專利名稱：1-(7-(六氫吡咯并[3,4-c]-吡咯-2(1h)-基)喹啉-4-基)-3-(吡嗪-2-基)脲衍生物和相關 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的雜環(huán)化合物，制備這些 化合物的方法，含有這些化合物的組合物，和使用這些化合物的治療方法。
背景技術：
糖原合成酶激酶-3(GSK_3)為通過兩種分子量分別為51kDa和57kDa的同種 型GSK-3 α和GSK-3 β編碼的絲氨酸/蘇氨酸激酶。在它們的激酶催化結(jié)構(gòu)域中具有 97%的序列相似性。GSK-3ci同種型具有延伸的富含甘氨酸的N-末端尾。已經(jīng)鑒定出 GSK_3i3的次要剪接變體(占全部的約15% )，激酶結(jié)構(gòu)域中有13個氨基酸插入。這 種變體對τ蛋白的活性降低。在整個進化過程中GSK-3高度保守，迄今為止在所有在 哺乳動物中發(fā)現(xiàn)激酶結(jié)構(gòu)域中具有高同源性。這兩種同種型在哺乳動物組織中普遍地表 達，包括在腦中。藥理學GSK-3抑制劑不能選擇性抑制該同種型中的一種。GSK-3 β在控制代謝、分化和存活中有重要作用。最初，它被鑒定為能夠磷酸 化，因此能抑制糖原合成酶的酶。后來，認識到GSK_3i3與τ蛋白激酶I(TPKl)相 同，后者為磷酸化表位中τ蛋白的酶，還發(fā)現(xiàn)這些表位在阿爾茨海默疾病和幾種τ蛋白 病(tauophy)中超磷酸化。令人感興趣的是，GSK-3 β的蛋白酶B(AKT)磷酸化導致酶活性喪失，有人 提出這種抑制可以介導神經(jīng)營養(yǎng)因子的某些作用。而且，GSK_3i3的β-連環(huán)蛋白 (β-catenin)磷酸化(涉及細胞存活的蛋白)的導致其通過泛素化依賴性蛋白酶體途徑降解。因此，看來抑制GSK-33活性可導致神經(jīng)營養(yǎng)活性。有證據(jù)表明，鋰是 GSK_3i3的非競爭性抑制劑，其通過誘導生存因子如Bcl-2并抑制促凋亡因子如P53和 Bax的表達而提高一些模型中的神經(jīng)發(fā)生，還能提高神經(jīng)元生存。進一步的研究表明，β淀粉樣蛋白提高GSK-3 β活性和τ蛋白的磷酸化。而 且這種β淀粉樣蛋白的超磷酸化以及神經(jīng)毒作用通過氯化鋰和GSK_3i3反義mRNA阻 斷。這些觀察結(jié)合在一起表明GSK_3i3可能連接阿爾茨海默病中的兩個主要病理過程， 即異常APP(淀粉樣蛋白前體蛋白)加工和τ蛋白超磷酸化之間。這些實驗觀察顯示調(diào)節(jié)GSK-3 β活性的化合物發(fā)現(xiàn)可應用于治療神經(jīng)病理學后 果和阿爾茨海默病有關的認知和注意力缺陷，及其它急性和慢性神經(jīng)退行性疾病。這包 括但不限于帕金森病、τ蛋白病(如額顳頂癡呆(frontotemporoparietal dementia)、皮質(zhì) 基底退化、匹克病、進行性核上性麻痹、嗜銀顆粒疾病(argyrophilic grain disease))和其 它癡呆包括血管性癡呆、急性中風、和其它外傷傷害、腦血管意外(如，年齡相關性黃 斑病變)、大腦和脊髓損傷、周圍神經(jīng)病變、雙相障礙、視網(wǎng)膜病變和青光眼。GSK_3i3還可用于治療炎性疾病，如類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎。
GSK_3i3還可用于治療其它疾病，如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖、骨質(zhì)疏 松、躁狂抑郁癥、精神分裂癥、脫發(fā)，癌癥如乳腺癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B 細胞性白血病和幾種病毒誘導的腫瘤。GSK-3i3，其功能、其治療潛能和其可能的抑制劑的綜述見“糖原合成酶激 酶-3(GSK-3)和其抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)(Glycogen Synthase Kinase3 (GSK-3) and its inhibitors Drag Discovery and Developments) ” A.Martinez (編),John Wiley 禾口 Sons, 2006。B.Barth 等，(Antiviral Chemistry&Chemotherapy 7 (6)，1996，300-312)描述 了 6-烷基取代的噠嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯(benzoXazepin)-5-酮，其 用作為HIV-I反轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。他們還描述了氮原子未取代的幾個噠嗪并[3，4-b] [1，5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5(6H)_酮作為中間體，即噠嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮 雜環(huán)庚烯-5(6H)_酮、3-氯噠嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5(6H)_酮、
3-氯-8-三氟甲基噠嗪并[3，4-b][l,5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5(6H)_酮、3-氯-8-甲 基噠嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5 (6H)-酮、3-氯-9-甲基噠嗪并[3，4-b] [1，5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5(6H)_酮、3-氯-8-甲基噠嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮 雜環(huán)庚烯-5(6H)_酮、和3-氯-8，10-二甲基噠嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮雜環(huán)庚 烯-5 (6H)-酮。G.Heinisch 等，(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2000，333，231-240)描述了氮原 子未取代的噠嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5 (6H)_酮作為合成相應N-烷基 衍生物的中間體，即3-氯噠嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5 (6H)-酮，3， 8-二氯噠嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5 (6H)-酮，3-氯-8-甲基噠嗪并[3，
4-b][l,5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5 (6H)-酮、和3-氯-9-甲基噠嗪并[3，4-b][l, 5]苯并 氧氮雜環(huán)庚烯-5 (6H)-酮。I.Ott 等.(J.Med.Chem.2004，47，4627-4630)描述了 6-烷基取代的噠嗪苯并[3， 4-b][l, 5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5-酮，其在腫瘤治療中用作多藥物耐藥調(diào)節(jié)劑。他們還描 述了幾個氮原子未取代的噠嗪苯并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5 (6H)_酮作為中間 體，如，3-氯-9-三氟甲基噠嗪并[3，4-b][l, 5]苯并氧氮雜環(huán)庚烯-5 (6H)-酮。G.Heinisch 等(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 1997.330，S.29-34 禾Π Heterocycles 1997，45，673-682)描述了 3-氯-8-硝基-11-丙基-噠嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮雜 環(huán)庚烯-5-酮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供調(diào)節(jié)GSK_3i3活性的化合物，特別是對GSK_3i3具有抑制 活性的化合物，這些化合物因此可用作用于預防性和/或治療性治療由異常GSK-3 β活 性導致的疾病特別是神經(jīng)退行性和/或炎性疾病的組合物中的活性成分。更具體地說， 本發(fā)明目標是提供用作能夠預防和/或治療神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病的組合物中 的活性成分的新化合物。已驚人地發(fā)現(xiàn)解決該問題是通過提供通式I所示雜環(huán)化合物，其立體異構(gòu)體、前 藥、互變異構(gòu)體和/或生理上耐受的酸加成鹽，
其中，A 選自 CRaiRa2 和 NRb,其中，Rai和Ra2各自獨立地選自氫、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基、NH2和OH ；和Rb選自H、C1-C4烷基、和C1-C4鹵代烷基；X1、X2和X3各自獨立地選自CR2和N ；Χ4、X5、X6和X7各自獨立地選自CR1、CR3和N ；其條件為X1、X2、Χ3、Χ4、X5、X6和X7中的至少一個為N，而Χ4、X5、X6
和X7中不超過兩個為CR1 ；G為5-或6-元雜芳環(huán)，其含有一個氮原子和任選1、2或3個其它氮原子作為 環(huán)成員，其中該雜芳環(huán)通過氮環(huán)原子α位的碳原子結(jié)合于基團NR4，其中，雜芳環(huán)任選 地帶有1、2、3或4個取代基R5，或1、2或3個取代基R5和1個取代基R1;條件為或者如果Χ4、X5、X6和X7無一是CR1，則G帶有一個取代基R1;各R1獨立為6_、7_、8_、9_、10-、11_、12-、13-、或14-元雙環(huán)或三環(huán)飽和 或不飽和的雜環(huán)，其含有1個氮原子和任選地1、2或3個選自N、O或S的其它雜原子 作為環(huán)成員并任選地帶有1、2或3個取代基R6;各R2獨立地選自氫、ΟΗ、鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基和NRaRb ；
或結(jié)合在基團X2和X3的碳原子上的兩個基團R2與其所結(jié)合的碳原子一起形成5-或6-元 的飽和或不飽和環(huán)，所述環(huán)可包含選自N、O和S的1或2個雜原子作為環(huán)成員，并任選 地帶有1、2或3個取代基R7;各R3獨立地選自氫、CN、NRaRb、OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷
基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7鹵代環(huán)烷基、C2-C4烯基、C2-C4鹵代烯基、C1-C6烷氧基、 C1-C6鹵代烷氧基、甲?；?、C1-C6烷基羰基、C1-C6-代烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、 C1-C6鹵代烷氧基羰基、C1-C6-烷基-NRaRb和芳香基Ar，其中芳香基Ar選自苯基和5-或 6-元的N-或C-結(jié)合的雜芳基團，所述5-或6-元的N-或C-結(jié)合的雜芳基團包含一個 氮原子和任選地獨立選自O、S和N的1、2或3個其它雜原子作為環(huán)成員，其中，Ar為 未取代的或帶有一個或兩個基團R8，其中Ar還可通過CH2基團結(jié)合；
R4選自氫、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；R5、R6和R7，彼此獨立地并且每次出現(xiàn)獨立地，具有給予R3的含義中的一種；各R8獨立選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6-代環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、NRaRb、苯基、和芳族5-或6-元的C-結(jié) 合的雜芳基團，所述芳族5-或6-元的C-結(jié)合的雜芳基團包括一個氮原子和任選地獨立選自O、S和N的1、2或3個其它雜原子作為環(huán)成員，其中，苯基和雜芳基團相互獨立 地為未取代的或被1、2、3或4個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4 烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基的基團取代；和Ra和Rb相互獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、CrQg氧基、C1-C4 鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基和C1-C4鹵代烷基羰基；或Ra和Rb與其結(jié)合的氮原子一起形成3_、4_、5_、6_或7_元的飽和或不飽和 的芳族或非芳族N-雜環(huán)，所述N雜環(huán)可含有選自O、S、SO、SO2 的1個其它雜原 子或含雜原子的基團作為環(huán)成員。因此，本發(fā)明涉及本文和權利要求所定義的式I的化合物、其立體異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、前藥和/或其生理上耐受的酸加成鹽。根據(jù)進一步的方面、本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如 本文定義的式I所示化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和/或生理上耐受的酸加 成鹽，任選和至少一種生理上可接受的載體和/或輔料物質(zhì)一起。根據(jù)進一步的方面、本發(fā)明涉及至少一種如本文定義的式I所示化合物、其立 體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和/或生理上耐受的酸加成鹽在制備治療醫(yī)學紊亂的藥物 組合物中的應用，所述醫(yī)學紊亂對利用調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶3β活性的化合物的治療敏 感。根據(jù)進一步的方面，本發(fā)明涉及一種治療醫(yī)學紊亂的方法，所述醫(yī)學紊亂對利 用調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶3β活性的化合物治療敏感，所述方法包括給予有此需要的對象 有效量的至少一種本文定義的式I所示化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥和/或 生理上耐受的酸加成鹽。發(fā)明詳述如果給定組成(constitution)的式I所示化合物可以存在不同的空間排列，例如， 如果它們具有一個或多個不對稱中心、多取代環(huán)或雙鍵、或存在不同互變異構(gòu)體，也可 能使用對映體混合物，特別是外消旋物、非對映異構(gòu)體混合物和互變異構(gòu)體混合物，然 而，優(yōu)選式I所示化合物和/或它們的鹽的各自基本上純的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和 互變異構(gòu)體。還可能使用式I所示化合物的生理上耐受的鹽，特別是與生理上耐受的酸(形 成)的酸加成鹽。適宜的生理上耐受的有機和無機酸的例子為鹽酸、氫溴酸、磷酸、 硫酸、C1-C4烷基磺酸、如甲磺酸，芳香磺酸、如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、馬來 酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung[藥物研究進展]，卷 10 第 2對頁以下Birkh^iser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966 中。根據(jù)本發(fā)明，“前藥”為可在體內(nèi)代謝以得到式I所示本發(fā)明化合物的化合物。 前藥的代表性例子為例如描述在C.G.Wermeth(編)The Practice oiMedicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996，671-715頁。例子為磷酸鹽(酯)、氨基甲酸鹽
(酯)、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等。在本申請中，適宜的前藥可以是式I所示化合 物，其中外部氮原子、例如雜環(huán)基團R1的仲氮環(huán)原子或取代基R2、R3> R5> R6> R7和 /或R8的伯或仲氨基的氮原子( = R2、R3> R5> R6> R7和R8中至少一個為NRaRb,其中Ra和Rb中至少一個為H)，形成酰胺/肽鍵，即該氮原子被C1-C4烷基羰基，如乙酰 基、丙?；⒄驶?、異丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(特戊?；?取代， 被苯甲?；〈?，或被通過CO結(jié)合的氨基酸基團如甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸 以及通過CO結(jié)合的類似氨基酸基團取代。適宜的前藥還為烷基羰基氧基烷基氨基甲酸 酯，其中所述氮原子帶有基團-C ( = 0)-0-CHRx-0_C ( = O) _Ry，其中Rx和Ry各自獨 立為C1-C4烷基。這些氨基甲酸酯化合物為例如J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson， H.Schwam, J.Medicinal Chem.1988，31(2)，318-322 中所描述的。這些基團在代謝條件 下被除去，并形成式I化合物，其中，所述氮原子帶的是氫。式I所示化合物還可存在各自的互變異構(gòu)體形式。例如式I所示化合物的例子中 R2和/或R3SOH,這些取代基結(jié)合于碳原子，該碳原子處于氮環(huán)原子的α位。這樣 產(chǎn)生了，例如以下互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)式
權利要求
1.通式⑴所示雜環(huán)化合物，其立體異構(gòu)體、前藥、互變異構(gòu)體和/或生理上耐受的 酸加成鹽，
2.如權利要求1所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，Χ4、X5、X6和X7中的一個或兩個 為 CR1。
3.如權利要求1所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，X4、X5、X6和X7中無一是CR1且G帶有取代基R1。
4.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，X1為N，基團X2和X3 中的一個為CR2，另一個為CR2或N，基團Χ4、X5、X6和X7中的一個為CR1、CR3或 N，另三個基團為CR1或CR3。
5.如權利要求4所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，X1為N，X2和X3SCR2,基團 Χ4、X5、X6和X7中的一個為CR1、CR3或N，另三個基團為CR1或CR3。
6.如權利要求5所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，X1為N，X4為CR1、CR3或N， X2 和 X3SCR2, X5、X6 和 X7 為 CR1 或 CR3。
7.如權利要求6所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，X4為CR1或CR3。
8.如權利要求1-3中任一所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，X2為N，X1和X3為 CR2,基團Χ4、X5、X6和X7中的一個為CR1、CR3或N，另三個基團為CR1或CR3。
9.如權利要求8所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，所述X2為N，X1和X3SCR2,和 X4、X5、X6 和 X7 為 CR1 或 CR3。
10.如權利要求1-3中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，X3為N，X1和X2為 CR2,基團Χ4、X5、X6和X7中的一個為CR1、CR3或N，另三個基團為CR1或CR3。
11.如權利要求10所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，X3為N，X1和X2為R2，且X4、 X5、X6 和 X7 為 CR1 或 CR3。
12.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，R1是7_、8_、9_、或 10-元雙環(huán)飽和雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個氮原子和任選地選自N和O的1、2或3個其它雜 原子作為環(huán)成員并任選帶有1、2或3個取代基R6，所述R6如權利要求1所定義。
13.如利要求12所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，R1為7_、8_、9_、或10-元雙環(huán) 飽和雜環(huán)，該雜環(huán)通過氮環(huán)原子連接、任選含有一個選自N和O的其它雜原子作為環(huán)成 員并任選帶有1、2或3取代基R6，所述R6如權利要求1所定義。
14.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，R6選自C1-C4烷基、 C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4氟烷基羰基、 C1-C4烷氧基羰基和C1-C4氟烷氧基羰基。
15.如權利要求13和14中任一項所述的雜環(huán)化合物及其立體異構(gòu)體，其特征在于， R1選自下式中的一種
16.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，所述Χ4、X5、X6和 X7中的一個為CR1。
17.如權利要求16所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，所述X5或X6為CR1。
18.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，各R3獨立選自氫、商 素、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟烷氧基。
19.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，各R2獨立選自氫、商 素、C1-C4燒基禾口 C1-C4氟燒基。
20.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，基團X1、X2和X3中 的一個為N;基團X1、X2和X3中的一個為CH;基團X1、X2和X3中的一個為CR2，其 中R2具有權利要求1或19中給定的一種含義。
21.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，X1為N，X2和X3為 CR2,優(yōu)選CH，X5和X6中的一個為CR1，另一個為CR3，優(yōu)選CH，X4和X7為CR3， 優(yōu)選CH，且G不帶有取代基R1;或X1為N，X2和X3SCR2,優(yōu)選CH，X4、X5和X7 為CR3，優(yōu)選CH，X6SCR3,優(yōu)選C-甲氧基，且G帶有一個取代基R1。
22.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，G為6-元雜芳環(huán)，選 自吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基和三嗪-2-基，其可 帶有1、2或3個權利要求1所定義的取代基R5，或可帶有1或2個權利要求1所定義的 取代基R5和1個權利要求1或12-15中任一項所定義的取代基R1。
23.如權利要求22所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，所述G為6-元雜芳環(huán)，選自批 啶-2-基或吡嗪-2-基，其可帶有1、2或3個權利要求1所定義的取代基R5，或其可帶 有1或2個權利要求1所定義的取代基R5和1個權利要求1或12-15中任一項所定義的 取代基R1。
24.如權利要求23所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，G在6-位帶有取代基R1。
25.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，A為CH2、NH或
26.如以上權利要求中任一項所述的雜環(huán)化合物，其特征在于，R4為H或CH3。
27.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有以上權利要求中任一項所定義的至少一種 雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體、前藥、互變異構(gòu)體和/或生理上耐受的酸加成鹽和任選地 至少一種生理上可接受的載體和/或輔料物質(zhì)。
28.如權利要求1-26中任一項所定義的雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、前藥、互變異構(gòu) 體和/或生理上耐受的酸加成鹽在制備用于治療醫(yī)學紊亂的藥物中的應用，所述醫(yī)學紊 亂對利用調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制糖原合成酶激酶3β活性的化合物的治療敏感。
29.—種治療醫(yī)學紊亂的方法，所述醫(yī)學紊亂對利用調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶3β活性 的化合物的治療敏感，所述方法包括給予有此需要的對象有效量的至少一種如權利要求 1-26中任一項所定義的雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體、前藥、互變異構(gòu)體和/或生理上耐 受的酸加成鹽或權利要求27所定義的藥物組合物。
30.如權利要求28所述的應用或如權利要求29所述的方法，其中所述醫(yī)學紊亂為神 經(jīng)退行性紊亂或炎性紊亂。
31.如權利要求30所述的應用或方法，其中所述醫(yī)學紊亂選自精神分裂癥、阿爾茨海 默病、帕金森病、τ蛋白病、血管性癡呆、急性中風和其它外傷傷害、腦血管意外、大 腦和脊髓損傷、周圍神經(jīng)病變、雙相障礙、視網(wǎng)膜病變、青光眼、類風濕性關節(jié)炎和骨 關節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的雜環(huán)化合物，制備所述化合物的方法，含有該化合物的組合物，和使用這些化合物的治療方法。
文檔編號A61K31/497GK102015718SQ200980115584
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月24日 優(yōu)先權日2008年4月24日
發(fā)明者M·H·M·巴克, S·C·特納, W·霍恩貝格爾 申請人:雅培股份有限兩合公司