專利名稱：適于螯合膽甾醇的納米結(jié)構(gòu)的制作方法
適于螯合膽甾醇的納米結(jié)構(gòu)技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明一般性地涉及制備納米結(jié)構(gòu)的方法，所述納米結(jié)構(gòu)包括其制品和組合物， 并且更具體地涉及能夠螯合分子比如膽留醇的納米結(jié)構(gòu)。
背景技術(shù)：
納米結(jié)構(gòu)，包括脂質(zhì)體納米結(jié)構(gòu)，目前正用于各種應(yīng)用比如藥物遞送、基因遞送和 診斷學(xué)。已用各種方法來制備上述納米結(jié)構(gòu)；例如，已通過包括脂蛋白/綴合物合成和超聲 兩親脂質(zhì)體組分混合物的技術(shù)來形成脂質(zhì)體納米結(jié)構(gòu)。然而，上述方法中的某些常常導(dǎo)致 具有相對大尺寸、大尺度分布和/或短期穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)。相應(yīng)地，需要獲得具有較小尺寸， 受控尺度分布，和/或長期穩(wěn)定性的納米結(jié)構(gòu)，以及制備這種納米結(jié)構(gòu)的方法，并且同時(shí)能 夠控制納米結(jié)構(gòu)的官能度和可定制性。
發(fā)明概要
本發(fā)明一般地涉及納米結(jié)構(gòu)和組合物，其用于診斷，預(yù)防，治療或控制某些疾病或 身體病癥，包括與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的那些。相應(yīng)地，本文描述的某些實(shí)施方式被安排用來 螯合脂質(zhì)比如膽留醇。在某些情況下，本申請的主題牽涉相互有關(guān)的產(chǎn)品，具體問題的備擇 解決方案，和/或結(jié)構(gòu)和組合物的多種不同用途。
在一組實(shí)施方式中，提供一種結(jié)構(gòu)。在一種實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)包括納米結(jié)構(gòu)核，其 包含無機(jī)材料，以及圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的包含脂質(zhì)雙層的殼。上述殼具有內(nèi)表面 和外表面，和與至少殼的外表面連接的蛋白質(zhì)?？梢哉{(diào)整結(jié)構(gòu)以螯合膽留醇(或者在某些 實(shí)施方式中螯合其它脂質(zhì)或分子)。
在又一實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)包括納米結(jié)構(gòu)核，其具有小于或等于約30nm的最大截面 尺度，以及圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的包含脂質(zhì)雙層的殼。上述殼具有內(nèi)表面和外表面， 和與至少殼的外表面連接的蛋白質(zhì)?？梢哉{(diào)整結(jié)構(gòu)以螯合膽留醇(或者在某些實(shí)施方式中 螯合其它脂質(zhì)或分子)。
在上文和此處描述的結(jié)構(gòu)中，脂質(zhì)雙層可以包括一種或多種磷脂，例如，50-200個(gè) 磷脂。該殼可以具有脂蛋白結(jié)構(gòu)，和可以任選地包括載脂蛋白，例如，載脂蛋白A-I，載脂蛋 白A-II，或載脂蛋白E。
在又一組實(shí)施方式中，提供藥物組合物。藥物組合物可以包括這種結(jié)構(gòu)，其包含含 有無機(jī)材料的納米結(jié)構(gòu)核以及圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的殼。可以調(diào)整結(jié)構(gòu)以螯合膽甾 醇(或在某些實(shí)施方式中螯合其它脂質(zhì)或分子)。該藥物組合物還可以包括一種或多種藥 學(xué)上可接受的載體，添加劑，和/或稀釋劑。組合物的結(jié)構(gòu)可以包括殼，其包含脂質(zhì)，而在某 些實(shí)施方式中其包含脂質(zhì)雙層。一種或多種蛋白可以與至少殼的外表面連接。納米結(jié)構(gòu)核 可以在某些情況下包括無機(jī)材料。
在又一組實(shí)施方式中，提供藥盒，其用于診斷，預(yù)防，治療或控制與異常脂質(zhì)水平 有關(guān)的疾病或身體病癥。該藥盒能夠包括包含多個(gè)結(jié)構(gòu)的組合物，各結(jié)構(gòu)包含含有無機(jī)材 料的納米結(jié)構(gòu)核，以及圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的殼?？梢哉{(diào)整結(jié)構(gòu)以螯合膽留醇(或在某些實(shí)施方式中螯合其它脂質(zhì)或分子)。藥盒還包括組合物的使用說明，用于診斷，預(yù) 防，治療或控制與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥。該藥盒可以用于診斷，預(yù)防，治療 或控制與異常高的脂質(zhì)水平或異常低的脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥，或者用于診斷， 預(yù)防，治療或控制心血管疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，高脂血癥，癌，炎癥，蛋白質(zhì)貯積病，止血疾病 (disease of hemostasis)，風(fēng)濕性疾病，或神經(jīng)學(xué)疾病。
在又一組實(shí)施方式中，提供一系列方法。在一種實(shí)施方式中，提供用于診斷，預(yù)防， 治療或控制與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥的方法。該方法牽涉給予受試者治療有 效量的組合物，該組合物包含這樣的結(jié)構(gòu)，其包含含有無機(jī)材料的納米結(jié)構(gòu)核以及圍繞和 連接至該納米結(jié)構(gòu)核的殼?？梢哉{(diào)整結(jié)構(gòu)以螯合膽留醇(或在某些實(shí)施方式中螯合其它脂 質(zhì)或分子)。該方法可以包括使所述結(jié)構(gòu)螯合膽留醇，例如，至少5、20或50個(gè)膽留醇分子。 上述膽留醇可以是例如酯化的膽留醇或游離膽留醇。在其它實(shí)施方式中，方法牽涉使所述 結(jié)構(gòu)螯合具體類型或組成的分子，例如至少5、20或50個(gè)具體類型或組成的分子。
在又一實(shí)施方式中，方法牽涉將包含多個(gè)結(jié)構(gòu)的組合物引入受試者或生物學(xué)樣 品，各結(jié)構(gòu)包含含有無機(jī)材料的納米結(jié)構(gòu)核以及圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的殼?？梢哉{(diào) 整結(jié)構(gòu)以螯合膽留醇(或在某些實(shí)施方式中螯合其它脂質(zhì)或分子)。上述方法也牽涉將多 個(gè)結(jié)構(gòu)和/或受試者或生物學(xué)樣品暴露至能夠確定所述受試者或生物學(xué)樣品的疾病或病 癥的測試條件。例如，所述測試條件可以是成像條件。在另外的情況下，所述測試條件是試 驗(yàn)條件，所述方法包括從受試者或生物學(xué)樣品取回所述多個(gè)結(jié)構(gòu)的至少一部分并用自受試 者或生物學(xué)樣品取回的多個(gè)結(jié)構(gòu)進(jìn)行測試。
在又一實(shí)施方式中，方法牽涉提供具有表面和小于或等于約50nm的最大截面尺 度的納米結(jié)構(gòu)核，提供多個(gè)組分，并通過自組裝在納米結(jié)構(gòu)核的表面上形成含多個(gè)組分的 層，其中多個(gè)組分圍繞納米結(jié)構(gòu)核。上述方法還可以包括除去納米結(jié)構(gòu)核的至少一部分，并 形成這樣的結(jié)構(gòu)，其包含圍繞至少部分空的核的多個(gè)組分。任選地，上述方法可以牽涉在進(jìn) 行除去步驟前(或在其之前)在納米結(jié)構(gòu)核的表面交聯(lián)多個(gè)組分。
在又一實(shí)施方式中，方法牽涉在單個(gè)液體相中組合多個(gè)第一組分，多個(gè)第二組分， 和多個(gè)納米結(jié)構(gòu)核。上述方法也牽涉通過自組裝形成第一層，其包含在至少一個(gè)納米結(jié)構(gòu) 核的表面上的多個(gè)第一組分，并且通過自組裝形成第二層，其包含與第一層相鄰的多個(gè)第 二組分。所述第一和第二層構(gòu)成這樣的殼，其圍繞至少一個(gè)納米結(jié)構(gòu)核。
在上文和此處描述的某些實(shí)施方式中，所述殼基本上圍繞所述納米結(jié)構(gòu)核。
本發(fā)明也涉及上文描述的任意組合物和/或結(jié)構(gòu)在制備藥物中的用途，該藥物用 于診斷，預(yù)防，治療或控制某些疾病或身體病癥，特別是與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的那些。
本發(fā)明其它優(yōu)勢和新特征將由下述本發(fā)明的各種非限制性實(shí)施方式的細(xì)節(jié)并結(jié) 合附圖考慮來辨明。在本說明書與通過援引加入的文獻(xiàn)包括有矛盾的和/或不一致的公開 的情況下，以本說明書為準(zhǔn)。如果通過援引加入的兩個(gè)或多個(gè)文獻(xiàn)包括相互矛盾的和/或 不一致的公開，那么以具有較晚有效日期的文獻(xiàn)為準(zhǔn)。


本發(fā)明非限制性實(shí)施方式將參照附圖來舉例說明，附圖是示例性的，其并未按比 例畫出。在各附圖中，一般用單個(gè)數(shù)字來描述各等同或幾乎等同的部分。為了清楚起見，在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解本發(fā)明并無障礙的情況下，并未在每個(gè)圖標(biāo)記每個(gè)部分，而且并 未顯示本發(fā)明各實(shí)施方式中的每個(gè)部分。在各附圖中
圖1顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的能夠用來螯合膽甾醇的結(jié)構(gòu)的實(shí)例；
圖2A-2E顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的用來制備各種結(jié)構(gòu)的方法；
圖3A和:3B顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的能夠用來形成結(jié)構(gòu)的殼的某種磷脂的化學(xué)結(jié) 構(gòu)；
圖4顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的用于在納米結(jié)構(gòu)核上形成共-自組裝的蛋白質(zhì) (APO-AI)脂質(zhì)雙層的合成方法；
圖5顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的未綴合的和綴合的金納米粒子的紫外可見光譜；
圖6顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的NBD-膽甾醇與本文所述結(jié)構(gòu)的結(jié)合等溫線；
圖7顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的至示于圖8的化合物3a，b和^，b的合成路線的第一步驟；
圖8顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的在形成本文所述的結(jié)構(gòu)中使用的各種化合物；
圖9A顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的形成用脂質(zhì)官能化的金納米粒子的過程的示意 圖9B和9C是TEM圖像，其顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的用Cltl脂質(zhì)官能化的金納米粒 子；
圖9D顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的形成用脂質(zhì)和Apo-AI官能化的金納米粒子的過程 的示意圖9E和9F是TEM圖像，其顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的用Cltl脂質(zhì)和Ap0-AI官能化 的金納米粒子；
圖9G和9H是TEM圖像，其顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的用C15脂質(zhì)官能化的金納米粒 子；
圖91和9J是TEM圖像，其顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的用C15脂質(zhì)和Ap0-AI官能化 的金納米粒子；
圖9K和9L是TEM圖像，其顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的在用碘處理經(jīng)Cltl脂質(zhì)官能化 的金納米粒子之后的至少部分空腔的結(jié)構(gòu)；
圖IOA和IOB是根據(jù)一組實(shí)施方式的用Cltl脂質(zhì)官能化的金納米粒子的AFM圖像；
圖IOC和IOD是根據(jù)一組實(shí)施方式的在用碘處理經(jīng)Cltl-官能化的金納米粒子之后 形成的結(jié)構(gòu)的AFM圖像；
圖IlA和IlB是根據(jù)一組實(shí)施方式的在用碘處理之前和在用碘處理之后形成的結(jié) 構(gòu)的UV-Vis圖12是根據(jù)一組實(shí)施方式的顯示熒光-標(biāo)記的膽甾醇與用Cltl脂質(zhì)官能化的結(jié)構(gòu) 間結(jié)合的圖13是根據(jù)一組實(shí)施方式的顯示熒光-標(biāo)記的膽甾醇與用Cltl脂質(zhì)和Apo-AI官 能化的結(jié)構(gòu)間結(jié)合的圖；和
圖14顯示根據(jù)一組實(shí)施方式的用單-相合成形成的結(jié)構(gòu)。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供涉及納米結(jié)構(gòu)的物品，組合物，藥盒，和方法，所述納米結(jié)構(gòu)包括能夠10螯合分子比如膽留醇的那些。本文描述的某些實(shí)施方式包括具有核-殼型排布的結(jié)構(gòu)；例 如，納米粒子核可以被殼圍繞，該殼包括能夠與膽留醇和/或其它脂質(zhì)相互作用的物質(zhì)，比 如脂質(zhì)雙層。在某些實(shí)施方式中，在引入受試者時(shí)所述結(jié)構(gòu)能夠螯合膽留醇和/或其它脂 質(zhì)并將其自循環(huán)除去。相應(yīng)地，本文描述的結(jié)構(gòu)可以用來診斷，預(yù)防，處理或控制某些疾病 或身體病癥，特別是與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的那些。
本文描述的某些結(jié)構(gòu)能夠模擬循環(huán)脂蛋白比如高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂 蛋白(LDL)，通常分別稱為“好”和“壞”膽留醇。脂蛋白的一種功能是運(yùn)輸體內(nèi)的膽留醇和 其它脂質(zhì)至含水血液(aqueous blood)中，因?yàn)檫@些分子通常不溶于血液。脂蛋白也引起 許多重要病理功能比如動(dòng)脈粥樣硬化。這些脂蛋白，和其它相似的循環(huán)粒子(例如，中密度 脂蛋白、很低密度脂蛋白等)，包括一般5至IOOOnm的納米結(jié)構(gòu)。從表面化學(xué)，尺寸和組成 角度各脂蛋白是獨(dú)特的。然而，它們也都具有磷脂外層，疏水部分的內(nèi)核(例如，膽留醇基 酯和甘油三酯)，和辨別單獨(dú)的脂蛋白種類和控制生理學(xué)特性的表面蛋白質(zhì)。
在本文描述的某些實(shí)施方式中，核(例如，金納米粒子)能夠用作骨架，其用于模 板化并引導(dǎo)具有明確界定尺寸，形狀，和表面化學(xué)的結(jié)構(gòu)的合成，該結(jié)構(gòu)適應(yīng)各式各樣的后 續(xù)表面化學(xué)處理并具有可定制性。例如，可以通過用納米結(jié)構(gòu)核來支持包括脂質(zhì)雙層和/ 或其它適宜組分的殼，從而進(jìn)行自下而上的尺寸-特定的脂蛋白合成。就發(fā)明人所知，生物 學(xué)上有意義的具有可定制的和擴(kuò)展的表面化學(xué)特性(例如，蛋白質(zhì)固定化)的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，特 別是能夠螯合膽留醇的那些，并未例如在無機(jī)納米結(jié)構(gòu)領(lǐng)域中有所公開，其中納米結(jié)構(gòu)起 到限制和模板化所形成結(jié)構(gòu)的尺寸的作用。另外，發(fā)明人相信目前不存在能夠螯合膽甾醇 和/或用作治療劑的尺寸范圍在5-30nm，或甚至5-50nm的結(jié)構(gòu)比如合成脂質(zhì)(或脂蛋白) 種類(具有或不具納米結(jié)構(gòu)核)的實(shí)例，其中能夠控制該結(jié)構(gòu)的尺寸和形狀，與此同時(shí)具有 化學(xué)上定制核和/或表面特性以帶來進(jìn)一步治療或其它益處的能力。
某些先前致力于合成和/或重構(gòu)合成脂蛋白，特別是HDL的嘗試借助于負(fù)責(zé)脂蛋 白自組裝的表面辨別蛋白質(zhì)種類的純化，并與結(jié)構(gòu)磷脂，膽留醇和其它組分混合。這些粒子 的激烈混合使得溶液充滿重構(gòu)的脂蛋白種類和該反應(yīng)的許多副產(chǎn)物。相應(yīng)地，某些這種制 劑由于不穩(wěn)定性具有有限的存放期；它們由于粒子不穩(wěn)定性具有短暫的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間因此 用作治療劑受到限制；并且其制備相當(dāng)?shù)陌嘿F，因?yàn)槠淙Q于用于組裝的純的構(gòu)成脂蛋白 的蛋白質(zhì)類別的可獲得性。與之相對，本文描述的某些制品和方法牽涉納米結(jié)構(gòu)骨架的用 途，其用于具有高度重現(xiàn)性并且具有大規(guī)模放大的潛力的可控結(jié)構(gòu)合成。所得結(jié)構(gòu)可以在 各種溶劑中穩(wěn)定，可以具有高的體內(nèi)循環(huán)次數(shù)，并且可以相對便宜地制備。另外，由于脂質(zhì) 能夠用可商購的交聯(lián)化學(xué)品容易修飾，本文描述的結(jié)構(gòu)適于用潛在藥理學(xué)試劑和/或靶向 /識別劑比如抗體、小分子和蛋白進(jìn)一步官能化。下文進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明的優(yōu)勢。
現(xiàn)在描述本發(fā)明結(jié)構(gòu)的實(shí)例。
圖1的示例性實(shí)施方式包括這樣的結(jié)構(gòu)10，其具有核16和圍繞該核的殼20。在 核是納米結(jié)構(gòu)的實(shí)施方式中，該核包括能夠任選向其連接一個(gè)或多個(gè)組分的表面對。例如， 在某些情況下，核16是被殼20圍繞的納米結(jié)構(gòu)，其包括內(nèi)表面觀和外表面32。該殼可以 至少一部分由一個(gè)或多個(gè)組分34比如多個(gè)脂質(zhì)形成，其可以任選地彼此結(jié)合和/或與核的 表面M結(jié)合。例如，組分34可以通過下述方式與核連接共價(jià)連接至核，物理吸附，化學(xué)吸 附，或通過下述方式連接至核離子相互作用，疏水和/或親水相互作用，靜電相互作用，范德華相互作用，或上述方式的組合。在一種特別的實(shí)施方式中，核包括金納米結(jié)構(gòu)而殼通過 金-硫醇鍵連接至核。
任選地，組分34能夠彼此交聯(lián)。殼組分的交聯(lián)能夠，例如使得可以控制物質(zhì)向殼 中的運(yùn)輸，或在殼外部區(qū)域與殼內(nèi)部區(qū)域之間的運(yùn)輸。例如，相對大量的交聯(lián)可以允許某些 小但是不大的分子穿入或穿過殼，而相對低的交聯(lián)或不交聯(lián)能夠允許較大分子穿入或穿過 殼。另外，形成殼的部分可以是單層或多層形式，這還能夠使得便于或阻礙分子的運(yùn)輸或螯 合。在一種示范性實(shí)施方式中，殼20包括用來螯合膽留醇的脂質(zhì)雙層，詳細(xì)描述如下。
應(yīng)理解圍繞核的殼并不需要完全圍繞核，盡管這種實(shí)施方式是可能的。例如，殼可 以圍繞核表面積的至少50 %，至少60 %，至少70 %，至少80 %，至少90 %，或至少99 %。在 某些情況下，殼基本上圍繞核。在另外的情況下，殼完全圍繞核。在某些情況下殼組分可 以在整個(gè)核表面均勻分布，而在其它情況下不均勻地分布。例如，殼可以包括在某些情況下 不包括任何物質(zhì)的部分(例如孔)。如果希望的，可以這樣設(shè)計(jì)殼以允許某些分子和組分 自殼穿入和/或運(yùn)輸入或者穿出和/或運(yùn)輸出，同時(shí)可以防止其它分子和組分自殼穿入和 /或運(yùn)輸入或者穿出和/或運(yùn)輸出。某些分子自殼穿入和/或運(yùn)輸入或者穿出和/或運(yùn)輸 出的能力可以取決于，例如，成殼組分的堆積密度和成殼組分的化學(xué)和物理特性。如本文所 述，在某些實(shí)施方式中殼可以包括一層物質(zhì)，或多層物質(zhì)。
結(jié)構(gòu)10還可以包括一個(gè)或多個(gè)組分36比如蛋白，核酸，和生物學(xué)活性試劑，其可 以任選地將特異性賦予該結(jié)構(gòu)。一個(gè)或多個(gè)組分36可以與核、殼或兩者連接；例如，它們可 以與核的表面對、殼的內(nèi)表面觀、殼的外表面32連接，和/或包埋入殼中。例如，一個(gè)或多 個(gè)組分36可以通過如下方式與核、殼或兩者連接共價(jià)鍵，物理吸附，化學(xué)吸附，或通過如 下方式連接離子相互作用，疏水和/或親水相互作用，靜電相互作用，范德華相互作用，或 上述方式的組合。在一個(gè)特別的實(shí)施方式中，殼20是脂蛋白組裝物或結(jié)構(gòu)形式，其包括彼 此共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合的蛋白和脂質(zhì)。例如，殼可以是載脂蛋白組裝物形式，其充當(dāng)調(diào)節(jié)脂質(zhì) 攝取的酶輔因子、受體配體和/或脂質(zhì)轉(zhuǎn)移載體。如本文所述，可以選擇結(jié)構(gòu)10的組分使 得結(jié)構(gòu)表面模擬HDL、LDL或其它結(jié)構(gòu)的一般表面組成。
應(yīng)理解本文未作描述的那些組分和構(gòu)造也可以適用于某些結(jié)構(gòu)和組合物，而且并 不是全部示于圖1的組分都必然存在于某些實(shí)施方式中。
在某些情況下，核16是空的并因此不包括納米結(jié)構(gòu)核。從而，在某些上述及其它 實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)10包括這樣的殼，其能夠任選地允許組分(例如，生物學(xué)活性試劑，膽甾 醇)在核16和殼外部的環(huán)境40間相互交換。相比某些現(xiàn)有的一般由于成殼組分的立體阻 礙具有大于約IOOnm的最大截面尺度的空腔結(jié)構(gòu)(例如，脂質(zhì)體)，具有空核(例如，部分或 完全空的核)的結(jié)構(gòu)10可以很小，例如，具有小于約lOOnm，或甚至小于約50nm的最大截 面尺度。例如，難以制備包括包含磷脂的脂質(zhì)雙層的脂質(zhì)體以使得其具有小于IOOnm的尺 寸，原因是磷脂變得立體上受限，從而使得難以或不可能形成具有小曲率半徑的雙層空腔 結(jié)構(gòu)。然而，用本文描述的方法能夠形成具有小曲率半徑的上述和其它結(jié)構(gòu)，詳述如下。
在一組實(shí)施方式中，制備包括納米結(jié)構(gòu)核或空腔核的結(jié)構(gòu)10，并用其螯合、運(yùn)輸或 交換某些分子至受試者或生物學(xué)樣品和/或自受試者或生物學(xué)樣品螯合、運(yùn)輸或交換某些 分子。例如，結(jié)構(gòu)10在引入受試者時(shí)可以與受試者中的一個(gè)或多個(gè)組分比如細(xì)胞，組織，器 官，粒子，流體(例如，血液)，及其部分相互作用。相互作用可以至少部分地通過結(jié)構(gòu)10的12殼發(fā)生，并且可以牽涉例如自受試者的一個(gè)或多個(gè)組分向結(jié)構(gòu)10和/或自結(jié)構(gòu)10向受試 者的一個(gè)或多個(gè)組分交換物質(zhì)(例如，蛋白，肽，多肽，核酸，營養(yǎng)素)。在某些上述實(shí)施方 式中，能夠設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)10的殼使其包括下述特性的組分，該特性允許與源自受試者的一種或 多種物質(zhì)發(fā)生有利的相互作用(例如，結(jié)合，吸附，運(yùn)輸)。例如，殼可以包括具有某種疏水 性，親水性，表面電荷，官能團(tuán)，結(jié)合特異性和/或密度的組分以使得便于進(jìn)行特定的相互 作用，詳述如下。在某些實(shí)施方式中，源自受試者的一個(gè)或多個(gè)物質(zhì)由結(jié)構(gòu)10螯合，而結(jié)構(gòu) 10使得便于進(jìn)行物質(zhì)的分泌，分解，和/或運(yùn)輸。物質(zhì)的分泌，分解，和/或運(yùn)輸能夠?qū)е履?些有益效果和/或治療效果。如此，本文描述的結(jié)構(gòu)能夠用于診斷，預(yù)防，治療或控制某些 疾病或身體病癥。
在一組特別的實(shí)施方式中，制備包括納米結(jié)構(gòu)核或空腔核的結(jié)構(gòu)10并用其螯合 膽甾醇(和/或其它脂質(zhì))。不受理論限制，我們假設(shè)結(jié)構(gòu)10通過與該結(jié)構(gòu)的疏水層(例 如，脂質(zhì)雙層)的疏水相互作用來螯合膽留醇。例如，在某些情況下，膽留醇能夠通過疏水 相互作用結(jié)合至結(jié)構(gòu)的表面(例如，殼的外表面)。在另外的情況下，膽留醇能夠從殼的外 表面運(yùn)輸至殼的內(nèi)表面和/或至結(jié)構(gòu)的核。膽留醇還能夠包埋入殼中，例如，在殼的兩層之 間。任選地，結(jié)構(gòu)10可以包括一個(gè)或多個(gè)載脂蛋白(例如，載脂蛋白-Al)、蛋白或肽，其能 夠使得便于進(jìn)行膽留醇的螯合。結(jié)構(gòu)10還可以通過自細(xì)胞，或自其它循環(huán)脂蛋白種類除去 膽甾醇和磷脂來螯合膽留醇。結(jié)構(gòu)10螯合的膽留醇可以被酶法酯化(例如，通過卵磷脂 酰基輔酶A轉(zhuǎn)移酶(LCAT))以形成可以朝結(jié)構(gòu)的中心遷移的膽甾醇基酯。在空腔核實(shí)施 方式的情況中，膽留醇基酯可以聚集在空腔核中。
另外，不受理論限制，據(jù)信本文描述的結(jié)構(gòu)能夠自高濃度的膽留醇(例如，斑塊) 螯合膽留醇并直接或間接地將其轉(zhuǎn)移至肝。例如，可以通過自斑塊或斑塊的任意組分直接 將膽留醇遷出進(jìn)入本文描述的結(jié)構(gòu)或至本文描述的結(jié)構(gòu)上來從高濃度膽留醇區(qū)域(例如， 斑塊)螯合膽留醇。在某些上述實(shí)施方式中，用結(jié)構(gòu)所螯合的膽留醇被該結(jié)構(gòu)直接運(yùn)輸至 肝。在其它實(shí)施方式中，其它循環(huán)脂蛋白種類(例如，LDL)可以參與膽留醇交換。例如，在 某些情況下，游離膽留醇或酯化的膽留醇自其它脂蛋白轉(zhuǎn)移至本文描述的結(jié)構(gòu)。在另外的 情況下，一旦游離膽甾醇或酯化的膽甾醇被本文描述的結(jié)構(gòu)螯合，則膽甾醇能夠自該結(jié)構(gòu) 轉(zhuǎn)移至其它脂蛋白種類，其最終可以到達(dá)肝部。從而，在上述實(shí)施方式中，本文描述的結(jié)構(gòu) 能夠間接增加反向膽留醇運(yùn)輸。另外，在游離膽留醇或酯化的膽留醇自本文描述的結(jié)構(gòu)螯 合至其它脂蛋白種類的情況下，該結(jié)構(gòu)可以自例如高膽留醇含量區(qū)域，斑塊，循環(huán)脂蛋白， 或其它高膽留醇濃度的生理學(xué)場所進(jìn)一步螯合膽留醇。然而，應(yīng)理解本文描述的結(jié)構(gòu)可以 通過其它途徑比如經(jīng)過尿除去膽留醇和/或其它分子，本發(fā)明在這方面并無限制。
相應(yīng)地，結(jié)構(gòu)10可以在心血管疾病領(lǐng)域用來研究動(dòng)脈粥樣硬化和膽留醇運(yùn)輸，并 且一般地用來診斷，預(yù)防，處理或控制與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥，詳述如下。
本文描述的結(jié)構(gòu)和/或組合物螯合的分子(例如，膽留醇或其它脂質(zhì))的量可以 取決于例如，結(jié)構(gòu)的尺寸，粒子的生物學(xué)和表面化學(xué)特性，以及給予方法。例如，如果結(jié)構(gòu)從 周圍無限地循環(huán)至肝并再次循環(huán)出來，則由于結(jié)構(gòu)被循環(huán)為了使得組合物有效各結(jié)構(gòu)僅需 要螯合相對少的膽留醇分子。另一方面，如果將組合物經(jīng)口用作例如膽留醇或膽汁鹽結(jié)合 樹脂，則各結(jié)構(gòu)可以螯合較大量的膽甾醇以增加膽甾醇攝取。另外，如果結(jié)構(gòu)的尺寸使得它 們可以在螯合膽留醇之后快速分泌(例如，通過肝或尿)，則可以施行高攝取量的膽留醇每13結(jié)構(gòu)，和/或連續(xù)輸注。如此，本文描述的可以摻入藥物組合物或其它配制劑的單獨(dú)結(jié)構(gòu)在 使用期間可以螯合任意適宜量的特定類型的分子(例如，脂質(zhì)比如膽留醇；類留醇比如雌 激素，黃體酮，和睪酮；膽汁鹽等)，例如，至少2，至少5，至少10，至少20，至少30，至少50， 至少100，至少200，至少500，至少1000，至少2000，至少5000，或至少10000個(gè)分子，這可 以取決于結(jié)構(gòu)的尺寸(例如，表面積和/或體積)，特別應(yīng)用，和給予方法。在某些情況下， 上述量的分子能夠在特殊情況下結(jié)合至所述結(jié)構(gòu)。
在某些情況下，單一結(jié)構(gòu)具有的膽甾醇結(jié)合常數(shù)Kd為例如，小于或等于約100 μ M， 小于或等于約10 μ Μ，小于或等于約ΙμΜ，小于或等于約0. 1 μ Μ，小于或等于約ΙΟηΜ，小 于或等于約7nM，小于或等于約5nM，小于或等于約2nM，小于或等于約InM，小于或等于約 0. InM,小于或等于約ΙΟρΜ，小于或等于約ΙρΜ，小于或等于約0. IpM,小于或等于約10fM，或 小于或等于約lfM。確定螯合的膽留醇量和結(jié)合常數(shù)的方法詳述如下。
在某些實(shí)施方式中，本文描述的結(jié)構(gòu)螯合的分子導(dǎo)致結(jié)構(gòu)尺寸增大(例如，截面 積，表面積和/或體積)，這例如取決于螯合的分子數(shù)目。如本文所述，分子可以與結(jié)構(gòu)表面 結(jié)合，包埋入結(jié)構(gòu)的殼，運(yùn)輸至結(jié)構(gòu)的核，或是各情況的組合。如此，在某些實(shí)施方式中在螯 合之前的時(shí)刻與在螯合之后/在螯合期間的時(shí)刻相比結(jié)構(gòu)的尺寸(例如，截面積，表面積和 /或體積)能夠增加至少5 %，至少10 %，至少20 %，至少30 %，至少50 %，至少70 %，或至 少 100%。
然而，應(yīng)理解盡管本文中許多實(shí)施方式在上下文中被描述用來螯合膽留醇或其它 脂質(zhì)，但是本發(fā)明并不僅限于此，而本文描述的結(jié)構(gòu)，組合物，藥盒，和方法可以用來螯合其 它分子和/或預(yù)防，處理，或控制其它疾病或身體病癥。
核16，無論是納米結(jié)構(gòu)核或空腔核，可以具有任意適宜的形狀和/或尺寸。例如， 核可以是基本上球形的，非球形的，卵形
，棒狀，金字塔型，立方體狀，盤狀，線狀，或不規(guī)則形狀。核(例如，納米結(jié)構(gòu)核或 空腔核)可以具有的最大截面尺度(或者某些時(shí)候是最小截面尺度)是例如，小于或等于 約500nm，小于或等于約250nm，小于或等于約lOOnm，小于或等于約75nm，小于或等于約 50nm,小于或等于約40nm，小于或等于約35nm，小于或等于約30nm，小于或等于約25nm，小 于或等于約20nm，小于或等于約15nm，或小于或等于約5nm。在某些情況下，核具有的長寬 比為大于約1 1，大于3 1，或大于5 1。如本文所用，“長寬比”是指長度與寬度的比 例，此時(shí)所測長度與寬度彼此垂直，而長度是指最長的線性測量尺度。
在核16包括納米結(jié)構(gòu)核的實(shí)施方式中，所述納米結(jié)構(gòu)核可以自任意適宜的物質(zhì) 形成。例如，在一種實(shí)施方式中，納米結(jié)構(gòu)核含有無機(jī)材料。上述無機(jī)材料可以包括，例如， 金屬(例如，Ag，Au，Pt，F(xiàn)e，Cr, Co, Ni，Cu，Zn,和其它過渡金屬)，半導(dǎo)體(例如，硅，硅化合 物和合金，硒化鎘，硫化鎘，砷化銦，和磷化銦)，或絕緣體(例如，陶瓷比如硅氧化物)。無 機(jī)材料可以在核中以任意適宜量存在，例如至少1重量％，5重量％，10重量％，25重量％， 50重量％，75重量％，90重量％，或99重量％。在一種實(shí)施方式中，所述核由100重量％的 無機(jī)材料形成。在某些情況下納米結(jié)構(gòu)核可以是量子點(diǎn)，碳納米管，碳納米線，或碳納米棒 形式。在某些情況下，納米結(jié)構(gòu)核包含非生物學(xué)來源的物質(zhì)或由其形成。在某些實(shí)施方式 中，納米結(jié)構(gòu)包括一種或多種有機(jī)物質(zhì)比如合成聚合物和/或a天然聚合物。合成聚合物 的實(shí)例包括非可降解的聚合物比如聚甲基丙烯酸酯和可降解的聚合物比如聚乳酸，聚乙醇酸及其共聚物。天然聚合物的實(shí)例包括透明質(zhì)酸，脫乙酰殼多糖，和膠原。
可以包括圍繞核16的殼20的結(jié)構(gòu)10，還可以具有任意適宜的形狀和/或尺寸。 例如，結(jié)構(gòu)可以具有的形狀是基本球形，卵形，棒狀，金字塔型，立方體狀，盤狀，或不規(guī)則 形狀。結(jié)構(gòu)的最大截面尺度(或者某些時(shí)候是最小截面尺度)可以是例如小于或等于約 500nm,小于或等于約250nm，小于或等于約lOOnm，小于或等于約75nm，小于或等于約50nm， 小于或等于約40nm，小于或等于約35nm，小于或等于約30nm，小于或等于約25nm，小于或等 于約20nm，小于或等于約15nm，或者小于或等于約5nm。結(jié)構(gòu)還可以具有基本上與核的長寬 比相似的長寬比。
另外，結(jié)構(gòu)的殼能夠具有任意適宜的厚度。例如，殼的厚度可以是至少10埃，至 少0. Inm,至少Inm,至少2nm,至少5nm,至少7nm,至少IOnm,至少15nm,至少20nm,至少 30nm,至少50nm，至少lOOnm，或至少200nm(例如從殼的內(nèi)表面到外表面)。在某些情況下， 殼的厚度小于200nm，小于lOOnm，小于50nm，小于30nm，小于20nm，小于15nm，小于10nm，小 于7nm，小于5nm，小于3nm，小于2nm，或小于Inm (例如從殼的內(nèi)表面到外表面)。如本文所 述，上述厚度可以在螯合分子之前或在螯合分子之后確定。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉確定結(jié)構(gòu)和粒子的尺寸的技術(shù)。適宜的技術(shù)的實(shí)例包括 動(dòng)態(tài)光散射(DLS)(例如，用Malvern Zetasizer設(shè)備)，透射電子顯微鏡，掃描電子顯微鏡， 電阻計(jì)數(shù)和激光衍射。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉其它適宜的技術(shù)。盡管已知確定納米結(jié)構(gòu) 尺寸的許多方法，本文描述的尺寸(例如，最大或最小截面尺度，厚度)是指動(dòng)態(tài)光散射測 量的那些。
本文描述的結(jié)構(gòu)的殼可以包含任意適宜的物質(zhì)，比如疏水物質(zhì)，親水物質(zhì)，和/或 兩性物質(zhì)。盡管殼可以包括一種或多種無機(jī)材料比如上文對納米結(jié)構(gòu)核所列的那些，但在 許多實(shí)施方式中殼包括有機(jī)物質(zhì)比如脂質(zhì)或某些聚合物。在某些實(shí)施方式中可以選擇殼 的組分使得便于螯合膽留醇或其它分子。例如，膽留醇(或其它螯合分子)可以與殼的表 面結(jié)合或者連接，或者殼可以包括允許膽留醇進(jìn)入結(jié)構(gòu)內(nèi)的組分。膽留醇(或其它螯合分 子)還可以包埋在殼中、在層中或在形成殼的兩層之間。殼組分可以帶電，例如在結(jié)構(gòu)表面 帶電，或未帶電。
在一組實(shí)施方式中，本文描述的結(jié)構(gòu)或其部分，比如結(jié)構(gòu)的殼，包括一種或多種天 然或合成的脂質(zhì)或脂質(zhì)類似物(也即，親脂分子)。一種或多種脂質(zhì)和/或脂質(zhì)類似物可以 形式結(jié)構(gòu)的單層或多層(例如，雙層)。在多層形成的某些情況下，天然或合成的脂質(zhì)或脂 質(zhì)類似物交錯(cuò)排列(例如，在不同層間)。天然或合成的脂質(zhì)或脂質(zhì)類似物的非限制性實(shí)例 包括脂肪?；镔|(zhì)(fatty acyls)，甘油脂，甘油磷脂，鞘脂，糖脂(saccharolipids)和聚 乙酰(衍生自酮酰基亞單元的縮合)，和留醇脂質(zhì)和多聚異戊二烯醇脂質(zhì)(衍生自異戊二烯 亞單元的縮合)。
在一組特別的實(shí)施方式中，本文描述的結(jié)構(gòu)包括一種或多種磷脂。所述一種或多 種磷脂可以包括，例如，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，卵磷脂，β，Y-二棕櫚酰基-α-卵磷脂， 鞘髓脂，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，N- (2，3- 二 (9- (Z)-十八烯氧基))-丙-1-基-N, N, N-三 甲基銨氯化物，磷脂酰乙醇胺，溶血卵磷脂，溶血磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇，腦磷脂，心磷 脂，腦苷脂，二鯨蠟基磷酸酯，二油?；字Ｄ憠A，二棕櫚酰基磷脂酰膽堿，二棕櫚酰基磷 脂?；视?，二油?；字；视?，棕櫚酰基-油?；?磷脂酰膽堿，二 -硬脂酰-磷脂酰膽堿，硬脂酰-棕櫚?；?磷脂酰膽堿，二 -棕櫚酰基-磷脂酰乙醇胺，二 -硬脂酰-磷脂酰 乙醇胺，二 -肉豆蔻酰-磷脂酰絲氨酸，二 -油烯基-磷脂酰膽堿，1，2- 二棕櫚?；?sn-甘 油-3-磷酸硫乙醇(phosphothioethanol)，及其組合。在某些情況下，結(jié)構(gòu)的殼(例如，雙 層)包括50-200個(gè)天然或合成的脂質(zhì)或脂質(zhì)類似物(例如，磷脂)。例如，殼可以包括小于 約500，小于約400，小于約300，小于約200，或小于約100個(gè)天然或合成的脂質(zhì)或脂質(zhì)類似 物(例如，磷脂)，例如取決于所述結(jié)構(gòu)的尺寸。
還可以使用非含磷脂質(zhì)比如硬脂胺，十二烷胺(docecylamine)，棕櫚酸十六烷酯 (acetyl palmitate)，和脂肪酸酰胺。在其它實(shí)施方式中，能夠用其它脂質(zhì)比如脂肪，油， 蠟，膽留醇，留醇，脂溶性維生素(例如，維生素A，D，E和K)，甘油酯(例如，甘油單酯，甘油 二酯，甘油三酯)來形成本文描述的結(jié)構(gòu)的各部分。
本文描述的結(jié)構(gòu)的部分比如納米結(jié)構(gòu)的殼或表面可以任選地包括任選地將疏水 性賦予所述結(jié)構(gòu)的一個(gè)或多個(gè)烷基，例如含有烷烴_、烯烴_，或炔烴的物質(zhì)?！巴榛被鶊F(tuán)是 指飽和的脂族基團(tuán)，包括直鏈烷基，支鏈烷基，環(huán)烷基(脂環(huán)族)基團(tuán)，烷基取代的環(huán)烷基， 和環(huán)烷基取代的烷基。烷基可以具有各種碳個(gè)數(shù)，例如為C2至C4tl，而在某些實(shí)施方式中可 以大于C5，C10, C15，C20, C25，C30,或c35。在某些實(shí)施方式中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中可以 具有30個(gè)或更少的碳原子，而在某些情況下為20個(gè)或更少。在某些實(shí)施方式中，直鏈或支 鏈烷基在其骨架中可以具有12個(gè)或更少(例如，C1-C12的直鏈,C3-C12的支化的鏈)，6個(gè)或 更少，或4個(gè)或更少的碳原子。類似地，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中可以具有3-10個(gè)碳原子，或5， 6或7個(gè)碳。烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，丁基，異丁基， 叔-丁基，環(huán)丁基，己基，環(huán)己基，等。
烷基可以包括任意適宜的端基，例如，硫醇基團(tuán)，氨基基團(tuán)(例如，未經(jīng)取代的或 取代的胺)，酰胺基團(tuán)，亞胺基團(tuán)，羧基基團(tuán)，或硫酸根基團(tuán)，其可以例如允許配體直接或經(jīng) 由連接體連接至納米結(jié)構(gòu)核。例如，在用惰性金屬形成納米結(jié)構(gòu)核的情況下，所述烷基物質(zhì) 可以包括硫醇基團(tuán)以形成金屬-硫醇鍵。在某些情況下，烷基物質(zhì)包括至少第二端基。例 如，該種類可以結(jié)合至親水部分比如聚乙二醇。在其它實(shí)施方式中，所述第二端基可以是能 夠共價(jià)連接至又一官能團(tuán)的反應(yīng)性基團(tuán)。在某些情況下，所述第二端基能夠參與配體/受 體相互作用(例如，生物素/鏈霉抗生物素)。
在某些實(shí)施方式中，殼包括聚合物。例如，可以使用兩性聚合物。該聚合物可以是 二嵌段共聚物，三嵌段共聚物，等，例如，其中一個(gè)嵌段是疏水聚合物而又一嵌段是親水聚 合物。例如，聚合物可以是α-羥基酸(例如，乳酸)和聚乙二醇的共聚物。在某些情況下， 殼包括疏水聚合物，比如可以包括下述物質(zhì)的聚合物某些丙烯酸類，酰胺和亞酰胺，碳酸 酯，二烯，酯，醚，碳氟化合物，烯烴，苯乙烯，乙烯基縮醛，氯乙烯和偏二氯乙烯，乙烯基酯， 乙烯基醚和酮，和乙烯基吡啶和乙烯基吡咯烷酮聚合物。在另外的情況下，殼包括親水聚合 物，比如包括下述物質(zhì)的聚合物某些丙烯酸類，胺，醚，苯乙烯，乙烯基酸，和乙烯基醇。聚 合物可以是帶電或未帶電的。如本文所指出的，能夠選擇殼的具體組分以將某些官能度賦 予所述結(jié)構(gòu)。
其中殼包括兩性物質(zhì)，該物質(zhì)能夠相對納米結(jié)構(gòu)核和/或相互以任意適宜的方式 排列。例如，所述兩性物質(zhì)可以包括指向核的親水基團(tuán)和背離核的疏水基團(tuán)，或者，兩性物 質(zhì)可以包括指向核的疏水基團(tuán)和背離核的親水基團(tuán)。還能夠形成各構(gòu)型的雙層。
本文描述的結(jié)構(gòu)還可以包括一種或多種蛋白，多肽和/或肽(例如，合成肽，兩性 肽)。在一組實(shí)施方式中，所述結(jié)構(gòu)包括蛋白，多肽和/或肽，其能夠增加結(jié)構(gòu)的膽留醇轉(zhuǎn) 移速率或膽留醇-攜帶能力。所述一種或多種蛋白或肽可以與核(例如，核表面或包埋入 核)，殼(例如，殼的內(nèi)和/或外表面，和/或包埋入殼中)，或兩者相連接。結(jié)合可以包括共 價(jià)或非共價(jià)相互作用(例如，疏水和/或親水相互作用，靜電相互作用，范德華相互作用)。
本文描述的可以與結(jié)構(gòu)結(jié)合的適宜蛋白質(zhì)的實(shí)例是載脂蛋白，比如載脂蛋白 A(例如，apo A-I, apo A-II, apo A-IV，和 apo A-V)，載脂蛋白 B(例如，apo B48 和 apo B100)，載脂蛋白 C(例如，apo C-I，apo C-II, apo C-III JPapo C-IV)，和載脂蛋白 D，E， 和H。特別地，apo A1, apo A2，和apo E促進(jìn)膽留醇和膽留醇基酯轉(zhuǎn)移至肝進(jìn)行代謝，因此 包括在本文描述的結(jié)構(gòu)中可以是有用的。另外或另選地，本文描述的結(jié)構(gòu)可以包括一種或 多種載脂蛋白的肽類似物，比如上文描述的那種。結(jié)構(gòu)可以包括任意適宜數(shù)目的載脂蛋白 或其類似物，例如至少1，2，3，4，5，6，或10個(gè)載脂蛋白或其類似物。在某些實(shí)施方式中，結(jié) 構(gòu)包括1-6個(gè)載脂蛋白，這與天然HDL粒子相似。當(dāng)然，本文描述的結(jié)構(gòu)中還能夠包括其它 蛋白(例如，非載脂蛋白)。
任選地，一種或多種酶還可以與本文描述的結(jié)構(gòu)連接。例如，卵磷脂-膽留醇?；?轉(zhuǎn)移酶，它是將游離膽留醇轉(zhuǎn)化為膽留醇基酯(膽留醇的更疏水形式)的酶。在天然脂蛋 白(例如，HDL和LDL)中，膽留醇基酯被螯合入脂蛋白的核，這導(dǎo)致脂蛋白從盤狀變?yōu)榍蛐巍?從而，本文描述的結(jié)構(gòu)可以包括卵磷脂-膽留醇?；D(zhuǎn)移酶以模擬HDL和LDL結(jié)構(gòu)。還可 以包括其它酶比如膽留醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)(CETP)，其將酯化的膽留醇從HDL轉(zhuǎn)移至LDL類 別。
在某些情況下，一種或多種生物學(xué)活性試劑與本文描述的結(jié)構(gòu)或組合物連接。所 述一種或多種生物學(xué)活性試劑可以任選自結(jié)構(gòu)或組合物釋放(例如，長期或短期釋放)。生 物學(xué)活性試劑包括生物學(xué)系統(tǒng)的分子，并且包括例如蛋白，核酸，治療劑，維生素和它們的 衍生物，病毒部分(viral fractions)，脂多糖，細(xì)菌部分(bacterial fractions)和激素 類。其它有關(guān)試劑可以包括化療藥劑，其用于治療和控制癌癥患者。上述分子一般描述為 抗增生劑，細(xì)胞毒素藥和免疫抑制藥，并且包括分子比如紫杉醇，多柔比星，柔紅霉素，長春 花生物堿，放線菌素和依托泊苷。
生物學(xué)活性試劑的其它實(shí)例包括心血管藥物，呼吸藥(respiratory drugs)，擬交 感神經(jīng)藥藥物，擬膽堿藥，腎上腺素能藥物或腎上腺素能藥物神經(jīng)元阻斷藥，鎮(zhèn)痛藥/解熱 藥，麻醉藥，平喘藥，抗生素，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，抗真菌藥，抗高血壓藥，消炎藥(例如， 糖皮質(zhì)激素類比如潑尼松)，核酸類(例如，針對炎性介導(dǎo)物的反義和siRNA種類)，抗腫瘤 藥，抗焦慮藥，免疫抑制藥，免疫調(diào)節(jié)藥，抗偏頭痛藥，鎮(zhèn)靜劑/催眠藥，抗心絞痛藥，抗精神 病藥，抗躁狂藥，抗心律失常藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，抗痛風(fēng)藥，抗凝藥，血栓溶解劑，抗纖維蛋白溶 解藥，血流變劑(hemorheologic agents)，抗血小板藥，抗驚厥藥，抗帕金森藥，抗組胺藥/ 止癢藥，用于鈣調(diào)節(jié)的試劑，抗菌劑，抗病毒藥，抗微生物藥，抗感染藥，支氣管擴(kuò)張藥，降血 糖藥，降血脂藥，，用于刺激紅細(xì)胞生成的試劑，抗?jié)兯?抗反流藥，止惡心藥/止吐藥和 油溶性維生素，膽留醇試劑(例如，抑制素比如Lipitor，hcor，其已知可以降低膽留醇水 平)，或其組合。
在某些實(shí)施方式中，一種或多種核酸與本文描述的結(jié)構(gòu)連接。核酸包括可變長度的任意雙鏈或單鏈過氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。核酸包括正義和反義鏈。核酸 類似物比如硫代磷酸，磷酰胺酸，膦酸類似物也當(dāng)作核酸并且可以使用它們。核酸也包括染 色體和染色體的片段。
一種或多種糖殘余物能夠任選地與本文描述的結(jié)構(gòu)連接。
在某些實(shí)施方式中，本文描述的制品和方法能夠用于導(dǎo)向使得本文描述的結(jié)構(gòu)能 夠被遞送至特定的靶標(biāo)位點(diǎn)。導(dǎo)向可以包括用一種或多種特異于具體靶標(biāo)位點(diǎn)或場所的 配體或受體來官能化所述結(jié)構(gòu)。例如，本文描述的結(jié)構(gòu)可以包括靶標(biāo)位點(diǎn)表面表達(dá)的受體 的配體(或配體的受體)。例如，在某些實(shí)施方式中，本文描述的結(jié)構(gòu)包括導(dǎo)致所述結(jié)構(gòu)保 留在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中或在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處聚集的特定表面組分。特異于動(dòng)脈粥 樣硬化斑塊的表面組分可以取決于斑塊發(fā)展的具體階段，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知。 特定表面組分的實(shí)例包括抗體(包括抗體片段和衍生物)，斑塊標(biāo)記物，特定的細(xì)胞表面標(biāo) 記物，小分子(例如，葉酸)，和適體，也即特異結(jié)合特定靶標(biāo)分子比如生物學(xué)部分的核酸 (例如，RNA適體和DNA適體)。在斑塊附近的位于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中和血管內(nèi)皮細(xì)胞中 的特定靶標(biāo)的實(shí)例包括但不限于纖維蛋白，巨噬細(xì)胞，VCAM-I, E-選擇素，整聯(lián)蛋白[α ] ν[β ]3，P-選擇素和P-選擇素糖蛋白配體-I(PSGL-I)。另外，可以修飾本文描述的結(jié)構(gòu)的 蛋白質(zhì)組分并用作靶標(biāo)分子，例如Apo Ε，或Apo A10結(jié)構(gòu)還可以包括某些基團(tuán)(例如，缺 乏唾液酸基的(asialo)基團(tuán))用于導(dǎo)向特定小分子。
應(yīng)理解本文描述的組分，比如脂質(zhì)，磷脂，烷基，聚合物，蛋白，多肽，肽，酶，生物學(xué) 活性試劑，核酸，和上文描述的導(dǎo)向用物質(zhì)，可以與結(jié)構(gòu)和與結(jié)構(gòu)的任意適宜部分例如核、 殼或兩者以任意適宜方式連接。例如，一種或多種上述組分可以與核表面，核內(nèi)部，殼內(nèi)表 面，殼外表面連接，和/或包埋入殼中。另外，在某些實(shí)施方式中能夠使用上述組分以使得 便于自受試者的一種或多種組分(例如，細(xì)胞，組織，器官，粒子，流體(例如，血液)，及其 部分)將物質(zhì)(例如，蛋白，肽，多肽，核酸，營養(yǎng)素)螯合，交換和/或運(yùn)輸至本文描述的結(jié) 構(gòu)，和/或自所述結(jié)構(gòu)至受試者的一種或多種組分。在某些情況下，所述組分具有這樣的化 學(xué)和/或物理特性，其允許與來自受試者的一種或多種物質(zhì)進(jìn)行有利的相互作用(例如，結(jié) 合，吸附，運(yùn)輸)。
另外，本文描述的組分，比如脂質(zhì)，磷脂，烷基，聚合物，蛋白，多肽，肽，酶，生物學(xué) 活性試劑，核酸，和上文描述的導(dǎo)向用物質(zhì)，可以在給予受試者或生物學(xué)樣品之前和/或在 給予受試者或生物學(xué)樣品之后與本文描述的結(jié)構(gòu)連接。例如，在某些情況下在體內(nèi)或體外 給予的本文描述的結(jié)構(gòu)包括核和殼，而該結(jié)構(gòu)在自受試者或生物學(xué)樣品螯合一種或多種組 分(例如，載脂蛋白)之后具有更高的治療效果。也即，該結(jié)構(gòu)可以在其被給予之后用來自 受試者或生物學(xué)樣品的天然組分來增加結(jié)構(gòu)的效力。
在一方面，提供制備本文描述的結(jié)構(gòu)的方法。如圖2A中說明的實(shí)施方式所示，方 法100包括提供包含多個(gè)納米結(jié)構(gòu)116(例如，納米結(jié)構(gòu)核)和第一溶劑118的流體，以及 包含多個(gè)組分1 和第二溶劑128的流體?？梢赃x擇第一溶劑118以使得其穩(wěn)定納米結(jié)構(gòu) 116，預(yù)防納米結(jié)構(gòu)自溶液中沉淀出來。可以選擇第二溶劑128以便溶劑化組分126。在某 些實(shí)施方式中第一和第二溶劑可以混合，而在其它實(shí)施方式中它們不可混溶。在溶劑118 和1 彼此可混合的某些實(shí)施方式中，所述溶劑還可以與水混合。上述和其它溶劑可以用 于單相合成?？膳c水混合的或者可與水少量混合的溶劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，它們包括，例如，醇(例如，乙醇，丙醇)，THF，DMF和DMS0。還能夠使用不可與水混溶的有機(jī) 溶劑(例如，用于兩相合成)。
如圖2B所示，當(dāng)組分126與納米結(jié)構(gòu)116相組合時(shí)，包含組分126的殼130在納 米結(jié)構(gòu)的表面Π4上形成從而形成結(jié)構(gòu)136。如圖2B中示例性地示出，殼包括組分126的 單層，然而在其它實(shí)施方式中能夠形成多層(例如，至少兩層或至少三層)。如果希望額外 的組分，則該組分可以與結(jié)構(gòu)136相組合并且該組分可以與殼130的至少一部分結(jié)合。例 如，如圖2C說明的實(shí)施方式中所示，第三溶劑158中存在的第二組分156可以與納米結(jié)構(gòu) 136相組合以形成包括雙層形式的殼130的結(jié)構(gòu)152。由于可以相同或不同的組分1 和 156間的有利相互作用可以形成雙層。在某些實(shí)施方式中，組分1 和156交錯(cuò)排列。
任選地，可以自組裝結(jié)構(gòu)除去納米結(jié)構(gòu)116的全部或部分以形成部分或完全地空 腔核。例如，如圖2D的說明，結(jié)構(gòu)140包括包含多個(gè)圍繞空腔核160的組分126的殼130。 能夠通過各種方法自所述結(jié)構(gòu)除去納米結(jié)構(gòu)116，其可以取決于用來形成納米結(jié)構(gòu)116的 具體物質(zhì)。例如，在納米結(jié)構(gòu)116是金屬(例如，金)納米粒子的情況下，已知溶解某些金屬 的溶劑比如碘、氰化鉀和強(qiáng)酸(例如，硝酸)能夠用來除去所述納米結(jié)構(gòu)核。相應(yīng)地，在核 由金屬(例如，Au(O))形成的某些情況下，金屬的除去可以包括氧化金屬以形成金屬鹽例 如Au(O)至Au+和/或Au3+。還能夠用電化學(xué)和氧化還原方法來除去核的全部或部分。在 某些情況下除去除去納米結(jié)構(gòu)核的一部分但并非全部，比如說使得納米結(jié)構(gòu)核比在除去步 驟之前更加多孔。在另外的情況下，自殼釋放核而不除去核的一部分。例如，經(jīng)由硫-金屬 鍵鍵合至金屬核的殼能夠通過用能夠替代所述鍵的小分子比如二硫蘇糖醇(DTT)自核釋 放?？梢赃x擇適宜的溶劑或化學(xué)試劑使得其能夠除去核物質(zhì)的至少一部分，和/或自核釋 放殼而不對殼的形狀和/或構(gòu)型產(chǎn)生負(fù)面影響，和/或使殼組分降解(例如，變性)。
在某些實(shí)施方式中，組分1 在除去納米結(jié)構(gòu)核的全部或部分之前彼此交聯(lián)。例 如，組分1 可以是硫醇化的配體，其交聯(lián)通過形成二硫化物鍵。可以使用任意適宜的交聯(lián) 方法，比如光照交聯(lián)，化學(xué)交聯(lián)，和氧化-還原方法，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所已知。所述 交聯(lián)步驟可以幫助穩(wěn)定殼130，使得其和與納米結(jié)構(gòu)116連接時(shí)所實(shí)現(xiàn)的構(gòu)型相同或相似。 在某些實(shí)施方式中，交聯(lián)組分126與除去納米結(jié)構(gòu)116以形成部分或完全地空的結(jié)構(gòu)同時(shí) 進(jìn)行。
如圖2E的說明，能夠使用相似方法來除去納米結(jié)構(gòu)116的全部或部分以形成結(jié)構(gòu) 142，其包括殼130，該殼130包含圍繞空腔核160的組分1 和156的雙層。
在某些情況下，不同于在分開的步驟中在納米結(jié)構(gòu)表面形成組分的多層，能夠在 單個(gè)步驟中形成多層。例如，可以在單相液體中組合組分126，組分156，和納米結(jié)構(gòu)116， 該液體是例如溶劑化和/或穩(wěn)定所述組分和所述納米結(jié)構(gòu)的液體。在某些情況下上述液體 可以包括水，或可與水混合的溶劑。在某些上述實(shí)施方式中，通過自組裝形成至少包括組分 126的第一層和包括組分156的第二層。在某些情況下上述過程中的第一和第二層可以基 本上同時(shí)形成。還能夠通過上述過程形成其它層。各層可以包括單個(gè)組分，或組分的混合 物。為了使得便于形成層，可以從混合物除去部分液體，例如，通過加熱蒸發(fā)具有低沸點(diǎn)的 溶劑。
能夠定制組分與納米結(jié)構(gòu)的比率，其取決于，例如，組分和納米結(jié)構(gòu)的類型，所用 溶劑，和制備所述結(jié)構(gòu)的方法。例如，為了獲得在水溶液中的溶解性，可以選擇適宜的比率使得在納米結(jié)構(gòu)表面存在充足量的組分以便保持水溶解度。從而，在某些情況下如果組分 濃度太低則所述結(jié)構(gòu)將會(huì)不穩(wěn)定的。另外，如果某些組分比率太高，則可以形成某些不希 望的結(jié)構(gòu)而不是穩(wěn)定的單分散結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠通過簡單實(shí)驗(yàn)和本文提供的 描述來確定適宜比率。
另外，盡管圖2并未示出，額外組分比如蛋白，核酸，聚合物，生物學(xué)活性試劑(例 如，降膽留醇藥)或其它結(jié)構(gòu)能夠在任意步驟與示于圖2A-2E中的結(jié)構(gòu)連接。例如，在某些 實(shí)施方式中額外的結(jié)構(gòu)與組分126和/或156同時(shí)加入，在加入組分1 和/或156之前 加入，或在加入組分1 和/或156之后加入。
有利地，用本文描述的方法，能夠形成具有空腔核(或至少部分空腔核)的類似脂 質(zhì)體的結(jié)構(gòu)，其尺寸范圍相比某些現(xiàn)有的脂質(zhì)體是獨(dú)特的。例如，對于形成自磷脂雙層和 具有空腔核的許多現(xiàn)有的脂質(zhì)體來說，該脂質(zhì)體足夠大(例如，直徑一般大于約IOOnm)從 而能夠形成磷脂雙層。當(dāng)試圖制備較小直徑的脂質(zhì)體時(shí)，磷脂堆疊部分變得立體上受限從 而使得難于或不可能形成小曲率半徑(例如，直徑小于約IOOnm)的雙層脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)。然而 能夠用本文描述的方法來形成較小直徑的結(jié)構(gòu)(例如，具有小于約IOOnm或小于或等于約 50nm的最大截面尺度的結(jié)構(gòu))，原因是將納米結(jié)構(gòu)核用作模板使得可以至少部分由該納米 結(jié)構(gòu)核的尺寸和形狀決定殼中組分的排布。上述方法能夠用來制備具有特定表面化學(xué)特性 的有生物學(xué)意義的結(jié)構(gòu)，其用于模擬某些分子比如HDL和LDL。
另外，因?yàn)楸疚拿枋龅慕Y(jié)構(gòu)能夠通過用納米結(jié)構(gòu)充當(dāng)模板來形成，并且因?yàn)槟軌?提供某些尺寸、形狀和質(zhì)量方面具有相對高均勻性的納米結(jié)構(gòu)(例如，制備或購買)，本文 描述的結(jié)構(gòu)還可以具有相對高均勻性的尺寸、形狀和質(zhì)量。也即，能夠形成相對均勻的結(jié)構(gòu) 的混合物，其中多個(gè)結(jié)構(gòu)具有這樣的截面尺度分布，此時(shí)不超過約20%，15%，10%，或5% 的結(jié)構(gòu)具有大于約20%，15%，10%，或5%的平均截面尺度的截面尺度。具有相對高均勻 性的結(jié)構(gòu)用于本文描述的某些組合物和方法。
另外，用本文描述的方法形成的結(jié)構(gòu)可以分散于液體中，而不是形成聚集體。本文 描述的結(jié)構(gòu)分散液用于本文描述的某些組合物和方法。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠選擇適當(dāng)?shù)慕M分(例如，組分126和156)，納米結(jié)構(gòu)核， 和用于形成本文描述的結(jié)構(gòu)的溶劑，選擇依據(jù)是例如，知悉會(huì)導(dǎo)致有利結(jié)構(gòu)的具體組分和 納米結(jié)構(gòu)核，組分、納米結(jié)構(gòu)和溶劑的物理特性，和/或通過簡單篩選試驗(yàn)。一種簡單篩選 試驗(yàn)可以包括將組分(和/或納米結(jié)構(gòu))加入至溶劑并確定該組分(或納米結(jié)構(gòu))是否可 溶的或在溶劑中是否穩(wěn)定和/或是否與溶劑反應(yīng)或者是否受溶劑負(fù)面影響。其它簡單測試 也可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來進(jìn)行。
在一組實(shí)施方式中，本文描述的結(jié)構(gòu)、組合物和方法用來診斷，預(yù)防，處理或控制 與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥。例如，高密度脂蛋白是動(dòng)態(tài)血清納米結(jié)構(gòu)，其對動(dòng) 脈粥樣硬化及所引起的病患比如心臟病和卒中的發(fā)展起防范作用。通過給予本文描述的某 些組合物和方法，比如模擬天然HDL的那些包括結(jié)構(gòu)，可以增加循環(huán)血清HDL水平(例如， 低HDL水平)。這能夠提供有希望的治療方法，用來例如通過增加反向膽留醇運(yùn)輸從而預(yù) 防和潛在地逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化。在其它實(shí)施方式中，本文描述的組合物和方法可以用來降 低LDL水平(例如，降低高LDL水平)或暫時(shí)增加LDL水平，例如通過使用模擬天然LDL的 結(jié)構(gòu)來進(jìn)行。另外，在某些實(shí)施方式中，與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥的診斷，預(yù)防，治療或控制可以牽涉用本文描述的結(jié)構(gòu)、組合物和方法通過增加膽留醇經(jīng)過身體并排 除身體的流量來增加反向膽留醇運(yùn)輸(例如，直接或間接)。能得益于本文描述的結(jié)構(gòu)和 /或組合物的其它與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥包括，例如，動(dòng)脈粥樣硬化，靜脈 硬化或其中在內(nèi)膜或靜脈內(nèi)介質(zhì)內(nèi)形成含有膽留醇或其它物質(zhì)的斑塊沉積的任意靜脈病 癥，急性冠脈綜合征，絞痛，包括穩(wěn)定絞痛、不穩(wěn)定絞痛，炎癥，膿毒癥，血管炎癥，皮膚炎癥， 充血性心力衰竭，冠心病(CHD)，室性心律失常，外周血管病，心肌梗死，致死性心肌梗死發(fā) 作，非致死性心肌梗死，局部缺血，心血管的局部缺血，短暫腦缺血發(fā)作，不涉及心血管疾病 的局部缺血，缺血-再灌注損傷，減少的血管再生成需要，凝血障礙，凝血細(xì)胞減少，深部靜 脈血栓形成，胰腺炎，非酒精性脂肪肝炎，糖尿病神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病，疼痛的糖尿病神經(jīng)病， 跛行，銀屑病，危重四肢局部缺血(critical limbischemia)，陽痿，異常脂肪血癥，高脂血 癥，高脂蛋白血癥，低α-脂蛋白血癥，高甘油三酯血癥，導(dǎo)致局部缺血病理的任意狹窄病 癥，肥胖癥，糖尿病包括類型I和類型II，魚鱗病，卒中，易損斑塊，下肢潰瘍形成，重度冠狀 動(dòng)脈局部缺血，淋巴瘤，白內(nèi)障，內(nèi)皮功能異常，黃瘤病，終器功能不良，血管病，吸煙和糖尿 病導(dǎo)致的血管病，頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈疾病，使已形成的斑塊退行和收縮，不穩(wěn)定的斑塊，脆 弱的導(dǎo)管內(nèi)膜，不穩(wěn)定的導(dǎo)管內(nèi)膜，內(nèi)皮傷害，外科收入導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷，與血管病有關(guān)的 發(fā)病，動(dòng)脈腔中的潰瘍形成，球囊血管成形術(shù)導(dǎo)致的再狹窄，蛋白質(zhì)貯積病(例如，阿爾茨 海默氏疾病，普利朊病)，止血疾病(disease of hemostasis)(例如，血栓形成，血栓形成 傾向，彌散性血管內(nèi)凝血，凝血細(xì)胞減少，肝素誘導(dǎo)的凝血細(xì)胞減少，血栓性凝血細(xì)胞減少 性紫癜，)，風(fēng)濕性疾病(例如，多發(fā)性硬化，全身性紅斑狼瘡，斯耶格倫氏綜合征，多肌炎/ 皮膚肌炎，硬皮病)，神經(jīng)學(xué)疾病(例如，帕金森氏疾病，阿爾茨海默氏疾病)，及其子適應(yīng)癥 (subindications)0
本文描述的結(jié)構(gòu)、組合物和方法可以通過下述途徑診斷，預(yù)防，處理，或控制與異 常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥例如，降低甘油三酯水平，增加或降低其它脂質(zhì)水平， 增加斑塊穩(wěn)定性或降低斑塊破裂可能性，增加或降低血管舒張，治療或預(yù)防炎癥，治療或預(yù) 防炎性疾病或炎性反應(yīng)，強(qiáng)化或穩(wěn)定平滑肌和導(dǎo)管內(nèi)膜，刺激細(xì)胞外膽留醇流出從而運(yùn)輸 至肝，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，使膽留醇自動(dòng)脈粥樣硬化斑塊遷移，以及改變?nèi)我饽ぃ?xì)胞，組織，器 官和細(xì)胞外區(qū)域和/或結(jié)構(gòu)，只要組成和/或功能改變將是有利的。
在一種特別的實(shí)施方式中，本文描述的結(jié)構(gòu)、組合物和方法用于治療動(dòng)脈粥樣硬 化。治療動(dòng)脈粥樣硬化可以包括進(jìn)行治療干預(yù)引起至少一種動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的膽留醇含 量減少，或預(yù)防性地抑制或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成或擴(kuò)展。一般地，動(dòng)脈粥樣硬化斑 塊的體積將減小，從而因此血管腔梗阻度也將降低。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)、組合物和方法用于治療 與家族性高脂血癥有關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化損傷特別有用。
本文描述的組合物和方法可以降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊膽留醇含量和/或減小動(dòng) 脈粥樣硬化斑塊的體積。膽留醇含量可以降低例如至少10%-30%,至少30%-50%,而在 某些情況下降低至少50%-85%或更多。還可以減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的體積。斑塊體積 的減小程度可以為例如至少5% -30%，通常為50%，而在某些情況下為75%或更多。確定 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊膽留醇含量降低和/或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積減小的方法是本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員已知的，并且包括管內(nèi)超聲和磁共振成像。
在又一實(shí)施方式中，提供本文描述的結(jié)構(gòu)、組合物和方法用于治療具有血管病癥或心血管病癥或者具有發(fā)展心血管病癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者。血管病癥是牽涉血管(動(dòng)脈和 veins)的病癥。心血管病癥是牽涉心臟和與心臟連接的血管的病癥。血管病癥的實(shí)例包括 糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病，腎纖維化，高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈粥樣硬 化斑塊，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，腦血管意外(卒中)，暫時(shí)性局部缺血的發(fā)作(TIA)，外周 動(dòng)脈疾病，動(dòng)脈阻塞疾病，血管動(dòng)脈瘤，局部缺血，局部缺血的潰瘍，心瓣膜狹窄，心瓣膜反 流和間歇性跛行。心血管病癥的實(shí)例包括冠狀動(dòng)脈疾病，缺血性心肌病，心肌缺血，和局部 缺血的或心肌缺血后的血管再生成。
還能夠用本文描述的結(jié)構(gòu)、組合物和方法來治療具有發(fā)展心血管病癥風(fēng)險(xiǎn)的受 試者。心血管病癥的風(fēng)險(xiǎn)程度取決于受試者所具有的風(fēng)險(xiǎn)因素的多少和嚴(yán)重性或量級。 風(fēng)險(xiǎn)表和預(yù)測算法能夠基于風(fēng)險(xiǎn)因素的存在和嚴(yán)重性來評價(jià)人類受試者的心血管病癥風(fēng) 險(xiǎn)?；陲L(fēng)險(xiǎn)因素的存在和嚴(yán)重性評價(jià)人類受試者中的心血管病癥風(fēng)險(xiǎn)的一種常用算法是 Framingham心臟研究風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測得分。如果人類受試者的10_年計(jì)算Framingham心臟研究 風(fēng)險(xiǎn)得分大于10%，那么該受試者具有心血管病癥的升高的風(fēng)險(xiǎn)。評價(jià)人類受試者中的心 血管事件風(fēng)險(xiǎn)的又一方法是綜合風(fēng)險(xiǎn)得分，其將全身炎癥標(biāo)記物比如CRP的水平的測量結(jié) 果結(jié)合入Framingham心臟研究風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測得分。評價(jià)人類受試者中的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的其 它方法包括冠狀動(dòng)脈鈣掃描，心臟磁共振成像，和/或磁共振血管造影。
本文描述的結(jié)構(gòu)、組合物和方法還可以用于預(yù)防性治療。預(yù)防性治療可以用在侵 入性血管手術(shù)之后。例如，具有受傷內(nèi)皮的血管區(qū)域具有發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的增加的 風(fēng)險(xiǎn)。所以，侵入性血管手術(shù)，比如冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)，血管旁路移植，和損傷血管內(nèi)皮層 的其它手術(shù)可以結(jié)合本發(fā)明方法進(jìn)行。如果侵入性手術(shù)傷害內(nèi)皮，所述結(jié)構(gòu)可以從受傷的 區(qū)域除去膽留醇并在內(nèi)皮愈合期間抑制或預(yù)防斑塊形成的擴(kuò)展。
還可以用本文描述的組合物和方法治療高脂血癥。將結(jié)構(gòu)，單獨(dú)或結(jié)合至蛋白質(zhì) 比如apo-Al和apo-A2，給藥至由于基因或繼發(fā)原因具有低α -脂蛋白血癥，家族性復(fù)合高 脂血癥，和家族性高膽留醇血癥的個(gè)體是有用的治療。
在某些實(shí)施方式中，本文描述的結(jié)構(gòu)和組合物用于這樣的方法，其牽涉確定受試 者或生物學(xué)樣品的疾病或病癥。例如，方法可以包括將包含多個(gè)本文描述的結(jié)構(gòu)的組合物 引入至受試者或生物學(xué)樣品(例如，在體外或在體內(nèi))，并將多個(gè)納米結(jié)構(gòu)和/或受試者或 生物學(xué)樣品暴露至能夠確定受試者或生物學(xué)樣品的疾病或病癥的測試條件。
在某些情況下，所述測試條件是成像條件。所述方法可以包括，例如，通過注射、輸 注或任意其它已知方法將組合物給予至受試者或生物學(xué)樣品，任選地允許組合物的結(jié)構(gòu)在 受試者或生物學(xué)樣品中聚集，并為有關(guān)事件位于其中的受試者或生物學(xué)樣品區(qū)域成像。成 像條件可以包括，例如，磁共振成像(MRI)條件，X-射線條件，超聲成像條件，和使用放射性 核素。待給予的有用劑量和具體給藥模式將取決于下述因素變化，比如年齡，重量，和待治 療的具體區(qū)域，以及所用的具體組合物，考慮的診斷用途，和配制劑形式例如懸浮液、乳液 等，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是很明顯的。
應(yīng)理解任意適宜的本文描述的結(jié)構(gòu)都能夠用于下述方法，該方法包括例如具有含 有無機(jī)材料的納米結(jié)構(gòu)核和基本上圍繞并連接至該納米結(jié)構(gòu)核的殼的結(jié)構(gòu)。在某些情況 下，調(diào)整上述結(jié)構(gòu)以螯合膽留醇。在另外的情況下，所述結(jié)構(gòu)是疾病或身體病癥的標(biāo)記物。
在某些實(shí)施方式中，所述結(jié)構(gòu)能夠在血管中于局部區(qū)域中成像。例如，結(jié)構(gòu)可以位22于具有例如斑塊形式的高濃度膽留醇的血管中，而血管成像能夠?qū)崿F(xiàn)斑塊位置的確定。不 受理論限制，據(jù)信結(jié)構(gòu)在血管中的局部化至少部分是由于血管中的紊流。長期以來已認(rèn)識 到斑塊在產(chǎn)生紊流的天然位置，即動(dòng)脈分支點(diǎn)(例如，冠狀動(dòng)脈血管，頸動(dòng)脈，腿中的髂骨 血管，股骨腔)發(fā)展。在所述位置產(chǎn)生這樣的渦流，其中在紊流位置靠近管壁的動(dòng)脈流減 緩，有時(shí)甚至反向流動(dòng)。該現(xiàn)象被認(rèn)為使得小粒子(包括本文描述的結(jié)構(gòu))靠近邊緣，然后 其能夠在這些位置與內(nèi)皮相互作用并且由于其小尺寸移動(dòng)通過內(nèi)皮并進(jìn)入固有層，這引起 導(dǎo)致血管重塑和斑塊形成的炎性反應(yīng)和膽留醇沉積事件。相應(yīng)地，在某些情況下本文描述 的結(jié)構(gòu)可以跨越血管內(nèi)皮，從而變得在紊流區(qū)域的周圍局域化。在某些實(shí)施方式中，所述結(jié) 構(gòu)可以被細(xì)胞內(nèi)吞，由此變得在細(xì)胞內(nèi)局域化。
在某些情況下，所述結(jié)構(gòu)可以用作造影劑。例如，結(jié)構(gòu)的納米結(jié)構(gòu)核可以包含適于 用作造影劑的物質(zhì)(例如，金，鐵氧化物，量子點(diǎn)，放射性核素，等)。在其它實(shí)施方式中，所 述殼可以包括造影劑。例如，納米粒子或其它適宜的造影劑可以包埋在殼的脂質(zhì)雙層內(nèi)，或 與殼的內(nèi)或外表面連接。所述造影劑可以用來增強(qiáng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種成像方法比 如 MRI，X-射線，PET，CT 等。
在其它實(shí)施方式中，將組合物引入至受試者或生物學(xué)樣品，并將組合物的結(jié)構(gòu)和/ 或受試者或生物學(xué)樣品暴露于能夠確定受試者或生物學(xué)樣品的疾病或病癥的測試條件?？?以自受試者或生物學(xué)樣品取回所述結(jié)構(gòu)的至少一部分，并且可以用取回的結(jié)構(gòu)進(jìn)行測試。 可以測試結(jié)構(gòu)，確定結(jié)合至結(jié)構(gòu)或者被結(jié)構(gòu)螯合的分子的量和/或類型。比如說，在一組實(shí) 施方式中進(jìn)行競爭性試驗(yàn)，例如其中加入標(biāo)記的膽留醇并監(jiān)測膽留醇的替代。測得越多的 標(biāo)記膽留醇攝取，則存在越少的經(jīng)結(jié)合的未標(biāo)記游離膽留醇。能夠例如在將包含本文描述 的結(jié)構(gòu)的組合物給予至受試者或生物學(xué)樣品之后進(jìn)行上述過程，隨后自受試者或生物學(xué)樣 品取回結(jié)構(gòu)。該方法能夠用于例如這樣的情況，其中將所述結(jié)構(gòu)用作診斷試劑以確定其在 受試者或生物學(xué)樣品中螯合了多少膽留醇(未標(biāo)記的)。
還能夠用其它方法來確定被本文描述的結(jié)構(gòu)螯合的膽留醇的量。在某些情況下， 能夠使用標(biāo)記的膽甾醇(例如，熒光-標(biāo)記的膽甾醇比如NBD-膽甾醇，或放射性膽甾醇)。 可以在體內(nèi)或在體外將標(biāo)記的膽留醇加入至所述結(jié)構(gòu)。通過加入不含標(biāo)記的膽留醇的結(jié) 構(gòu)并測量結(jié)合時(shí)的熒光增強(qiáng)，能夠計(jì)算標(biāo)記的膽留醇與結(jié)構(gòu)的結(jié)合常數(shù)。此外，為了從結(jié)構(gòu) 除去膽留醇，可以溶解粒子(例如，KCN)，然后測量溶液中作為結(jié)果的熒光。與標(biāo)準(zhǔn)曲線比 較能夠允許確定膽留醇分子數(shù)/粒子。還能夠用其它方法比如有機(jī)萃取和定量質(zhì)譜法來計(jì) 算一個(gè)或多個(gè)本文描述的結(jié)構(gòu)所螯合的膽留醇的量。
如本文所述，本發(fā)明結(jié)構(gòu)可以用于“藥物組合物”或“藥學(xué)上可接受的”組合物， 其包含治療有效量的一個(gè)或多個(gè)本文描述的結(jié)構(gòu)，其與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體， 添加劑，和/或稀釋劑一起配制。本文描述的藥物組合物可以用于診斷，預(yù)防，治療或控制 疾病或身體病癥比如本文描述的那些，包括但不限于與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的那些。應(yīng)理解 任意適宜的本文描述的結(jié)構(gòu)能夠用于上述藥物組合物，所述結(jié)構(gòu)包括針對附圖所描述的那 些。在某些情況下，藥物組合物中的結(jié)構(gòu)具有含有無機(jī)材料的納米結(jié)構(gòu)核和基本上圍繞和 連接至該納米結(jié)構(gòu)核的殼。可以調(diào)整結(jié)構(gòu)以螯合膽留醇，而該結(jié)構(gòu)在某些情況下是疾病或 身體病癥的標(biāo)記物。
可以專門配制藥物組合物用于以固體或液體形式給藥，包括調(diào)整用于下述形式的那些口服給藥，例如，灌服藥(含水或非水溶液或懸浮液)，片劑，例如對象為頰部、舌下和 全身吸收的那些，藥丸，粉末，顆粒劑，施用至舌部的糊劑；腸胃外給藥，例如，通過皮下，肌 內(nèi)，靜脈內(nèi)或硬膜外注射，作為例如無菌溶液或懸浮液，或持續(xù)釋放配制劑；局部施用，例如 作為霜?jiǎng)?，軟膏劑，或控?釋放貼劑或噴霧劑施用至皮膚、肺或口腔；陰道內(nèi)或鞘內(nèi)，例如 作為子宮托，霜?jiǎng)┗蚰瓲钗铮簧嘞?；眼部；?jīng)皮；或鼻部，肺部以及給藥至其它粘膜表面。
本文所用的短語“藥學(xué)上可接受的”是指這樣的結(jié)構(gòu)，物質(zhì)，組合物，和/或劑型， 其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物組織接觸而不帶來過度毒性，刺激，變態(tài) 反應(yīng)，或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。
短語“藥學(xué)上可接受的載體”如本文所用意指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，組合物或賦 形劑，比如液體或固體填料，稀釋劑，賦形劑，或溶劑包封物質(zhì)，其牽涉于將主題化合物從一 個(gè)器官或身體部分?jǐn)y帶或運(yùn)輸至又一個(gè)器官或身體部分。各載體必須是“可接受的”，涵 義是與配制劑的其它成分相容并且對于患者無害。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì) 的一些實(shí)例包括糖類，比如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維 素，及其衍生物，比如羧基甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；粉化的黃蓍膠；麥芽； 明膠；滑石；賦形劑，比如可可油和栓劑蠟；油類，比如花生油，棉籽油，紅花油，芝麻油，橄 欖油，玉米油和大豆油；二醇，比如丙二醇；多元醇，比如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇； 酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，比如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原 水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇；PH緩沖溶液；聚酯，聚碳酸酯和/或聚酐；和藥物配制劑中 所用的其它無毒相容物質(zhì)。
組合物中還能夠存在潤濕劑，乳化劑和潤滑劑，比如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以 及著色劑，脫模機(jī)，包衣劑，甜味劑，矯味和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑。
藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括水溶性抗氧化劑，比如維生素C，半胱氨酸 鹽酸化物，硫酸氫鈉，焦亞硫酸鈉，亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，比如抗壞血酸基棕櫚酸 酯，丁羥茴醚(BHA)，丁羥甲苯(BHT)，卵磷脂，沒食子酸丙酯，α-生育酚，等；和金屬螯合 劑，比如枸櫞酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸，等。
本文描述的結(jié)構(gòu)可以經(jīng)口給予，經(jīng)腸胃外給予，經(jīng)皮下給予，和/或經(jīng)靜脈內(nèi)給 予。在某些實(shí)施方式中，口服給予結(jié)構(gòu)或藥物制劑。在其它實(shí)施方式中，靜脈內(nèi)給予結(jié)構(gòu)或 藥物制劑。備擇給藥途徑包括舌下，肌內(nèi)，和經(jīng)皮給藥。
本文描述的藥物組合物包括適于口服，鼻部，局部(包括頰部和舌下)，直腸，陰道 和/或腸胃外給藥的那些。各配制劑可以方便地以單元?jiǎng)┬痛嬖诓⑶铱梢酝ㄟ^藥劑學(xué)領(lǐng)域 熟知的任意方法來制備。能夠與載體物質(zhì)相組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將取決于 待治療的主體和具體給藥模式。能夠與載體物質(zhì)相組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量 將一般是產(chǎn)生治療效果的化合物的量。一般地，該量為約至約99%，約5%至約70%， 或約10%至約30%的活性成分。
適于口服給藥的本發(fā)明組合物可以是下述形式膠囊，扁囊劑，丸劑，片劑，糖錠 (使用經(jīng)矯味的基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)，粉末，顆粒劑，或作為含水或非水 液體中的溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液狀乳液，或作為酏劑或糖漿，或作為錠劑 (用惰性堿，比如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為口部洗劑等，各自含有預(yù)先確 定量的本文描述的結(jié)構(gòu)作為活性成分。本發(fā)明結(jié)構(gòu)還可以作為藥丸，藥糖劑或糊劑給予。24
在用于口服給藥的本發(fā)明固體劑型(膠囊，片劑，丸劑，錠劑，粉末，顆粒劑等)中， 活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，比如檸檬酸鈉或磷酸氫二鈣，和/或任意下 述試劑相混合填料或增量劑，比如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；粘合劑， 比如，例如，羧甲纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，比 如甘油；崩解劑，比如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸鹽，和碳酸鈉；溶 解延遲劑，比如石蠟；吸收加速劑，比如季銨化合物；潤濕劑，比如，例如鯨蠟醇，一硬脂酸 甘油酯，和非離子表面活性劑；吸收劑，比如白陶土和斑脫粘土 ；潤滑劑，比如滑石，硬脂酸 鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，及其混合物；以及著色劑。在膠囊，片劑和丸劑 的情況中，所述藥物組合物還可以包含緩沖劑。相似類型的固體組合物還可以在軟殼和硬 殼明膠膠囊中用作填料，所用的賦形劑是乳糖或乳糖類，以及高分子量聚乙二醇等。
可以通過任選與一種或多種附加成分一起壓縮或模塑來制備片劑。壓制片劑可以 用下述試劑來制備粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)，潤滑劑，惰性稀釋劑，防腐 劑，崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)的羧基甲基纖維素鈉)，表面活性劑或分散劑?？梢?在適宜的機(jī)器中制備模塑片劑，其中用惰性液體稀釋劑來濕潤粉化的結(jié)構(gòu)混合物。
本發(fā)明藥物組合物的片劑和其它固體劑型，比如錠劑，膠囊，丸劑和顆粒劑，可以 任選用包衣和覆蓋物比如腸衣和藥物制劑領(lǐng)域熟知的其它包衣來獲得或制備。還可以配制 它們以便提供其中活性成分的緩慢或受控釋放，使用例如提供希望的釋放特征的變化比例 的羥丙基甲基纖維素，其它聚合物基質(zhì)，脂質(zhì)體和/或微球。它們可以配制用于快速釋放， 例如凍干。它們可以在快要使用之前通過例如經(jīng)過除菌過濾器過濾，或通過以能夠溶于無 菌水的無菌固體組合物形式摻入滅菌劑，或某些其它無菌可注射介質(zhì)來滅菌。這些組合物 還可以任選地含有遮光劑，并且可以是這樣的組合物，其任選以延緩的方式僅在胃腸道的 某些部分中釋放活性成分。能夠使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚猿煞诌€ 可以是微-包封形式，如果適當(dāng)則與一種或多種上述賦形劑一起。
用于口服給藥本文描述的結(jié)構(gòu)的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液，微乳劑，溶 液，分散液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除了本發(fā)明結(jié)構(gòu)之外，上述液體劑型還可以含有該領(lǐng)域 中常用的惰性稀釋劑，比如，例如，水或其它溶劑，溶劑化劑和乳化劑，比如乙醇，異丙醇，碳 酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3_ 丁二醇，油(尤其是，棉籽油，花生油， 玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂 肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物還能夠包括助劑比如潤濕劑，乳化劑和助懸劑，甜 味劑，矯味劑，著色劑，芳香劑和防腐劑。
懸浮液除了活性化合物之外還可以含有助懸劑，例如，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧 乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，斑脫土，瓊脂和黃蓍膠，及其混 合物。
本文描述的藥物組合物的配制劑(例如，用于直腸的或陰道給藥)可以是栓劑，其 可以通過將一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種適宜的無刺激性的賦形劑或載體相混 合來制備，所述賦形劑或載體包含例如可可油，聚乙二醇，栓劑蠟或水楊酸，并且其在室溫 為固體但在體溫為液體并因此將在體內(nèi)溶化而釋放所述結(jié)構(gòu)。
用于局部或經(jīng)皮給藥本文描述的結(jié)構(gòu)的劑型包括粉劑，噴霧劑，軟膏劑，糊劑，泡25沫劑，霜?jiǎng)?，洗劑，凝膠劑，溶液劑，貼劑和吸入劑?；钚曰衔锟梢栽跓o菌條件下與藥學(xué)上 可接受的載體混合，并且與任意可能需要的防腐劑、緩沖液或推進(jìn)劑混合。
軟膏劑，糊劑，霜?jiǎng)┖湍z劑除了本發(fā)明結(jié)構(gòu)之外還可以含有賦形劑，比如動(dòng)物和 植物脂肪，油，蠟，石蠟，淀粉，黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅酮，斑脫土，硅酸，滑石和 鋅氧化物，或其混合物。
粉末和噴霧劑除了本文描述的結(jié)構(gòu)之外，還能夠含有賦形劑比如乳糖，滑石，硅 酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑能夠另外含有慣用的推 進(jìn)劑，比如氯氟化烴和易揮發(fā)的未經(jīng)取代的烴，比如丁烷和丙烷。
經(jīng)皮的貼劑具有額外優(yōu)勢，其提供本文描述的結(jié)構(gòu)向身體的控制遞送。將結(jié)構(gòu)溶 解或分散于合適的媒介中能夠制得上述劑型。吸收增進(jìn)劑還能夠用來增加結(jié)構(gòu)跨越皮膚的 流量。提供流量控制膜或?qū)⒔Y(jié)構(gòu)分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中能夠控制上述流量。
本發(fā)明范圍內(nèi)還考慮眼配制劑，眼膏，粉末，溶液等。
適于腸胃外給藥的本文描述的藥物組合物包含一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明結(jié)構(gòu)，其與一種 或多種下述試劑組合藥學(xué)上可接受的無菌等滲含水或非水溶液，分散液，懸浮液或乳液， 或者可以在使用之前旋即重構(gòu)為無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末，其可以含有糖類， 醇，抗氧化劑，緩沖劑，抑菌劑，使得配制劑與期望的接受者的血液等滲的溶質(zhì)或助懸劑或 者增稠劑。
可以用于本文描述的藥物組合物的適宜含水和非水載體的實(shí)例包括水，乙醇，多 元醇(比如甘油，丙二醇，聚乙二醇，等)，及其適宜的混合物，植物油，比如橄欖油，和可注 射的有機(jī)酯，比如油酸乙酯。能夠這樣保持合適的流動(dòng)性例如，使用包衣材料比如卵磷脂， 在分散液的情況下保持需要的粒子尺寸，以及使用表面活性劑。
這些組合物還可以含有助劑比如防腐劑，潤濕劑，乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^包含 入各種抗菌藥和抗真菌藥例如對羥苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等使得便于預(yù)防微 生物作用于本發(fā)明結(jié)構(gòu)。還可以有利地將等滲試劑，比如糖類，氯化鈉，等包括入組合物。此 外，可以通過包含入延緩吸收的試劑比如一硬脂酸鋁和明膠引起可注射藥物形式的延長 吸收。
適于與本文描述的結(jié)構(gòu)和組合物一起使用的遞送系統(tǒng)包括定時(shí)釋放，延緩釋放， 持續(xù)釋放，或受控釋放遞送系統(tǒng)，如本文所述。在許多情況下上述各系統(tǒng)可以避免反復(fù)給 藥所述結(jié)構(gòu)，這增加受試者和醫(yī)師的舒適度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以使用并且知曉許多 類型的釋放遞送系統(tǒng)。它們包括，例如，基于聚合物的系統(tǒng)比如聚乳酸和/或聚乙醇酸，聚 酐，和聚己酸內(nèi)酯；基于脂質(zhì)的非聚合物系統(tǒng)-包括留醇比如膽留醇，膽留醇酯，和脂肪酸 或中性脂肪比如甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝膠釋放系統(tǒng)；硅橡膠系統(tǒng)；基于肽的 系統(tǒng)；蠟包衣；用常規(guī)的粘合劑和賦形劑的壓制片劑；或部分融合的植入物。具體實(shí)例包 括，但不限于，侵蝕性系統(tǒng)，其中所述組合物包含于活性組分控制釋放速率的基質(zhì)或擴(kuò)散系 統(tǒng)的形式中。組合物可以是例如，微球，水凝膠，聚合儲(chǔ)庫，膽留醇基質(zhì)，或聚合系統(tǒng)。在某 些實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)可以例如通過控制配制劑的擴(kuò)散或侵蝕/降解速率使得可以進(jìn)行 活性化合物的持續(xù)或受控釋放。此外，可以在某些實(shí)施方式中使用基于泵的硬件遞送系統(tǒng)。 本文描述的結(jié)構(gòu)和組合物還能夠與遞送裝置組合(例如，包括于其中)，所述遞送裝置是比 如注射器，墊，貼，管，膜，基于MEMS的裝置，和可植入裝置。26
在某些情況下使用長期釋放植入物可以是特別適宜的?！伴L期釋放1Π本文所用意 指制備植入物并使其遞送治療水平的組合物，持續(xù)至少約30或約45天，至少約60或約90 天，或在某些情況下甚至更長。長期釋放植入物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，并且包括上 文描述的某些釋放系統(tǒng)。
可注射的貯庫劑型能夠這樣制備在生物可降解的聚合物比如聚丙交酯-聚乙醇 酸交酯中形成本文描述的結(jié)構(gòu)的微膠囊基質(zhì)。取決于結(jié)構(gòu)與聚合物的比率和所用具體聚合 物的性質(zhì)，能夠控制結(jié)構(gòu)的釋放速率。其它生物可降解的聚合物的實(shí)例包括聚(聚原酸酯) 和聚(酸酐)。
當(dāng)本文描述的結(jié)構(gòu)作為藥物給予至人類和動(dòng)物時(shí)，它們能夠單獨(dú)給予或者作為 結(jié)構(gòu)與藥學(xué)上可接受的載體組合的藥物組合物給予，其含有例如約0. 至約99. 5%，約 0. 5%至約90%等的所述結(jié)構(gòu)。
取決于待治療病癥，給藥可以是局部的(例如，至特定區(qū)域，生理學(xué)系統(tǒng)，組織，器 官，或細(xì)胞類型)或全身的。例如，組合物可以通過下述方法給予腸胃外注射，植入，經(jīng)口， 陰道，直腸，頰部，肺部，局部，鼻部，經(jīng)皮，手術(shù)給藥，或其中組合物成功到達(dá)靶標(biāo)的任意其 它給藥方法。能夠用本發(fā)明進(jìn)行的腸胃外方法的實(shí)例包括靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，皮下，腔內(nèi)，肌內(nèi)， 腹膜內(nèi)，硬膜外，或鞘內(nèi)。植入方式的實(shí)例包括任意可植入的或可注射的藥物遞送系統(tǒng)。因 為方便患者和計(jì)量給藥方案，所以口服給藥可以用于某些治療。
無論選擇何種給藥途徑，可以適宜水合形式使用的本文描述的結(jié)構(gòu)，和/或本發(fā) 明藥物組合物，都通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些常規(guī)方法配制為藥學(xué)上可接受的劑型。
本文描述的組合物可以以這樣的劑量提供，例如，以避免或最小化任意潛在有害 副作用的最大量提供。組合物無論單獨(dú)或與其它化合物組合都能夠以有效量給予。例如， 當(dāng)治療癌癥時(shí)，組合物可以包括本文描述的結(jié)構(gòu)以及能夠用來治療癌癥的其它化合物的混 合物。當(dāng)治療與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的病癥時(shí)，組合物可以包括本文描述的結(jié)構(gòu)和能夠用來 降低脂質(zhì)水平的其它化合物(例如，降膽甾醇藥)。
短語“治療有效量”如本文所用意指包含本發(fā)明結(jié)構(gòu)的物質(zhì)或組合物的這樣的量， 其以可用于任意醫(yī)學(xué)治療的合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比率在受試者中有效地產(chǎn)生某些希望的治療 效果。相應(yīng)地，治療有效量可以例如預(yù)防、最小化或逆轉(zhuǎn)與疾病或身體病癥有關(guān)的疾病進(jìn) 展。疾病進(jìn)展能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的臨床觀察，實(shí)驗(yàn)室和成像研究來監(jiān)測。治療 有效量可以是單次給藥有效的量或作為多次計(jì)量給藥治療的一部分有效的量，例如兩次或 多次計(jì)量給藥給予的量或長期性地給予的量。
任意一個(gè)或多個(gè)本文描述的結(jié)構(gòu)的有效量可以是約lOng/kg體重至約1000mg/kg 體重，而給藥頻率可以是一次每天至一次每月。然而，也可以使用其它劑量和頻率，因?yàn)楸?發(fā)明在這方面沒有限制?？梢砸杂行е委煴疚拿枋龅囊环N或多種疾病或身體病癥的量來 將一個(gè)或多個(gè)本文描述的結(jié)構(gòu)給予受試者。
有效量可以取決于待治療的具體病癥。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠通過例如下述 方法確定組合物的有效量比如評價(jià)肝功檢查(例如轉(zhuǎn)氨酶)，腎臟功能檢查(例如肌酸內(nèi) 酰胺)，心臟功能檢查(例如肌原蛋白，CRP)，免疫功能測試(例如細(xì)胞因子比如IL-I和 TNF-α)，等。當(dāng)然，有效量取決于下述因素比如待治療病癥的嚴(yán)重性；單獨(dú)的患者參數(shù)， 包括年齡，生理?xiàng)l件，體型和體重；同時(shí)進(jìn)行的治療；治療頻率；或給藥模式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知這些因素并能夠用常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法就可以確定。在某些情況下使用最大劑量，也 即根據(jù)合理醫(yī)學(xué)判斷的最高安全劑量。
可以變化本文描述的藥物組合物中的活性成分的真實(shí)劑量水平以便獲得這樣的 活性成分的量，其對具體患者，組合物，和給藥模式有效實(shí)現(xiàn)希望的治療反應(yīng)，同時(shí)對患者 沒有毒性。
所選的劑量水平將取決于各種因素，包括所用的具體的本發(fā)明結(jié)構(gòu)的活性，給藥 途徑，給藥時(shí)間，所用的具體結(jié)構(gòu)的分泌或代謝速率，治療持續(xù)期，與所用的具體結(jié)構(gòu)組合 使用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)，年齡，性別，體重，病癥，一般健康和治療中的患者的 過往病史，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的類似因素。
具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的醫(yī)師或獸醫(yī)能夠容易地確定和指定所需藥物組合物的有 效量。例如，上述醫(yī)師或獸醫(yī)可以一開始以比實(shí)現(xiàn)希望的治療效果所需更低的水平計(jì)量給 藥在藥物組合物中使用的本文描述的結(jié)構(gòu)，然后逐漸增加劑量直到實(shí)現(xiàn)希望的效果。
在某些實(shí)施方式中，將本文描述的結(jié)構(gòu)或藥物組合物長期性地提供至受試者。長 期治療包括在一段延長的時(shí)間內(nèi)任意形式的重復(fù)給藥，比如在一個(gè)月或數(shù)月，一個(gè)月至一 年，一年或數(shù)年，或更長時(shí)間內(nèi)重復(fù)給藥。在許多實(shí)施方式中，長期治療牽涉在受試者生命 期間反復(fù)地給予結(jié)構(gòu)或藥物組合物。例如，長期治療可以牽涉定期的給藥，例如一次或多 次每天，一次或多次每周，或一次或多次每月。通常，適宜劑量比如本文描述的結(jié)構(gòu)的日劑 量是所述結(jié)構(gòu)的這樣的量，其是有效產(chǎn)生治療效果的最低劑量。上述有效劑量一般取決 于上文描述的各因素。在用于所指出的效果時(shí)，本文描述的結(jié)構(gòu)用于患者的劑量一般是約 0. 0001至約IOOmg每kg體重每天。日劑量可以是0. 001至50mg化合物每kg體重，或0. 01 至約IOmg化合物每kg體重。然而，也可以使用較低或較高的劑量。在某些實(shí)施方式中，可 以隨受試者生理狀況因年齡、疾病進(jìn)展、體重或其它因素發(fā)生變化而改變給予受試者的劑 量。
如果希望，活性化合物的有效日劑量可以這樣給予在一整天中以適當(dāng)間隔作為 兩個(gè)，三個(gè)，四個(gè)，五個(gè)，六個(gè)或更多子劑量分開給予，任選為單元?jiǎng)┬汀＠?，說明和方法可 以包括計(jì)量給藥方案，其中以特定時(shí)間間隔和特定劑量給予特定劑量的組合物，特別是包 括本文描述的具有特定尺寸范圍的結(jié)構(gòu)的那些，以實(shí)現(xiàn)膽留醇(或其它脂質(zhì))的降低和/ 或疾病的治療，與此同時(shí)減少或避免不良效果或不希望的效果。從而本文描述了，給予本文 描述的結(jié)構(gòu)的方法，通過給藥所述結(jié)構(gòu)降低總膽留醇和LDL膽留醇的方法，通過給藥本文 描述的結(jié)構(gòu)提高HDL膽留醇水平或增加HDL膽留醇效力的方法，和在有此需要的患者中計(jì) 量給藥結(jié)構(gòu)的方法。
盡管可能給予單獨(dú)本文描述的結(jié)構(gòu)，但是其還可以按上文描述作為藥物組合物給 予。本發(fā)明也提供用于診斷，預(yù)防，治療，或控制疾病或身體病癥的任意上述組合物，其包裝 于任選包括組合物的使用說明的藥盒中。也即，藥盒可以包括組合物參與治療任意疾病或 身體病癥，包括與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的那些的用途說明書。所述藥盒還可以包括本文所討 論的組合物的用途說明書。所述藥盒也可以包括組合使用本文描述的兩種或多種組合物的 說明。也可以提供說明，用來通過任意適宜技術(shù)，比如口部，靜脈內(nèi)，或經(jīng)由另一已知藥物遞 送途徑給予所述組合物。
本文描述的藥盒還可以含有一個(gè)或多個(gè)容器，其能夠含有比如所描述的結(jié)構(gòu)、信號傳導(dǎo)物質(zhì)和/或生物分子的各組分。所述藥盒還可以含有混合，稀釋，和/或給藥所述化 合物的說明。所述藥盒也能夠包括含有一種或多種溶劑，表面活性劑，防腐劑，和/或稀釋 劑(例如，生理鹽水(0.9% NaCl)，或5%右旋糖)的其它容器以及用于混合、稀釋或給予所 述組分至樣品或至需要此種治療的患者的容器。
可以以任意適宜形式例如液體溶液或干燥粉末提供藥盒中的組合物。當(dāng)所提供的 組合物是干燥粉末時(shí)，所述粉末可以加入適宜溶劑重構(gòu)，還可以提供所述溶劑。在使用組合 物的液體形式的實(shí)施方式中，該液體形式可以是濃縮的或即用的。該溶劑取決于具體的本 發(fā)明結(jié)構(gòu)和使用或給藥模式。組合物的適宜溶劑是熟知的并且可從文獻(xiàn)獲得。
在一組實(shí)施方式中，藥盒可以包含一個(gè)或多個(gè)容器比如瓶、管等，各容器包含用于 此方法的分離組分之一。例如，容器之一可以包含測試中的陽性對照。另外，藥盒可以包括 其它組分的容器，所述其它組分是例如測試中有用的緩沖液。
如本文所用，“受試者”或“患者”是指任意哺乳動(dòng)物(例如，人類)，例如，可以受 疾病或身體病癥比如與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥影響的哺乳動(dòng)物。受試者或 患者的實(shí)例包括人類，非人靈長類，牛，馬，豬，綿羊，山羊，狗，貓或嚙齒類動(dòng)物比如小鼠，大 鼠，倉鼠，或豚鼠。一般地，本發(fā)明涉及用于人類。受試者可以是診斷出患有某些疾病或身 體病癥或者已知患有疾病或身體病癥的受試者。在某些實(shí)施方式中，受試者可以被診斷出 具有或已知具有發(fā)展疾病或身體病癥的的風(fēng)險(xiǎn)。在某些實(shí)施方式中，受試者可以被診斷出 具有或已知具有與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥，如本文所述。在某些實(shí)施方式中， 可以基于受試者的已知疾病或身體病癥選擇受試者進(jìn)行治療。在某些實(shí)施方式中，可以基 于受試者中的可疑疾病或身體病癥選擇受試者進(jìn)行治療。在某些實(shí)施方式中，可以給予組 合物以預(yù)防疾病或身體病癥的發(fā)展。然而，在某些實(shí)施方式中，懷疑存在現(xiàn)有的疾病或身體 病癥，但是并未確認(rèn)，這時(shí)可以給予本發(fā)明組合物以診斷所述疾病或身體病癥或預(yù)防所述 疾病或身體病癥的進(jìn)一步發(fā)展。
“生物學(xué)樣品1Π本文所用是得自受試者的任意細(xì)胞，身體組織，或體液樣品。體液 的非限制性實(shí)例包括例如淋巴液，唾液，血液，尿等。用于本文描述的各種方法中的組織和 /或細(xì)胞樣品能夠通過下述標(biāo)準(zhǔn)方法獲得包括但不限于，組織活檢，包括鉆取活組織檢查 和細(xì)胞刮除，針取活組織檢查；或通過吸取或其它適宜方法收集血液或其它體液。
期望用下述實(shí)例來說明本發(fā)明的某些實(shí)施方式，但是并不解釋為限制性的并且不 代表本發(fā)明的全部范圍。
實(shí)施例1
該實(shí)施例展示如何在金納米粒子上形成自組裝的脂質(zhì)層并進(jìn)一步展示如何用蛋 白使所得結(jié)構(gòu)表面官能化。
數(shù)種不同的連接方法來修飾金納米粒子(AuNPs)。將檸檬酸-穩(wěn)定的具有5nm， 7nm, IOnm, 13nm，和30nm直徑(尺寸)的金膠體用作骨架以形成脂質(zhì)-官能化的金納米粒 子。全部金納米粒子都購自Ted Pella公司和全部脂質(zhì)都購自Avanti Polar Lipids公司。
首先，在1 1的氯仿/乙醇溶液中制備等w/v量的1，2_ 二棕櫚?；?sn-甘 油-3-磷酸硫乙醇(phosphothioethanol) (SH-脂質(zhì)，圖3A)和L-α磷脂酰乙醇胺或L-α 磷脂酰膽堿(N+-脂質(zhì)，圖3Β)溶液，最終體積為lmL。蒸發(fā)溶劑余下粉末形式的混合脂質(zhì)。29將脂質(zhì)混合物再懸浮于ImL的金納米粒子膠體(例如，5nm或13nm)水溶液中，徹底渦流攪 拌，超聲2分鐘。
在加入至無水脂質(zhì)混合物之前通過加入10微升的lOOng/mL純化蛋白質(zhì)(Abeam 公司，或Biodesign公司)水溶液每990微升的金納米粒子(5nm或13nm)水溶液來制備含 有載脂蛋白A-I (Apo-AI)結(jié)構(gòu)。另選地，能夠在1 1的氯仿/乙醇溶液中制備含有SH-脂 質(zhì)和N+-脂質(zhì)的溶液，蒸發(fā)，并再懸浮于等體積的Ing/mL的Ap0-AI蛋白質(zhì)水溶液。徹底渦 流攪拌樣品，超聲數(shù)分鐘。再次蒸發(fā)溶劑并將脂質(zhì)_apo混合物再懸浮于等體積的金納米粒 子水溶液中，隨后徹底渦流攪拌并超聲2分鐘。
經(jīng)由簡單離心(RPM取決于用來模板化LP結(jié)構(gòu)的金納米粒子核)完成脂質(zhì)-官能 化的金納米粒子的純化。通過除去上清液并再懸浮于水中洗滌結(jié)構(gòu)三次，最終再懸浮于水、 緩沖鹽溶液或含有白蛋白的緩沖鹽溶液中。
在又一配制劑中，用第一步驟的長鏈硫醇化的烷烴物質(zhì)(例如，十二烷硫醇)來 使5nm金粒子表面官能化，使得N+磷脂隨后加入至納米粒子表面。N+-磷脂的長鏈烷烴尾 部在粒子表面的物質(zhì)中交錯(cuò)排列并相應(yīng)地形成穩(wěn)定的水可溶的結(jié)構(gòu)。在伴隨的或分開的步 驟中，將Apo-AI加入結(jié)構(gòu)表面。
作為結(jié)果的結(jié)構(gòu)已被許多方法表征，包括MALDI TOF MS，動(dòng)態(tài)光散射(DLS)，ζ電 勢測量，電子顯微鏡，脂質(zhì)熒光，和FT-IR。DLS和ζ電勢實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)分別示于表1和2。
表1:動(dòng)態(tài)光散射測量
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)，其包括 含有無機(jī)材料的納米結(jié)構(gòu)核；和包含圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的脂質(zhì)雙層的殼，該殼具有內(nèi)表面和外表面；和 與至少殼的外表面連接的蛋白質(zhì)， 其中所述結(jié)構(gòu)適用于螯合膽甾醇。
2.—種結(jié)構(gòu)，其包括具有小于或等于約30nm的最大截面尺度的納米結(jié)構(gòu)核；和包含圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的脂質(zhì)雙層的殼，該殼具有內(nèi)表面和外表面；和與至少殼的外表面連接的蛋白質(zhì)，其中所述結(jié)構(gòu)適用于螯合膽甾醇。
3.藥物組合物，其包含包含含有無機(jī)材料的納米結(jié)構(gòu)核以及圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的殼的結(jié)構(gòu)，其中所 述結(jié)構(gòu)適用于螯合膽留醇；和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，添加劑，和/或稀釋劑。
4.用于診斷，預(yù)防，治療或控制與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥的藥盒，其包含包含多個(gè)結(jié)構(gòu)的組合物，各結(jié)構(gòu)包含含有無機(jī)材料的納米結(jié)構(gòu)核以及圍繞和連接至該 納米結(jié)構(gòu)核的殼，其中所述結(jié)構(gòu)適用于螯合膽留醇；和將該組合物用于診斷，預(yù)防，治療或控制與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥的使 用說明書。
5.用于診斷，預(yù)防，治療或控制與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病或身體病癥的方法，其包括向受試者給予治療有效量的組合物，其包含這樣的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包含含有無機(jī)材料的 納米結(jié)構(gòu)核以及圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的殼，其中所述結(jié)構(gòu)適用于螯合膽甾醇。
6.一種方法，其包括將包含多個(gè)結(jié)構(gòu)的組合物引入至受試者或生物學(xué)樣品，各結(jié)構(gòu)包含含有無機(jī)材料的納 米結(jié)構(gòu)核以及圍繞和連接至該納米結(jié)構(gòu)核的殼，其中所述結(jié)構(gòu)適用于螯合膽留醇；和將所述多個(gè)結(jié)構(gòu)和/或所述受試者或生物學(xué)樣品暴露至能夠確定受試者或生物學(xué)樣 品的疾病或病癥的測試條件。
7.一種方法，其包括提供具有小于或等于約50nm的表面和最大截面尺度的納米結(jié)構(gòu)核； 提供多個(gè)組分；在納米結(jié)構(gòu)核表面上通過自組裝形成多個(gè)組分的層，其中所述多個(gè)組分圍繞所述納米 結(jié)構(gòu)核；除去納米結(jié)構(gòu)核的至少一部分；和 形成包含圍繞至少部分空腔核的多個(gè)組分的結(jié)構(gòu)。
8.一種方法，其包括在單相液體中組合多個(gè)第一組分，多個(gè)第二組分，和多個(gè)納米結(jié)構(gòu)核； 通過自組裝至少一個(gè)納米結(jié)構(gòu)核的表面形成包含多個(gè)第一組分的第一層；和通過自組裝形成包含多個(gè)第二組分的與第一層相鄰的第二層，其中所述第一和第二層構(gòu)成圍繞至少一個(gè)納米結(jié)構(gòu)核的殼。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼基本上圍繞所 述納米結(jié)構(gòu)核。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述脂質(zhì)雙層包含 磷脂。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述脂質(zhì)雙層包含 50-200個(gè)磷脂。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼包含脂蛋白 結(jié)構(gòu)。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼包含載脂蛋白。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼包含來自受 試者的載脂蛋白。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述載脂蛋白是載 脂蛋白A-I，載脂蛋白A-II，或載脂蛋白E。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述結(jié)構(gòu)具有1-6 個(gè)載脂蛋白。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述結(jié)構(gòu)具有小于 或等于約50nm的最大截面尺度。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述結(jié)構(gòu)具有小于 或等于約35nm的最大截面尺度。
19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述結(jié)構(gòu)具有小于 或等于約30nm的最大截面尺度。
20.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)核具 有小于或等于約50nm的最大截面尺度。
21.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)核具 有小于或等于約30nm的最大截面尺度。
22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述脂質(zhì)雙層的至 少一部分共價(jià)結(jié)合至所述核。
23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述脂質(zhì)雙層的至 少一部分物理吸附至所述核。
24.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述脂質(zhì)雙層包含 多個(gè)指向所述核的親水基團(tuán)和多個(gè)背離所述核的疏水基團(tuán)。
25.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述脂質(zhì)雙層通過 硫醇-金屬鍵連接至所述納米結(jié)構(gòu)核。
26.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述脂質(zhì)雙層通過 氨基基團(tuán)連接至所述納米結(jié)構(gòu)核。
27.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)是無機(jī)納米結(jié)構(gòu)。
28.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)包含^^ I^l ο
29.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)包含^^ ο
30.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)包含 半導(dǎo)體。
31.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)包含 聚合物。
32.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)包含量子點(diǎn)。
33.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)是基 本上球形的。
34.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)是非 球形的。
35.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)是盤 狀的。
36.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)是納米管。
37.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)是納 米棒。
38.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，還包含與所述結(jié)構(gòu)連接 的生物學(xué)活性試劑。
39.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述生物學(xué)活性試 劑包括一種或多種消炎藥，核酸物質(zhì)，化療藥物，和膽留醇試劑。
40.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的多個(gè)結(jié)構(gòu)的混合物，所述多個(gè)結(jié)構(gòu)具有這樣的截面尺度 分布不超過約20%的所述結(jié)構(gòu)具有大于平均截面尺度約20%的截面尺度。
41.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述結(jié)構(gòu)在使用期 間適用于螯合至少5個(gè)膽留醇分子。
42.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述膽留醇是酯化 的膽甾醇。
43.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述膽留醇是游離膽甾醇。
44.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼包含至少三層。
45.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述結(jié)構(gòu)包含造影劑。
46.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼包含造影劑。
47.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)核包含造影劑。
48.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述結(jié)構(gòu)包含酶。
49.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述結(jié)構(gòu)包含卵磷 脂-膽留醇酰基轉(zhuǎn)移酶。
50.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼包含脂質(zhì)。
51.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼包含脂質(zhì)雙層。
52.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，包含與至少殼的外表面 連接的蛋白質(zhì)。
53.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述納米結(jié)構(gòu)核含 有無機(jī)材料。
54.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥與異常高的脂質(zhì)水平有關(guān)。
55.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥與異常低的脂質(zhì)水平有關(guān)。
56.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥包含心血管疾病。
57.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥包含動(dòng)脈粥樣硬化。
58.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥包含高脂血癥。
59.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病癥包含癌癥。
60.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥包含炎癥。
61.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥包含蛋白質(zhì)貯積病。
62.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥包含止血疾病。
63.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥包含風(fēng)濕性疾病。
64.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述疾病或身體病 癥包含神經(jīng)學(xué)疾病。
65.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述組合物根據(jù)計(jì) 量給藥方案以單獨(dú)或分開的劑量給予。
66.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括使所述結(jié)構(gòu)螯合膽甾醇。
67.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括使所述結(jié)構(gòu)螯合至少5個(gè)膽留醇分子。
68.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括使所述結(jié)構(gòu)螯合至少20個(gè)膽留醇分子。
69.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括使所述結(jié)構(gòu)螯合至少50個(gè)膽留醇分子。
70.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述膽留醇是酯化的膽甾醇。
71.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述膽留醇是游離膽甾醇。
72.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括將細(xì)胞與所述結(jié)構(gòu)接觸從而使得所述細(xì)胞 將所述結(jié)構(gòu)內(nèi)化。
73.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括使所述結(jié)構(gòu)與細(xì)胞表面相互作用。
74.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括使所述結(jié)構(gòu)與循環(huán)脂蛋白相互作用。
75.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括將所述組合物給藥至所述受試者的外周循環(huán)。
76.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括增加所述受試者中的高密度脂蛋白水平。
77.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括降低所述受試者中的低密度脂蛋白水平。
78.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括降低所述受試者中的甘油三酯水平。
79.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括在所述受試者中增加斑塊穩(wěn)定性或降低斑 塊破裂的可能性。
80.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括治療或預(yù)防炎性疾病或炎性反應(yīng)。
81.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括從所述受試者回收所述結(jié)構(gòu)的至少一部分。
82.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括確定結(jié)合至所述結(jié)構(gòu)的膽留醇的量。
83.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述測試條件是成像條件。
84.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述測試條件是試驗(yàn)條件，所述方法還包括從 所述受試者或生物學(xué)樣品取回多個(gè)結(jié)構(gòu)的至少一部分并用自受試者或生物學(xué)樣品取回的 所述多個(gè)結(jié)構(gòu)進(jìn)行測試。
85.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，包括使所述多個(gè)結(jié)構(gòu)在所述受試者或生物學(xué)樣品 中聚集。
86.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述成像條件是磁共振成像條件。
87.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述成像條件是X射線成像條件。
88.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述成像條件是超聲成像條件。
89.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述成像條件運(yùn)用放射性核素。
90.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)構(gòu)是疾病或身體病癥的標(biāo)記物。
91.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在體內(nèi)將所述組合物引入至所述受試者或生 物學(xué)樣品。
92.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在體外將所述組合物引入至所述生物學(xué)樣品。
93.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，包含確定受試者或生物學(xué)樣品中的斑塊位置。
94.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，包含使所述結(jié)構(gòu)與所述受試者或生物學(xué)樣品的組 分結(jié)合。
95.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述組分包含膽甾醇。
96.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括在所述除去步驟之前在所述納米結(jié)構(gòu)核表 面上交聯(lián)所述多個(gè)組分。
97.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括在所述除去步驟之后在所述納米結(jié)構(gòu)核表 面上交聯(lián)所述多個(gè)組分。
98.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，還包括基本上除去所述納米結(jié)構(gòu)核，由此形成包含基本上圍繞至少部分空腔核的多個(gè)組分的結(jié)構(gòu)。
99.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述除去步驟包含溶解所述納米結(jié)構(gòu)核的至 少一部分。
100.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述第一和第二層是基本上同時(shí)形成的。
101.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在所述組合步驟之前，所述多個(gè)第一組分包 含于第一溶劑中，所述多個(gè)納米結(jié)構(gòu)核包含于第二溶劑中，而其中所述第一和第二溶劑是 可混合的。
102.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中在所述組合步驟之前，所述多個(gè)第二組分包 含于可與所述第一和第二溶劑混合的第三溶劑中。
103.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述液體包含水。
104.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述第一、第二和第三溶劑中至少一種包含水。
105.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述第一，第二和第三溶劑中至少一種包含 醇，DMF，THF，或 DMSO。
106.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，包含自所述液體除去所述第一溶劑或第二溶劑的 至少一部分。
107.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，包括形成多個(gè)結(jié)構(gòu)，各結(jié)構(gòu)包含納米結(jié)構(gòu)和殼， 其中多個(gè)結(jié)構(gòu)具有這樣的截面尺度分布不超過約20%的結(jié)構(gòu)具有大于平均截面尺度約 20%的截面尺度。
108.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼包含組分的單層。
109.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述殼包含脂質(zhì)的單層。
110.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)、藥物組合物、藥盒或方法，其中所述核包含金屬
全文摘要
本發(fā)明提供涉及納米結(jié)構(gòu)的制品，組合物，藥盒，和方法，其包括能夠螯合分子比如膽甾醇的那些。本文描述的某些實(shí)施方式包括具有核-殼型設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)；例如，納米粒子核可以被包括能夠與膽甾醇和/或其它脂質(zhì)相互作用的物質(zhì)比如脂質(zhì)雙層的殼圍繞。在某些實(shí)施方式中，在引入受試者時(shí)所述結(jié)構(gòu)能夠螯合膽甾醇和/或其它脂質(zhì)并將它們從循環(huán)中除去。相應(yīng)地，本文描述的結(jié)構(gòu)可以用來診斷，預(yù)防，處理或控制某些疾病或身體病癥，特別是與異常脂質(zhì)水平有關(guān)的那些。
文檔編號A61K9/00GK102036652SQ200980118614
公開日2011年4月27日 申請日期2009年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者C·A·米爾金, C·S·薩克森, D·A·吉爾喬漢, W·丹尼爾 申請人:西北大學(xué)