專利名稱：一種替吉奧顆粒劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種胃癌晚期治療藥替吉奧的顆粒劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5_氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物， 對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其 抗癌作用。通過醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數(shù)較高，對(duì)免疫 抑制作用及對(duì)有關(guān)免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后 經(jīng)胃腸道吸收，1-3小時(shí)血中濃度達(dá)最高峰。持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于靜脈給藥，故能發(fā)揮其較好的治 療效果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。此 夕卜，對(duì)防止手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有一定療效。替加氟最主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀、骨髓抑 制和神經(jīng)毒性反應(yīng)等。本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無抗腫瘤作用，在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn) 變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔谩Ｆ渥饔门c氟尿嘧啶相同，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍。吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(0X0)分別單獨(dú)使用沒有明顯的抗癌活性，他們與 替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，當(dāng)FT 口服進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10 %左右進(jìn)入腸道 并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝臟二氫 嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟 尿苷(FdUMP)兩個(gè)活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血漿 5-FU水平的保持取決于DPD活性。⑶HP是DPD的可逆性抑制劑。經(jīng)比較，⑶HP抑制DPD 活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)⑶HP FT以 0.4 I(M)配合時(shí)，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有效水平保持12小時(shí)以上，又不會(huì)使腸道的 毒副反應(yīng)增加。奧替拉西鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過 程中，有10%左右的5-FU進(jìn)入腸道組織，在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一 過程被認(rèn)為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。0X0的另外一個(gè)顯著的特點(diǎn)是口服進(jìn)入體內(nèi) 后，絕大部分布于小腸粘膜細(xì)胞表面，只有極少部分進(jìn)入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組 織。因此，0X0主要在小腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會(huì)在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的 活性。當(dāng)0X0 FT(M)為1 1時(shí)，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒 副反應(yīng)?？傊婕獖W(含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀)的特點(diǎn)是高效低毒。盡管替吉 奧對(duì)消化道的毒副反應(yīng)較輕，但是對(duì)于大多數(shù)病人仍出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，如胃炎、嘔吐甚至 產(chǎn)生血便等較重的消化道癥狀，還有頭痛、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、精神狀態(tài)改變等神經(jīng)毒性反應(yīng)， 這些都給患者帶來了一定的痛苦，影響了病人用藥的順從性。另外替加氟為堿性藥物，水溶 性差，在酸性溶液中表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。因此通過一定的制劑技術(shù)來提高主藥的穩(wěn)定性和水 溶性降低其毒副作用是有必要的。
CN200910127355. 6公開了一種替吉奧的膠囊制劑及其制備方法，該發(fā)明提高了替 吉奧的穩(wěn)定性，然而藥物的水溶性并沒有得到改善，影響了替吉奧在腸胃內(nèi)的溶出度，使其 生物利用度受到限制，進(jìn)而影響療效。同時(shí)，對(duì)于傳統(tǒng)的口服給藥的膠囊，使很大一部分病 人特別是老年人、兒童等有吞咽困難的病人順應(yīng)性很差。CN200410075803. X發(fā)明了一種替吉奧口崩片的處方及制備工藝，能夠掩蓋藥物的 不良苦味，然而藥物的穩(wěn)定性及水溶性并沒有得到改善。環(huán)糊精包合物是將藥物分子全部或部分包裹于環(huán)糊精的孔穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的特殊 絡(luò)合物，將藥物制成環(huán)糊精包合物，具有很多優(yōu)勢(shì)，主要表現(xiàn)為藥物的溶解度增大，穩(wěn)定性 提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜?，調(diào)節(jié)釋放 速率，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等
發(fā)明內(nèi)容
替加氟因具有強(qiáng)烈的苦味而使其目前只有膠囊劑應(yīng)用于臨床，對(duì)于傳統(tǒng)的口服給 藥片劑和膠囊，有很大一部分患者特別是老年人、兒童及有吞咽困難的病人順應(yīng)性很差，增 加了用藥病人的痛苦。替加氟和奧替拉西鉀為堿性藥物，在酸性溶液中表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。 我們做的替加氟破壞試驗(yàn)數(shù)據(jù)為0. lmol/L鹽酸，5min，60°c，有關(guān)物質(zhì)由0. 14%增加到 7·0%;ρΗ為11的溶液中，30min，60°C，有關(guān)物質(zhì)由0. 14%增加到0. 21 %，驗(yàn)證了在酸中的 不穩(wěn)定。吉美嘧啶為酸性藥物，在一定程度上降低了替加氟的穩(wěn)定性，另外三者的水溶性 差，不利于在腸道中快速溶出，影響了藥物的生物利用度。本發(fā)明提供一種替吉奧顆粒劑，能很好的解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，掩蓋了藥 物的不良苦味，增加了癌癥患者用藥的順應(yīng)性，針對(duì)藥物之間相互作用造成的藥物穩(wěn)定性 差的問題，發(fā)明人進(jìn)行了大量的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)替吉奧各藥物成分相互作用造成的穩(wěn)定性 問題，可以通過將藥物活性成分制成環(huán)糊精包合物的方法來解決，并且意外的發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精 包合技術(shù)應(yīng)用于劑型能增加主藥的水溶性，能夠顯著提高藥物的溶出度和生物利用度，同 時(shí)經(jīng)環(huán)糊精包合后的藥物在胃腸道中能平穩(wěn)釋放，降低了對(duì)胃腸道的刺激性，避免了藥物 血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，顯著降低了藥物的不良反應(yīng)，提高了用藥的安全性，更好的發(fā)揮抗腫 瘤效果，這是替吉奧的普通顆粒劑所無法達(dá)到的。本發(fā)明提供的替吉奧顆粒劑中替加氟，吉美嘧啶和奧替拉西鉀是以環(huán)糊精包合物 的形式存在的。本發(fā)明提供的替吉奧顆粒劑中包含替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、至少一種稀釋 劑和一種粘合劑。本發(fā)明提供的替吉奧顆粒劑中活性成分的量為，相對(duì)于每mol替加氟，吉美嘧啶 為0. 1 5mol，奧替拉西鉀為0. 1 5mol。本發(fā)明提供的替吉奧顆粒劑中所使用的環(huán)糊精為α _環(huán)糊精、β _環(huán)糊精、Y環(huán)糊 精中的一種或多種，處方中的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀摩爾量都低于各種類型的環(huán) 糊精的摩爾量，環(huán)糊精包合物中替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀用量和環(huán)糊精的摩爾比均 為1 1 1 5，優(yōu)選1 1 1 3。本發(fā)明提供的替吉奧顆粒劑中所述的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、木糖醇、微粉 硅膠、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，稀釋劑用量占顆粒總重的10% 50%。本發(fā)明提供的替吉奧顆粒劑中所述的粘合劑選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥 丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚維酮、明膠中的一種或多種，用量為處方量的
10%。本發(fā)明提供一種制備顆粒劑的方法，包括以下幾個(gè)步驟 1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小時(shí)，過 100目篩備用；2)按處方量稱取三份環(huán)糊精分別制成45 60°C飽和水溶液，然后分別置于高速 攪拌機(jī)中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速為750r/min 3000r/min ；3)將處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%乙腈水溶液 中，然后分別緩慢滴加到上述三份相應(yīng)的飽和環(huán)糊精水溶液中，速度為1 3ml/min，滴加 完成后繼續(xù)攪拌4小時(shí)，停止攪拌，噴霧干燥，制得環(huán)糊精包合物；4)將制得的環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和稀釋劑、粘合劑混合均勻后制軟材， 過12 28目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥，過12 28目篩整粒得到替吉奧 顆粒。本發(fā)明提供另一種制備顆粒劑的方法包含以下幾個(gè)步驟1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小時(shí)，過 100目篩備用；2)按處方量稱取三份環(huán)糊精加適量水分別研至糊狀，傾入膠體磨中，開啟機(jī)器；3)將處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%乙腈水溶液 中，連續(xù)滴加到上述相應(yīng)的糊狀環(huán)糊精中，速度為2 4ml/min，研磨30min后，噴霧干燥，制 得環(huán)糊精包合物；4)將制得的環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和稀釋劑、粘合劑混合均勻后制軟材， 過12 28目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥，過12 28目篩整粒得到替吉奧顆粒。本發(fā)明的有益效果在于(1)本發(fā)明的替吉奧顆粒劑，將三種主藥分別制成環(huán)糊精包合物，避免了藥物之 間的相互作用，對(duì)所制備的顆粒劑同按上市工藝制備的膠囊劑通過加速六個(gè)月實(shí)驗(yàn)進(jìn)行比 較，可見藥物的有關(guān)物質(zhì)顯著降低，提高了藥物的穩(wěn)定性。(2)本發(fā)明的替吉奧顆粒劑，能夠很好的掩蓋替加氟的苦味，增加了癌癥病人用藥 的順應(yīng)性，特別是老人、兒童等吞咽有困難的患者。(3)本發(fā)明的替吉奧顆粒劑，能夠顯著提高主藥的水溶性，有利于藥物在胃腸道中 快速溶出，提高了生物利用度。(4)本發(fā)明的替吉奧顆粒劑，藥物在體內(nèi)能夠緩慢持續(xù)釋放，減小了藥物對(duì)胃腸道 的刺激性，并能維持相對(duì)恒定的藥物濃度，降低了潛在的毒副作用，提高了藥物的作用時(shí)間。(5)本發(fā)明的替吉奧顆粒劑，工藝比較簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1替吉奧環(huán)糊精包合物鑒別TLC圖譜(1為替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀混合對(duì)照品溶液1，2為供試品溶液a，3為供試品溶液b)圖2實(shí)施例1替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀累積溶出度曲線3實(shí)施例2替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀累積溶出度曲線4實(shí)施例3替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀累積溶出度曲線5實(shí)施例4替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀累積溶出度曲線6實(shí)施例5替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀累積溶出度曲線7替吉奧普通顆粒替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀累積溶出度曲線圖
具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，應(yīng)理解為這些實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見 的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi) 制備工藝1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、β-環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小 時(shí)，過100目篩備用；2)按處方量稱取三份β -環(huán)糊精分別制成45°C的飽和水溶液，然后分別置于可調(diào) 高速攪拌機(jī)中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速為lOOOr/min。3)稱取處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%的乙腈水 溶液中，然后將溶液緩慢的滴加到上述相應(yīng)的飽和環(huán)糊精水溶液中，滴加速度為2ml/min， 恒溫?cái)嚢?小時(shí)。停止加熱繼續(xù)攪拌至室溫，4小時(shí)后停止攪拌，噴霧干燥，制得環(huán)糊精包合 物。(4)將制得的環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和稀釋劑混合均勻后用2%羥丙甲纖 維素水溶液適量制軟材，過12 28目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥，過12 28目篩整粒得到干顆粒，按劑量分裝后得到替吉奧顆粒。實(shí)施例2 制備工藝1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、β-環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小 時(shí)，過100目篩備用；2)按處方量稱取三份β _環(huán)糊精分別制成60°C飽和水溶液，然后分別置于可調(diào)高 速攪拌機(jī)中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速為2000r/min。3)將處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%乙腈水溶液 中，然后將溶液緩慢的滴加到上述相應(yīng)的飽和的環(huán)糊精水溶液中，滴加速度為3ml/min，恒 溫?cái)嚢?5min。停止加熱繼續(xù)攪拌至室溫，3. 5小時(shí)后停止攪拌，噴霧干燥，制得β -環(huán)糊精 包合物。4)將制得的環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和稀釋劑混合均勻后用2%羥丙甲纖 維素水溶液適量制軟材，過12 28目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥，過12 28目篩整粒得到干顆粒，按劑量分裝后得到替吉奧顆粒。實(shí)施例3 制備工藝1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、α-環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小 時(shí)，過100目篩備用；2)按處方量稱取三份α -環(huán)糊精加適量水后分別研磨至糊狀，然后分別傾入膠體 磨中，開啟機(jī)器。3)將處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%乙腈水溶液 中，然后將溶液緩慢連續(xù)滴加到上述相應(yīng)的糊狀α _環(huán)糊精中，研磨30min，噴霧干燥，制得 α-環(huán)糊精包合物。4)將制得的α-環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和剩余輔料混合均勻后用羥丙 基纖維素的乙醇溶液制軟材，過12 28目篩制濕顆粒；將濕顆粒45 60°C充分干燥，過 12 28目篩整粒得到干顆粒，分劑量包裝即得替吉奧顆粒。實(shí)施例4 制備工藝1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、α-環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小 時(shí)，過100目篩備用；2)按處方量稱取三份α -環(huán)糊精分別制成50°C的飽和水溶液，然后分別置于高速 攪拌機(jī)中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速為lOOOr/min。3)將處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%乙腈水溶液 中，緩慢滴加到上述相應(yīng)的飽和α-環(huán)糊精水溶液中，速度為lml/min，滴加完成后恒溫?cái)?拌30min，繼續(xù)攪拌至室溫，3小時(shí)后停止攪拌，噴霧干燥，制得α -環(huán)糊精包合物。4)將制得的α -環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和剩余輔料混合均勻后用羥丙甲 纖維素乙醇溶液制軟材，過12 28目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥，過12 28目篩整粒得到干顆粒，分劑量包裝即得替吉奧顆粒。實(shí)施例5 制備工藝1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小時(shí)，過100目篩備用；2)按處方量稱取α -環(huán)糊精和β -環(huán)糊精加適量水后分別研磨至糊狀，然后分別 傾入膠體磨后開啟機(jī)器。3)將處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%乙腈水溶液 中，然后將溶液緩慢連續(xù)滴加到上述相應(yīng)的糊狀α-環(huán)糊精和β-環(huán)糊精中，研磨45min，噴 霧干燥，制得環(huán)糊精包合物。4)將制得的α-環(huán)糊精包合物和β-環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和剩余輔 料混合均勻后用羥丙基纖維素乙醇溶液制軟材，過12 28目篩制濕顆粒；將濕顆粒45 60°C充分干燥，過12 28目篩整粒得到干顆粒，分劑量包裝即得替吉奧顆粒。實(shí)施例6 制備工藝1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小時(shí)，過100目篩備用；2)按處方量稱取α-環(huán)糊精和β-環(huán)糊精分別制成55°C飽和水溶液，然后分別置 于高速攪拌機(jī)中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速為2500r/min。3)將處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%乙腈水溶液 中，緩慢滴加到上述相應(yīng)的飽和環(huán)糊精水溶液中，速度為2ml/min，滴加完成后恒溫?cái)嚢?45min，繼續(xù)攪拌至室溫，6小時(shí)后停止攪拌，噴霧干燥，制得α -環(huán)糊精和β -環(huán)糊精包合 物。4)將制得的α -環(huán)糊精和β -環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和剩余輔料混合均 勻后用甲基纖維素水溶液制軟材，過12 28目篩制濕顆粒；將濕顆粒45 60°C充分干燥， 過12 28目篩整粒得到干顆粒，分劑量包裝即得替吉奧顆粒。
下面通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明的效果1、替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀環(huán)糊精包合物的鑒定薄層鑒別
取本品適量(約相當(dāng)于替加氟25mg)，加30%乙腈水溶液25ml，振搖3min，濾過， 濾液作為供試品溶液a。取本品適量(約相當(dāng)于替加氟25mg)，加30%乙腈水溶液50ml，超聲處理45min， 濾過，濾液作為供試品溶液b。分別稱取替加氟對(duì)照品、吉美嘧啶對(duì)照品、奧替拉西鉀對(duì)照品適量混合后，加30% 乙腈水溶液制成每Iml含上述對(duì)照品各Img的溶液，作為對(duì)照溶液。照薄層色譜法(中國(guó) 藥典2005版二部附錄VB)試驗(yàn)，吸取供試品溶液10uL，及對(duì)照溶液10uL，分別點(diǎn)于同一硅 膠GF板上，以乙腈-碳酸氫銨(0.2mol/L)-氨水(7 3 0.4)為展開劑，展開后，晾干， 置紫外燈(254nm)下檢視，結(jié)果見說明書附圖1，由圖可以看出，供試品溶液1無斑點(diǎn)，說明 包合物已經(jīng)形成，供試品溶液2所顯示斑點(diǎn)的顏色和位置和對(duì)照品完全相同，說明藥物用 環(huán)糊精包合后成分沒有發(fā)生任何變化。2、替吉奧顆粒各成分水溶性的比較精密稱取過量的替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀的環(huán)糊精包合物和替加氟、吉美嘧 啶、奧替拉西鉀對(duì)照品各50mg，置50ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，室溫下振搖1小時(shí)，用高 效液相法分別測(cè)定各成分的溶解度，試驗(yàn)結(jié)果見下表 試驗(yàn)結(jié)果可以看出，經(jīng)環(huán)糊精包合后，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀在水中的溶 解度分別提高了約16倍、35倍和23倍。3、替吉奧顆粒的溶出特征考察采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第二法)，將替吉奧顆粒一 袋裝入沉降籃內(nèi)，以水為溶劑，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37士2°C依法操作，分別在5、10、15、 20、25、30min時(shí)，取藥液5ml，同時(shí)補(bǔ)充等量的水，將藥液過0. 45um的濾膜過濾，用高效液相 色譜法進(jìn)行測(cè)定。將實(shí)施例1 5中的替吉奧顆粒和普通顆粒按上述方法進(jìn)行溶出特征考察，其溶 出曲線分別見圖2 7。從圖中我們可以看出，本發(fā)明的替吉奧顆粒和替吉奧普通顆粒在 30min中時(shí)累積溶出度都大于80%，符合顆粒劑的溶出要求，本發(fā)明制備的顆粒劑釋放平穩(wěn)，快速，在20min內(nèi)基本上完全釋放。這一特點(diǎn)顯示本發(fā)明制備的顆粒劑能夠使藥物在體內(nèi)平穩(wěn)快速釋放，不但使藥物療效發(fā)揮快速，并且有效避免藥物的峰谷現(xiàn)象，降低因血藥濃 度過高引起的不良反應(yīng)。4、本發(fā)明替吉奧顆?？傆嘘P(guān)物質(zhì)的考察(1)影響因素試驗(yàn)取實(shí)施例1 5中的替吉奧顆粒和替吉奧普通顆粒適量，分別置于強(qiáng)光照射 (45001x士5001x)、高溫(60°C )、高濕(90% )條件下放置，分別于第5天和第10天取樣檢 查有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下表2替吉奧顆粒影響因素試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)比較(％ ) (2)加速試驗(yàn)將實(shí)施例1 5中的替吉奧顆粒和替吉奧普通顆粒市售包裝下置于溫度40°C，相 對(duì)濕度75%的恒溫恒濕箱內(nèi)放置6個(gè)月，并于第1、2、3、6月末取樣檢查有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如 下表3替吉奧顆粒加速試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)比較(％ ) 替吉奧顆粒影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)中，顆粒的外觀性狀和含量基本未發(fā)生變化，由表2和表3的試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明的顆粒劑總有關(guān)物質(zhì)明顯低于普通顆粒劑。 說明本發(fā)明所制備的顆粒劑能夠提高藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)制劑的保存期。
權(quán)利要求
一種替吉奧顆粒劑，其特征在于由替加氟環(huán)糊精包合物、吉美嘧啶環(huán)糊精包合物和奧替拉西鉀環(huán)糊精包合物、稀釋劑和粘合劑組成，其中所述的三種環(huán)糊精包合物中替加氟用量和環(huán)糊精的摩爾比為1∶1～1∶5，吉美嘧啶用量和環(huán)糊精的摩爾比為1∶1～1∶5，奧替拉西鉀用量和環(huán)糊精的摩爾比為1∶1～1∶5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑，其特征在于相對(duì)于每mol替加氟，吉美嘧啶為0.1 5mol，奧替拉西鉀為0. 1 5mol。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑，其特征在于稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、磷酸氫 鈣、木糖醇、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、羧甲基纖維素鈉的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑，其特征在于稀釋劑用量占顆?？傊氐?0% 50%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑，其特征在于粘合劑為甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥 丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚維酮中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑，其特征在于粘合劑用量占顆?？傊氐?10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑，其特征在于所使用的環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊 精和Y環(huán)糊精中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑，其特征在于環(huán)糊精包合物中替加氟、吉美嘧啶和奧 替拉西鉀用量和環(huán)糊精的摩爾比均為1 1 1 3。
9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑的方法，其過程包含以下步驟1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小時(shí)，過100 目篩備用；2)按處方量稱取三份環(huán)糊精分別制成45 60°C飽和水溶液，然后分別置于高速攪拌 機(jī)中，開啟攪拌，轉(zhuǎn)速為750r/min 3000r/min3)將處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%乙腈水溶液中，然 后分別緩慢滴加到上述三份相應(yīng)的飽和環(huán)糊精水溶液中，速度為1 3ml/min，滴加完成后 繼續(xù)攪拌4小時(shí)，停止攪拌，噴霧干燥，制得環(huán)糊精包合物；4)將制得的環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和稀釋劑、粘合劑混合均勻后制軟材，過 12 28目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥，過12 28目篩整粒得到替吉奧顆 粒。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑的方法，其過程包含以下步驟1)將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、環(huán)糊精及其它輔料40 60°C干燥4小時(shí)，過100 目篩備用；2)按處方量稱取三份環(huán)糊精加適量水分別研至糊狀，傾入膠體磨中，開啟機(jī)器；3)將處方量的替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀分別溶解于少量30%乙腈水溶液中，連 續(xù)滴加到上述相應(yīng)的糊狀環(huán)糊精中，速度為2 4ml/min，研磨30 45min后，噴霧干燥，制 得環(huán)糊精包合物；4)將制得的環(huán)糊精包合物過100目篩，然后和稀釋劑、粘合劑混合均勻后制軟材，過 12 28目篩制濕顆粒，將濕顆粒45 60°C充分干燥，過12 28目篩整粒得到替吉奧顆 粒。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種胃癌晚期治療藥替吉奧的顆粒劑及其制備方法，它首先將活性藥物替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀制成環(huán)糊精包合物，然后將包合物過篩后和藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，采用濕法或干法制粒制成顆粒劑，該顆粒劑的優(yōu)點(diǎn)在于增強(qiáng)藥物的水溶性、穩(wěn)定性，掩蓋了替加氟的苦味，延長(zhǎng)了作用時(shí)間，提高了癌癥患者用藥的順應(yīng)性，并在很大程度上提高藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用。
文檔編號(hào)A61K31/4412GK101843621SQ20091026651
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者張慶華, 趙志全, 郝貴周 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司