專利名稱：一種替吉奧膠囊制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替吉奧膠囊制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5_氟尿嘧啶(5_FU)的前體藥物，對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其抗癌作用。通過(guò)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數(shù)較高，對(duì)免疫抑制作用及對(duì)有關(guān)免疫臟器的 影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后經(jīng)胃腸道吸收，I 3小時(shí)血中濃度達(dá)最高峰。持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于靜脈給藥，故能發(fā)揮其較好的治療效果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。此外，對(duì)防止手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有一定療效。替加氟最主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀、骨髓抑制和神經(jīng)毒性反應(yīng)等。本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無(wú)抗腫瘤作用，在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔谩Ｆ渥饔门c氟尿嘧啶相同，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍。吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(0X0)分別單獨(dú)使用沒(méi)有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，當(dāng)FT口服進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10 %左右進(jìn)入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DB))的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個(gè)活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DH)是5-FU降解的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DH)活性。⑶HP是DPD的可逆性抑制劑。經(jīng)比較，⑶HP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)⑶HP: FT以
0.4: I(M)配合時(shí)，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有效水平保持12小時(shí)以上，又不會(huì)使腸道的毒副反應(yīng)增加。奧替拉西鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過(guò)程中，有10%左右的5-FU進(jìn)入腸道組織，在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過(guò)程被認(rèn)為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。0X0的另外一個(gè)顯著的特點(diǎn)是口服進(jìn)入體內(nèi)后，絕大部分布于小腸粘膜細(xì)胞表面，只有極少部分進(jìn)入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組織。因此，0X0主要在小腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會(huì)在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當(dāng)0X0: FT(M)為1:1時(shí)，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應(yīng)。替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中極微溶解，奧替拉西鉀在水中微溶，但臨床要求藥物快速溶出，迅速起效，這就要求制劑生產(chǎn)中采用合適的處方和工藝提高藥物溶出度。CN 101574326A公開(kāi)了一種含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑及其制備方法，其特征在于該膠囊制劑含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸鉀微丸。但制備微丸制劑，工藝較為復(fù)雜，大生產(chǎn)難度大，且三種小丸粒徑、密度均有差異，膠囊充填過(guò)程，裝量差異難以保證。另外，該發(fā)明雖然提高了替吉奧的穩(wěn)定性，但藥物的溶出度并沒(méi)有得到改善，為保證快速溶出，加入了大量的表面活性劑，最低用量達(dá)到IOmg/粒，對(duì)胃腸道刺激較大，同時(shí)米用微丸包衣技術(shù)，車間生產(chǎn)工藝復(fù)雜。CN 102614183A公開(kāi)了一種替吉奧的口服制劑，含有如下粒度的活性成分:替加氟< 180 μ m、吉美嘧啶< 150 μ m、奧替拉西鉀< 150 μ m，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述替加氟的粒徑< 20 μ m，吉美嘧啶的粒徑< 3 μ m，奧替拉西鉀的粒徑< 3 μ m。盡管制劑中不含有表面活性齊U，但加入了崩解劑。由于崩解劑容易吸潮，而導(dǎo)致藥物的降解，同時(shí)微粉化技術(shù)，粉塵大，不利于勞動(dòng)保護(hù)。CN102302499A公開(kāi)了一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑，該發(fā)明提高了替吉奧溶出度，為保證快速溶出，加入了表面活性劑，用量0.9 5mg/粒，具有胃腸道刺激作用。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明擬提供一種不加表面活性劑，不加崩解劑的膠囊制劑?！ぐl(fā)明人考慮到，如去除表面活性劑和崩解劑，則粒徑是影響藥物溶出的關(guān)鍵因素，因此減小藥物粒徑尤為重要。從現(xiàn)有技術(shù)看來(lái)，微粉化后，仍需增加崩解劑，藥物方能在15min完全溶出。因此發(fā)明人考慮進(jìn)一步減小藥物粒徑，通過(guò)球磨機(jī)，利用氧化鋯小球?yàn)檠心ソ橘|(zhì)，不加表面活性劑和崩解劑，將藥物粒徑粉碎至200nm以下，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)干法研磨較難研細(xì)，容易聚集成團(tuán)，發(fā)明人加入純水，作為溶劑，進(jìn)行濕法研磨，將研磨后的藥物混懸液在流化床中噴霧干燥在常用的藥用輔料上，得到含藥細(xì)粉，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:溶出度僅略有提聞。發(fā)明人考慮可能是藥物在噴霧干燥過(guò)程中聚集，因此，發(fā)明人在研磨過(guò)程中加入親水性輔料，作為親水性載體，同法制備，通過(guò)膠囊充填機(jī)進(jìn)行充填，結(jié)果表明，藥物溶出迅速，5min即可完全溶出，用乳糖、甘露醇和蔗糖作為親水材料時(shí)發(fā)現(xiàn)，乳糖在水中溶解速度不如蔗糖快，滲透壓不如蔗糖高，導(dǎo)致溶出度雖然已經(jīng)較高，但最終藥物溶出效果不如甘露醇，更不如蔗糖。而且在使用乳糖和甘露醇時(shí)，在噴霧干燥過(guò)程中藥物混懸液容易沉降，發(fā)明人考慮應(yīng)該是藥液粘度小所致。最終優(yōu)選蔗糖作為親水性材料，實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好，干燥過(guò)程順利，取得了意想不到的效果。在本項(xiàng)發(fā)明中，發(fā)明人創(chuàng)造性的利用親水材料，采用濕法研磨技術(shù)，與噴霧干燥技術(shù)聯(lián)用，不但減少了輔料種類，而且藥物溶出迅速，且噴霧干燥過(guò)程中藥物不發(fā)生沉降，生產(chǎn)過(guò)程順利。本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)的:替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分散在親水材料的水溶液中，利用球磨機(jī)進(jìn)行研磨，然后進(jìn)行噴霧干燥，將噴霧干燥物與潤(rùn)滑劑混合均勻，充填膠囊。球磨機(jī)研磨后，藥物粒徑控制在D90〈200nm，優(yōu)選的D90〈100nm。潤(rùn)滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉中的一種或多種，優(yōu)選的是硬脂酸鎂。親水材料的水溶液濃度以重量比(蔗糖/水)計(jì)為20 65%。親水材料優(yōu)選蔗糖。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:(I)基本無(wú)粉塵，有利于勞動(dòng)保護(hù)；
(2)藥物溶出迅速，5min可完全溶出；(3)無(wú)表面活性劑和崩解劑，保障用藥安全。
具體實(shí)施例方式不應(yīng)理解為權(quán)利要求書(shū)的范圍被限制在以下實(shí)施例。實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分散在親水材料的水溶液中，利用球磨機(jī)進(jìn)行研磨，然后進(jìn)行噴霧干燥，將噴霧干燥物與潤(rùn)滑劑混合均勻，充填膠囊，所述親水材料選自甘露醇、蔗糖和乳糖。
2.如權(quán)利要求1所述的膠囊制劑的制備方法，其特征在于，所述親水材料的水溶液為蔗糖的水溶液。
3.如權(quán)利要求2所述的膠囊制劑的制備方法，其特征在于，蔗糖水溶液的濃度以蔗糖/水重量比計(jì)為20 65%。
4.如權(quán)利要求1所述的替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，球磨機(jī)研磨所得藥物粒徑控制在D90〈200nm。
5.如權(quán)利要求1所述的替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，球磨機(jī)研磨所得藥物粒徑控制在D90〈100nm。
6.如權(quán)利要求1所述的替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，潤(rùn)滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1所述 的替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
一種替吉奧膠囊制劑的制備方法，由如下方法制備替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分散在親水材料的水溶液中，利用球磨機(jī)進(jìn)行研磨，然后進(jìn)行噴霧干燥，將噴霧干燥物與潤(rùn)滑劑混合均勻，充填膠囊。
文檔編號(hào)A61K47/26GK103142607SQ20131012255
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月10日
發(fā)明者趙志全, 郝貴周, 陳美麗, 任英 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司