專利名稱：二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗劑的制作方法
二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗劑本發(fā)明涉及Hedgehog通路拮抗劑，更具體地講，涉及新的二取代的酞嗪及其治療 用途。Hedgehog(Hh)信號(hào)通路通過(guò)指示細(xì)胞分化和增殖在胚胎圖案形成和成人組織維持中 起著重要作用。Hedgehog(Hh)蛋白家族包括Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh) 和Desert Hedgehog(Dhh)，它們是分泌的糖蛋白，經(jīng)翻譯后的修飾(包括自催化切割和 膽固醇與氨基末端肽的偶聯(lián))形成具有信號(hào)傳導(dǎo)活性的片段。Hh結(jié)合到12次跨膜蛋白 Ptch (Ptchl和Ptch2)上，由此減弱Ptch-介導(dǎo)的Smoothened(Smo)的抑制。Smo活化引起 一系列細(xì)胞內(nèi)的事件，事件的終點(diǎn)是Gli轉(zhuǎn)錄因子(Gli 1、Gli2和Gli3)的穩(wěn)定和Gli-依 賴性基因的表達(dá)，它們負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、血管形成和侵入。已發(fā)現(xiàn)Shh信號(hào)傳導(dǎo)的異?；罨瘜?dǎo)致各種腫瘤例如胰腺癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、基 底細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌和前列腺癌的形成，在此基礎(chǔ)上，Hh信號(hào)傳導(dǎo)最近引起了相當(dāng)大的興 趣。在現(xiàn)有技術(shù)中已報(bào)道了數(shù)種Hh拮抗劑，例如留族生物堿化合物IP-609 ；氨基脯氨酸 化合物CUR61414 ；和2，4- 二取代的噻唑化合物JK18。W02005033288公開(kāi)了某些宣稱是 Hedgehog拮抗劑的1，4_ 二取代的酞嗪化合物。仍然需要有效的Hedgehog通路抑制劑、特別是那些具有所需的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和 毒理學(xué)特性的抑制劑。本發(fā)明提供了新的1，4_ 二取代的酞嗪類化合物，該化合物是該通路 的有效的拮抗劑。本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽 ^
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氟。
4.權(quán)利要求1-3中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2是甲基。
5.權(quán)利要求1-3中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2是氫。
6.權(quán)利要求1-5中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3是氯、氟、三氟甲基 或三氟甲氧基。
7.權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基。
8.權(quán)利要求1-7中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，所述化合物是 4-氟-N- (1- (4- (4-氟苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰 胺。
9.包含與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑相混合的權(quán)利要求1-8中的任何一項(xiàng)所述的化 合物或其可藥用鹽的藥物組合物。
10.在哺乳動(dòng)物中治療成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽道癌、前 列腺癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、B-細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、結(jié)直腸 癌、肝癌、腎癌或黑瘤的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要 求1-8中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
11.用作藥物的權(quán)利要求1-8中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
12.用于治療癌癥的權(quán)利要求1-8中的任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療癌癥的新的1，4-二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗劑。
文檔編號(hào)A61K31/502GK102066353SQ200980115208
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月29日
發(fā)明者P·A·希普斯金德, T·威爾遜 申請(qǐng)人:伊萊利利公司