專(zhuān)利名稱(chēng)：用于減少尿酸的四唑化合物的制作方法
用于減少尿酸的四唑化合物
背景技術(shù)：
尿酸水平升高引發(fā)的疾病分為兩種主要類(lèi)型尿酸晶體析出引發(fā)的紊亂和與溶 解性尿酸的病理作用有關(guān)的疾病。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是前一類(lèi)型的常見(jiàn)實(shí)例。尿酸鹽晶體在 腎臟中的沉積也是腎功能障礙的常見(jiàn)原因。溶解性尿酸水平的升高與包括心血管疾病和 腎病在內(nèi)的多種紊亂有關(guān)。痛風(fēng)最常見(jiàn)地表現(xiàn)為造成輕度疼痛至劇痛的體內(nèi)一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)的炎癥。這些 事件可以是陣發(fā)性的和/或慢性的。隨著時(shí)間推移，痛風(fēng)可造成軟骨和硬骨的破壞、尿 酸晶體沉積物的累積、腎臟疼痛和功能障礙，以及腎結(jié)石。痛風(fēng)還會(huì)影響其他器官。痛風(fēng)是由高尿酸血癥和繼而尿酸晶體在組織、關(guān)節(jié)、腎臟和其他器官中的形成 和沉積所引發(fā)的。尿酸來(lái)自正常的細(xì)胞代謝以及來(lái)自某些類(lèi)型的食物和飲料。過(guò)高水平 的尿酸是過(guò)量尿酸生成、腎臟的清除受損(或是過(guò)量生成與清除受損的組合)的結(jié)果，也 可能是為了其他健康狀況而服用某些形式的藥物的結(jié)果(實(shí)例包括利尿劑、吡嗪酰胺、 環(huán)孢菌素、低劑量阿司匹林、煙酸和左旋多巴)。多種健康狀況也可能加劇高尿酸血癥 和痛風(fēng)，包括酒精中毒、白血病、淋巴瘤、肺癌、腫瘤溶解綜合征、吸煙、銀屑病、肥 胖、腎功能障礙、充血性心力衰竭、饑餓、貧血、高血壓、糖尿病、不動(dòng)(immobility)、 雷-納(二氏)綜合征、唐氏綜合征，以及甲狀腺和甲狀旁腺功能障礙。按照逐漸嚴(yán)重的癥狀，痛風(fēng)一般分成四種類(lèi)型1)無(wú)癥狀。血液中的尿酸水平升高，但是沒(méi)有明顯癥狀。2)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎通常在一個(gè)關(guān)節(jié)(一般是大腳趾)中突發(fā)癥狀，并隨后 牽連其他關(guān)節(jié)。癥狀包括疼痛、腫脹、發(fā)紅、發(fā)熱。3)發(fā)作間期痛風(fēng)痛風(fēng)發(fā)作之間的無(wú)癥狀階段。4)慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)一種慢性疾病，可能包括頻繁發(fā)作、持續(xù)關(guān)節(jié)輕度疼痛 和發(fā)炎、軟骨和硬骨的破壞、尿酸晶體沉積物的累積、腎功能障礙和腎結(jié)石。目前用于治療痛風(fēng)急性癥狀的藥物包括非留體抗炎藥、秋水仙素和皮質(zhì)類(lèi)固 醇。所有這些藥物均會(huì)產(chǎn)生輕度至嚴(yán)重的副作用。用于這些急性癥狀的其他治療方法正 處于研究當(dāng)中，包括針對(duì)諸如白細(xì)胞介素-1等炎性細(xì)胞因子的抗體和拮抗劑。為了嘗試通過(guò)降低尿酸的水平來(lái)降低將來(lái)發(fā)作的發(fā)生率或嚴(yán)重程度，使用了其 他類(lèi)型的藥物。主要的三類(lèi)藥物是黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如別嘌呤醇)，所述抑制 劑減少由黃嘌呤產(chǎn)生尿酸；排尿酸劑(例如磺吡酮、丙磺舒、苯溴馬隆和氯沙坦)，所述 排尿酸劑用于通過(guò)抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子1 (URATl)(也參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公報(bào)第2007/0010670 號(hào)，2007年1月11日公布(Japan Tobacco Inc.))或尿酸重?cái)z取的其他要素來(lái)抑制分泌 的尿酸在腎小管中的重?cái)z取從而改善尿酸的排泄；和尿酸酶，如PURICASE(Savient的 聚乙二醇化重組哺乳動(dòng)物尿酸酶)等聚乙二醇化尿酸酶。這些藥物也常常導(dǎo)致顯著 的、不利的副作用。例如，已報(bào)道別嘌呤醇每年在歐洲導(dǎo)致至少100例重癥多行紅斑 (Stevens-Johnson) /中毒性表皮壞死松解癥和大約30例死亡(Halevy等，Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europeand Israel.J Am Acad Dermatol.58 (1) 25 32，2008)。丙磺舒和苯溴馬隆由于其不利 的副作用(例如苯溴馬隆情況中的肝功能衰竭)而已經(jīng)在很多國(guó)家的市場(chǎng)上被取締。據(jù) 報(bào)道，患者服用這些藥物的順從性極差(A.A.Reidel等，“ Compliance with Allopurinol Therapy among Managed Care Enrollees with Gout A Retrospective Analysis of Administrative Claims.” Journal of Rheumatology 2004 ； 31 1575 1581)，這大概是因?yàn)楦弊饔煤?/ 或 缺乏成效。在美國(guó)有超過(guò)五百萬(wàn)人患有痛風(fēng)(National Health and Nutrition Examination Survey 111, 1988 1994)。據(jù)報(bào)道，1999年在美國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率為每1000 人中有41例，在英國(guó)則是每1000人中有14例(T.R.Mikuls等，“Gout Epidemiology Results for the UK General Practice Research Database，1990 1999.” Annals of the Rheumatic Diseases 2005 ； 64: 267 272)。 隨后的報(bào)道表明在美國(guó)、英國(guó)和其他國(guó)家 的患病率在穩(wěn)步攀升(K丄.Wallace 等，“Increasing Prevalence of Gout and Hyperuricemia over IOYears Among Older Adults in a Managed Care Population.” Journal of Rheumatology 2004 ； 31 1582 1587)。最近的數(shù)據(jù)表明遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)五百萬(wàn)美國(guó)人現(xiàn)在患有可確診的 痛風(fēng)(E.Krishnan 等， “Gout in Ambulatory Care Settings in the United States.” Journal of Rheumatology 2008 ； 35(3) 498 501)。高尿酸血癥和痛風(fēng)在器官移植接受者中是特別重要的問(wèn)題(Stamp， L.等， "Gout in solid organ transplantation a challenging clinical problem，，, Drags (2005) 65 (18) : 2593 2611)。腎移植患者的尿酸水平通常較高，而常見(jiàn)的免疫抑 制藥物(如環(huán)孢菌素)會(huì)導(dǎo)致特別嚴(yán)重的高尿酸血癥。在移植患者中，別嘌呤醇是禁用 的，這是因?yàn)槠渑c諸如硫唑嘌呤等一些免疫抑制劑的相互作用，還因?yàn)槁?lián)用所導(dǎo)致的骨 髓衰竭。此外，較高的尿酸可能造成移植失敗(Armstrong，K.Α.等，“Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role in Graft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Patients ？ ，，Transplantation(2005) 80(11) : 1565 1571)。因此，特別迫切地需要可減少移植接受 者的高尿酸血癥的安全藥劑。與高水平的溶解性尿酸有關(guān)的疾病常常涉及血管問(wèn)題高血壓(Sundstrom等， Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension.45 (1) 28 33, 2005)、高血壓前期(Syamela，S.等，Association between serum uric acid and prehypertension among US adults.J Hypertens.25 (8) 1583 1589, (2007))、動(dòng)脈粥樣硬化(Ishizaka 等，Association between serum uric acid, metabolic syndrome, and carotid atherosclerosis in Japaneseindividuals.Arterioscler Thromb Vasc Biol. (5) IO38 44，2005),外周動(dòng)脈病變(Shankar，Α.等，Associationbetweenseramuric acid level and peripheral artery disease.Atherosclerosis doi 10 1016, 2007)、IfiliWi^ (Zoccali 等，Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension.J Am Soc Nephrol. 17 (5) 1466 71, 2006)、4、力衰竭(Strasak, A.M.等，Seram uric acid and risk of cardiovascular mortality A prospective, long-term study of 83, 683Austrian men, Clin Chem.54 (2) 273 284, 2008 ； Pascual-Figal， Hyperuricaemia and long-term outcome after hospital discharge in acute heart failure patients.Eur J Heart Fail.20060ct 23 ； [Epub ahead of print] ； Cengel, Α.等， “Serum uric Acid Levels as a Predictor of In—hospital Death in Patients Hospitalizedfor Decompensated Heart Failure.” Acta Cardiol. (0ct.2005)60 (5) 489 492)、心肌梗塞 (Strasak, A.M.等；Bos 等，Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke the Rotterdam study.Stroke.2006Jun ； 37(6) 1503 1507)、腎功能障礙(Cirillo 等，Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease.J Am Soc Nephrol. 17 (12Suppl 3) S165 8, 2006 ； Ζ.Avram and E.Krishnan, Hyperaricemia-where nephrology meets rheumatology. Rheumatology (Oxford)，47(7) 960 964，2008)以及中風(fēng)(Bos 等，2006)。尿酸 直接弓I 發(fā)內(nèi)皮功能障石導(dǎo)(Kanellis 等，Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease.Semin Nephrol.25 (1) 39 42, 2005 ； Khosla 等， Hyperuricemia induces endothelial dysfunction.Kidney Int.67 (5) 1739 42, 2005)。在JL 童和青少年中，早發(fā)型原發(fā)性高血壓與升高的血清尿酸水平有關(guān)，使用別嘌呤醇降低尿 酸會(huì)使這些患者的血壓降低(Feig 禾口 Johnson, Therole of uric acid in pediatric hypertension.J Ren Nutrition 17(1) 79 83, 2007 ； D.I.Feig等，Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension. JAMA 300 (8) 924 932, 2008)。 Feig等也聲稱(chēng)，雖然這是一種新型治療方法，但是用于降低尿酸的現(xiàn)有藥物的副作用可 能會(huì)限制或阻礙它們的使用。高尿酸血癥在所有這些病癥中是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。高水平的溶解性尿酸也與炎癥反應(yīng)有關(guān)，或直接誘發(fā)炎癥反應(yīng)。例如，尿酸 經(jīng)由有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)子，尤其是尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子URATl而被轉(zhuǎn)運(yùn)至血管平滑肌細(xì)胞中，隨后 刺激血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白、MCP-I和其他細(xì)胞因子，由此刺激與動(dòng)脈粥 樣硬化有關(guān)的增生和其他變化(Price 等，Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter.J Am Soc Nephrol. 17 (7) 1791 5, 2006 ； Kang 等，Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter.Am J Nephrol.200525 (5) 425 33(2005) ； Yamamoto 等，Allopurinol reduces neointimal hyperplasia in the carotid artery ligation model in spontaneously hypertensive rats.Hypertens. Res.29(ll)915 921，2006)，刺激人類(lèi)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1 β、IL-6和TNF-α，在輸注 給小鼠時(shí)造成TNF-α的顯著增多，激活內(nèi)皮細(xì)胞和血小板并提高血小板粘附(Coutinho 等，"Associations of Serum Uric Acid with Markers of Inflammation, Metabolic Syndrome, and Subclinical Coronary Atherosclerosis”，Amer.J.Hypertens. (2007) 20 83 89 ; Levya，F(xiàn).等， "Uric Acid in Chronic Heart Failure A Marker of Chronic Inflammation” , Eur.Heart J.(1998) 19(12) 1814 1822.)。尿酸也顯示出抑制內(nèi)皮一氧化氮的生物利用 度并激活腎素 _ 血管緊張素系統(tǒng)(T.S.Perlstein 等，Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans.Kidney International.66 1465 1470, 2004)。Inokuchi 等指出白細(xì)胞介素18(IL_18)和其他炎性劑反映了與痛風(fēng)有關(guān)的局部炎癥，并指出尿酸 鹽晶體加快了 IL-18 的激活(T.Inokuchi 等，Plasma IL_18and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and mono sodium urate monohydrate crystal-induced secretion ofIL-18.Cytokine.33 (1) : 21 27，206)，這似乎在腎衰竭中起的是病因作用。在本身 并未患有痛風(fēng)而僅僅具有較高的尿酸水平的人群中，IL-18和其他細(xì)胞因子也明顯升高 (C.Ruggiero 等，Uric acid and inflammatory markers.European Heart Journal.27 1174 1181， 2006)。高尿酸血癥也與認(rèn)知障礙以及其他形式中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)(Schretlen，D. J.等，“ Seram Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults ”， Neuropsychology(Jan.2007) 21 (1) 136 140; Watanabe, S.等，“Cerebral Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Oxonate-Induced Hyperaricemic Mice”， J.Health Science (2006) 52 730 737)。升高的血清尿酸水平也與增大的癌癥和癌癥死亡率的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。(Stmsak， AM 等，(2007) Seram uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort. Cancer Causes Control 18(9)1021 1029 ; Strasak，AM 等，(2007) The role of serum uric acid as an antioxidant protecting against cancer prospective study in more than 28,OOOolder Austrian women.Annals Oncol 18(11) 1893 1897 ; Jee, SA等，(2004) Serum uric acid and risk of death from cancer，cardiovascular disease or all causes in men EurJ.Cardiovascular Prev. Rehab.ll(3)185 191)。升高的尿酸水平也與糖尿病前期、胰島素抵抗、II型糖尿病的發(fā)展以及患有糖 尿病的人群中的多種不利病癥(例如外周動(dòng)脈病變、中風(fēng)和較高的死亡率風(fēng)險(xiǎn))的增加的 可會(huì)旨性有關(guān)(Ioachimescu，A.G.等，(2007) Seram uric acid，mortality and glucose control in patients with Type 2diabetes mellitus a PreCIS database study Diabet.Med.24 (12) 1369 1374 ； Perry, I.J.等，(1995) Prospective study of risk factors for development of non-insulin dependent diabetes in middle aged British men BMJ 310(6979)560 564 ； Chien, K-L 等， (2008) Plasma uric acid and the risk of Type 2diabetes in a Chinese community Clin. Chem.54(2)310 316 ； Sautin, Y.Y.等，(2007) Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress Am.J.Physiol. Cell Physiol.293 C584 C596 ; Tseng，C.H. (2004) Independent association of uric acid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients with Type2diabetes Diabet. Med.21 (7) 724 729 ； Lehto S.等，(1998) Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus Stroke 29 635 639)。升高的尿酸水平是雷-納(二氏)綜合征的限定特征?；加兴吆粑鼤和；?睡眠呼吸紊亂的人群也具有升高的尿酸水平(Saito，H.等，Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid and adenosine.Chest 122 1686 1694, 2002 ； Verhulst, S.L.等，Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children and adolescents.Chest 132 76 80，2007)。升高的尿酸水平與先兆子癇有關(guān)(Bainbridge，S.A.&Roberts，J.M., Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia.Placenta, 2007 年 12 月 17 日，epub ahead of print)。“尿酸是人類(lèi)外周血單核細(xì)胞中惡性瘧原蟲(chóng)(Rfalciparum)引發(fā)的炎癥反應(yīng)的主 要病因……[T]惡性瘧原蟲(chóng)引起的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是瘧疾發(fā)病機(jī)制的主要原因……” PLoS ONE 2009 ； 4(4) e5194.Epub 2009Apr 17。在醫(yī)療上非常需要這樣的新型藥物該藥物能夠安全、方便且有效地治療和預(yù) 防與血液尿酸的升高有關(guān)的紊亂，而無(wú)論這些疾病是由于尿酸結(jié)晶所致的，還是由于溶 解性尿酸的超常水平(無(wú)論是基于個(gè)體還是基于人群的標(biāo)準(zhǔn))的影響所致的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種式I表示的化合物，
A
權(quán)利要求
1.一種化合物，所述化合物由式XLVI表示，R1A(CH2)xO~θ(XLVI)\(CH2)y _<f I其中χ是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R1選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基、 氟、氯、溴和氨基組成的組；并且A是不具取代基或取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵 素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 組成的組；或者A是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，并且所述雜芳 環(huán)通過(guò)環(huán)碳與所述化合物的其余部分共價(jià)連接。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物由式XLVII表示，R2/ \(XLVII)hR \(CH2)y_乂 Il其中X是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R2和R3中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有 1或2個(gè)碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基組成的組；并且A是不具取代基或取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵 素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 組成的組；或者A是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，并且所述雜芳 環(huán)通過(guò)環(huán)碳與所述化合物的其余部分共價(jià)連接。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，χ是1。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，A是不具取代基或取代有一個(gè)、 兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲 基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基組成的組。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，所述化合物由式XLVIII表示，
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R3是氫；R2選自由氫、甲基和甲氧基組成的 組；R4是甲基；并且R5是甲基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，所述化合物選自由下述化合物組成的組5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)芐基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲氧基芐基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲基芐基)-IH-四唑。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物，所述化合物選自由下述化合物組成的組5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲基芐基)-IH-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲氧基芐基)-IH-四唑。
10.一種降低哺乳動(dòng)物對(duì)象血液中的尿酸濃度或增加哺乳動(dòng)物對(duì)象的尿酸排泄的方 法，所述方法包括對(duì)所述對(duì)象施用式I表示的化合物，施用量為能有效降低所述對(duì)象血液 中的尿酸濃度或增加所述對(duì)象的尿酸排泄，
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述化合物由式XLVI表示，
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述化合物由式XLVII表示，R2/ \(XLVH)A(CH2)X0~\>ηR_< Ii其中X是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R2和R3中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有 1或2個(gè)碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基組成的組；并且A是不具取代基或取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵 素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 組成的組；或者A是具有3 6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具取代基，或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán) 碳獨(dú)立地單取代有甲基或乙基；或者A是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，并且所述雜芳 環(huán)通過(guò)環(huán)碳與所述化合物的其余部分共價(jià)連接。
13.如權(quán)利要求10 12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，χ是1。
14.如權(quán)利要求10 12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，A是不具取代基或取代有一個(gè)、 兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲 基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基組成的組。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述化合物由式XLVIII表示， 3)~\\ch2V_< ι其中y是0、1或2 ；R2和R3中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基組成的組；并且 R4和R5獨(dú)立地選自由甲基、氟和氯組成的組。
17.如權(quán)利要求12或16所述的方法，其中，R3是氫；R2選自由氫、甲基和甲氧基組 成的組；R4是甲基；并且R5是甲基。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述化合物選自由下述化合物組成的組 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)芐基)-IH-四唑； 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲氧基芐基)-IH-四唑； 5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲基芐基)-IH-四唑。
19.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述化合物選自由下述化合物組成的組 5-(4-(2, 6-二氟芐氧基)芐基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲基芐基)-IH-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲氧基芐基)-IH-四唑。
20.—種治療或預(yù)防病癥的方法，所述病癥選自由痛風(fēng)、高尿酸血癥、未達(dá)到通 常確診為高尿酸血癥的水平的高尿酸水平、腎功能障礙、腎結(jié)石、心血管疾病、發(fā)展 心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤溶解綜合征、認(rèn)知障礙、早發(fā)型原發(fā)性高血壓和惡性瘧原蟲(chóng) (Plasmodium falciparum)導(dǎo)致的炎癥組成的組，所述方法包括權(quán)利要求10所述的方法。
21.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述對(duì)象是人。
22.如權(quán)利要求10所述的方法，所述方法還包括對(duì)所述對(duì)象以能有效降低所述對(duì)象血 液中的尿酸濃度或增加所述對(duì)象的尿酸排泄的組合量施用一種或多種其他尿酸降低藥。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述其他尿酸降低藥選自由黃嘌呤氧化酶抑制 齊IJ、排尿酸劑、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子-ι抑制劑、尿酸酶和他汀組成的組。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述其他尿酸降低藥的施用量小于其單獨(dú)施用 時(shí)的常規(guī)治療劑量。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，將所述化合物和所述一種或多種其他尿酸降低 藥混合在一起形成共混物，并將所述共混物施用于所述對(duì)象。
26.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述化合物和所述一種或多種其他尿酸降低藥 并不混合在一起形成共混物，而是獨(dú)立地施用于所述對(duì)象。
27.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，將所述化合物配制成用于口服。
28.式I表示的化合物，所述化合物應(yīng)用于降低哺乳動(dòng)物對(duì)象血液中的尿酸濃度或增 加哺乳動(dòng)物對(duì)象的尿酸排泄，其中，X是1或2 ； y 是 O、1、2 或 3 ；R1選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基、 氟、氯、溴和氨基組成的組；A是不具取代基或取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵 素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 組成的組；或者A是具有3 6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具取代基，或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán) 碳獨(dú)立地單取代有甲基或乙基；或者A是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，并且所述雜芳 環(huán)通過(guò)環(huán)碳與所述化合物的其余部分共價(jià)連接。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述化合物由式XLVI表示，R1A(CH2)xOθ(XLVI)/^N、(CH2)y _乂 I其中χ是1或2 ； y 是 O、1、2 或 3 ；R1選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基、 氟、氯、溴和氨基組成的組；并且A是不具取代基或取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵 素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 組成的組；或者A是具有3 6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具取代基，或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán) 碳獨(dú)立地單取代有甲基或乙基；或者A是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，并且所述雜芳 環(huán)通過(guò)環(huán)碳與所述化合物的其余部分共價(jià)連接。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中，所述化合物由式XLVII表示，χ是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R2和R3中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有 1或2個(gè)碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基組成的組；并且A是不具取代基或取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵 素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 組成的組；或者A是具有3 6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具取代基，或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán) 碳獨(dú)立地單取代有甲基或乙基；或者A是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，并且所述雜芳 環(huán)通過(guò)環(huán)碳與所述化合物的其余部分共價(jià)連接。
31.如權(quán)利要求28 30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，χ是1。
32.如權(quán)利要求28 30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，A是不具取代基或取代有一 個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全 氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基組成的組。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
34.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中，所述化合物由式XLVIII表示，R3 VH2)y_( Il其中y是0、1或2 ；R2和R3中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有 1或2個(gè)碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基組成的組；并且R4和R5獨(dú)立地選自由甲基、氟和氯組成的組。
35.如權(quán)利要求30或34所述的化合物，其中，R3是氫；R2選自由氫、甲基和甲氧基 組成的組；R4是甲基；并且R5是甲基。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中，所述化合物選自由下述化合物組成的組 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)芐基)-IH-四唑； 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲氧基芐基)-IH-四唑； 5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲基芐基)-IH-四唑。
37.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述化合物選自由下述化合物組成的組 5-(4-(2, 6-二氟芐氧基)芐基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲基芐基)-IH-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲氧基芐基)-IH-四唑。
38.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述化合物口服施用。
39.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述應(yīng)用使得下述病癥得到治療或預(yù)防，所 述病癥選自由痛風(fēng)、高尿酸血癥、未達(dá)到通常確診為高尿酸血癥的水平的高尿酸水平、 腎功能障礙、腎結(jié)石、心血管疾病、發(fā)展心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤溶解綜合征、認(rèn)知障 礙、早發(fā)型原發(fā)性高血壓和惡性瘧原蟲(chóng)導(dǎo)致的炎癥組成的組。
40.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述化合物與一種或多種其他尿酸降低藥以 能有效降低所述對(duì)象血液中的尿酸濃度或增加所述對(duì)象的尿酸排泄的組合量組合施用。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中，所述其他尿酸降低藥選自由黃嘌呤氧化酶抑 制劑、排尿酸劑、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子-1抑制劑、尿酸酶和他汀組成的組。
42.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中，所述其他尿酸降低藥的施用量小于其單獨(dú)施 用時(shí)的常規(guī)治療劑量。
43.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中，所述化合物和所述一種或多種其他尿酸降低 藥以共混物的形式混合在一起。
44.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中，所述化合物和所述一種或多種其他尿酸降低 藥并不混合在一起形成共混物。
45.式I表示的化合物在制備用于降低哺乳動(dòng)物對(duì)象血液中的尿酸濃度或增加哺乳動(dòng) 物對(duì)象的尿酸排泄的藥物中的應(yīng)用，
46.如權(quán)利要求45所述的應(yīng)用，其中，所述化合物由式XLVI表示，R1A(CH2)xO~θ(XLVI)\ Ζ、VH2)y _I其中X是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R1選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基、 氟、氯、溴和氨基組成的組；并且A是不具取代基或取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵 素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 組成的組；或者A是具有3 6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具取代基，或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán) 碳獨(dú)立地單取代有甲基或乙基；或者A是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，并且所述雜芳 環(huán)通過(guò)環(huán)碳與所述化合物的其余部分共價(jià)連接。
47.如權(quán)利要求46所述的應(yīng)用，其中，所述化合物由式XLVII表示，N-^*"其中χ是1或2 ；y 是 O、1、2 或 3 ；R2和R3中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有 1或2個(gè)碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基組成的組；并且A是不具取代基或取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵 素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基 組成的組；或者A是具有3 6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具取代基，或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán) 碳獨(dú)立地單取代有甲基或乙基；或者A是具有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，并且所述雜芳 環(huán)通過(guò)環(huán)碳與所述化合物的其余部分共價(jià)連接。
48.如權(quán)利要求45 47中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，χ是1。
49.如權(quán)利要求45 47中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，A是不具取代基或取代有一個(gè)、 兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲 基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基組成的組。
50.如權(quán)利要求49所述的應(yīng)用，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
51.如權(quán)利要求49所述的應(yīng)用，其中，所述化合物由式XLVIII表示，R4R〈[V-^ H 認(rèn)Μ—〕其中y是0、1或2 ；R2和R3中的一個(gè)是氫，另一個(gè)選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有 1或2個(gè)碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基組成的組；并且R4和R5獨(dú)立地選自由甲基、氟和氯組成的組。
52.如權(quán)利要求47或51所述的應(yīng)用，其中，R3是氫；R2選自由氫、甲基和甲氧基組 成的組；R4是甲基；并且R5是甲基。
53.如權(quán)利要求52所述的應(yīng)用，其中，所述化合物選自由下述化合物組成的組5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)芐基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲氧基芐基)-IH-四唑；5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲基芐基)-IH-四唑。
54.如權(quán)利要求45所述的應(yīng)用，其中，所述化合物選自由下述化合物組成的組5-(4-(2, 6-二氟芐氧基)芐基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲基芐基)-IH-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲氧基芐基)-IH-四唑。
55.如權(quán)利要求45所述的應(yīng)用，其中，將所述藥物配制成用于口服。
56.如權(quán)利要求45所述的應(yīng)用，其中，選擇施用量以使對(duì)哺乳動(dòng)物對(duì)象施用所述藥物 能使下述病癥得到治療或預(yù)防，所述病癥選自由痛風(fēng)、高尿酸血癥、未達(dá)到通常確診為 高尿酸血癥的水平的高尿酸水平、腎功能障礙、腎結(jié)石、心血管疾病、發(fā)展心血管疾病 的風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤溶解綜合征、認(rèn)知障礙、早發(fā)型原發(fā)性高血壓和惡性瘧原蟲(chóng)導(dǎo)致的炎癥組 成的組。
57.如權(quán)利要求45所述的應(yīng)用，其中，將所述藥物配制成與一種或多種其他尿酸降低 藥以能有效降低所述對(duì)象血液中的尿酸濃度或增加所述對(duì)象的尿酸排泄的組合量組合施用。
58.如權(quán)利要求57所述的應(yīng)用，其中，所述其他尿酸降低藥選自由黃嘌呤氧化酶抑制 齊IJ、排尿酸劑、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子-ι抑制劑、尿酸酶和他汀組成的組。
59.如權(quán)利要求57所述的應(yīng)用，其中，所述其他尿酸降低藥的施用量小于其單獨(dú)施用 時(shí)的常規(guī)治療劑量。
60.如權(quán)利要求57所述的應(yīng)用，其中，所述藥物包含以共混物形式混合在一起的所述 化合物和所述一種或多種其他尿酸降低藥。
61.如權(quán)利要求57所述的應(yīng)用，其中，所述化合物和所述一種或多種其他尿酸降低藥 并不混合在一起形成共混物。
62.—種用于降低哺乳動(dòng)物對(duì)象血液中的尿酸濃度或增加哺乳動(dòng)物對(duì)象的尿酸排泄的 藥物組合物，所述藥物組合物包含藥用載體和式I表示的化合物，式I表示的化合物的量 為能有效降低所述對(duì)象血液中的尿酸濃度或增加所述對(duì)象的尿酸排泄，
63.如權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中，所述化合物由式XLVI表示，
64.如權(quán)利要求63所述的藥物組合物，其中，所述化合物由式XLVII表示，
65.如權(quán)利要求62 64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，χ是1。
66.如權(quán)利要求62 64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，A是不具取代基或取代有 一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、 全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基組成的組。
67.如權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
68.如權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其中，所述化合物由式XLVIII表示， r4 R\
69.如權(quán)利要求64或68所述的藥物組合物，其中，R3是氫；R2選自由氫、甲基和甲 氧基組成的組；R4是甲基；并且R5是甲基。
70.如權(quán)利要求69所述的藥物組合物，其中，所述化合物選自由下述化合物組成的組5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-IH-四唑； 5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)芐基)-IH-四唑； 5- (3- (2，6- 二甲基芐氧基)-4-甲氧基芐基)-IH-四唑； 5-(3-(2, 6-二甲基芐氧基)苯乙基)-1Η-四唑；和 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲基芐基)-IH-四唑。
71.如權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中，所述化合物選自由下述化合物組成的組5-(4-(2, 6-二氟芐氧基)芐基)-IH-四唑；5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲基芐基)-IH-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-2-甲氧基芐基)-IH-四唑。
72.如權(quán)利要求62所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防下述病癥，所 述病癥選自由痛風(fēng)、高尿酸血癥、未達(dá)到通常確診為高尿酸血癥的水平的高尿酸水平、 腎功能障礙、腎結(jié)石、心血管疾病、發(fā)展心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤溶解綜合征、認(rèn)知障 礙、早發(fā)型原發(fā)性高血壓和惡性瘧原蟲(chóng)導(dǎo)致的炎癥組成的組。
73.如權(quán)利要求62所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物配制成與一種或多種其 他尿酸降低藥以能有效降低所述對(duì)象血液中的尿酸濃度或增加所述對(duì)象的尿酸排泄的組 合量組合施用。
74.如權(quán)利要求73所述的藥物組合物，其中，所述其他尿酸降低藥選自由黃嘌呤氧化 酶抑制劑、排尿酸劑、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子-1抑制劑、尿酸酶和他汀組成的組。
75.如權(quán)利要求73所述的藥物組合物，其中，所述其他尿酸降低藥的施用量小于其單 獨(dú)施用時(shí)的常規(guī)治療劑量。
76.如權(quán)利要求73所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含以共混物形式混合 在一起的所述化合物和所述一種或多種其他尿酸降低藥。
77.如權(quán)利要求73所述的藥物組合物，其中，所述化合物和所述一種或多種其他尿酸 降低藥并不混合在一起形成共混物。
78.如權(quán)利要求62所述的藥物組合物，所述藥物組合物被配制成用于口服。
全文摘要
通過(guò)施用式I的化合物可減少哺乳動(dòng)物對(duì)象的尿酸并增加尿酸的排泄。本發(fā)明化合物的尿酸降低效果用于治療或預(yù)防多種病癥，包括痛風(fēng)、高尿酸血癥、未達(dá)到通常確診為高尿酸血癥的水平的高尿酸水平、腎功能障礙、腎結(jié)石、心血管疾病、發(fā)展心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤溶解綜合征、認(rèn)知障礙、早發(fā)型原發(fā)性高血壓和惡性瘧原蟲(chóng)導(dǎo)致的炎癥。在式I中，x是1或2；y是0、1、2或3；R1選自由氫、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基組成的組。A是不具取代基或取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)選自由鹵素、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基和全氟甲氧基組成的組；或者具有3～6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具取代基，或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳獨(dú)立地單取代有甲基或乙基；或者具有1個(gè)或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，并且所述雜芳環(huán)通過(guò)環(huán)碳與所述化合物的其余部分共價(jià)連接。
文檔編號(hào)A61K31/41GK102014898SQ200980115547
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者拉馬錢(qián)德蘭·阿魯?shù)洛X(qián)德蘭, 沙林·夏爾馬, 詹姆斯·鄧恩·奧尼爾 申請(qǐng)人:維爾斯達(dá)醫(yī)療公司