專利名稱：作為大麻素受體配體的新化合物的制作方法
作為大麻素受體配體的新化合物技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明公開了作為CB2受體配體的化合物，包括這樣的化合物的組合物和使用這 樣的化合物和其藥用組合物治療狀況和病癥的方法。
背景
(-)-Δ9-四氫大麻酚(A9-THC)為大麻的主要的對精神起作用的成分，它通過與 兩種大麻素(CB)受體亞型CB1和CB2相互作用發(fā)揮各種生物作用。CB1受體在中樞神經(jīng)系 統(tǒng)高度表達(dá)，而在位于外周的各種心血管組織和腸胃系統(tǒng)中表達(dá)程度較低。相比之下，CB2 受體在多種淋巴器官和免疫系統(tǒng)細(xì)胞中表達(dá)最高，后者包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和 肥大細(xì)胞。
由A9-THC和其它非選擇性CB激動劑造成的影響精神的作用由CB1受體介導(dǎo)。這 些CB1受體介導(dǎo)的作用例如欣快、鎮(zhèn)靜、低體溫、倔強癥和焦慮癥限制了非選擇性CB激動劑 的開發(fā)和臨床用途。最新研究證明，( 調(diào)節(jié)劑在傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛的臨床前模型中 為鎮(zhèn)痛劑，未造成與CB1受體激活有關(guān)的有害副作用。因此，選擇性靶向CB2受體的化合物 為開發(fā)新鎮(zhèn)痛藥的有吸引力的方法。
疼痛是最常見的疾病癥狀，也是患者向醫(yī)師最常訴說的癥狀。疼痛通常按持續(xù)時 間(急性對慢性)、強度(輕微、中等和嚴(yán)重)和類型(傷害性對神經(jīng)病性)分類。
傷害性疼痛是組織損害造成的最熟知的疼痛類型，可被位于損害部位的傷害感受 器探測到。損害后，該部位變?yōu)檎诎l(fā)生的疼痛和觸痛的來源。據(jù)認(rèn)為，該疼痛和觸痛為" 急性"傷害性疼痛。該疼痛和觸痛隨著愈合進(jìn)行逐漸減輕，當(dāng)愈合完成時，最終消失。急性 傷害性疼痛的實例包括手術(shù)操作(術(shù)后疼痛)和骨折。即使可能無永久性神經(jīng)損傷，“慢 性"傷害性疼痛是由某些病癥所致的持續(xù)6個月以上的疼痛。慢性傷害性疼痛的實例包括 骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肌骨骼病癥(例如背痛)、癌性疼痛等。
國際疼痛石開究協(xié)會(International Association for the Study of Pain)將神 經(jīng)性疼痛定義為"由原發(fā)性損害或神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙引發(fā)或造成的疼痛"。盡管最終感覺 為疼痛的神經(jīng)沖動的通道與傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛的相同，但神經(jīng)性疼痛與傷害性刺激 無關(guān)。術(shù)語神經(jīng)性疼痛包括寬范圍的多種病因的疼痛綜合征。最常診斷的3種類型的神經(jīng) 性疼痛為糖尿病性神經(jīng)病、癌性神經(jīng)病和HIV疼痛。另外，在多種其它病癥患者中診斷出神 經(jīng)性疼痛，這些疼痛包括三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性神經(jīng)痛、幻肢和不清楚或未知 原因的多種其它病癥。
控制疼痛病因譜仍然是主要的公眾健康問題，患者和臨床技術(shù)人員正在尋找改善 的策略，以有效控制疼痛。目前尚無有效治療所有類型的傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛狀態(tài)的 療法或藥物。本文中所述的化合物為新的CB2受體調(diào)節(jié)劑，此類調(diào)節(jié)劑具有治療疼痛的效 用，這些疼痛包括傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛。
概述
本文一般性地提供為CB2受體配體的化合物和藥用組合物，以及用這些化合物和 藥用組合物治療病癥的方法。
本文中提供了式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，或藥用可接受的鹽，溶劑化物，前藥，前藥的鹽，或其組合，
2.具有式(I)的權(quán)利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 是-NR23aSAR1ci5a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NRicilcR1ci2c,或-OC (0) NRlcllaRlffia。
3.具有式(I)的權(quán)利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2是A1， A2，或 A3。
4.具有式(I-A)的權(quán)利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物
5.具有式(I-A)的權(quán)利要求4的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X是N.
6.具有式(I-A)的權(quán)利要求5的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 是-NR23aSAR1ci5a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NRicilcR1ci2c,或-OC (0) NRlcllaRlffia。
7.具有式(I-A)的權(quán)利要求5的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 是-NR23aSO2R105a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NR101cR102c,或-OC(O)NR101aR102a ；和 R3 是 C1^6 烷基，任選被取代的環(huán)烷基，商素，商代烷基，或羥烷基。
8.具有式(I-A)的權(quán)利要求5的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2是 A\A2 或 A3。
9.具有式(I-A)的權(quán)利要求5的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2是 A1，和R3是Cp6烷基，任選被取代的環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷基或羥烷基。
10.具有式(I-A)的權(quán)利要求5的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2是 A3，和R3是Cp6烷基，任選被取代的環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷基或羥烷基。
11.具有式(I-A)的權(quán)利要求4的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X是CR4。
12.具有式(I-A)的權(quán)利要求11的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 是-NR23aSAR1ci5a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NRicilcR1ci2c,或-OC (0) NRlcllaRlffia。
13.具有式(I-A)的權(quán)利要求11的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 是-NR23aSO2R105a, -NR23bC(O) OR105b, -NR23eR24, -SO2NR101cR102c,或-OC(O)NR101aR102a ；和 R3 是 C1^6 烷基，任選被取代的環(huán)烷基，商素，商代烷基，或羥烷基。
14.具有式(I-A)的權(quán)利要求11的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 是 A\A2 或 A3。
15.具有式(I-A)的權(quán)利要求11的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 是A1，R3是CV6烷基，任選被取代的環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷基，或羥烷基。
16.具有式(I-A)的權(quán)利要求11的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2 是A3，R3是CV6烷基，任選被取代的環(huán)烷基，商素，商代烷基，或羥烷基。
17.具有式(I-D)的權(quán)利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，選自 N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ 1-(甲磺酰)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(環(huán)丙基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}-1，3_噻 唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3- {[1-(甲磺酰)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基} -1， 3-噻唑-2 (3H)-亞基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2R) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2S) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2R) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (2S)-1-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]甲基} -1，3，4-噻二 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ 1-(甲磺酰)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[甲基(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3_噻唑-2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [2- (二甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基_3-{2-[(甲磺酰)氨基]乙基}-1，3_噻唑_2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{2-[(乙磺酰)(甲基)氨基]乙基}-1，3_噻唑-2(3H)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(5-氯-N- [ (2Z) -3- [ (6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -3-[(2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基]-5-叔丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(5-氯-N- [ (2Z) -5-氯-3- (1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]_2_ 甲氧 基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-溴 _3-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯 _2_ 甲氧 基苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -5-甲基-3- (1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-(l，3-噻唑-4-基甲基)_1，3，4_ 噻 二 唑 _2(3Η)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(2,5- 二 氯-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-Κ2-甲基 _1，3_ 噻唑-4-基)甲基]_1，3_ 噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-Κ2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1，3-噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Ζ) -5-甲基-3- (1，3-噻唑-2-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3Η)-亞 基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-[ 甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，3-噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺；(5-氯-N- [ (2Ζ) -3- [ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3Η)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-116-(三氟甲基)批啶_3_基]甲基}-1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (1，3-噻唑-4-基甲基)-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]~5~ 氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1Η-吡咯-1-基)丙基]_1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]苯甲酰胺；(5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(1Η-吡咯-1-基)丙基]_1，3_噻 唑-2(3H)_亞基]苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-K2S)-吡咯烷-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2(3H)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2S)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-哌啶-2-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (2S) -1-甲基吡咯烷-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S)-1-甲基哌啶-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2R) -1-甲基哌啶-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2R)-1-乙基哌啶-2-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-K2R)-吡咯烷-2-基甲基]_1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；Ν-[(2Ζ)-5-叔 丁 基-3-[2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基]_1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-[242-氧哌啶-1-基)乙基]_1，3_ 噻唑 _2(3Η)_ 亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[242-氧咪唑烷-1-基)乙基]_1，3_噻唑_2(3Η)_亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(Z) -N- (5-叔丁基-3- (2-氨磺酰乙基)噻唑-2 (3Η)-亞基)-2-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺；N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- {[ 1-(甲磺酰)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3Η)-亞 基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基_3-{3-[(甲磺酰)氨基]丙基}_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-Ν-[(2Ζ)-5-甲基-3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]_1，3_噻 唑-2(3Η)_亞基]苯甲酰胺；2-[(叔丁氨基)氧基]-N-[( )-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧吡咯烷-2-基]甲基}_1， 3,4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2- [ (2Z) -5-叔丁基-2- [ (5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亞氨基]-1，3-噻唑-3 (2H)-基] 乙基氨基甲酸叔丁酯；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [2-(甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺；2_(氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[1-(甲磺酰)氮雜環(huán)丁 烷-3-基]甲基}-1，3_噻唑-2(3H)_亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -3- [ (2-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1，3-噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲 氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{ [ (2R) -5-硫代吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-{R2R)-5-硫代吡咯烷 _2_ 基]甲基}_1，3，4_ 噻 二 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2S) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2R) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ QZ) -5-叔丁基-3- [(1，3- 二甲基-IH-吡唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-{[ (2S) -5-氧吡咯烷 _2_ 基]甲基} -1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亞 基]-2- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔 丁基-3- {[ (2S) -5-氧吡咯烷-2-基]甲基} _1，3-噻唑-2 (3H)-亞 基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；氨基甲酸2-[(2Z)-5-叔丁基-2-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亞氨基]-1，3-噻 唑-3 QH)-基]乙酯；和氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸2- [ (2Z) -2- {[2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-5-(三氟甲基)苯甲酰基] 亞氨基} -5-叔丁基-1，3-噻唑-3 (2H)-基]乙酯。
19.一種藥物組合物，其包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥用 可接受的鹽或溶劑化物，以及一種或多種藥用可接受的載體。
20.一種在需要這樣的治療的哺乳動物中治療疼痛的方法，其包括給予哺乳動物治療 有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。
21.一種在需要這樣的治療的哺乳動物中治療選自神經(jīng)障礙，呼吸障礙，和心血管病癥 的病癥的方法，其包括給予哺乳動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其 藥用可接受的鹽或溶劑化物。
22.—種在需要這樣的治療的哺乳動物中提供神經(jīng)保護(hù)的方法，其包括給予哺乳動物 治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本文中公開了式(I)的化合物其中R1，R2，R3，R25a，R26a，X，和n是如說明書中定義的。還描述了含這樣的化合物的藥物組合物，使用這樣的化合物和藥物組合物治療狀況和病癥的方法。
文檔編號A61K31/426GK102036984SQ200980116941
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者A·佩雷斯-梅德拉諾, J·M·弗羅斯特, K·R·M·蒂耶, M·V·帕特爾, S·P·拉特肖, S·佩迪, T·科拉薩, W·A·凱羅, 王學(xué)慶 申請人:雅培制藥有限公司