專利名稱：通過電噴霧生產(chǎn)貼片的方法
通過電噴霧生產(chǎn)貼片的方法本發(fā)明總地涉及要用于物質(zhì)的皮膚施用的貼片的生產(chǎn)。更特別地，本發(fā)明涉及通 過電流體動力學(xué)噴霧(ElectroHydroDynamic Spraying, EHDS)生產(chǎn)這種貼片的方法和裝 置。本發(fā)明適用于生產(chǎn)任何類型的貼片，所述貼片特別是在人或動物中用于藥用、化妝用、 疫苗用和/或診斷用。
背景技術(shù)：
借助于貼片進行物質(zhì)的皮膚施用在人或動物健康領(lǐng)域有許多應(yīng)用。實際上，它可 以允許開發(fā)出用于將活性成分轉(zhuǎn)移給皮膚的有效的診斷檢測或方法。雖然人的表皮形成了 抵御外來試劑進入身體的屏障，但是皮膚并非是完全封閉的。若干研究已經(jīng)用實驗的方法 證明了這種方法在不同條件下的可行性。另外，有幾種貼片系統(tǒng)目前被銷售用于變態(tài)反應(yīng) 的檢測。與其它給藥方法諸如注射相比，將物質(zhì)施用在皮膚上具有許多優(yōu)點，特別是沒有 任何污染危險，沒有疼痛，容易操縱，或另外的允許患者自己施用物質(zhì)的可能性。在文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了不同類型的貼片。尤其可提及要用于局部作用的貼片，諸如 例如，膏藥、貼片、繃帶、或吸盤(cupules)。要用于系統(tǒng)作用的其它貼片(即，透皮貼片系統(tǒng))已有描述。在這類貼片中，物質(zhì) 可以通過被動擴散、或通過由物理化學(xué)方法促進的擴散(離子電滲、電穿孔、超聲促滲)、或 進一步通過機械作用(微針)而被遞送給生物體。在采用被動擴散的皮膚貼片的情況中，物質(zhì)典型地被淀積到貼片的表面(被稱為 支持物)上并設(shè)置為接觸皮膚。貼片可以包括閉合的腔或濃縮隔室。將貼片施用在皮膚上 使得物質(zhì)與皮膚之間能夠接觸以及使得物質(zhì)能夠擴散進表皮的各個層中或擴散進生物體 內(nèi)。無論使用哪類貼片，重要的是要有用于制備這些貼片的有效的、可重現(xiàn)的和可工 業(yè)化的方法。因此，例如上述的靜電貼片典型地按照使用所謂的“集塵器(duster)”系統(tǒng)的 制造方法來制備，如在文獻(xiàn)W007/122226中所示的方法。這個方法包括借助于旋轉(zhuǎn)輥(或推 進器)在貼片支持物上施加作為干燥粉末的生物活性物質(zhì)，所述旋轉(zhuǎn)輥(或推進器)在其 旋轉(zhuǎn)行進過程中回收粉末并將其施加在支持物上。然而，這種生產(chǎn)系統(tǒng)另外由于粉末淀積 在貼片支持物以外(例如，在貼片的外周上)和/或粉末在淀積反應(yīng)器壁上阻塞等問題造 成粉末的損失，也就是物質(zhì)的損失，特別是在粉末的粒度非常細(xì)或在粉末粒子具有特定形 狀(例如，通過冷凍干燥獲得的粉末)時。這些損失一方面要求使用大量的物質(zhì)粉末(這 樣提高了貼片的生產(chǎn)成本)，而且還在控制被淀積到貼片上的活性物質(zhì)的量以及淀積物的 均質(zhì)性方面造成困難。專利申請US 2005/220853涉及一種醫(yī)用制品，其包括粘性襯底和淀積到該襯底 上的治療劑。該文獻(xiàn)提及了不同的淀積技術(shù)，但是沒有描述如何在工業(yè)條件下獲得在貼片 支持物上實現(xiàn)均勻的和受控的淀積。申請WO 03/094811涉及要用于處理傷口的繃帶的生產(chǎn)方法。這種繃帶是通過淀 積沒有任何生物化學(xué)功能的纖維得到的，可以在傷口上直接制成或者可以預(yù)先在支持物上
4制成。此外，該文獻(xiàn)沒有描述如何在工業(yè)和制藥條件下在貼片的支持物上獲得物質(zhì)淀積物 (活性成分)。因此，現(xiàn)有技術(shù)需要用于產(chǎn)生包含生物學(xué)物質(zhì)的貼片的改進方法。特別地，在涉及 利用皮膚的自然水損耗使得要給藥的物質(zhì)在皮膚上增溶的干燥貼片時，需要盡可能親水性 的淀積物，以便在貼片一旦被敷設(shè)在皮膚上就實現(xiàn)快速和完全的溶出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通過使用電噴霧技術(shù)(或電流體動力學(xué)噴霧或“EHDS”)進行貼片、特 別是干燥貼片的工業(yè)生產(chǎn)的改進方法。通過本發(fā)明的方法，有可能控制通過EHDS從液體制劑產(chǎn)生的小滴的大小、電荷和 生產(chǎn)頻率，并基于此，有可能控制被投射到貼片的支持物上的物質(zhì)粒子的大小和頻率，以便 獲得均勻的淀積物和控制被淀積到貼片上的物質(zhì)的量。帶電的粒子沿著噴嘴與支持物之間 的電場的電力線，這樣或多或少允許通過電場的電力線來控制淀積物在支持上的位置的準(zhǔn) 確定位。因此，本發(fā)明的目的是生產(chǎn)要用于物質(zhì)的皮膚施用的貼片的方法，所述方法包括 將物質(zhì)的液體制劑電流體動力學(xué)噴霧淀積到貼片的支持物上。本發(fā)明的另一個目的涉及生產(chǎn)要用于物質(zhì)的皮膚施用的貼片的方法，特征在于所 述貼片包括導(dǎo)電性支持物以及特征在于所述方法包括通過所述物質(zhì)的液體制劑的電流體 動力學(xué)噴霧將所述物質(zhì)淀積到貼片的支持物上。在優(yōu)選實施方案中，在噴霧之前將所述物質(zhì)溶于溶劑中以便形成制劑，所述溶劑 例如是可能包含表面活性劑的水性溶劑。在另一個優(yōu)選實施方案中，將物質(zhì)或液體制劑以平均直徑小于或等于約20 μ m、優(yōu) 選5 μ m、更優(yōu)選1 μ m的小滴直接噴霧。在另一個優(yōu)選實施方案中，將所述制劑以0. 1到1. 5毫升/小時的速率噴霧。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述噴霧在1到IOkV的電壓下進行。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述方法包括在噴霧期間或之后處理支持物、優(yōu)選通 過加熱處理支持物的步驟，以便獲得干殘留物形式的淀積物或降低所得到的淀積物的濕度 比。本發(fā)明的特定目的在于生產(chǎn)貼片的方法，所述貼片包括涂有物質(zhì)的支持物，所述 方法的特征在于根據(jù)以下步驟通過電流體動力學(xué)噴霧將物質(zhì)淀積到支持物上a)距離噴嘴一定距離設(shè)置導(dǎo)電性支持物；b)為噴嘴提供液體形式的物質(zhì)；c)使物質(zhì)經(jīng)歷電場，從而在噴嘴和支持物之間形成氣霧劑；和d)在支持物上收集所形成的氣霧劑。如所示的，物質(zhì)為液體形式(液體制劑)，因此其也是在步驟C)中經(jīng)歷電場的液體 制劑。所述方法包括一個可選的額外步驟，即用于形成和/或包裝用于形成貼片的支持 物。本發(fā)明的目的還在于要用于物質(zhì)的皮膚施用的貼片，所述貼片可以通過上述的生產(chǎn)方法得到。本發(fā)明的另一個目的在于包括導(dǎo)電性支持物的貼片。本發(fā)明的目的另外在于生產(chǎn)貼片的整套裝置，特征在于其包括至少一個電流體動 力學(xué)噴霧裝置(優(yōu)選包括至少一個噴嘴(11)和至少一個對電極和/或設(shè)置為連接到地，用 以產(chǎn)生電場并從制劑(21)形成氣霧劑)，以及用于為所述整套裝置進給貼片的導(dǎo)電性支持 物(31)的機構(gòu)。在特定的實施方案中，所述裝置包括幾個噴嘴(11)，所述幾個噴頭同時或 非同時操作，每個噴嘴都在貼片的支持物上產(chǎn)生物質(zhì)淀積物。不同的噴嘴有利地被安裝在 絕緣支架上。本發(fā)明的方法對于生產(chǎn)貼片、特別是干燥貼片是特別有利的，因為它尤其確保 了 -淀積物在貼片的必需用所述物質(zhì)覆蓋的整個表面區(qū)域上的均質(zhì)性，這對于通過 患者進行皮膚給藥來說是特別有利的，_精確控制在每個貼片上淀積的劑量，尤其是為了滿足制藥規(guī)范限制，-在每個貼片中的淀積物的結(jié)構(gòu)和質(zhì)量，以便獲得盡可能被生物利用的物質(zhì)淀積 物(例如，在將貼片敷設(shè)在皮膚上之后并由排汗使所述淀積物增溶)。本發(fā)明另外描述了盡可能縮短物質(zhì)淀積時間以及在同一機器上并行和同時實現(xiàn) 幾個淀積物所需時間的手段，這是應(yīng)用以工業(yè)生產(chǎn)速度在貼片上施加物質(zhì)的EHDS技術(shù)所 需要的。本發(fā)明適用于任何類型的物質(zhì)，尤其是活性物質(zhì)，諸如抗原、過敏原或藥物，并且 適用于任何類型的貼片，即可以施加在受試者的皮膚區(qū)域上以便使其接觸物質(zhì)或產(chǎn)生增濕 區(qū)域的任何裝置。這些可以是采用被動擴散、易化擴散或機械擴散的貼片，粘性貼片，繃帶， 膏藥，吸盤或經(jīng)皮(皮膚)貼片。有利地是使用閉合類型或帶有濃縮隔室的被動擴散型皮 膚裝置。


圖1舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的方法的一個實施方案處于生產(chǎn)過程中的貼片。圖2是示例性貼片結(jié)構(gòu)的剖視圖。圖3舉例說明帶有導(dǎo)電性支持物的貼片。圖4舉例說明用于通過電噴霧生產(chǎn)貼片的寬帶材的原理。圖5舉例說明了在有和沒有乙醇的情況下采用花生制劑實現(xiàn)的操作電壓和液體 流流速范圍的比較。圖6舉例說明了通過極化的屏蔽環(huán)以及貼片的絕緣墊圈的極化而使氣霧劑聚焦 在PET/G0LD膜上而制備的示例性淀積物。圖7舉例說明了在用鋁覆蓋的聚合物膜上制備的干燥花生粒子淀積物的SEM照 片。圖8舉例說明了在用金覆蓋的聚合物膜上制備的多孔性花生層的淀積物的SEM照 片。圖9舉例說明了在用金覆蓋的聚合物膜PET上制備的多孔性花生層的基本組成的 特征(在淀積物的中心和邊緣之間的特征)。
圖10舉例說明了在有/沒有連接到地的環(huán)的情況下的操作電壓和液體流速范圍； 0噴嘴外徑/D噴嘴內(nèi)徑(mm) = 4/0. 3 ；D環(huán)內(nèi)(mm) = 20 ；Di^e = D噴嘴-環(huán)=20mm ；D環(huán)-平面=20mm。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及改進的產(chǎn)生貼片的工業(yè)方法，涉及應(yīng)用所述方法的成套設(shè)備或裝置， 以及涉及新的貼片，所述貼片在例如藥用、化妝用或診斷用應(yīng)用中在任何哺乳動物中都具 有有利的和可用的性質(zhì)。本發(fā)明尤其是基于形成或包含感興趣的物質(zhì)的液體制劑的電流體 動力學(xué)噴霧的步驟，以便將所述感興趣的物質(zhì)淀積到適合于制造貼片的導(dǎo)電性支持物上。本發(fā)明首次提出通過電流體動力學(xué)噴霧將物質(zhì)淀積到貼片的支持物上。如發(fā)明人 所進行的實驗實施例所得到的，這種方法提供了對投射到貼片的支持物上的粒子在大小、 電荷和頻率方面的控制，并且可以得到均勻的淀積物且可以控制在貼片上所淀積的物質(zhì)的 量。電噴霧，或電流體動力學(xué)噴霧(EHDS)是用于生產(chǎn)經(jīng)常是干燥形式且非常少 量的物質(zhì)的方法，例如用于在光譜學(xué)中的分析物質(zhì)、制備診斷用物質(zhì)的微淀積物、用活 性物質(zhì)涂覆表面、產(chǎn)生微粒和納粒、或進一步生產(chǎn)微纖維(尤其是參見WO 99/49981、 W02006/010845.US7, 259, 109,US 5，349，186、FR 1 288 034、FR 1 087 802)。然而，盡管在多種應(yīng)用中已知EHDS的原理，但是將這種技術(shù)移植到貼片的工業(yè)生 產(chǎn)中從未被考慮過或使之成為可能。特別地，EHDS包括某些局限性和技術(shù)限制，可能與需 要快速性、穩(wěn)健性和生物適合性的藥學(xué)和工業(yè)應(yīng)用有矛盾。在這些限制中，尤其可以提及-所生產(chǎn)的物質(zhì)的低生產(chǎn)能力，也就是產(chǎn)量低，-該方法對外部條件和擾動的高敏感性，和-對于某些制劑和某些所需流速來說，在不損害淀積物質(zhì)量的情況下暫時中斷氣 霧劑并再次開始的準(zhǔn)不可能性(quasi-impossibility)。本發(fā)明目前證明了 EHDS可以適合于貼片的工業(yè)和受控生產(chǎn)。本發(fā)明還致力于可 實施所述噴霧方法來生產(chǎn)貼片的最佳條件。因此，本發(fā)明的一個特別的目的在于生產(chǎn)貼片的方法，所述貼片包括涂覆有物質(zhì) 的支持物，所述方法的特征在于通過電流體動力學(xué)噴霧將物質(zhì)(21)淀積到支持物(31)上 根據(jù)以下步驟進行a)距離噴嘴(11) 一段距離設(shè)置導(dǎo)電性支持物(31)；b)為噴嘴(11)提供液體制劑(21)形式的物質(zhì)；c)使制劑(21)經(jīng)歷電場，從而在噴嘴(11)和支持物(31)之間形成氣霧劑(22)； 和d)在支持物(31)上收集從氣霧劑(22)所形成的粒子。本申請目前表明，有可能在與工業(yè)和藥學(xué)應(yīng)用相容的條件下通過EHDS得到均勻 的和可重現(xiàn)的淀積物。本申請還描述了可以用以實施這種方法以便獲得規(guī)則的和均勻的淀 積物的最佳條件，尤其是被噴霧的物質(zhì)的液體制劑、所使用的電壓、所使用的流速、電極的 幾何構(gòu)造。根據(jù)電噴霧原理，在穩(wěn)定生產(chǎn)模式下，噴嘴(11)的極化誘導(dǎo)由存在于液體中的離 子所攜帶的電荷的分離。在噴嘴(11)的出口處的電場的作用下，液體內(nèi)的正負(fù)電荷分離， 且具有與噴嘴(11)相同極性的那些電荷朝向液體的表面遷移，從而使液體極化。具有與外加電勢相反極性的電荷處于噴嘴-液體界面處，而一部分的具有相同極性的電荷處于液體 的表面處。如果在液體表面處的電場充分增大，則朝向小滴內(nèi)部的與液體表面垂直的電壓 也增加。對于某些電壓和液體流速條件，電和流體動力學(xué)的壓力在液體表面處是平衡狀態(tài) 存在有電流體動力學(xué)平衡。在這種情況中，噴嘴出口處的小滴呈現(xiàn)在出現(xiàn)液體射流末端處 穩(wěn)定的液體錐體的形狀(泰勒錐)。流體力學(xué)不穩(wěn)定性沿著射流傳播，所述射流破碎為高度 帶電的微滴。帶電小滴之間的靜電排斥產(chǎn)生誘導(dǎo)形成氣霧劑(22)的徑向伸展作用(radial extension effect)并由此促進投射的均質(zhì)性，同時防止任何粒子間聚結(jié)或凝結(jié)。取決于對所述方法的參數(shù)(諸如，非詳盡地包括液體流速、噴嘴的電壓和極性)的 調(diào)整且取決于液體(21)的固有性質(zhì)，諸如，非詳盡地包括電導(dǎo)率、動態(tài)粘度、表面張力、比 重和相對電容率，本發(fā)明特別地表明了有可能通過對形成氣霧劑(22)的小滴的頻率和直 徑的控制在工業(yè)上得到具有受控直徑的粒子的淀積物或?qū)崿F(xiàn)多層物質(zhì)的受控淀積。電極的幾何構(gòu)造電場是通過在噴嘴出口處的液體與一個或多個電極之間所施加的電壓而形成的， 采用以下對電極的任何組合被極化或連接到地的對電極(16)、定位在噴嘴和對電極(16) 之間的支持物、定位在噴嘴與支持物之間的被極化或連接到地的環(huán)形對電極(12)或帶孔 板、以及連接到地和連接到支持物(31)的觸點的一個或多個觸點(41，44)。根據(jù)一個特定的實施方案，電場是通過在噴嘴(11)和支持物(31)之間施加電勢 差而形成的，所述支持物連接到地。根據(jù)另一個實施方案，電場是通過在噴嘴(11)和環(huán)形對電極(12)或帶孔板之間 施加電勢差而形成的，所述環(huán)形對電極(12)或帶孔板被極化或連接到地，定位在噴嘴與支 持物之間。在特定的實施方案中，電場是通過在經(jīng)過所述噴嘴(11)在噴嘴末端處的液體制 劑(21)和被極化或連接到地的環(huán)形對電極(12)(也稱為屏蔽環(huán))之間施加電勢差而形成 的。根據(jù)另一個實施方案，電場是通過在噴嘴(11)和一個或多個觸點(41，44)之間施 加電勢差而形成的，所述一個或多個觸點(41，44)連接到地并連接到支持物(31)的觸點。在特別奇特的實施方案中，所述噴霧裝置包括對電極(12)(也稱為屏蔽環(huán))(圖 6)。這個屏蔽環(huán)(12)用導(dǎo)電性材料，尤其用金屬材料。它可以具有傳導(dǎo)部分和絕緣部分。屏蔽環(huán)(12)優(yōu)選是金屬環(huán)或帶孔板的形式，定位為垂直于制劑的噴霧方向，距離 噴嘴(11)在優(yōu)選0到30毫米的距離處。采用屏蔽環(huán)(12)并由此使其與被投射到貼片的 支持物(31)上的氣霧劑(22)交叉，有可能保證該方法的穩(wěn)定性?？梢詫⑵溥B接到地或連 接到高電壓發(fā)生器。通常，屏蔽環(huán)具有以下優(yōu)點i)控制淀積物直徑的可能性。實際上，施加在環(huán)上的電勢允許在被極化的環(huán)和具 有與環(huán)相同極性的帶電小滴之間的靜電排斥的強度得到控制。在這種情況下，對環(huán)施加的 電勢越高，則環(huán)與小滴之間的靜電排斥越大。因此，支持物的被小滴流所覆蓋的區(qū)域隨著在 環(huán)上施加的電勢的增加而逐漸減小，由此淀積物的直徑逐漸減??；ii)通過屏蔽生產(chǎn)區(qū)域(即，通過使不僅在噴嘴和支持物之間而且在噴嘴和屏蔽 環(huán)之間的氣霧劑的生產(chǎn)穩(wěn)定化)提高所述方法的穩(wěn)健性。在這種情況下，并且對于環(huán)的
8最佳尺寸、形狀和位置而言，氣霧劑的產(chǎn)生與噴嘴和環(huán)之間的區(qū)域以外的情況是準(zhǔn)獨立的 (quasi independent)。這種穩(wěn)定性要求在工業(yè)生產(chǎn)貼片的情況中實際上是必需的，以便使 得所述方法充分地穩(wěn)健、避免擾動并由此獲得充分的有效的生產(chǎn)時間。噴嘴根據(jù)實施方案，噴嘴可以是完全導(dǎo)電的或可以是完全絕緣的，或者具有導(dǎo)電部分 和絕緣部分。在具有導(dǎo)電性并連接于高壓電源(13)時，噴嘴形成可以將制劑(21)極化的 電極。在絕緣的情況中，它是與要被極化的液體直接接觸的噴嘴的支架，所述支架則是導(dǎo)電 性的并連接于高壓。噴嘴(11)典型地具有用于允許液體制劑(21)通過的環(huán)形孔口，其外 徑有利地為0. 05到8毫米之間，其內(nèi)徑有利地為0. 05到1毫米之間。根據(jù)一個實施方案，所述裝置可以包括幾個噴嘴(11)且由幾個噴嘴(11)來噴霧 制劑(21)。實際上，電噴霧方法的一個缺點在于由噴嘴遞送的液體流速低(量級(OM)為 0. Ι-lOOmL/h)，導(dǎo)致生產(chǎn)量低。為了優(yōu)化本發(fā)明的方法，已經(jīng)開發(fā)了包括幾個噴嘴的系統(tǒng)， 這樣允許每單位時間所生產(chǎn)的貼片數(shù)隨著噴嘴數(shù)而增加。由本發(fā)明人制造了這種系統(tǒng)，盡 管存在與在電場和靜電邊緣效應(yīng)之間的可預(yù)測的干擾問題有關(guān)的技術(shù)困難。實際上，EHDS所需要的電場對于各噴嘴必須是相似的，并且特別是不受到有利于 電場空間改變的邊緣效應(yīng)的影響。除了允許形成錐體和液體射流的幾何電場Eg之外，由帶 電粒子組成的空間電荷的電場誘導(dǎo)帶電粒子之間的庫侖排斥，有利地防止粒子間凝結(jié)，但 是可能在一方面通過與相鄰噴霧相互作用而干擾方法的穩(wěn)定化，另一方面對氣霧劑的方向 有影響?，F(xiàn)在，一方面應(yīng)該使后者垂直于支持支架的表面，并且對于工業(yè)生產(chǎn)而言，另一方 面需要使其彼此平行。安裝一組幾個噴嘴遇到了靜電邊緣效應(yīng)的問題，位于邊緣處的噴嘴產(chǎn)生傾斜的噴 霧，并因此不能用于生產(chǎn)。這個缺點在理論上可以通過在每排噴嘴的末尾安裝一個產(chǎn)生電 場的系統(tǒng)來加以限制，所述電場與由相鄰噴霧所產(chǎn)生的電場相似并由此將其抵消。我們已經(jīng)表明，有可能通過將噴嘴安裝在絕緣支架上來避免這些額外的系統(tǒng)在 最初啟動所述方法時、在最初穩(wěn)定化階段過程中，對于末端的兩個噴嘴而言，觀察到液體錐 體之間具有誘導(dǎo)液體錐體傾斜的強相互作用(圖La)。這個角度在幾秒之后減小，然后噴 霧變?yōu)闇?zhǔn)豎直的(圖l.b)并保持那樣。并非確信所提出的解釋，有可能這種作用是由于包 圍噴嘴、特別是包圍噴嘴支架的絕緣體的極化的平衡所導(dǎo)致。使用具有在絕緣PVC支架上插入3個噴嘴4/0. 3mm)的系統(tǒng)對用于 淀積花生提取物的方法進行試驗。在噴嘴_平面構(gòu)造中，37mm噴嘴之間的充分距離和ImL/ h/噴嘴的液體流速允許方法的穩(wěn)定化，且對于支架上的三個噴嘴而言能夠在相似條件下淀 積活性成分，支架的表面是15mm。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的方法包括從幾個噴嘴、優(yōu)選2-10個噴嘴同時噴霧。 更優(yōu)選地，所使用的噴嘴被安裝在絕緣支架上。高壓電源使用高壓DC電源來生成用于形成氣霧劑(22)所需要的電場。因此，所述電噴霧裝置有利地包括在生產(chǎn)貼片(21)的整個持續(xù)時間在噴嘴(11) 和支架之間施加電勢差的正或負(fù)的高DC電壓電源(13)、和/或?qū)﹄姌O、和/或屏蔽環(huán)。電源(13)典型地提供-5到+5微安的電流并施加-30到+30kV的DC電壓。在特別優(yōu)選的實施方案中，所述該方法施加I-IOkV的電壓。液體制劑如所示的，在所述方法中使用液體形式的物質(zhì)。這種液體制劑的性質(zhì)可以經(jīng)過改 變以便改進所述方法的性能。特別地，本發(fā)明人表明，可以控制這種制劑的電導(dǎo)率和粘度， 并且在某些情況中加以改變以便獲得所述方法的最佳工業(yè)性能。因此，優(yōu)選將物質(zhì)溶于溶劑中。所溶解的物質(zhì)的量根據(jù)其溶解度不同而異。溶劑可以是能夠溶解感興趣的物質(zhì)的藥學(xué)應(yīng)用相容的任何溶劑，優(yōu)選是有機溶 劑。在該方法的過程中用于溶解物質(zhì)并由此形成液體制劑的溶劑可以根據(jù)物質(zhì)的性 質(zhì)以及根據(jù)期望獲得的干燥速率或質(zhì)量來加以選擇。例如，所述溶劑可以是水，使用水有可 能避免在生產(chǎn)貼片過程中某些物質(zhì)的劣化。然而，為了加速溶劑的蒸發(fā)，有利的是可以向水 性制劑添加醇，例如乙醇。因此，在特定的實施方案中，液體制劑是包括1-15% (以溶液的 總體積計)、優(yōu)選1-10% (以溶液的總體積計)的醇的水性溶劑，所述醇優(yōu)選是乙醇。得到 的結(jié)果表明，這種制劑特別適合于蛋白質(zhì)的混合物，諸如過敏原。此外，得到的結(jié)果還表明， 使用乙醇允許在方法的穩(wěn)定性方面得到改進，如圖5中舉例說明的。在優(yōu)選實施方案中，液體制劑包括溶于水性溶劑中的物質(zhì)，所述水性溶劑包含 1-10體積％的乙醇。這類制劑特別適合于多肽(例如，蛋白質(zhì))和肽。此外，最優(yōu)選使用去離子水。在另一個實施方案中，溶劑是醇，諸如例如，乙醇。另一方面，為了降低表面張力，本發(fā)明人表明特別有利的是為液體制劑添加表面 活性劑，優(yōu)選添加量為0. 05-2重量％。因此，在優(yōu)選實施方案中，制劑包括-溶劑；和-0-2重量％的藥用級的表面活性劑，優(yōu)選0. 05-2%的量(以溶液的總重量計)。示例性的制劑為-水性溶劑，包括0-15%的醇(以溶液的總體積計)；和-0. 05-2%的量的表面活性劑(以溶液的總重量計)。表面活性劑可以是與藥學(xué)應(yīng)用相容的任何表面活性劑，諸如例如，VOLPO N20。另外，優(yōu)選在配制之前對物質(zhì)進行透析。所包含的物質(zhì)或淀積到貼片上的由液體制劑(21)形成的物質(zhì)可以是任何藥用、 化妝用、疫苗用和/或診斷用的物質(zhì)(和/或其合成類似物)。物質(zhì)(21)可以具有生物學(xué) 性質(zhì)，尤其是包含寡肽、生物學(xué)活性的和/或抗原性的(多)肽或蛋白質(zhì)、激素、細(xì)胞因子、 免疫球蛋白、過敏原、生長因子、營養(yǎng)因子、增濕用化合物、維生素、或化學(xué)分子。還可能包含 具有不同性質(zhì)的藥物或活性成分，無論是否為生物制品的類似物，且非詳盡地包括煙堿、 咖啡因、嗎啡、鹽酸氫嗎啡酮、芬太尼、鹽酸阿撲嗎啡、東莨菪堿、氯苯那敏、咪喹莫特、苯海 拉明(diphenhydramide)、利多卡因、異維A酸、酮洛芬、雙氯芬酸、醋酸亮內(nèi)瑞林、非那雄胺 等等。所述物質(zhì)還可以是生物學(xué)化合物和非生物學(xué)化合物的組合。液體進給裝置
在一個特定的實施方案中，使用泵送裝置(14)將存在于貯槽(15)中的制劑(21) 以受控的液體流速帶到噴嘴(11)。在優(yōu)選實施方案中，使用注射器泵作為泵送裝置。取決 于物質(zhì)的性質(zhì)，通常以4-60°C、優(yōu)選20°C的溫度從貯槽(15)吸取所述物質(zhì)。液體流速經(jīng)過調(diào)節(jié)以便控制所形成的小滴的大小并在淀積之后或淀積期間實現(xiàn) 可接受的溶劑蒸發(fā)。對于一個噴嘴(11)而言，制劑(21)的設(shè)計流量可以是例如0.01-100毫升/小時。在優(yōu)選實施方案中，一個噴嘴的制劑(21)的設(shè)計流量為0.01-10毫升/小時，優(yōu) 選0. 01-1. 5毫升/小時，最優(yōu)選0. 1-1. 5毫升/小時。本發(fā)明人實際上已表明，使用這個 流速，有可能獲得平均尺寸小于20 μ m、優(yōu)選5 μ m、典型約1 μ m的小滴，確保形成均勻的淀 積物。在所述物質(zhì)是多肽或肽時，最特別地將流速調(diào)節(jié)為0. 7-1. 3毫升/小時。在同時具有幾個噴嘴的優(yōu)選實施方案中，每個噴嘴連接于一個特定的泵，且各個 泵同時開動，以便在相同的持續(xù)時間產(chǎn)生相同的流。另一方面，泵裝備有可以調(diào)節(jié)泵送方向的馬達(dá)。因此，在不將注射器拆下的情況下 通過泵送制劑通過容器來填充注射器，或者通過為噴嘴進給制劑將注射器排空。氣體注射裝置在電噴霧原理中，液體表面處的電場對于能夠生成粒子的氣霧劑和使EHDS方法 穩(wěn)定化(處于穩(wěn)定模式)來說是需要的。在空氣中，在大氣壓力下，液體的這種極化是氣體 中電場的來源，其可以在液體周圍的氣體體積中誘導(dǎo)電離和放電現(xiàn)象，并由此使液體EHDS 不穩(wěn)定。實際上，這些脈沖放電是液體表面處的電場隨時間改變的來源，因此是所產(chǎn)生的小 滴的平均大小和平均電荷變化的來源。為了避免這些脈沖放電現(xiàn)象，同時保持用于形成氣 霧劑所需要的電場，有可能通過使用絕緣氣體(SF6、CO2, N2O或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它 氣體或絕緣氣體混合物)來提高氣體的介電常數(shù)。本發(fā)明的方法采用所有這些解決辦法，以便根據(jù)要噴霧的制劑并由此根據(jù)要淀積 的物質(zhì)使貼片的生產(chǎn)穩(wěn)定化。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，特別是在使用絕緣氣體的情況中，裝置包括包圍噴嘴 (11)的自由端并要用于輸送氣體的導(dǎo)管(17)。有利地，所述氣體是二氧化碳。然后將導(dǎo)管(17)連接于氣體源(18)并在噴嘴(11)的自由端處開口。還可以對投射裝置的殼體加以限制，并且可以將空氣替換為更絕緣的氣體。貼片支持物的性質(zhì)在本文件中使用的術(shù)語“支持物”是指貼片的材料或表面區(qū)域，通過噴霧在其上面 淀積制劑(21)中所包含的物質(zhì)。這種支持物可以具有不同的形狀和性質(zhì)。支持物在表面上或在主體中應(yīng)該具有導(dǎo)電性，即基于導(dǎo)電材料，或通過本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的任何技術(shù)在表面處或在主體中經(jīng)過處理以使其有導(dǎo)電性。因此，所述支持物 可以包括不同的生物相容性材料或由不同的生物相容性材料組成，諸如例如聚合物材料、 摻雜型聚合物、在一個或兩個面上涂有導(dǎo)電層的聚合物、金屬、織物和/或生物材料等。在另一個實施方案中，支持物包括至少一個導(dǎo)電面，所述導(dǎo)電面定位為面向噴嘴。 因此，優(yōu)選的支持物在至少一個面上具有帶導(dǎo)電層的絕緣層，例如絕緣聚合物(膜、纖維
寸乂 O覆蓋支持物的一個或兩個面的導(dǎo)電層可以是無機性質(zhì)的(例如，金屬)或有機性
11質(zhì)的(例如，包括碳、石墨或氧化物)。金屬優(yōu)選是金、銀、鉬或鋁。導(dǎo)電層的厚度有利地為 5-40nm，優(yōu)選 5_20nm。在導(dǎo)電層是石墨的情況中，支持物(31)上的石墨淀積可以事先進行或在即將進 行電流體動力學(xué)噴霧制劑(21)之前在線進行。石墨淀積可以通過投射中性或帶電的氣霧 劑來進行，或者通過使膜通過石墨浴液的浸漬來進行。在噴霧步驟之前形成支持物的導(dǎo)電層可以另外通過金屬化或淀積氧化物來實現(xiàn)。 氧化物優(yōu)選是摻雜有錫的氧化銦(ITO)。還可以進行等離子體處理，以便促進例如淀積物_支持物界面的粘接。因此，根據(jù)一個特定的實施方案，本發(fā)明是一種方法，所述方法另外包括在噴霧步 驟之前處理支持物的步驟，該步驟包括在低壓力或大氣壓力下進行等離子體處理、和/或 金屬化、和/或氧化物淀積和/或石墨淀積。在優(yōu)選實施方案中，所述支持物是覆蓋有薄的導(dǎo)電性金層(15nm)的聚對苯二甲 酸乙二醇酯膜的支持物。得到的貼片可以另外包括絕緣的雙重粘合劑隆起，例如由PE-PP 泡沫形成的。因此，根據(jù)一個特定的優(yōu)選實施方案，支持物包括至少一個例如根據(jù)上述方法形 成的導(dǎo)電面，且氣霧劑(22)被投射到這個導(dǎo)電面上。優(yōu)選地，貼片的其上投射有所述物質(zhì) 的支持物基本上是平坦的。根據(jù)另一個特定的實施方案，所述支持物由涂有導(dǎo)電層的絕緣聚合物組成，且電 場是通過在噴嘴(11)和支持物(31)之間施加電勢差而形成的，所述支持物(31)通過至 少一個觸點(41，44)連接到地，所述至少一個觸點(41，44)直接連接到地并連接到支持物 (31)的觸點并定位為接觸支持物的導(dǎo)電面。根據(jù)另一個優(yōu)選實施方案，在支持物由導(dǎo)電材料組成時，電場是通過在噴嘴(11) 和支持物之間施加電勢差而形成的，所述支持物定位在噴嘴與對電極(16)之間。貼片支持物的形狀和性質(zhì)可以變化。因此，盡管在圖1、2和3中舉例說明的支持 物(31)是平坦的，但是可以考慮其它幾何構(gòu)造。特別是，取決于需要，可以考慮包括形成腔 的凹陷的支持物、帶有儲器的貼片、剛性或半剛性的支持物、平坦的或不平坦的、圓形的、正 方形的、矩形的、橢圓形的形狀等。在所述方法中所采用的支持物在用作貼片之前可以經(jīng)過機械加工。在這種情況 中，將貼片直接用于本發(fā)明的方法。在另一個實施方案中，預(yù)先根據(jù)本發(fā)明的方法用物質(zhì)涂覆支持物，然后將其用于 形成貼片。在這種情況中，支持物(31)可以例如作為在上面投射有所述物質(zhì)的膜或輥。然 后由這個膜切割出為最終用戶設(shè)計的貼片。在這方面，由于支持物的導(dǎo)電性表面優(yōu)選在淀積的整個持續(xù)時間必需完美地連接 到地，以及在從一個貼片轉(zhuǎn)移到另一個貼片過程中，為了允許所淀積的并蓄積在支持物上 的粒子電荷的流動，在特別有利的實施方案中，貼片支持物呈現(xiàn)為逐漸展開的輥形寬帶材。 所述寬帶材有利地包括_例如膜形式的導(dǎo)電性支持物(例如，涂有金的PET)，和-以規(guī)則間隔包括圓孔并粘著在導(dǎo)電性膜上的泡沫膜，通過形成貼片淀積區(qū)域的 每個孔可見支持物區(qū)域。
支持物膜比泡沫膜寬，使得由泡沫包圍的每個支持物區(qū)域都與支持物膜的整個導(dǎo) 電性表面(上面)電接觸。這種支持物膜區(qū)域在其生產(chǎn)過程中通過本身連接到地的導(dǎo)電性 輥連接到地。在淀積之后裁剪出貼片(外部裁減)。淀積方法為了實施所述方法，為噴嘴提供液體制劑，優(yōu)選在提及的組成和流速條件下進行。 形成電場，引起形成氣霧劑，氣霧劑的小滴有利地具有小于約5μπι的平均大小。在貼片的 支持物上收集由氣霧劑在支持物上形成的粒子，然后或同時進行處理，以便蒸發(fā)掉任何溶 劑殘留物并形成干燥淀積物。因此，在將物質(zhì)投射到支持物(31)上之后和/或過程中，可 以將在其中溶解所述物質(zhì)的溶劑的可能殘留物蒸發(fā)掉?？梢员粍拥貙崿F(xiàn)蒸發(fā)，或者可以通 過加速蒸發(fā)來實現(xiàn)，例如通過對流加熱、輻射(例如用紫外或紅外輻射)、凍干或干氣體循 環(huán)來加速蒸發(fā)。在特定的實施方案中，通過將支持物(31)置于熱空氣流中實現(xiàn)將其干燥。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的方法另外包括在淀積氣霧劑(22)過程中和/或之后 蒸發(fā)溶劑從而獲得干燥殘留物形式的物質(zhì)的步驟。所述蒸發(fā)步驟可以通過加熱、對流、輻 射、凍干和/或干氣體循環(huán)來實現(xiàn)。如前所述，大多數(shù)淀積方法，諸如以干燥形式進行的淀積，通常引起活性物質(zhì)在感 興趣的區(qū)域之外損失。在這種情況中，本發(fā)明的另一個主要的益處在于將活性物質(zhì)流朝向 這個感興趣的區(qū)域聚焦(圖6)。如圖6中所示，在兩個層面上對帶電滴劑流所覆蓋的表面進行控制_通過在環(huán)上施加的電勢，和/或-通過對淀積區(qū)域的材料定界，這種定界可以通過形成貼片周圍部分的粘性套環(huán) 來實現(xiàn)(特別是對于具有濃縮隔室的貼片而言)，這個套環(huán)是電絕緣的。在后一種情況中，作為成品貼片的組成部分的絕緣套環(huán)具體地限定電場電力線終 止和聚焦的區(qū)域。借助這種現(xiàn)象，由此有可能使跟隨電場電力線的活性物質(zhì)流聚焦，特別是 聚焦在貼片的中心，避免了感興趣的區(qū)域之外的任何活性物質(zhì)損失并形成完美集中的淀積 物。本發(fā)明的另一個目的涉及通過本申請所述方法獲得的任何貼片。本發(fā)明的貼片包 括支持物(31)，在支持物(31)上已經(jīng)通過電噴霧淀積了作為干燥淀積物(33)存在的物質(zhì) (21)。有利地將所述貼片包裝起來，使得所述干燥淀積物(33)與外部環(huán)境隔絕。因此， 如圖2中所示，在特定的實施方案中，貼片(3)可以包括覆蓋粉末(33)的可剝離膜(32)和 支持物(31)的沒有被粉末(33)覆蓋的部分。所述可剝離膜(32)要用于在將貼片(3)施 用在皮膚上之后被除去。本發(fā)明適用于任何類型的貼片，S卩，可被施加在受試者的皮膚區(qū)域上以便使其接 觸物質(zhì)或產(chǎn)生增濕區(qū)域的任何裝置。這些可以是采用被動擴散、易化擴散或機械擴散的貼 片，粘性貼片，繃帶，膏藥，吸盤、或經(jīng)皮(皮膚)貼片。膏藥包括作為均勻的層被噴霧在適合的支持物上的粘性物質(zhì)或覆層，其包含一種 或多種物質(zhì)、一種或多種稀釋劑、潤膚劑和粘合劑。粘性物質(zhì)使得其在皮膚溫度軟化并粘附 于皮膚。然而，膏藥在生產(chǎn)過程中保持被賦予的形狀并粘著于施加膏藥被施加于其上的各 個部分。它們呈現(xiàn)為任選地被裁剪成的不同大小的片材?？梢詫⑺鼈兏街谡承钥噹喜⒃谄渲行挠么┛撞牧细采w以限制接觸。藥用繃帶要用于施加在小的皮膚損害上用于局部作用，并且由粘性繃帶組成，所 述粘性繃帶在中心附著有用物質(zhì)覆蓋的繃帶材料。粘性貼片要用于施加在皮膚上以便檢測器官對物質(zhì)的敏感性。這些貼片包括粘性 繃帶，在該粘性繃帶中心帶有塑料圓盤，包含物質(zhì)的粘合劑被設(shè)置在塑料圓盤上。粘合劑另 外包含諸如阿拉伯樹膠或明膠以及水的組分。被動擴散、易化擴散或機械擴散的貼片典型地包括支持物，物質(zhì)以干燥形式淀積 在所述支持物上，且如有必要包括用于促進細(xì)胞滲透性的裝置(施加電脈沖、超聲波、微針 等)。優(yōu)選地，使用干燥貼片，特別是閉合型的干燥貼片，尤其優(yōu)選使用靜電貼片，如文獻(xiàn)WO 02/071950中所述的。本發(fā)明的貼片可以尤其用于藥用、化妝用、疫苗用和/或診斷用。為了確保處于包裝中的貼片(3)的防腐并且尤其是避免所淀積物質(zhì)的活性成分 的變化，以及保持微生物學(xué)性質(zhì)，貼片可經(jīng)歷額外的處理，諸如例如，巴氏滅菌、電離，以及 更通常地，經(jīng)歷本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何處理。本發(fā)明的另一個目的涉及用于在皮膚上施加物質(zhì)的貼片，所述貼片包括被定位在 所述貼片的支持物區(qū)域上的所述物質(zhì)，所述支持物區(qū)域是導(dǎo)電性的。如上所指出的，所述導(dǎo) 電性支持物可以用導(dǎo)電材料或在表面處或在主體中經(jīng)過處理以有導(dǎo)電性。本發(fā)明的更特別的目的涉及用于在皮膚上施加物質(zhì)的貼片，所述貼片包括支持 物，支持物包括導(dǎo)電層和絕緣層，所述導(dǎo)電層位于支持物的要接觸皮膚的面上，所述物質(zhì)為 干燥形式并固定在所述支持物的導(dǎo)電面上。所述物質(zhì)有利地呈現(xiàn)為微粒形式。這可以是前述的任何生物學(xué)物質(zhì)，特別是蛋白 質(zhì)或肽，例如是抗原或過敏原。此外，根據(jù)優(yōu)選實施方案，支持物的周邊經(jīng)過改造，以便在接觸皮膚時產(chǎn)生包含所 述物質(zhì)的密閉腔。本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點可以通過閱讀以下的實施例而顯而易見，應(yīng)該將所述實 施例看作是說明性的和非限制性的。
實施例 實施例1 在鋁化的聚合物膜上淀積BSA圖1舉例說明了根據(jù)本發(fā)明方法的一實施方案生產(chǎn)貼片(圖2和圖3)的過程中 的電流體動力學(xué)噴霧裝置(1)。在這個特定的實施方案中，噴霧裝置(1)包括噴嘴(11)，噴嘴(11)具有用于使泵 送裝置(14)進給的液體通過的孔，泵送裝置(14)從貯槽(15)取得液體制劑(21)。液體制 劑(21)包含溶于水中的BSA(牛血清白蛋白)。這個制劑(21)優(yōu)選在噴霧過程中以恒定的 流速被提供給噴嘴(11)。對電極(16)設(shè)置為軸線定位并距離噴嘴(11) 一段距離。使對電極(16)連接到 地。貼片(3)的支持物(31)定位在噴嘴和對電極(16)之間。這個支持物(31)包括 摻雜有碳的聚乙烯聚合物。
噴霧裝置⑴另外包括與氣體源(18)連接并包圍噴嘴(11)的自由端的導(dǎo)管 (17)。將BSA溶于低電導(dǎo)率的水(理想地為10-100 μ S/m之間)中。在穩(wěn)定條件下進行BSA的淀積，BSA濃度為0. l_5mg/mL，液體流速為0. 1-2. 5mL/h, 電壓為4-7kV，噴嘴(11)/對電極(16)距離為0. 5-1. 5cm，在大氣壓力下，CCV流速為3-6L/ min,以及噴嘴的外徑和內(nèi)徑分別為
mm禾口
mm。在這些生產(chǎn)條件下，淀積物具有以下特征i)首先通過使用二辛可寧酸(BCA)來對蛋白質(zhì)質(zhì)量進行量定量試驗。這些試驗確 定，對于0. l_5mg/mL的BSA濃度和一分鐘的淀積時間，蛋白質(zhì)以1_50微克的量淀積在導(dǎo)電 性支持物上。ii)然后通過掃描電子顯微術(shù)(SEM)進行觀察，以證實干燥殘留物在貼片上的均 勻分布，并通過本發(fā)明的方法借助未揭示蛋白質(zhì)的任何結(jié)構(gòu)改變的電泳凝膠確認(rèn)蛋白質(zhì)沒 有發(fā)生降解。iii)另外，通過徑向免疫擴散方法驗證BSA蛋白質(zhì)主要功能之一的保持(抗原抗 體識別)。因此，在這個實施例中示出的這些操作試驗證明了如下的事實本發(fā)明的生產(chǎn)方 法能夠得到所淀積的物質(zhì)在支持物上均勻分布且不發(fā)生改變的貼片。實施例2 帶有導(dǎo)電性支持物的貼片在優(yōu)選實施方案中，貼片包括_涂有薄的導(dǎo)電性金層(15nm)的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜的支持物，和-用PET泡沫的雙重粘合劑的絕緣隆起(圖3)。通過電噴霧在上面制備淀積物的貼片被提供有導(dǎo)電性支持物，所述支持物的導(dǎo)電 性表面應(yīng)該完美地連接到地或連接到電壓發(fā)生器，并且這用于淀積的整個持續(xù)時間以及從 一個貼片轉(zhuǎn)移到另一個貼片的過程中，以便允許與支持物上蓄積的物質(zhì)粒子同時淀積的電 荷的流動。已知導(dǎo)電性表面定位為面向噴嘴，對于大多數(shù)時間，有可能不能通過簡單地使桌 上的支持物本身連接到地來直接實施這個接地操作。所找到的解決辦法包括使形成貼片的 材料呈現(xiàn)為逐漸展開的寬的輥狀帶材。所述寬帶材包括-膜形式的導(dǎo)電性支持物(例如，涂有金的PET)，和-以規(guī)則間隔包括圓孔并粘著在導(dǎo)電性膜上的泡沫膜，對于形成貼片的淀積區(qū)域 的每個支持物，可見支持物區(qū)域(圖4)。支持物膜比泡沫膜寬，使得由泡沫包圍的每個支持物區(qū)域都與支持物膜的整個導(dǎo) 電性表面(上面)電接觸。這種支持物膜區(qū)域在生產(chǎn)過程中通過連接到地的導(dǎo)電性輥被連 接到地。在淀積之后裁剪出貼片(外部裁減)。實施例3 “物質(zhì)淀積物的物理特征在某些情況下，在懸浮在氣體中的小滴的轉(zhuǎn)移時間過程中，溶劑蒸發(fā)是充分的，使 得物質(zhì)在貼片上呈現(xiàn)為獨特的和充分個體化的干燥粒子(圖7)。這些粒子的大小促進它們 特別是在范德華力的作用下粘著在支持物上。在其它情況下，粒子的流速和溶劑的性質(zhì)使得花生蛋白質(zhì)以濕形式淀積到支持物 上，并隨后可能彼此聚集。視覺上，這些淀積物呈現(xiàn)為均勻的層。然而，令人驚訝的是，這個層的溶出極其容易，使得物質(zhì)是極其可利用的，如使用發(fā)明人用BSA或花生蛋白質(zhì)生產(chǎn)的 淀積物進行的試驗所證明的。因此，足夠擦拭在支持物上的剛剛濕潤的布以便除去淀積物 的準(zhǔn)全體(quasi-totality)。由于物質(zhì)的巨大可利用性，通過這種技術(shù)制備的并放置在對 花生過敏的患者上的貼片樣品顯示出貼片作用的快速性。用掃描電子顯微鏡(SEM)拍取的 照片允許鑒定這些淀積物的形態(tài)和特征A)淀積物具有多層結(jié)構(gòu)，和B)在淀積物中存在有微孔或裂紋(圖8)。這兩種細(xì)節(jié)可能是快速增溶能力的原因水分的擴散由于各層的重疊以及這些微 孔的存在而得以促進。概括而言，應(yīng)用于所謂的“干燥貼片”的電噴霧方法產(chǎn)生淀積物，通過電子顯微技 術(shù)拍攝的照片似乎示出的強多孔性是用于給藥這些物質(zhì)的輔助因素。在考查通過EDS形成的花生蛋白質(zhì)淀積物的元素組成的分析結(jié)果時顯示出所述 方法的另一個有趣的性質(zhì)。這些分析結(jié)果證明，在逐漸遠(yuǎn)離淀積物中心移動時，碳的量略有 降低(圖9中的紅色曲線)，碳是有機材料的量的表征并由此是所淀積的蛋白質(zhì)的量的表 征。因此，淀積物是特別均勻的，這是一個重要的性質(zhì)，因為眾所周知，貼片的物質(zhì)朝 向皮膚的擴散是與物質(zhì)濃度按比例并垂直于皮膚表面進行的。實施例4 在使用覆蓋有金層的聚合物支持物的貼片上淀積花生蛋白質(zhì)提取物對于這種淀積，以有利地等于0. 7mL/h的液體流速為噴嘴(11)進給要被淀積的花 生液體制劑(21)。噴嘴(11)距離預(yù)先形成的貼片的寬帶材(圖4) 18mm被設(shè)置，所述寬帶 材主要包括PET/金支持物(在表面上為導(dǎo)電性的)和雙重粘合劑(絕緣)泡沫墊圈。通 過高壓電源(14)使噴嘴(11)和包含花生蛋白質(zhì)提取物的液體(21)極化為高壓，優(yōu)選極化 到9-9，5kV。為了使電荷隨時間流動以及為了確保該方法的穩(wěn)定性，將支持物的導(dǎo)電面連接 到地，從而使預(yù)先形成的貼片的所有支持物都連接到地。為了允許用于生產(chǎn)貼片的這種方法的工業(yè)化，也就是為了提高該方法在生產(chǎn)貼片 過程中的穩(wěn)健性，在距離噴嘴(ll)5mm處設(shè)置屏蔽環(huán)(12)。在優(yōu)選實施方案中，其被極化到 2. 2kV。在這些條件下，由于前述提及的原因，使得有可能在不中斷所述方法的情況下從 一個貼片到另一個貼片進行花生蛋白質(zhì)提取物的淀積(尤其是涉及使活性物質(zhì)依次為導(dǎo) 電性和絕緣性的區(qū)域上方經(jīng)過)。已經(jīng)在有或者沒有連接到地的環(huán)的情況下試驗了兩種實施方案，用于闡明這個第 二實施例。所使用的支持物是涂有一個薄金層(15nm)的聚合物的PET膜(厚度23 μ m)?？梢酝ㄟ^電噴霧方法噴霧的花生制劑是通過將花生蛋白質(zhì)提取物溶于milliQ 水、乙醇(99.9% )和非離子型表面活性劑(Volpo N20)的混合物中得到的。對于這種給定的花生制劑，已經(jīng)描繪了噴嘴_支持物和噴嘴-環(huán)-支持物配置的 操作范圍。為了對它們進行比較，通過使噴嘴_支持物(沒有任何環(huán))和噴嘴-環(huán)距離等 于20mm來限定這些范圍。在后一種情況中，環(huán)本身距離平面20mm被設(shè)置，以免后者對EHD 平衡狀態(tài)有任何影響(圖10)。
如圖10中所示，限定了三個獨特的區(qū)域A區(qū)小滴產(chǎn)生模式的順序性是標(biāo)準(zhǔn)的逐滴的(GAG)=>間歇的錐體射流=>穩(wěn) 定模式= > 多錐體射流。B區(qū)在噴嘴-環(huán)-平面構(gòu)造中不再存在多錐體射流模式。超過穩(wěn)定模式的極限 電壓，液體錐體相對于噴嘴軸保持居中，但是脈沖放電干擾生成模式。C區(qū)由于脈沖放電在噴嘴-環(huán)-平面構(gòu)造中不再可能實現(xiàn)方法的穩(wěn)定性。在B區(qū)和C區(qū)中觀察到的這些差異可以歸因于在噴嘴和相關(guān)對電極(連接到地的 環(huán)或平面)之間的電場電力線的改變。實施例5 通過電噴霧淀積LHRH試驗了第三類蛋白質(zhì)以便證實通過EHDS淀積活性成分的可行性，尤其是用于生 產(chǎn)貼片的可行性。表1示出了在淀積LHRH范圍內(nèi)所試驗的實驗條件表1 試驗了在乙醇(99. 9% )中稀釋的7mg/mL的LHRH溶液。電導(dǎo)率和表面張力分別 等于 400 μ S/m 和 21. 8mN/m。使用嚴(yán)格地設(shè)置為與膜表面垂直的6mm的噴嘴外徑，可以得到可與使用花生所得 到的穩(wěn)定模式相比較的穩(wěn)定模式。在用鋁或金進行金屬化處理的膜上獲得了瞬時干燥的淀積物。淀積物的外觀與花生淀積物的外觀相似。3-3. 3cm的直徑可以通過電極間距離比 通常用于花生的電極間距離大約30%來解釋。
權(quán)利要求
生產(chǎn)要用于物質(zhì)的皮膚施用的貼片的方法，特征在于所述貼片包括導(dǎo)電性支持物以及特征在于所述方法包括通過所述物質(zhì)的液體制劑的電流體動力學(xué)噴霧將所述物質(zhì)淀積到貼片的支持物上。
2.權(quán)利要求1的方法，特征在于，所述方法包括的通過所述物質(zhì)的液體制劑(21)的電 流體動力學(xué)噴霧將所述物質(zhì)淀積到支持物(31)上根據(jù)以下步驟進行a)距離噴嘴(11)一定距離設(shè)置導(dǎo)電性支持物(31)；b)為噴嘴(11)提供包含物質(zhì)的液體制劑(21)；c)使制劑(21)經(jīng)歷電場，從而在噴嘴(11)和支持物(31)之間形成氣霧劑(22)；和d)在支持物上收集由氣霧劑(22)形成于支持物(31)上的粒子。
3.權(quán)利要求1或2的生產(chǎn)方法，特征在于所述物質(zhì)被溶于生物相容性溶劑中。
4.權(quán)利要求3的方法，特征在于所述物質(zhì)作為蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)混合物被溶于包含0-15 體積％的醇和/或0-2重量％的表面活性劑的水性溶劑中以形成液體制劑。
5.權(quán)利要求2的方法，特征在于所述物質(zhì)在醇中是穩(wěn)定的，且被溶于醇中以形成液體 制劑。
6.前述權(quán)利要求中任一項的方法，特征在于形成所述氣霧劑的小滴的平均直徑小于或 等于20 μ m。
7.權(quán)利要求2到4中任一項的方法，其中電場是通過在以下位置施加電勢差而形成的 ⑴在噴嘴(11)和支持物(31)之間，所述支持物連接到地；或(ii)在噴嘴(11)和對電極 (12)之間，所述對電極(12)為定位在噴嘴與支持物之間的被極化或連接到地的環(huán)或帶孔 板；或(iii)在噴嘴(11)和一個或多個觸點(41,44)之間，所述一個或多個觸點(41,44) 連接到地并連接到支持物(31)的觸點。
8.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述物質(zhì)(21)通過同時或非同時操作的幾個 電流體動力學(xué)噴霧裝置(11)來噴射，每個裝置都在貼片的支持物上產(chǎn)生物質(zhì)淀積物。
9.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中氣霧劑的形成是在周圍環(huán)境空氣中或在不同于 空氣的氣體氣氛中進行的。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述氣體是絕緣氣體，諸如二氧化碳。
11.前述權(quán)利要求中任一項的方法，特征在于所述物質(zhì)(21)是藥用、化妝用、疫苗用和 /或診斷用的物質(zhì)，且包括多肽、蛋白質(zhì)或化學(xué)分子。
12.權(quán)利要求3-9中任一項的方法，其中所述醇是乙醇。
13.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中包含物質(zhì)的液體制劑(21)在噴霧過程中以優(yōu) 選低于1. 5毫升/小時的恒定流速被提供給噴嘴。
14.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述導(dǎo)電性支持物是基于導(dǎo)電材料的支持物 或者是在表面處或在主體中經(jīng)過處理以使其有導(dǎo)電性的支持物。
15.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述支持物包括至少一個導(dǎo)電面，所述導(dǎo)電面 定位為面向噴嘴。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述支持物用生物相容性材料、優(yōu)選選自摻雜型聚合物、 生物相容性金屬或在支持物的一個或兩個面上涂有導(dǎo)電層的聚合物。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述導(dǎo)電層由金屬、碳、石墨或氧化物組成。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述金屬是金、銀、鉬或鋁。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述氧化物是摻雜有錫的氧化銦(ITO)。
20.前述權(quán)利要求中任一項的方法，另外包括在噴射步驟之前處理支持物的步驟，該步 驟包括在低壓力或大氣壓力下進行等離子體處理、和/或金屬化、和/或氧化物淀積和/或 石墨淀積。
21.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述物質(zhì)(21)被淀積到支持物(31)的導(dǎo)電面上。
22.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述支持物由涂有導(dǎo)電層的絕緣聚合物構(gòu)成， 且電場是通過在噴嘴(11)和支持物之間施加電勢差而形成的，所述支持物通過至少一個 觸點(41，44)連接到地，所述至少一個觸點(41，44)直接連接到地并連接到支持物(31)的 觸點。
23.前述權(quán)利要求中任一項的方法，特征在于，貼片的其上投射有所述物質(zhì)的支持物基 本上是平坦的。
24.前述權(quán)利要求中任一項的方法，另外包括在從氣霧劑(22)淀積粒子過程中和/或 之后增強溶劑蒸發(fā)從而獲得干燥殘留物形式的物質(zhì)的手段。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述蒸發(fā)手段通過加熱、對流、輻射、凍干或干氣體循環(huán) 來實現(xiàn)。
26.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中其上淀積有所述物質(zhì)(22)的支持物然后被包 裝，以便使物質(zhì)(33)與外部環(huán)境隔離。
27.權(quán)利要求23的方法，其中其上淀積有所述物質(zhì)(22)的支持物覆蓋有可剝離膜 (32)。
28.通過權(quán)利要求1-24中任一項的方法得到的用于物質(zhì)的皮膚施用的貼片。
29.用于物質(zhì)的皮膚施用的貼片，所述貼片包括定位在貼片的支持區(qū)域上的所述物質(zhì)， 所述支持區(qū)域是導(dǎo)電的。
30.用于物質(zhì)的皮膚施用的貼片，所述貼片包括支持物，所述支持物包括導(dǎo)電層和絕緣 層，所述導(dǎo)電層位于所述支持物的要接觸皮膚的面上，所述物質(zhì)為干燥形式并固定在所述 支持物的導(dǎo)電面上。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于物質(zhì)的皮膚施用的貼片的生產(chǎn)方法，所述方法包括使用電流體動力學(xué)噴霧(電噴霧)方法將所述物質(zhì)淀積到所述裝置上。所述方法特別地包括以下步驟距離噴嘴(11)一定距離設(shè)置導(dǎo)電性支持物(31)；朝噴嘴(11)進給包含所述物質(zhì)的液體制劑(21)；使制劑(21)經(jīng)歷電場，從而在噴嘴(11)和支持物(31)之間形成氣霧劑(22)；和在支持物上收集由所述氣霧劑(22)形成的粒子。
文檔編號A61K9/70GK101932312SQ200980102999
公開日2010年12月29日 申請日期2009年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月23日
發(fā)明者盧多維克·塔托里安, 帕斯卡爾·伊豪安, 貝特朗·杜邦 申請人:Dbv技術(shù)公司