器、陰道栓劑、粉劑、滑石粉或其他固體、溶液、液體、噴霧劑、氣霧劑、軟膏劑、 泡沫、乳膏劑、凝膠、膏劑、洗液、微膠囊、生物粘附凝膠、香波、清潔劑(駐留和洗去產(chǎn)品)、 噴霧器或其組合；(d)所述納米乳劑是控制釋放劑型、持續(xù)釋放劑型、立即釋放劑型或其任何組合；或(e)其任何組合。
27.如權(quán)利要求1到沈任一項(xiàng)所述的方法，其中(a)所述感染是人類指甲、甲床、指甲基質(zhì)、指甲板或其組合的感染；(b)指甲周圍的組織感染是甲溝炎；(c)指甲周圍的組織感染是慢性甲溝炎；或(d)其任何組合。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中在治療之后，觀察到部分或全部指甲感染被清除。
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中(a)在治療六周之后，受試者顯示了與基線相比未受影響的指甲線性生長增加；(b)在治療12周之后，受試者顯示了與基線相比未受影響的指甲線性生長增加；(c)在治療18周之后，受試者顯示了與基線相比未受影響的指甲線性生長增加；(d)在治療M周之后，受試者顯示了與基線相比未受影響的指甲線性生長增加；(e)在治療六周之后，受試者顯示了與基線相比受影響面積減小；(f)在治療12周之后，受試者顯示了與基線相比受影響面積減?。?g)在治療18周之后，受試者顯示了與基線相比受影響面積減??；(h)在治療M周之后，受試者顯示了與基線相比受影響面積減??；或(i)其任何組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療和完全治愈人類受試者中真菌、酵母菌和/或霉菌感染的方法，所述方法包括將抗真菌納米乳劑組合物局部施用于有需要的人類受試者。
文檔編號(hào)A61P31/10GK102065851SQ200980122907
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者喬伊絲·A·薩克利夫, 瑪麗·R·弗拉克, 瑪麗·喬蒂, 詹姆斯·R·貝克 申請(qǐng)人:納米生物公司