專利名稱：：Replikin肽及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鑒定及應(yīng)用R印likin，即一類有共享結(jié)構(gòu)特征的肽。特別是，本發(fā)明涉及已在流感病毒中鑒定的R印Iikin及其在設(shè)計(jì)流感病毒疫苗中的應(yīng)用。本發(fā)明也涉及已在炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)和天花病毒(SmallPoxVirus)(Variola)中鑒定的R印likin。
背景技術(shù)：
：流感是一種全球重要的急性呼吸道疾病。盡管世界各國和國際性組織試圖通過免疫接種來控制流感病毒暴發(fā)，但是流感傳染病仍是發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要原因。從歷史上看，世界性的流感大流行一直以無規(guī)律可循、先前難以預(yù)測的間隔時(shí)間出現(xiàn)，預(yù)期它們在將來仍會繼續(xù)出現(xiàn)。流感大流行就發(fā)病率、死亡率和經(jīng)濟(jì)損失而論影響相當(dāng)大。流感疫苗對于抵抗流感病毒而言仍是最有效的防御措施，但是因?yàn)榱鞲胁《景l(fā)生突變的能力以及非人類宿主貯源的存在，所以預(yù)期流感仍將會新出現(xiàn)或重新出現(xiàn)感染。全球流感監(jiān)控指出，流感病毒在流感季節(jié)期間可以在國家內(nèi)、國家間和洲間有所不同。病毒學(xué)監(jiān)控在監(jiān)測抗原性轉(zhuǎn)變和漂移方面具有重要意義。疾病監(jiān)控在評價(jià)流行病的影響方面也是重要的。這兩類信息為疫苗組成和抗病毒藥的正確使用提供了根據(jù)。然而，迄今為止，對不斷增加的新出現(xiàn)的流感病毒株每年僅進(jìn)行posthoc血液學(xué)分類，一直沒有鑒定出作為研究流感流行或大流行指標(biāo)的病毒特定化學(xué)結(jié)構(gòu)。目前，在特定年份將流感病毒每年分成活動性、非活動性或流行的唯一根據(jù)是所述病毒血凝素和神經(jīng)氨酸酶蛋白的活性。一直沒有鑒定出可以用于定量警告流行或大流行或者用于設(shè)計(jì)更有效更安全疫苗的流感病毒化學(xué)結(jié)構(gòu)。因?yàn)樾杳磕杲o予流感疫苗并且可以給予疫苗的時(shí)間短，所以針對改進(jìn)疫苗覆蓋率的策略具有非常重要的意義。已證明難以治療且無有效疫苗的另一種疾病是瘧疾。瘧疾在熱帶地區(qū)引起許多自然和經(jīng)濟(jì)困難。瘧疾是由惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)引起的，已證明該病極其抵抗治療，并且迄今為止，針對瘧疾的疫苗仍不明朗。因此，需要有效的瘧疾疫苗及治療或預(yù)防所述疾病的方法。需要有效疫苗的其它疾病包括炭疽和天花。然而，迄今為止，沒有疫苗對于預(yù)防由這些致病生物引起的疾病一直有效。因此，需要針對這些病原體的疫苗，以及需要用于配制針對各種病原體的疫苗的有效策略。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供含有一種R印Iikin序列的分離的流感病毒肽。所述流感病毒肽包含7個(gè)至約50個(gè)氨基酸而且包括(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)氨基酸殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。在本發(fā)明的另一方面，提供一種刺激患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生與流感病毒R印Iikin序列特異性結(jié)合的抗體的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的一劑包含至少一種流感病毒replikin肽的組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含至少一種在流感病毒新變異株(emergingstrain)中存在的肽。本發(fā)明也提供與本文限定的流感病毒R印Iikin特異性結(jié)合的抗體以及含有多種與流感病毒R印Iikin特異性結(jié)合的抗體的抗體混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供包含一種或多種與流感R印Iica特異性結(jié)合的抗體和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。本發(fā)明也提供包含一種或多種具有7個(gè)至約50個(gè)氨基酸的分離的流感病毒肽和藥學(xué)上可接受的載體的治療組合物，所述病毒肽包括1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。在本發(fā)明的另一方面，提供一種與流感病毒血凝素R印IikinmRNA序列互補(bǔ)的反義核酸分子，所述R印likinmRNA序列具有7個(gè)至約50個(gè)氨基酸而且包括(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。在本發(fā)明的再一方面，提供一種刺激患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗流感病毒的抗體的方法，所述方法包括給予有效量的至少一種具有7個(gè)至約50個(gè)氨基酸的流感病毒R印Iikin肽，所述肽包括(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)氨基酸殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。另一方面，提供一種選擇在流感病毒疫苗中包括的流感病毒肽的方法，所述方法包括(1)獲得多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株，(2)分析所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素氨基酸序列中R印Iikin序列的存在和濃度，(3)將所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素氨基酸序列中R印Iikin序列的濃度與至少一個(gè)較早時(shí)期內(nèi)每種毒株的血凝素氨基酸序列中觀測到的Replikin序列的濃度進(jìn)行比較，以提供至少兩個(gè)時(shí)期的R印Iikin濃度，所述至少一個(gè)較早時(shí)期是在步驟(1)之前約6個(gè)月至約3年內(nèi)，(4)鑒定R印Iikin序列濃度在所述至少兩個(gè)時(shí)期內(nèi)增加最高的流感病毒株，(5)選擇至少一種在步驟⑷中鑒定的流感病毒株肽中存在的R印Iikin序列，作為在流感病毒疫苗包括的肽。本發(fā)明也提供一種制備流感病毒疫苗的方法，所述方法包括(1)鑒定流感病毒株的新變異株，(2)選擇至少一種在所述新變異株中存在的R印Iikin序列作為供流感病毒疫苗生產(chǎn)用的肽模板，(3)合成具有在步驟(2)中選擇的至少一種R印Iikin序列的氨基酸序列的肽，然后(4)將治療有效量的步驟(4)的肽與藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑混合。另一方面，本發(fā)明涉及一種鑒定用于診斷或治療目的的流感病毒新變異株的方法，所述方法包括(1)獲得多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株，(2)分析所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素氨基酸序列中R印Iikin序列的存在和濃度，(3)將所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素氨基酸序列中R印Iikin序列的濃度與至少一個(gè)較早時(shí)期內(nèi)觀測到的每種毒株的血凝素氨基酸序列中Replikin序列的濃度進(jìn)行比較，以提供至少兩個(gè)時(shí)期的R印Iikin濃度，所述至少一個(gè)較早時(shí)期是在步驟(1)之前約6個(gè)月至約3年內(nèi)，然后(4)鑒定R印Iikin序列濃度在所述至少兩個(gè)時(shí)期內(nèi)濃度增加最高的流感病毒株。在本發(fā)明的再一方面，提供一種流感病毒疫苗，所述疫苗包含至少一種分離的在流感病毒新變異株的血凝素蛋白中存在的R印Iikin及藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。本發(fā)明也提供一種預(yù)防或治療流感病毒感染的方法，所述方法包括給予其需要患者一種疫苗，所述疫苗包含至少一種分離的在流感病毒新變異株的血凝素蛋白中存在的Replikin及藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。在本發(fā)明的另一方面，提供用于預(yù)防或治療瘧疾的疫苗和方法。所述瘧疾疫苗包含至少一種分離的惡性瘧原蟲R印likin。本發(fā)明也提供用于預(yù)防或治療瘧疾的方法，所述方法包括給予患者有效量的一種包含至少一種分離的惡性瘧原蟲R印Iikin的疫苗。本發(fā)明也提供包含與惡性瘧原蟲瘧疾抗原中存在的一種或多種R印Iikin特異性結(jié)合的抗體的抗體、抗體混合物和組合物。在本發(fā)明的另一方面，提供分離的含有replikin序列的炭疽芽孢桿菌(Anthrax(炭疽))肽。所述炭疽肽包含7個(gè)至約50個(gè)氨基酸而且包括(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)氨基酸殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。在本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供含有MPlikin序列、包含7個(gè)至約50個(gè)氨基酸的天花病毒肽，而且所述肽包括(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)氨基酸殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。在本發(fā)明的另一方面，提供一種用于刺激患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生與含有MPlikin序列的炭疽多肽特異性結(jié)合的抗體的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的一劑包含至少一種炭疽replikin肽的組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含至少一種選自以下的肽SEQIDNO.9USEQIDNO.92、SEQIDNO.93、SEQIDNO.94、SEQIDNO.95、SEQIDNO.96、SEQIDNO.79、SEQIDNO.98或它們的組合。在本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種用于刺激患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生與含有replikin序列的天花病毒多肽特異性結(jié)合的抗體的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的一劑包含至少一種天花病毒replikin肽的組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含一種選自以下的肽SEQIDNO.99,SEQIDNO.100,SEQIDNO.10USEQIDNO.102、SEQIDNO.103或它們的組合。在本發(fā)明的另一方面，提供與編碼炭疽芽孢桿菌炭疽致死因子蛋白pXOl-107肽的基因編碼鏈或mRNA互補(bǔ)的反義核酸分子，其中所述反義核酸分子與編碼下述肽的核苷酸序列互補(bǔ)SEQIDN0.91、SEQIDNO.92、SEQIDNO.93、SEQIDNO.94、SEQIDNO.95、SEQIDNO.96,SEQIDNO.97,SEQIDNO.98。也提供與編碼天花病毒表面抗原S前體蛋白的基因編碼鏈或mRNA互補(bǔ)的反義核酸分子，其中所述反義核酸分子與編碼下述肽的核苷酸序列互補(bǔ)SEQIDN0.99、SEQIDNO.100、SEQIDNO.101、SEQIDNO.102或SEQIDNO.103。本發(fā)明也提供用于檢測機(jī)體樣品或環(huán)境樣品中污染生物存在的方法，所述方法包括1)從機(jī)體樣品或環(huán)境樣品中分離核酸；2)篩選存在replikin結(jié)構(gòu)的核酸；和3)使Replikin結(jié)構(gòu)的存在與污染生物的存在發(fā)生聯(lián)系。在本發(fā)明的再一方面，提供一種用于提高生物體的復(fù)制速率的方法，所述方法包括用至少一種R印Iikin結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化所述生物體中編碼具有復(fù)制功能的酶的基因。此中所用的術(shù)語“肽”是指兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸的化合物，其中一個(gè)氨基酸的羧基與另一個(gè)氨基酸的氨基結(jié)合形成肽鍵。術(shù)語肽也用來指編碼這樣一種化合物的氨基酸序列。因此，肽序列可以是較大多肽序列的亞序列。本文所用的R印Iikin肽是具有7個(gè)至約50個(gè)氨基酸的肽，而且所述肽包括(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)氨基酸殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。同樣，replikin序列是編碼這樣一種肽的氨基酸序列。本文所用的短語“新變異株(emergingstrain)”是指鑒定為具有與r印Iikin在其它流感病毒株中的濃度相比R印Iikin序列在其血凝素和/或神經(jīng)氨酸酶蛋白序列中的濃度增加的流感病毒株。在至少約6個(gè)月、優(yōu)選在至少約1年、最優(yōu)選在至少約3年或更長時(shí)間內(nèi)，出現(xiàn)濃度增加。附圖簡述圖1是一幅條形圖，描繪了MPlikin在各種蛋白質(zhì)組中出現(xiàn)的頻率(％)。圖2是一幅坐標(biāo)圖，描繪了在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的無氧復(fù)制期間毒曲菌素占每毫克總膜蛋白的百分率，顯示了毒曲菌素在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)細(xì)胞的無氧復(fù)制期間的富集。圖3是一幅條形圖，顯示了在對暴露于識別子16聚體反應(yīng)中產(chǎn)生的抗毒曲菌素抗體的量，即抗毒曲菌素抗體在合成毒曲菌素肽ykagvafIhkkndide作用下的產(chǎn)量。圖4顯示了抗毒曲菌素抗體對白血病、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤和小細(xì)胞肺癌C的結(jié)合特異性和細(xì)胞毒性。圖4A是一張用普通燈和熒光燈拍攝的血涂片的照片。圖4B是一張用普通燈和熒光燈拍攝的血涂片的照片，說明存在兩種白血病細(xì)胞。圖4C是一張?jiān)诳苟厩乜贵w存在下神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞致密層的照片。圖4D和圖4E是在加入抗毒曲菌素抗體后30分鐘和45分鐘拍攝的圖4C中細(xì)胞層的照片。圖4F是一幅條形圖，顯示了小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的體外生長被抗毒曲菌素抗體所抑制。圖5是一幅手術(shù)前后在良性或惡性乳腺疾病患者血清中存在的抗毒曲菌素抗體的量的坐標(biāo)圖。圖6是一幅描繪本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的方框圖，其中用計(jì)算機(jī)實(shí)施鑒定replikin序列的三點(diǎn)識別方法(the3-pointrecognition)。圖7是一幅曲線圖，顯示1918-2001年每年在乙型流感和甲型流感Hmi株的血凝素中觀測到的R印Iikin濃度。圖8是一幅曲線圖，顯示1950-2001年每年在甲型流感H2N2株和H3N2株以及由其組分R印Iikin限定的、名為H3N2(R)的新變異株的血凝素中觀測到的Mplikin濃度。發(fā)明詳述本發(fā)明提供用于預(yù)測未來流感病毒流行或大流行的方法以及疫苗和設(shè)計(jì)抵抗流感病毒的有效疫苗的方法。對與快速復(fù)制現(xiàn)象相關(guān)的小肽的一個(gè)新家族-本文稱為R印Iikin的鑒定，提供用于檢測樣品中病原體以及用于疫苗開發(fā)例如流感病毒檢測和流感疫苗開發(fā)的新的靶。對該新型肽家族的鑒定，也提供對瘧疾的檢測，并且提供用于瘧疾疫苗開發(fā)的新的靶。該肽家族的發(fā)現(xiàn)也提供對例如炭疽和天花病毒的檢測并且提供針對其的新的靶。一般而言，對該肽家族的了解和鑒定使得能夠開發(fā)出針對任何帶有R印Iikin的生物體的有效疫苗。待鑒定的第一種R印Iikin序列是在腦癌蛋白即毒曲菌素中發(fā)現(xiàn)的癌細(xì)胞Replikin，已證明其在多形成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)細(xì)胞快速無氧復(fù)制期間被富集10倍。(圖2)毒曲菌素是250KDa糖蛋白IOB的IOKDa部分，它在體內(nèi)和體外從多形成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)細(xì)胞膜中分離出來。毒曲菌素的水解和質(zhì)譜法揭示出，一種16聚體肽序列ykagvaflhkkndide(SEQIDNO.:4)，該肽序列在本文中稱為神經(jīng)膠質(zhì)瘤R印likin并且包括較短的肽kagVaflhkk(SEQIDNO.1)，顯然它們兩者在正常人類基因組中并不存在。表1說明如何測定神經(jīng)膠質(zhì)瘤R印Iikin序列即16聚體肽序列ykagvaflhkkndide(SEQIDNO.:4)。表1通過水解和質(zhì)譜法從毒曲菌素中獲得的16聚體肽序列ykagvaflhkkndide<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>當(dāng)合成16聚體神經(jīng)膠質(zhì)瘤R印likin并且作為合成疫苗注射到兔體內(nèi)時(shí)，產(chǎn)生了高豐度白勺抗毒曲菌素抗體°(Bogoch等，CancerDetectionandPrevention,26(Supp.1)402(2002)。已經(jīng)顯示抗毒曲菌素抗體在體內(nèi)血清中的濃度與癌癥患者的存活時(shí)間呈定量相關(guān)。(Bogoch等，ProtidesofBiologicalFluids，31:739_747(1984)。在體外，已經(jīng)顯示濃度為皮克(費(fèi)摩爾)/癌細(xì)胞的抗毒曲菌素抗體對于癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性。(Bogoch等，CancerDetectionandPrevention,26(Supp.1):402(2002)。本發(fā)明人進(jìn)行的研究表明，所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤R印likin在正常健康人類基因組中并不存在。因此，通過分析各種生物體已發(fā)表的序列，研究所述R印likin序列的起源及可能的同源物。通過用所述16聚體神經(jīng)膠質(zhì)瘤R印likin序列作為模板并且構(gòu)建識別蛋白質(zhì)組系統(tǒng)，對數(shù)種不同生物體蛋白的氨基酸序列進(jìn)行可視掃描，鑒定出一類新型肽即所述Replikin0本發(fā)明提供一種用于鑒定包括R印likin序列的核苷酸序列或氨基酸序列的方法。所述方法在本文中被稱為三點(diǎn)識別方法。通過應(yīng)用下文描述的“三點(diǎn)識別”方法，在具有復(fù)制、轉(zhuǎn)化或氧化還原功能的藻類、酵母、真菌、阿米巴、細(xì)菌、植物和病毒的蛋白中揭示出一類新型肽。令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)所述R印likin肽集中在較大的“復(fù)制”和“轉(zhuǎn)化”蛋白(其研究人員如此指定的，參見表2)。沒有發(fā)現(xiàn)與所述毒曲菌素16聚體肽相同的序列。表2說明通過本發(fā)明的三點(diǎn)識別方法鑒定的若干R印likin序列。表2Replikin在各種生物體中的實(shí)例-原型神經(jīng)膠質(zhì)瘤Iteplikin*kagvafIhkk(SEQIDNo.1)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>鑒定一個(gè)氨基酸序列是R印Iikin或者含有R印Iikin的氨基酸序列即神經(jīng)膠質(zhì)瘤肽kagvaflhkk的同源物，需要滿足以下三個(gè)要求。所述肽序列在7個(gè)至約50個(gè)殘基的氨基酸序列內(nèi)必需具有(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與另一個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)其組成有至少6%賴氨酸。運(yùn)用NationalLibraryofMedicine關(guān)鍵字〃PubMed〃描述符，搜索數(shù)據(jù)庫中含有R印Iikin序列的蛋白質(zhì)序列。在4，000多種蛋白質(zhì)序列中可視搜索同源物?？梢晵呙杳拷MPubMed分類的蛋白質(zhì)中所有不同蛋白質(zhì)序列，尋找滿足以上列出的三個(gè)要求的肽。在“病毒肽”中觀察到同源物的罕見出現(xiàn)，總的來講為(1.5%)(N=953)，在其它未指定與惡性轉(zhuǎn)化或復(fù)制相關(guān)的肽例如“腦肽”和“神經(jīng)肽”中也是罕見出現(xiàn)(一起為8.5%)(N=845)。然而，令人驚奇的是，在大“復(fù)制蛋白”中顯著更高頻率地鑒定出同源物，而已經(jīng)鑒定所述復(fù)制蛋白在細(xì)菌、藻類和病毒的復(fù)制中有確定功能。甚至更令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)Replikin同源物在100%的“腫瘤病毒”中出現(xiàn)(N=250)，在97%的“癌蛋白”中出現(xiàn)(N=401)，且在85%的“轉(zhuǎn)化病毒”中出現(xiàn)(N=248)。這些結(jié)果表明，癌癥發(fā)病機(jī)理共享某些特性，而與細(xì)胞類型無關(guān)，提示病毒在癌發(fā)生方面的作用，即細(xì)胞從轉(zhuǎn)化但休眠的狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槎玖Ω叩幕顒有詮?fù)制狀態(tài)。為了對R印Iikin亞型進(jìn)行分類，對所述基本“三點(diǎn)識別”要求可以添加額外或“輔助說明”(a)以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，例如在癌細(xì)胞蛋白中相鄰的二聚賴氨酸和多聚賴氨酸(例如轉(zhuǎn)化蛋白P21B(K-RAS2B)，肺，表2，SEQIDNO.89)和TOLL-樣受體中的其它相鄰二聚氨基酸的共同出現(xiàn)，或b)以功能為基礎(chǔ)，例如表現(xiàn)出ATP酶、酪氨酸激酶或氧化還原活性，如表2所示。通過對口蹄疫病毒(FMDV)不同分離株的蛋白質(zhì)序列進(jìn)行掃描，檢查R印Iikin結(jié)構(gòu)是否保守或者是否經(jīng)過廣泛的天然突變，其中這些病毒蛋白中的突變在全球已充分記載數(shù)十年。可視檢查FMDV分離株蛋白質(zhì)序列的完整R印Iikin和特定R印Iikin中觀察到的組分R印Iikin氨基酸殘基兩者的存在。例如，在FMDVO型的蛋白VPl中，發(fā)現(xiàn)R印likin(SEQIDNO.3)“hkqkivapvk”在PubMed報(bào)道的236株分離株的78%中是保守的，并且發(fā)現(xiàn)如下每個(gè)氨基酸在各個(gè)分離株中也是保守的his，95.6%；lys,91.8%；gin92.3%；lys,84.1%；ile,90.7%；val,91.8%；ala，97.3%；pro,96.2%；ala,75.4%；和lys，88.4%。高保守率提示所述R印Iikin結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定性。同樣，在HIV的不同分離株中觀察到其R印Iikin的序列保守性，例如HIVl型中的(SEQIDNO.:5)“kcfncgkegh”或(SEQIDNO.6)“kvylawvpahk”禾口HIV2型中的(SEQIDNO.7)“kcwncgkegh”(表2)。保守性的其它實(shí)例有毒曲菌素在組織培養(yǎng)超過十年的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的連續(xù)世代中恒定存在，以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤R印Iikin對通過免疫吸附從來自美國、英國、歐洲和亞洲的8，090份人血清分離的抗毒曲菌素抗體有恒定的親和力(如圖5和美國專利6，242，578B1)。如圖2所示，在厭氧呼吸期間，當(dāng)增加細(xì)胞復(fù)制速率時(shí)，則富集毒曲菌素。也就是說，發(fā)現(xiàn)毒曲菌素的增加與細(xì)胞數(shù)和總膜蛋白的增加不完全成比例，但是濃度卻富集多達(dá)10倍，從靜息時(shí)開始的3%，達(dá)到占總膜蛋白的30%。清楚說明R印Iikin濃度隨神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞復(fù)制而顯著增加，這指出R印Iikin的存在，并且這個(gè)發(fā)現(xiàn)與本文3點(diǎn)識別方法找到的R印Iikin的存在一致，以及與突變研究和其它以前的研究在各種生物的復(fù)制關(guān)鍵蛋白中發(fā)現(xiàn)R印Iikin的存在一致。例如，在例如下面蛋白質(zhì)中鑒定出R印Iikin“釀酒酵母復(fù)制結(jié)合蛋白”(SEQIDN0.2)(hsikrelgiifdk)；“玉米條紋病毒復(fù)制相關(guān)蛋白A”(SEQIDN0.8)(kyivcareahk)禾Π(SEQIDNO.9)(kekkpskdeimrdiish)和“金黃色葡萄球菌復(fù)制相關(guān)蛋白”(SEQIDN0.10)(kkektthnk)；“牛皰疹病毒4DNA復(fù)制蛋白”(SEQIDN0.11)(hkinitngqk)；和“Mealigridherpesvirusl復(fù)制結(jié)合蛋白”(SEQIDNO.12)(hkdlyrllmk)。對番茄葉曲雙粒病毒(tomatoleafcurlgeminivirus)的先前研究表明，病毒累積的調(diào)節(jié)似乎涉及該病毒所述“復(fù)制蛋白”的氨基酸1-60在病毒復(fù)制期間與葉DNA及其它復(fù)制蛋白分子的結(jié)合。對該序列的分析表明，該“復(fù)制蛋白”的氨基酸1-163含有5種R印Iikin即(SEQIDN0.13)kfrinaknyfltyph,(SEQIDN0.14)knletpvnklfiricrefh,(SEQIDNO.:15)hpniqaaksstdvk、(SEQIDNO.:16)ksstdvkaymdkdgdvldh和(SEQIDNO.17)kasalnilrekapkdfvlqfh。表2顯示含有R印likin的蛋白質(zhì)通常與氧化還原功能、及蛋白質(zhì)合成或延伸、以及細(xì)胞復(fù)制相關(guān)。與基于金屬的氧化還原功能相關(guān)、含有R印likin的神經(jīng)膠質(zhì)瘤毒曲菌素濃度在無氧復(fù)制期間的富集以及低濃度(皮克/細(xì)胞)的抗毒曲菌素的細(xì)胞毒性(圖4c-f)，全都提示所述R印likin與中心呼吸功能相關(guān)，也許很少經(jīng)過具有更淺位置或中心存活功能更低的蛋白質(zhì)的突變特征。尤其使人感興趣的是，觀察并發(fā)現(xiàn)在每100個(gè)氨基酸中至少一個(gè)R印likin在所檢查的幾乎所有流感病毒不同毒株的血凝素蛋白中都存在。觀察到在流感病毒4種流行株即乙型流感、H1N1、H2N2和H3N2每年可獲得氨基酸序列數(shù)據(jù)(1902-2001)的每種分離株的血凝素蛋白中都存在R印likin序列，所述每年的氨基酸序列數(shù)據(jù)(1902-2001)的Mplikin序列，示于以下表3、4、5和6中。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage25</image><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage29</image><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>發(fā)現(xiàn)所觀察到的Replikin濃度和類型即Replikin的組成與流感世界大流行和流行的出現(xiàn)相關(guān)。通過可視掃描NationalLibraryofMedicine”PubMed”數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的、全球上一世紀(jì)即1900—2001年每年從人和動物貯源分離的流感病毒株中的血凝素氨基酸序列，檢查流感病毒中Replikin的濃度。然后將這些Replikin濃度(Replikin數(shù)／lOO個(gè)氨基酸，平均值+/-SD)對每種毒株作圖。發(fā)現(xiàn)R印Iikin的濃度與出現(xiàn)流感世界大流行和流行成正比。在乙型流感病毒血凝素和甲型流感病毒Hmi株中發(fā)現(xiàn)的R印1ikin濃度示于圖7中，而在兩株其它常見甲型流感病毒的H2N2株和H3N2株中發(fā)現(xiàn)的R印Iikin濃度示于圖8(H2N2，H3N2)中。圖8中的數(shù)據(jù)還展示根據(jù)其組分R印Iikin定義的新流感病毒變異株(H3N2(R))。每種甲型流感病毒株引起一次流感世界大流行分別在1918年、1957年和1968年。圖7和圖8中的數(shù)據(jù)顯示，每100個(gè)氨基酸中至少一種Mplikin存在于所檢查的4種常見流感病毒的所有分離株的每種流感血凝素蛋白中，提示Replikin在保持復(fù)制存活水平中的功能。在二十世紀(jì)九十年代，在H3N2毒株下降期間，在許多H3N2分離株中不存在Replikin,但是在H3N2分離株中出現(xiàn)高濃度的新型Mplikin時(shí)，明確表示H3N2(R)株的出現(xiàn)。所有4種流感病毒株所共有的R印Iikin濃度的幾個(gè)特性示于圖7和圖8中(1)濃度在所述年代內(nèi)是周期性變化的，其中在2-30年內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)上升下降循環(huán)。這種上升和下降與根據(jù)血凝素和神經(jīng)氨酸酶分類的不同流感病毒株超優(yōu)勢度的已知盛衰相一致。(2)觀察到先前顯示引起大流行的每種病毒株的R印Iikin峰濃度與3個(gè)流行年的每個(gè)流行年特異性獨(dú)立地相關(guān)。例如，對于流感病毒株Hmi引起的1918年的流感世界大流行，其中獨(dú)立出現(xiàn)Hmi中R印Iikin的峰濃度(Pl)；對于H2N2出現(xiàn)并引起的1957年的流感世界大流行，其中出現(xiàn)H2N2中R印Iikin的峰濃度(P2)；而對于H3N2出現(xiàn)并引起的1968年的流感世界大流行，其中出現(xiàn)H3N2中R印Iikin的峰濃度(P3)。(3)在緊接上述3次大流行的每次大流行之后的年代內(nèi)，特定R印Iikin濃度顯著降低，也許反映出在每種情況下產(chǎn)生的廣泛分布的免疫。因而，對于Hmi，在其引起的大流行(Pl)后這種大流行后下降是特異性的，而不是所有毒株在當(dāng)時(shí)的一般特性。在Hmi中R印Iikin濃度降低的同時(shí)，反復(fù)出現(xiàn)乙型流感中R印Iikin濃度升高，如1951年的EBl和1976年的EB2，兩者均與具有最高死亡率的乙型流感流行相關(guān)。(Stuart-Harris等，EdwardArnoldLtd.(1985)。(4)濃度增加超過第一峰的第二峰濃度在三次大流行的每次大流行后15年出現(xiàn)，并且該第二峰也伴隨有流行1918年的流感世界大流行后15年是Hmi“流行”年(El)；1957年的流感世界大流行后8年是H2N2“流行”年(E2)；和1968年的流感世界大流行后7年出現(xiàn)H3N2“流行”年(E3)。特定Replikin的這些第二峰濃度可以反映出該株的恢復(fù)。(5)每種毒株的特定R印Iikin濃度的峰值通常似乎與一種或兩種其它毒株的R印Iikin濃度的下降相關(guān)，提示在毒株之間竟?fàn)幩拗魑稽c(diǎn)。(6)每種毒株的R印Iikin濃度的總體傾向在35年(H2N2)至60年(乙型流感)內(nèi)明顯下降。這種下降被認(rèn)為不能歸于疫苗的影響，因?yàn)檫@種下降就1901-1964年普遍應(yīng)用流感疫苗之前的乙型流感而論是明顯的。就乙型流感而論，可以看出R印Iikin從下降中恢復(fù)發(fā)生在1965年之后，但R印Iikin濃度在1997年和2000年之間再次下降(圖7)，并且這與最近病例分離株中乙型流感的低出現(xiàn)率相關(guān)。HmiR印Iikin濃度在1978-1979年為峰值(圖7)，同時(shí)出現(xiàn)Hmi株的重現(xiàn)和流行，然后在1996年為峰值時(shí)同時(shí)也出現(xiàn)Hmi流行。(圖7)。HmiR印Iikin濃度在1997年和2000年之間也下降，并且Hmi株在這些年間獲得的分離株中的存在也減少。對于H2N2R印likin，從35年下降的恢復(fù)一直沒有出現(xiàn)(圖8)，并且這與H2N2從最近分離株中消失相關(guān)。對于H3N2，許多分離株的R印Iikin濃度在1996-2000年降至零，但其它H3N2分離株顯示R印Iikin濃度顯著急劇增加。這表明H3N2亞株(此中稱為H3N2(R)的出現(xiàn)。圖7和圖8證明，在R印Iikin濃度達(dá)到峰值之前，通常觀察到1_3年的逐步增加。這種逐步增加在流行出現(xiàn)之前，與R印Iikin峰同時(shí)出現(xiàn)。因而，特定毒株濃度的逐步增加是特定毒株是引起流行或大流行的可能性最高的候選株的信號。目前，流感病毒H3N2(R)株中的R印Iikin濃度正在增加(圖8，1997-2000)。H3N2R印Iikin濃度以前三個(gè)類似的峰增加似乎已出現(xiàn)在1968年基于H3N2的大流行中出現(xiàn)(圖8)，當(dāng)所述毒株第一次出現(xiàn)時(shí)，以及在1972年和1975年基于H3N2的流行(圖8)。這些大流行和流行中的每次大流行和流行都與超額死亡率相關(guān)。(Ailing等，AmJ.Epidemiol.，113(1):30-43(1981)。因此，在1997-2000年H3N2R印Iikin的H3N2(R)亞型濃度的快速上升，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上代表接近嚴(yán)重流行或大流行的早期警告。2000年在俄羅斯出現(xiàn)的H3N2流行(圖8，E4)和2001年12月的⑶C報(bào)告陳述，目前，H3N2是全球流感病毒的最常見的分I^tt。(MorbidityandMortalityWeeklyReports(MMWR),CenterforDiseaseControl；50(48):1084-68(Dec.7，2001)。在每次流感病毒大流行或流行的情況下，出現(xiàn)新型R印likin。在給定分離株的給定血凝素中沒有觀察到兩種相同的R印likin。尚不了解新型R印Iikin的出現(xiàn)代表突變與從另一種動物或者禽類庫轉(zhuǎn)移的程度。在某些情況下，每年，一種或多種原始R印likin結(jié)構(gòu)是保守的，而同時(shí)，新型R印Iikin出現(xiàn)。例如，在乙型流感病毒血凝素中，5種R印likin在1919-2001年間持續(xù)保守，而26種R印Iikin在相同時(shí)間出現(xiàn)和消失(某些R印Iikin在數(shù)年消失后重新出現(xiàn))。特定R印likin結(jié)構(gòu)的消失年和多年后重現(xiàn)，提示所述R印likin從另一種病毒宿主庫恢復(fù)，而不是通過從頭突變恢復(fù)。就HmiR印likin而論，與1918年的流感世界大流行相關(guān)的Pl峰中存在的兩種R印likin在1933年的恢復(fù)性El峰(含有12種新型R印likin)中并不存在。因此，或者單獨(dú)的或者組合的持續(xù)保守的R印likin是疫苗的最佳選擇。然而，伴隨有1年的濃度增加、甚至最近出現(xiàn)的R印likin，通常還持續(xù)增加1年或多年，以濃度峰和流行為終結(jié)，因此提供早期警告和用合成R印likin進(jìn)行免疫接種的時(shí)間(參見例如二十世紀(jì)九十年代初期的Hmi，圖7)。圖7和圖8中的數(shù)據(jù)證明，流感病毒蛋白序列中特定R印likin的存在和濃度與流感世界大流行和流行的出現(xiàn)之間成直接關(guān)系。因此，分析流感病毒血凝素蛋白序列中Replikin的存在和濃度，提供對流感世界大流行和/或流行的預(yù)兆以及流感疫苗制劑的靶。乙型流感病毒株中R印likin的組成在該毒株中鑒定的總共26種R印likin(表3)中，以下10種R印likin存在于1902-2001年檢查的每種乙型流感分離株中。分別列舉了重疊R印likin序列。賴氨酸和組氨酸以粗體標(biāo)注，以證明與所述“三點(diǎn)識別”相符的同源性。kshfanlk(SEQIDNO.104)kshfanlkgtk(SEQIDNO.105)kshfanlkgtktrgklcpk(SEQIDNO.106)hekygglnk(SEQIDNO.107)hekygglnksk(SEQIDNO.108)hekygglnkskpyytgehak(SEQIDNO.10)hakaigncpiwvk(SEQIDNO.110)hakaigncpiwvvkktplklangtk(SEQIDNO.Ill)hakaigncpiwvktp1klangtkyrppak(SEQIDNO.112)hakaigncpiwvktplklangtkyrppakllk(SEQIDNO.113)表3和表4顯示與HmiR印likin相比，似乎在乙型流感血凝素中R印Iikin結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性高得多。乙型流感一直沒有引起任何大流行，它似乎沒有動物或禽類貯源。(Stuart-Harris等，EdwardArnoldLtd.,London(1985))。流感HmiR印likin僅1種r印likin"hp(v/i)tigecpkyv(r/k)(s/t)(t/a)k”存在于從1918年到2000年可獲得序列的每種Hmi分離株中，所述毒株在1918年首次出現(xiàn)并且引起當(dāng)年的大流行。(表4)。(‘‘(v/i)”表示氨基酸ν或i存在于不同年代的同一位置中)。雖然Hmi僅含有一個(gè)持久型r印likin，但是Hmi似乎比乙型流感更多變異。在HlNl的82年間有95種不同的Mplikin結(jié)構(gòu)，而在乙型流感分離株的100年間僅有31種不同的R印likin(表4)。新型R印likin結(jié)構(gòu)數(shù)目的增加出現(xiàn)在流行年(表3、4、5和6)并且與增加的R印likin總濃度相關(guān)(圖7和圖8)。流感H2N2R印likin:流感H2N2引起1957年的人類流感世界大流行。1957年在該毒株中鑒定的20種R印Iikin中的3種，在直至1995年P(guān)ubMed上檢查得到的每種H2N2分離株中是保守的(表5)。ha(k/q/m)(d/n)ilekthngk(SEQIDNO.232)ha(k/q/m)(d/n)ilekthngklc(k/r)(SEQIDNO.233)kgsnyp(v/i)ak(g/r)synntsgeqmliiwq(v/i)h(SEQIDNo.238)然而，與Hmi相反，從1961年開始H2N2中僅發(fā)現(xiàn)13種額外的R印likin。這種新型R印likin的出現(xiàn)微少與H2N2R印likin的濃度下降相關(guān)，并與多年來H2N2在分離株中出現(xiàn)減少相關(guān)。(圖8)。流感H3N2R印likin流感H3N2引起1968年的人類流感世界大流行。在1968年出現(xiàn)的5種R印likin在1977年之后消失，但在二十世紀(jì)九十年代重新出現(xiàn)(表6)。持續(xù)22年的唯一R印Iikin結(jié)構(gòu)是hcd(g/q)f(q/r)nekwdlf(v/i)er(s/t)k,該結(jié)構(gòu)首次在1977年出現(xiàn)并持續(xù)到1998年。在二十世紀(jì)九十年代中期出現(xiàn)的12種新型H3N2r印likin(表6)與同時(shí)R印likin濃度增加相關(guān)(圖8)，并且與最近分離株中H3N2株的流行相關(guān)，與同時(shí)所有R印likin從這些分離株中的某些分離株中同時(shí)消失相關(guān)(圖8)，這表明新型亞毒株H3N2(R)的出現(xiàn)。圖1和圖2顯示流感流行和大流行與流感病毒中增加的r印likin濃度相關(guān)，這是由于至少一種r印likin在距其消失后1-59年重新出現(xiàn)。另外，僅在甲型毒株時(shí)，出現(xiàn)新株特異性R印Iikin組成(表4-6)。由于在一種蛋白內(nèi)不同r印likin的重復(fù)而增加R印likin濃度似乎在流感病毒中不發(fā)生，但在其它生物體中卻可以見到。一直認(rèn)為不同流感病毒株的活性變化與流感血凝素中序列變化相關(guān)，后者是受兩個(gè)了解不多的過程中的一個(gè)過程影響的取代產(chǎn)物i)抗原性漂移，被認(rèn)為是由于在所述血凝素分子中一系列點(diǎn)突變的累積所致，或者ii)抗原性轉(zhuǎn)變，其中所述改變?nèi)绱司薮笾率雇贫ㄔ谌祟愃拗骱头侨祟愃拗鞯牟《局g發(fā)生基因重配(geneticreassortment)。首先，本發(fā)明的數(shù)據(jù)提示，不同流感病毒株的活性變化，與非特異性序列變化無關(guān)，而是基于與流行相關(guān)的復(fù)制中增加的株特異性replikin濃度和株特異性增加，或者與其相關(guān)。另外，檢查數(shù)據(jù)，爭取深入了解哪些序列變化是由于“漂移”或“轉(zhuǎn)變”所致，哪些是由于貯源中的保守、貯藏、然后重現(xiàn)所致。所述數(shù)據(jù)表明，replikin濃度的流行相關(guān)增加不是由于每種血凝素的現(xiàn)有Mplikin的重復(fù)所致，而是由于至少一種Mplikin組成在距其消失后1年至至多59年重新出現(xiàn)，加上僅在所述甲型毒株中，出現(xiàn)新型株特異性MPlikin組成(表3-6)。因此，1951年和1977年的乙型流感流行中r印Iikin濃度的增加與流行年新型r印Iikin組成的出現(xiàn)無關(guān)，而僅與前些年出現(xiàn)然后消失的r印Iikin組成的重新出現(xiàn)相關(guān)(表3)。相比之下，對于所述甲型毒株，除先前消失的病毒r印Iikin的重現(xiàn)之外，出現(xiàn)了新組成(例如在1996年流行年的Hmi中，除6種較早的Mplikin重現(xiàn)之外，還出現(xiàn)了10種新組成)。由于僅所述甲型毒株，不是乙型流感，可以利用非人類動物貯源和禽類貯源，因此全新組成可能來源于非人類宿主庫，而非來源于似乎與新組成除“三點(diǎn)識別”基本要求之外無關(guān)的現(xiàn)有人Mplikin的突變(表2-5)。與乙型毒株相比，HINl更易繁殖和僅由三種甲型毒株而不是由乙型毒株造成的流感世界大流行的事實(shí)，兩者均可以也隨人類甲型毒株接受來自非人類病毒貯源的新型MPlikin組成的能力而變。某些Mplikin僅在一年內(nèi)出現(xiàn)，然后消失，并且迄今并未重新出現(xiàn)(表3-6)。其它r印1ikin消失了1年至至多81年，直到相同的r印1ikin序列重現(xiàn)。關(guān)鍵性的replikin'k'和'h'氨基酸及它們之間的間隔，在多年內(nèi)在特定r印Iikin的恒定存在期間是保守的，如在關(guān)于以下株特異性MPlikin的表23-6中所示10種乙型流感r印likin、l種HINlr印1ikin、和1種H2N3r印likin、以及消失后重新出現(xiàn)的相同replikin.盡管在r印Iikin結(jié)構(gòu)之內(nèi)和在其余血凝素序列中的其它氨基酸存在顯著的置換或取代，但流感r印Iikin組氨酸(h)似乎從未被取代，并且賴氨酸(k)幾乎不被取代。該保守性的實(shí)例在以下序列中可以見到=HlNlr印likin"hp(v/i)tigecpkyv(r/k)(s/t)(t/a)k，”(SEQIDNO.135)，在1918年和2000年之間恒定的；H3N2replikin"hcd(g/q)f(q,r)nekwdlf(v/i)er(s/t)k，，(SEQIDNO.277)，在1975年和1998年之間恒定的；和H3N2replikin"hqn(s/e)(e/q)g(t/s)g(q/y)aad(1/q)kstq(a/n)a(i/1)d(q/g)I(n/t)(g/n)k,(l/v)n(r/s)vi(e/c)k"(SEQIDNO.276)，其首先在1975年出現(xiàn)，消失25年，然后在2000年重新出現(xiàn)。盡管許多氨基酸被取代，但是在大約不超過50個(gè)氨基酸中2個(gè)賴氨酸、間隔6-10個(gè)殘基、1個(gè)組氨酸、最低6%賴氨酸的基本Mplikiri結(jié)構(gòu)是保守的。全部隨機(jī)取代不允許這些Hmi和H3N2r印Iikin的持久性，也不允許1902-2001年在乙型流感中10種r印Iikin結(jié)構(gòu)的持久性，也不允許1919年的18聚體r印Iikin在消失后74年后于1993年重新出現(xiàn)。所述恒定性不是隨機(jī)類型的取代，而是提示，有序受控過程或者至少關(guān)鍵性的replikin殘基的保護(hù)，致使它們以某種方式固定或結(jié)合賴氨酸也許與核酸結(jié)合，而組氨酸也許與呼吸氧化還原酶結(jié)合?？刂圃摫Ｊ匦缘臋C(jī)制目前尚未了解。檢查口蹄疫病毒(FMDV)分離株，研究r印Iikin結(jié)構(gòu)的保守性是流感特有的，還是可在其它病毒r印Iikin中出現(xiàn)，其中該病毒蛋白質(zhì)中廣泛的突變最近數(shù)十年內(nèi)全球有充分記載。在FMDV0型的蛋白VPl中，發(fā)現(xiàn)r印likin‘‘hkqkivapvk”(SEQIDNO.3)在PubMed中報(bào)告的236株分離株中的78%是保守的，并且發(fā)現(xiàn)如下每種氨基酸在不同分離株中也是保守的:h,95.6%；k，91.8%；q，92.3%；k，84.1%；i，90.7%；ν,91.8%；a.·97.3%；P,96.2%；a,75.4%；k，88.4%。同樣，在HIV不同分離株中觀察到其r印Iikin的保守性，所述r印Iikin例如HIV1型中的“kcfncgkegh”(SEQIDNO.5)或“kvylawvpahk”(SEQIDNO.6)和HIV2型中的“kcwncgkegh”(SEQIDNO.7)16。在FMVD和HIVreplikin中觀察到的高保守率提示，在流感Mplikin中觀察到的保守性是病毒Mplikin的一般特性。關(guān)于抗R印Iikin抗體的數(shù)據(jù)也支持R印Iikin類別統(tǒng)一?？筊印Iikin抗體應(yīng)答已經(jīng)通過血清抗毒曲菌素抗體對固定化毒曲菌素的免疫吸附來定量(參見美國專利第5，866，690號中的方法一節(jié))。通過將序列來源于毒曲菌素的合成形式的16聚體肽(不含糖類或其它基團(tuán))給予兔子，高豐度地生產(chǎn)抗毒曲菌素抗體，已經(jīng)嚴(yán)格確認(rèn)單獨(dú)的所述肽是一種表位，也就是說，它足以構(gòu)成該免疫應(yīng)答基礎(chǔ)(圖3)。所述16聚體肽產(chǎn)生所述抗體的IgM和IgG兩種形式。發(fā)現(xiàn)在感染前五年的早期，遠(yuǎn)在通常觀察到肝癌之前，抗毒曲菌素抗體血清濃度在37%乙型肝炎和丙型肝炎的美國和亞洲的79個(gè)病例中增加，所述乙型肝炎和丙型肝炎在感染后持續(xù)大約15-25年。與傳染性肝炎和HIV感染兩者相比，轉(zhuǎn)化細(xì)胞可以是所述病毒安全地方的一種形式延長細(xì)胞壽命并且避免病毒收回(eviction)，使得所述病毒對于抗病毒治療仍是不可及的。因?yàn)榻o予R印Iikin刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性效應(yīng)的抗體，所以基于特定流感病毒R印Iikin或在給定時(shí)間內(nèi)觀察到濃度最高的R印Iikin組別的肽疫苗，提供針對在給定流感季節(jié)最有可能引起流感暴發(fā)的特定流感病毒株例如新出現(xiàn)的毒株或重新新出現(xiàn)的毒株的保護(hù)作用。例如，以每年或每二年為準(zhǔn)，分析所述流感病毒血凝素氨基酸序列，提供可用于配制當(dāng)年特異性靶流感疫苗的數(shù)據(jù)。不用說這樣的分析可以以每個(gè)區(qū)域?yàn)闇?zhǔn)或者在任何所需時(shí)間進(jìn)行，使得可以檢測世界各地新出現(xiàn)的毒株，并且可以配制針對每個(gè)區(qū)域的特異性靶疫苗。目前，國際WHO和CDC會議每年改變疫苗制劑兩次。疫苗制劑基于世界特定區(qū)域內(nèi)當(dāng)前流行最為廣泛的流感病毒株的血清學(xué)證據(jù)。然而，在本發(fā)明之前，沒有將出現(xiàn)流感流行或大流行與流感病毒株特定氨基酸變化聯(lián)系起來。對流感病毒蛋白中特異性R印Iikin及其濃度的觀察結(jié)果，提供流感世界大流行和流行的最早的特定定量早期化學(xué)相關(guān)性，并且保證生產(chǎn)和定時(shí)給予專門定制的流感疫苗，以治療世界特定區(qū)域內(nèi)新出現(xiàn)的或重新新出現(xiàn)的流感病毒流行株。通過分析流感病毒株的分離株的蛋白質(zhì)序列例如血凝素的蛋白質(zhì)序列中R印Iikin的存在、濃度和/或保守性，可以預(yù)測流感病毒大流行和流行。此外，通過給予基于在給定時(shí)期，如約一年到約三年內(nèi)，病毒分離株中最豐富或顯示在病毒分離株中增多的R印Iikin序列的流感肽疫苗，可以顯著降低所述流感暴發(fā)的嚴(yán)重程度。本發(fā)明的流感肽疫苗可以包括一種R印1ikin肽序列或者可以包括在流感病毒株中觀察到的多種R印Iikin序列。優(yōu)選所述肽疫苗基于顯示在給定時(shí)期內(nèi)濃度逐漸增加并且至少在該時(shí)期內(nèi)保守的R印Iikin序列。然而，疫苗可以包括一種保守的R印Iikin肽以及一種新的R印Iikin肽或者可以基于新的R印Iikin肽序列。所述R印Iikin肽可以通過包括化學(xué)合成或重組基因技術(shù)在內(nèi)的任何方法合成并且可以包括非R印Iikin序列，雖然優(yōu)選基于僅含有R印Iikin序列的肽的疫苗。優(yōu)選本發(fā)明的疫苗組合物也含有藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。本發(fā)明的流感疫苗可以單獨(dú)給予或者與抗病毒藥聯(lián)合給予，所述抗病毒藥例如更昔洛韋；干擾素；白介素；M2抑制劑，諸如金剛烷胺、金剛乙胺；神經(jīng)氨酸酶抑制劑，諸如扎那米韋和奧塞米韋等以及若干種抗病毒藥的組合。對位于裂殖子表面和/或寄生泡內(nèi)的惡性瘧原蟲(Plasmodiumfarciparum)瘧疾抗原的一級結(jié)構(gòu)的分析，揭示出該生物體，同流感病毒一樣，也含有多種R印likin。然而，在惡性瘧原蟲和流感病毒分離株中R印Iikin的觀察結(jié)果有幾個(gè)差異。例如，惡性瘧原蟲含有若干部分R印likin，本文稱為“R印Iikin誘餌(decoy)”。這些誘餌結(jié)構(gòu)含有豐富的賴氨酸殘基，但缺乏R印likin結(jié)構(gòu)所需的組氨酸。認(rèn)為所述誘餌結(jié)構(gòu)使抗瘧疾抗體或其它藥物與含有賴氨酸的重要性相對較低的結(jié)構(gòu)即R印likin誘餌結(jié)合的機(jī)會最大化，而不是與在Replikin結(jié)構(gòu)例如呼吸酶中的Mplikin中存在的組氨酸結(jié)合，而后一種結(jié)合可以導(dǎo)致所述錐蟲的破壞。在惡性瘧原蟲中見到的另一差異是一種蛋白內(nèi)不同R印likin結(jié)構(gòu)的頻繁重復(fù)，這在流感病毒中沒有觀察到。重復(fù)可以通過(a)共享R印likin之間的賴氨酸殘基和(b)通過使一種R印likin序列的一部分與另一R印likin序列重復(fù)而發(fā)生。在流感病毒分離株和惡性瘧原蟲中觀察到的R印likin結(jié)構(gòu)之間的第三個(gè)顯著性差異是瘧疾蛋白中R印Iikin結(jié)構(gòu)的明顯重疊，例如在SEQIDNO.393的39個(gè)氨基酸序列中有9個(gè)重疊r印likin(R印Iikin濃度=23.1/100個(gè)氨基酸)；而在SEQIDNO.467的41個(gè)氨基酸中有15個(gè)重疊r印likin(R印Iikin濃度=36.6/100個(gè)氨基酸)。這些重疊R印Iikin結(jié)構(gòu)中在血滋養(yǎng)體期和裂殖體期中都存在。相比之下，流感病毒R印likin在所述蛋白中更為分散，并且R印likin最高濃度約為7.5/100個(gè)氨基酸(圖7)；并且也觀察到具有重疊replikin的番茄葉曲雙粒病毒組僅有約3.1/100個(gè)氨基酸。該賴氨酸重復(fù)多次(multiples)的機(jī)制在癌蛋白例如在胃癌轉(zhuǎn)化蛋白的R印Iikin即ktkkgnrvsptmkvth(SEQIDNO.88)和在肺癌轉(zhuǎn)化蛋白P21B(K_RAS2B)的R印Iikin即khkekmskdgkkkkkks(SEQIDNO.89)也可見到。較高的R印likin濃度與快速復(fù)制的關(guān)系通過分析HIV分離株也得到證實(shí)。發(fā)現(xiàn)慢生長低滴度HIV毒株(早期HIV感染占優(yōu)勢的NSI"Bru，，的R印likin濃度為1.1(+/-1.6)R印likin/100個(gè)氨基酸，而在晚期HIV感染占優(yōu)勢的快速生長高滴度HIV毒株(Sl，“Lai”)的R印Iikin濃度為6.8(+/-2.7)R印likin/100個(gè)氨基酸殘基。瘧疾、流感病毒和癌細(xì)胞中高濃度的重疊R印likin與瘧疾生物的特別高而快速的復(fù)制能力相一致。瘧疾中多個(gè)重疊R印likin也給所述生物體大量干擾其宿主免疫系統(tǒng)提供機(jī)會，從而使產(chǎn)生和維持錯(cuò)誤抗體的機(jī)會最大化，而留下關(guān)鍵性的瘧疾抗原不受傷害。正如在流感病毒的情況下，例如，基于在瘧疾生物體中發(fā)現(xiàn)的R印likin結(jié)構(gòu)的肽疫苗，可以提供一種預(yù)防和/或治療瘧疾的有效方法。針對瘧疾的疫苗接種可以通過給予含有在惡性瘧原蟲中觀察到的一種R印likin結(jié)構(gòu)或所述R印likin結(jié)構(gòu)的混合物的組合物而實(shí)現(xiàn)。此外，可以產(chǎn)生和給予抗瘧疾R印likin的抗體，用于被動免疫或瘧疾檢測。表7提供幾種惡性瘧原蟲R印likin序列的一覽表。應(yīng)該注意到該一覽表并不是完全的。所述生物體的不同分離株可以含有其它R印likin結(jié)構(gòu)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>IiliykriksynplllscvkkmmnIkenvdyiqIaiqnIfk(SEQIDNO.315)hlijtoksynplllscvkkmiinilfc(SEQJDNO.316)Icsmms/mTTglrlnmaeemknlvaflqsMV丨ilra丨Mmiesiqnfckh(SBQIDNO.317)kknnaeemknlViif^shkk^aDdaiiesiiiaMdi(SEQIDNO,318)ImlvnilqshkldikalkMesiqatidi(SEQIDNO.319)kklikalkkniesiqnkkb(SEQIDNO.320)klikalkkoiesiqolddi(SEQIDNO.321)kkniesiqnkkh(SEQIDNO.322)koiesiqukkh(SEQIDNO.323)kimaeemknlvnflqsh(SEQIDNO.324)kklikalkkmesiqnkkqghkk(SEQIDNO.325)ldamaeemknlvxiflqslik(SEQIDNO,326)knnaeemktilvnilqsli(SEQIDNO.327)klikaBdkniesiqnlcJcqghkk(SEQIDNO.328)kvkkigvtlkkf呼lkngnvsetildih(SEQIDNO.329)kagavsetiklih(SEQIDNO.330)klMgnkdkk(SEQIDNO.331)ksannsaixagklauiaeenikQlvirQqsh(SEQIDNO.332)kknnaeemkolvnflqsh(SEQEDNO.333)kldikalkkniesiqnkkh(SEQE>NO.334)kalkkaiesiqnkkh(SEQIDNO.335)kkmesignkkh(SEQIDNO.336)kekmqkatysivutkkkiislksqgh(SEQIDNO.337)ksqgbkk(SEQIDNO.338)kkkiislksqgh(SEQIDNO.339)kkiisBcsqgh(SEQIDNO.340)kkmesiqntkh(SEQIDNO.341)Icniesiqnkkli(SEQIDNO.342)htyvkgkkapsd^qcadikeeckellkek(SEQIDNO.343)htyvkgkkapsdpqcadikeeckellk(SEQIDNO.344)b)“肝期抗原-3”基因二“LSA-3"Replikinhenvlsaalentqseeddcevidvieevk(SEQIDNO.345)kenvvtdlekveettaesvttfenneeiqeaititndtieeldeelh(SEQ3DNO.346)hylqqmkekfekek(SEQIDNO.347)IiylqqiDkdk^kdaimiyievtnkaddsnvqvtDktekttk(SEQJDNO.348)hylqqmkekfekekmmvievtnkaekkgrivqvtnkteiktfkvdlamk(SEQIDNO.349)hylq^okek&kdkmmvievtnkadcikgnvqvtDktdcttlcvdknQkypkkrrtqli(SEQIDNO.350)hylqqmkekfskekmmvievtnkaeldcgavqvtaiktektfkvdkiaikvpkkrrtqksk(SEQIDNO.351)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleslaidvtivlkqnqdffskvknMis^c(SEQIDNO.352)hvdevmkyvqkidkevdkevsikaleskndvtnvlkqnqdffekytoafVkk(SEQIDNO.353)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtavlkqaqdffik(SEQIDNO.354)hvdevml^qkidkevdkevskaleskndvtQvlk(SEQIDNO.355)hvdevmkyvqkidkevdkevskalesk(SEQIDNO.356)hvdeymkyvqkidkevdkevsk(SEQΠ)NO.357)hvdevmkyvqkidkevdk(SEQ3DNO.358)hvdevmiyvqlddk(SEQIDNO,359)kdevidlivqkekridcvkakJdddekikveegvsgUdch(SEQJDNO.360)kvkaMdddekkveegvsgDckh(SEQIDNO.361)kalddcklekkveegvsglkkh(SEQIDNO.362)kkkklckkveegvsgllckh(SEQIDNO.363)kkklekkveegvsgllddi(SEQIDNO.364)kldelckveegvsgDddi(SEQIDNO.365)Mekkveegvsglkkh(SEQIDNO.366)kkveegvsglkldx(SEQIDNO.367)kveegvsglkkh(SEQIDN0.368)hveq^vyvdvdvpamkdqflgilneagglkemffiilcdvfkBesdvitveeikdepvqk(SEQIDNO.369)hikgleeddleevddDcgsildmlkgdmelgdmdkesledvtlMgCTVeslk(SEQIDNO.370)hik^leeddleevddlkgsadmlkgdmelgdmdkesledvttk(SEQIDNO.371)hikgleeddleevddllcgsadmlkgdmelgdmdk(SEQIDNO.372)bikgleeddleevddlkgsildmlk(SEQIDNO.373)husgdadvlssalgmdeeqmktddoMjipk(SEQJDNO.374)·hdittfldewelkdveedkiek(SEQIDNO.375)kMeevhelk(SEQIDNO.376)kleevhelk(SEQIDNO.377)ktietdileddckeiekdh(SEQIDNO.378)kkeiekdhfek(SEQIDNO.379)kdhfek(SEQIDNO.380)k&eeaeeM(SEQIDNO.381)c)28KDA動合子表面抗原前體Replikin:Vdgdtkrtlftr.aq^dVhVR(^TiTiVsdhTihVfifipTihklc1mTiTTnTiV(SEQIDNO.382)kdgd&ctlecaqgjtkcfldilfs拋ksdhahksdpnhkk(SEQ.E)NO.383)kdgdtkctlecaqgkkdkhVsdhnhksdhiiliksdpiihk(SEQIDNO.384)kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhV(SEQ3DNO.385)Udgdlkctlecaqgkkcjkbksdhnhk(SBQIDNO.386)kdgdtkctlecaqgkkcikhk(SEQIDNO.387)kdgdtkctlecaqgkk(SEQIDNO.388)kdgdtkctlecaqgk(SEQIDNO.389)kciqaecn>iecgeqkcvwdgih(SEQIDNO.390)kecgeqkcvwdgih(SEQIDNO.391)hieckcnndyvltnryeceplmkctsledtnk(SEQIDNO.392)d)血滋養(yǎng)體期和裂殖體期Replikin:lfsHimhVstWilfsdimhlfRdimhlcsrtprtWckVmmnnlr(SEQIDNO.393)IfgfttmMfsri—hnMn^pnhVTflfnmmnlf(SEQIDNO.394)lfsdhnhln^imWndpniiVVIm刪nV(SEQIDNO.395)ksdhnhksdpnhkkktmmmk(SEQIDNO.396)kkkmiiinnkdiiksdphhk(SEQIDNO.397)ldcmmnnkdnksdpnhk(SEQIDNO.398)kimnmikdnksdprihk(SEQIDNO.399)kdnksdpnhk(SEQIDNO.400)ksdpnhk(SEQIDNO.401)lulyalqqneeyqkvlmeldqneikkilcqliekck(SEQIDNO.402)hslyalqqneeyqkvfcaekdqpeikkifc(SEQIDNO.403)hsiyalqqneeyqkvkiiekdqneikk(SEQE>NO.404)hslyalqqneeyqkvknekdqpeik(SEQIDNO.405)Udeoleemdk(SEQIDNO.406)khfddatneqk(SEQID407)kkeddekh(SEQIDNO.408)keeankkeddekh(SEQIDNO.409)ktssgDskeeimldceddddi(SEQIDNO.410)knihikk(SEQIDN0.411)hikkkegidigyk(SEQIDNO.412)kkmwtckiwdnkgaeitkn2i(SEQIDNO.413)ldgiqwnllldanwtoklwdi^gaeitknih(SEQIDNO.414)kekkdsnenrkkkqkedkknpiiklkkieytakithSkakifflkqqnnvtii(SEQIDNO.415)kkdsnem^kkqkedkknpnklkkieytQkifhfEkaknnkqqmivth(SEQIDNO.416)kdsnenrkkkqkedkfcnpnkMieytnkiihfikakxmkqqimvfli(SEQIDNO.417)kkqkedkknprildlddeytakithfikakmikqqnnvth(SEQTDNO.418)kqkedkknpnkBddeytnkithfflcaknnkq^invib(SEQJDNO.419)kedkknpnkDdcieytoklthffkalamkq^mvtii(SEQE>NO.420)IayDkaddeyfTiVithffkakTiTiVqqnavth(SEQEDNO.421)kkieytakithfikakimkqqmivfh(SEQIDNO.422)MeytnkithfEkakniikqqraivth(SEQJDNO.423)kithJSkakimkqqmivth(SEQIDNO.424)hkonedilmdnslcdikndnskdikndn^cdikndimedikadn^kdik(SEQIDNO.425)hknnedflmdnskdilaidnskdikndnskdiIaidimedilcndTisk(SEQIDNO.426)hknnedikadnskdikndnskdikndoskdikadmiedik(SEQIDNO.427)hknnedikndmkdikadnskdikndoskdik(SEQIDNO.428)fabmedikndnskdikndnskdijaidnsk(SEQIDNO.429)hkjmedikndnskdikndnskdik(SEQΠ)NO.430)Mamedflaxdnskdikndnsfc(SEQIDNO.431)bkanedikndnskdik(SEQIDNO.432)bknnediic(SEQIDNO.433)Wcyddlqpkynilnklknsleekneelkkyh(SEQIDNO,434)kyddlqniynilnklknsledmeellc^h(SEQIDNO.435)kynilnklkDsleekneelkkyh(SEQIDNO.436)klknsleekneeDdoii(SEQIDNO.437)kasleekneelkkyh(SEQIDNO.438)kneelldkyh(SEQE>NO.439)hmgnnqdinenvyoikpijeikeeeeedismvnftk(SEQIDNO.440)knsaelkrindnfikm(SEQIDNO.441)lq>dykkckisqclykkckisqvwwcmpykdt&tyeranvlnskieiiaiekiph(SEQIDNO.442)hiimeytnknpknclljtoieeniyndiinikdyinsimifkk(SEQIDNO.443)himieytnknpkncll)taieemyndrcnik(iyinsma￡k:(SEQIDNO.444)hinneytn3aq)kncE)i:(SEQIDNO.445)knktnqskgvkgeyekldcetngh(SEQ3DNO.446)ktnqskgvkgeyekkketagh(SEQIDNO.447)kgvkgeyekkketagh(SEQIDNO.448)kgeyekkketngh.(SEQIDNO.449)ksgmytaegnlcscecsykldcssssrikvh(SEQIDNO.450)kscecsykkkssssnkvh(SEQE>NO.451)kkkssssnkvh(SEQJDNO.452)kkssssnkvh(SEQIDNO.453)kssssnkvh(SEQIDNO.454)hiTnlksgmytnegokscecsykkkssssnk(SEQIDNO.455)Mmlksgmyttiegakscecsykkk(SEQCDNO.456)bimlksgmytnegnkscecsjidc(SEQIDNO.457)bimlksgmytnegnkscecsyk(SEQIDNO.458)kplaklrkrektqiiiktkyergdviidnteiqkiiirdyheanvhkidh(SEQIDNO.459)krektqinktkyergdviidnteiqkiiirdylietlnvhkldh(SEQK)NO.460)ktqinkikyergdviidntedqldiirdyhetlnvhkldh(SEQIDNO.461〉kplakbkrektiiiDktkyergdviidnteiqkiiirdjiLeflnvh(SEQIDNO.462)Iqjlaklikrektqink&yergdviidnteiqkiiirdyh(SEQIDNO.463)Idrkritoqiiiktkyergdviidnteiqldiirdjii(SEQJDNO.464)laektqjnktkyergdvudnteiqkiiirdj^(SEQIDNO.465)ktqinktkyergdviidnteiqkiiirdyli(SEQIDNO.466)kkdkekkkdsnenikkkqkedkkiq>ndnknddeytakithi(SEQIDNO.467)kdkekkkdsnenrkkkqkedktoapndnklMdeytnkilJi(SBQIDNO.468)kekkkdsnemikkqkedldcnpndnklkldeytokith(SEQIDNO.469)Iddcdsuenrkkkqkedkkopndnklldd^takitli(SEQJDNO.470)kkdsnenrkkkqkedkknpndnkDddtsytakith(SEQIDNO.471)kdsnemldd:qkedkkapndQ]dk]de^takit]i(SEQIDNO.472)kkkqkedkknpndnklkldeytakith(SEQIDNO.473)kkqkedkknpndnkflddeytakith(SEQIDNO.474)kqkedklmpndnldklcieytDldth(SEQIDNO.475)kedklaipndnklkkieytnkifli(SEQIDNO.476)kknpndnkUdcieytnkith(SEQIDNO.477)knpndnklkkieytnkith(SBQIDNO.478)幽eytakith(SEQIDNO.479)kkieytnkith(SEQIDNO.480)kieytnkith(SEQIDNO.481)hgqilciedviinenfimeqmknkyadeeknidiskskslksdflek(SEQIDNO.482)hgqikiedv皿enfcneqmloikyadeekmdiskskslk(SEQIDNO.483)hgqikiedvimen&neqmkakyadeekindisksk(SEQIDNO.484)ligqikiedvimenfiine<pnkDkyndeekmdisk(SEQIDNO.485)kkyddlqnkynilnklknsleekneeMyii(SEQIDNO.486)kyddlqnkynilDkllaisleekneelkkyh(SEQIDNO.487)kymlnkDciisleekneelkkyh(SEQIDNO.488)klknsleekneelkkyb(SEQIDNO.489)knsleekneelkkyfa(SEQIDNO.490)kneelkkyh(SEQIDNO.491)hmgnnqdinenvynikpqLefkeee'eedismvnflcfccddiqenik(SEQIDNO.492)ktnlyniymikaddkdnfldnenreglylcdvmknsiielkrindnffklh(SEQIDNO.493)knsaelkrindnfBcUi(SEQIDNO.494)krmdnfQdh(SEQIDNO.495)hinneytDknpkndlykneemymfaiTrilniyhisimiflrlf(SEQIDNO.496)himeytnknpkacUykneemyndnnikdybsmnfk(SEQIDNO.497)hiimeytnknpknclljt(SEQIDNO.498)kpclyikddsqvwwcmpvjkdtfetyenmvlnskienniekiplL(SEQIDNO.499)kcMsqvw(mpvkdtfetye^vIns]denniekiph(SEQIDNO.500)Menidekiph(SEQIDNO.501)knktagskgvkgeyekkfcetngli(SEQDDNO.502)ktngskgvkgeyeikkketngh(SEQIDNO.503)kgvl^eyekkiketngh(SEQIDNO.504)kgeyekkketngh(SEQIDNO.505)fctiekinkskswffeelcteidkpIaJdrkrekiqinkikyergdviidiiteiqLfciirdyli(SEQIDNO.506)kinkskswffeeldddkplaldikrelrtqinktkyergdviidnteiqldirdyb(SEQIDNO.507)kplaklxkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQIDNO.508)himlksqmytoegiilcscecsyidckssssDlcvh(SEQIDNO.509)klrkrekt^Dktkyergdviidnteiqkiiid沖(SEQIDNO.510)laektqinkasyergdviidnteiqkiirdji(SEQIDNO.511)ktqiiiktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQJDNO.512)kpMJrkrektqiiiktkyergdviidnteiqldirdyMnvhlddh(SEQIDNO.513)klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiidjliflnvlilddh(SEQIDNO.514)krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyMnvhkldhiSEQIDNO.515)ktqinktkyergdviidnteiqldkd^tlixvrbkldh(SEQXDNO.516)Iqjlaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiird沖tlnvh(SEQIDNO.517)klikrektqinlctkyergdviidnteiqkiird沖tlnvli(SEQIDNO.518)krektqinktkyergdviidnteiqkikdjiitlnvli(SEQIDNO.519)ktqinktfcyergdviidateiqkiirdyhtlnvh(SEQIDNO.520)hMksqmytoegnkscecsjiWcssssnkvli(SEQIDNO.521)ksqmytDegokscecsykkkssssnkvli(SEQIDNO.522)kscecsy]dckssssnkvh(SEQIDNO.523)kkkssssnkvh(SEQIDNO.524)]±ssssnkvh(SEQIDNO,525)kssssnkvh(SEQIDNO.526)himlksqmytnegnkscecsykkkssssnk(SEQIDNO.527)himlksqmytnegnkscecsykkk(SEQIDNO.528)himlksqmytnegnkscecsykk(SEQIDNO.529)himlksqmytnegnkscecsyk(SEQIDNO.530)hnnhniqiykdkrinfmnphkvmyhdnmsknertek(SEQIDNO.531)hnnhniqiykdkrinfmnphkvmyhdnmsk(SEQIDNO.532)hnnhniqiykdkrinfmnphk(SEQIDNO.533)hkvmyhdnmsknertek(SEQIDNO.534)hkvmyhdnmsk(SEQIDNO.535)_含有多種R印likin結(jié)構(gòu)的其它微生物是炭疽芽孢桿菌和天花病毒，炭疽芽孢桿菌可引起炭疽感染，其中在炭疽芽孢桿菌中鑒定出8種不同的r印likin；而在天花病毒中鑒定出5種不同的replikin。所述8種炭疽芽孢桿菌肽存在于炭疽毒素致死因子蛋白PX01-107中，分別具有以下的氨基酸序列SEQIDNO.91、SEQIDNO.92、SEQIDNO.93、SEQIDNO.94,SEQIDNO.95、SEQIDNO.96、SEQIDNO.97和SEQIDNO.98。所述5種天花病毒肽存在于天花病毒表面抗原S前體蛋白中，據(jù)稱增強(qiáng)天花病毒復(fù)制。所述5種肽分別具有以下的氨基酸序列SEQIDNO.99、SEQIDNO.100、SEQIDNO.101、SEQIDN0.102和SEQIDNO.103?；赗印likin例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤R印likin(SEQIDNO.1)“kagvaflhkk”或丙型肝炎R印likin(SEQIDNO.18)"hyppkpgcivpak”或HIVR印likin例如(SEQIDNO.5)“kcfncgkegh”或(SEQIDNO.6)“kvylawvpahk”的合成R印likin疫苗或者優(yōu)選基于在給定時(shí)間內(nèi)保守的和/或新出現(xiàn)或重新新出現(xiàn)的R印likin的流感疫苗，可以用來增加抗體濃度，以便裂解受相應(yīng)病毒感染的細(xì)胞并且釋放病毒到細(xì)胞外，病毒在細(xì)胞外會受到有效的化學(xué)處理。同樣，例如基于在裂殖子表面或寄生泡內(nèi)的惡性瘧原蟲瘧疾抗原中觀察到的R印likin的瘧疾疫苗可以用來產(chǎn)生抗瘧疾的細(xì)胞毒性抗體。可以產(chǎn)生并且給予基于在天花病毒或炭疽芽孢桿菌或任何其中鑒定出R印likin的致病生物體中鑒定的R印likin結(jié)構(gòu)的疫苗，以預(yù)防相應(yīng)的疾病?？梢詫⒆R別子和/或R印likin肽給予患者，以誘導(dǎo)所述患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗Replikin抗體。一般而言，將0.5mg至約2mg劑量、優(yōu)選每種肽lmg劑量給予所述患者以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。如有需要可以給予后續(xù)劑量。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以用分離的R印likin肽產(chǎn)生可以用來例如給個(gè)體提供被動免疫的抗體。通過將抗經(jīng)鑒定的流感病毒株的R印likin序列的抗體給予有需要的患者，可以獲得針對通過本發(fā)明方法鑒定的將來流感感染最大可能病因的流感病毒株的被動免疫。同樣，通過給予抗惡性瘧原蟲R印likin的抗體，可以獲得針對瘧疾的被動免疫；通過給予抗天花病毒R印lin的抗體，可以實(shí)現(xiàn)針對天花的免疫；通過給予抗炭疽芽孢桿菌R印likin的抗體，可以實(shí)現(xiàn)針對炭疽的免疫等等。可以用本領(lǐng)域已知的各種方法來生產(chǎn)抗R印likin序列的抗體。這樣的抗體包括但不限于多克隆抗體、單克隆抗體、嵌合抗體、人源化抗體、單鏈抗體、Fab片段和由Fab表達(dá)文庫產(chǎn)生的片段。也可以產(chǎn)生與細(xì)胞毒性劑連接的抗體。也可將抗體與抗病毒藥聯(lián)合給予。此外，可以將抗體與不同R印likin的組合作為抗體混合物給予。為了生產(chǎn)抗體，可以通過注射R印likin肽或組合R印likin肽，來免疫各種宿主動物，所述動物包括但不限于兔、小鼠、大鼠和較大的哺乳動物。根據(jù)不同的宿主物種，可以用各種佐劑來增強(qiáng)免疫應(yīng)答，所述佐劑包括但不限于弗氏(完全和不完全)佐劑、礦物凝膠例如氫氧化鋁、表面活性物質(zhì)例如溶血卵磷脂、多聚醇、聚陰離子、肽類、油乳液、匙孔戚血藍(lán)蛋白、二硝基苯酚和潛在有用的人用佐劑例如BCG和小棒桿菌(Corynebacteriumparvum)。可以通過應(yīng)用提供生產(chǎn)抗體分子的任何技術(shù)，制備抗R印Iikin的單克隆抗體。這些技術(shù)包括但不限于Kohler和Milstein最初描述的雜交瘤技術(shù)(Nature，1975年，256495-497)、人B細(xì)胞雜交瘤技術(shù)(Kosbor等，1983，ImmunologyToday,472)和EBV雜交瘤技術(shù)(Cole等，MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy,AlanR.Liss,Inc.,第77-96頁)。另外，可以使用開發(fā)用于生產(chǎn)嵌合抗體的技術(shù)(Morrison等，1984，Proc.Nat.Acad.SciUSA,81=6851-6855)或其它技術(shù)。或者，可以修改針對生產(chǎn)單鏈抗體描述的技術(shù)(US4，946，778)，以生產(chǎn)R印Iikin特異性單鏈抗體。本發(fā)明特別有用的抗體是與在流感病毒肽和/多肽中所含的R印Iikin序列特異性結(jié)合的那些抗體。例如，抗觀察存在于流感病毒新出現(xiàn)的或重新新出現(xiàn)的毒株中任何肽的抗體及這類抗體的各種組合，可用于治療和/或預(yù)防流感。同樣，抗瘧疾抗原上存在的任何replikin的抗體及這類抗體的各種組合可用于預(yù)防和治療瘧疾。含有R印Iikin結(jié)合部位的抗體片段可以通過已知技術(shù)來產(chǎn)生。例如，這樣的片段包括但不限于可以通過用胃蛋白酶消化所述抗體分子產(chǎn)生的F(ab')2片段，和可以通過使F(ab')2片段的二硫橋還原而產(chǎn)生的Fab片段?；蛘撸梢援a(chǎn)生Fab表達(dá)文庫(Huse等，1989，Science,2461275-1281)，使得可以快速容易地鑒定具有所需特異性的單克隆Fab片段?？苟厩乜贵w在人惡性腫瘤中濃度增加與癌細(xì)胞類型無關(guān)的事實(shí)(圖5)以及該抗體與惡性細(xì)胞結(jié)合與細(xì)胞類型無關(guān)的事實(shí)，現(xiàn)在可以通過本文發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)惡性的腫瘤中存在的R印Iikin結(jié)構(gòu)存在來解釋(圖1和表2)。種群研究已經(jīng)表明，隨著癌癥率增力口，健康成年人中抗毒曲菌素抗體濃度隨年齡增加而增加，在高危家族中更是如此。在早期惡性腫瘤中發(fā)生的超過2倍或更高的抗體增加已用大小I-IOmm乳腺癌中97%的敏感性獨(dú)立地加以證實(shí)。顯示所述抗體優(yōu)先定位于體內(nèi)惡性細(xì)胞，在組織化學(xué)上，所述抗體不與正常細(xì)胞結(jié)合，但在體外選擇性地與轉(zhuǎn)化細(xì)胞結(jié)合(圖4a，圖4b)，并且在體外對所述轉(zhuǎn)化細(xì)胞有高細(xì)胞毒性(圖4c-f)。由于在這些實(shí)例中，同一抗體被幾種細(xì)胞類型即腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、造血細(xì)胞(白血病)和小細(xì)胞肺癌結(jié)合，再次證明惡性R印Iikin類別統(tǒng)一?？苟厩夭浑S良性增殖而增多，但是在體內(nèi)乳腺僅隨惡性轉(zhuǎn)化和復(fù)制而特異性增加，并且在消除惡性細(xì)胞后從升高值恢復(fù)至正常值(圖5)。已經(jīng)表明抗毒曲菌素抗體濃度與癌癥患者的存活定量相關(guān)，也就是說，抗體越多，則存活時(shí)間越長。綜上所述，這些結(jié)果表明，抗R印Iikin抗體可能是控制細(xì)胞轉(zhuǎn)化和復(fù)制機(jī)制的一部分。該免疫應(yīng)答的增加可以或者用合成R印Iikin作為疫苗主動控制復(fù)制，或者通過給予抗R印Iikin抗體或者通過引入非基于免疫的有機(jī)物例如糖、脂質(zhì)等被動控制復(fù)制，所述非基于免疫的有機(jī)物同樣設(shè)計(jì)用于特異性地靶向所述R印likin。對于生物體例如硅藻類浮游生物、口蹄疫病毒、番茄葉曲雙粒病毒組、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、HIV、流感病毒和惡性細(xì)胞，經(jīng)鑒定的組分Replikin可用作疫苗，并且也可以作為診斷目的的目標(biāo)?？梢酝ㄟ^篩選污染生物例如HIV特異性的R印Iikin存在，根據(jù)所述生物的污染，對例如采集供輸血用的血液進(jìn)行篩選。另夕卜，根據(jù)對特定致病生物例如炭疽特異性的R印Iikin結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選，從而診斷性檢測機(jī)體組織或環(huán)境中的所述生物體。所述Iteplikin序列結(jié)構(gòu)與復(fù)制功能相關(guān)。因而，無論本發(fā)明的R印Iikin是否可用來靶向含有例如用于診斷性鑒定、啟動復(fù)制或者抑制或攻擊復(fù)制的R印Iikin的序列，所述R印Iikin的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系是十分重要的。因而，當(dāng)所述R印Iikin的結(jié)構(gòu)可能是較大蛋白質(zhì)序列的一部分時(shí)，該序列可能先前已經(jīng)過鑒定，當(dāng)力圖誘導(dǎo)將會識別和結(jié)合所述R印Iikin片段的抗體從而使所述細(xì)胞破壞時(shí)，優(yōu)選僅使用所述特異性R印Iikin結(jié)構(gòu)。即使所述較大的蛋白質(zhì)序列可能本領(lǐng)域稱之為具有“復(fù)制相關(guān)功能”，但是使用較大蛋白質(zhì)的疫苗常常失敗或證明無效，即使它們含有一種或多種R印Iikin序列也是如此。雖然本發(fā)明不希望受理論的束縛，但是本文的研究表明，現(xiàn)有技術(shù)的疫苗是無效的，因?yàn)樗鼈兪腔谳^大蛋白質(zhì)序列的應(yīng)用。所述較大蛋白質(zhì)序列總是具有一個(gè)或多個(gè)表位(可以誘導(dǎo)特異性抗體形成的獨(dú)立抗原序列)；Replikin結(jié)構(gòu)通常包含這些潛在表位中的一個(gè)。所述較大蛋白質(zhì)內(nèi)其它表位的存在通過用優(yōu)先于所述R印Iikin抗原的無關(guān)抗原刺激“flooding”免疫系統(tǒng)，可以干擾抗所述R印Iikin抗體的適當(dāng)形成，參見例如Webster,R.G.，J.Immunol.，97(2)177-183(1966)；和Webster等，J.Infect.Dis.，13448-58，1976；Klenerman等，Nature394:421_422(1998)，關(guān)于眾所周知的現(xiàn)象“抗原性原罪(originalantigenicsin)”的論述)?？狗荝印Iikin表位的抗體的形成可以允許與所述細(xì)胞結(jié)合，但不一定導(dǎo)致細(xì)胞破壞。瘧疾蛋白C末端上結(jié)構(gòu)“誘餌”的存在是其它表位干擾有效抗R印Iikin抗體結(jié)合的該能力的另一方面，這是由于所述誘餌表位具有多個(gè)賴氨酸殘基而無組氨酸殘基所致。因此，誘餌表位可以結(jié)合抗R印Iikin抗體，但使所述抗體遠(yuǎn)離結(jié)合組氨酸的呼吸酶。本領(lǐng)域眾所周知的是，在針對“外源”蛋白的抗體產(chǎn)生過程中，所述蛋白首先被水解成較小的片段。通常，選擇含有大約6-10個(gè)氨基酸的片段用于抗體形成。因此，如果蛋白質(zhì)的水解不產(chǎn)生含有R印Iikin的片段，則將不會產(chǎn)生抗R印Iikin抗體。在該方面，有趣的是，Replikin含有相距6_10個(gè)氨基酸的賴氨酸殘基，由于已知賴氨酸殘基與膜結(jié)合。此外，Iteplikin序列含有至少一個(gè)組氨酸殘基。組氨酸通常參與與氧化還原中心的結(jié)合。因此，特異性識別R印Iikin序列的抗體具有更好使含R印Iikin的細(xì)胞失活或者破壞所述細(xì)胞的機(jī)會，正如用抗毒曲菌素抗體所觀察到的，所述抗體也許是已描述的最具細(xì)胞毒性的抗體，以皮克/細(xì)胞計(jì)活性。針對致病因子的特定蛋白抗原的疫苗在提供針對所述疾病的保護(hù)作用方面不十分有效(例如已開發(fā)針對VPl蛋白或VPl蛋白的大區(qū)段的口蹄疫疫苗)的其中一個(gè)原因，是因?yàn)橐恢睕]有產(chǎn)生抗R印Iikin的抗體。也就是說，或者較大蛋白質(zhì)片段中除R印Iikin以外的表位可以依照“抗原性原罪”的現(xiàn)象出現(xiàn)干擾，和/或因?yàn)檩^大蛋白質(zhì)序列被水解成較小的序列用以加工產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致已存在的任何R印Iikin結(jié)構(gòu)的完整性喪失，例如所述Replikin被切割成兩個(gè)和/或所述組氨酸殘基在水解加工中喪失。本研究表明，對于需生產(chǎn)的有效疫苗，所述R印Iikin序列而非其它表位，應(yīng)該作為疫苗使用。例如，本發(fā)明的疫苗可以用通過所述三點(diǎn)識別系統(tǒng)鑒定的R印Iikin肽中的任一個(gè)來產(chǎn)生。供流感疫苗用的特別優(yōu)選的肽包括已證明在1年或更長時(shí)間、優(yōu)選大約3年或更長時(shí)間內(nèi)是保守的、和/或相對于其它流感病毒株例如新出現(xiàn)的毒株的R印Iikin濃度而言，Replikin濃度增加最大的流感病毒株中存在的肽。R印Iikin濃度增加優(yōu)選在至少大約6個(gè)月至1年內(nèi)、優(yōu)選至少大約2年或更長時(shí)間內(nèi)、最優(yōu)選大約3年或更長時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)。在可供流感病毒疫苗用的所述優(yōu)選Iteplikin肽中是那些觀察在血凝素氨基酸序列中消失1年或更長時(shí)間后“重現(xiàn)”的replikin。將本發(fā)明的R印Iikin肽單獨(dú)地或以各種組合給予患者，優(yōu)選通過靜脈內(nèi)注射或肌內(nèi)注射，以便刺激所述患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗所述肽的抗體。一般而言，所述肽的劑量在約0.1μg-10mg、優(yōu)選約10μg-lmg、最優(yōu)選約50μg_500μg的范圍內(nèi)。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可以容易地確定需要產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答的劑量和給藥次數(shù)。ReplikinDNA或RNA可以具有用于診斷因感染病毒、細(xì)菌或其它編碼R印Iikin因子所患的疾病的多個(gè)用途。例如，可以將R印Iikin核苷酸序列用于活檢組織或血液的雜交測定例如DNA印跡分析或RNA印跡分析中，包括原位雜交測定，以診斷例如組織樣品或環(huán)境樣品中特定生物體的存在。本發(fā)明也考慮了試劑盒，所述試劑盒含有特異性抗特定感興趣病原體中存在的特定R印Iikin的抗體或者含有與特定R印Iikin特異性雜交的核酸分子(有義或反義)，任選地含有各種緩沖劑和/或診斷所需的試劑。包括其功能是抑制含有R印Iikin或識別子的mRNA的翻譯的反義RNA和DNA分子和核酶的寡核糖核苷酸序列也在本發(fā)明范圍內(nèi)。反義RNA和DNA分子及核酶均可以通過本領(lǐng)域的任何已知方法來制備?？梢詫⑺龇戳x分子摻入到用于傳遞至患者體內(nèi)的各種各樣的載體中。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可以容易地確定最佳的遞藥途徑，雖然，一般而言，靜脈內(nèi)或肌內(nèi)遞藥是常規(guī)途徑。劑量也是容易確定的。特別優(yōu)選的反義核酸分子是與在編碼流感病毒多肽的mRNA中所含有的R印Iikin序列互補(bǔ)的那些反義核酸分子，其中所述R印Iikin序列包含7個(gè)至約50個(gè)氨基酸而且包括(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。更優(yōu)選的是與編碼所述流感病毒血凝素蛋白的基因編碼鏈或mRNA中存在的R印Iikin互補(bǔ)的反義核酸分子，其中所述反義核酸分子與編碼已證明在6個(gè)月至1年或更長時(shí)間內(nèi)是保守的和/或存在于顯示相對于其它流感病毒株中R印Iikin濃度而言R印Iikin濃度增加的流感病毒株中的R印Iikin的核苷酸序列互補(bǔ)。Replikin濃度增加優(yōu)選在至少6個(gè)月內(nèi)、優(yōu)選大約1年內(nèi)、最優(yōu)選大約2年或者3年或更長時(shí)間內(nèi)發(fā)生。同樣，與編碼炭疽芽孢桿菌多肽的mRNA互補(bǔ)的mRNA互補(bǔ)的反義核酸分子包含一種r印Iikin序列，所述r印Iikin序列包含7個(gè)至約50個(gè)氨基酸而且包括(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。更優(yōu)選的是與編碼炭疽芽孢桿菌炭疽致死因子蛋白PX01-107肽的基因編碼鏈或mRNA互補(bǔ)的反義核酸分子，其中所述反義核酸分子與編碼以下的多肽的核苷酸序列互補(bǔ):SEQIDNO.9USEQIDNO.92,SEQIDNO.93,SEQIDNO.94、SEQIDNO.95、SEQIDNO.96、SEQIDNO.97或SEQIDNO.98。另一組優(yōu)選的反義核酸分子包括與編碼包含一種MPlikin序列的天花病毒多肽的mRNA互補(bǔ)的那些反義核酸分子，所述Mplikin序列包含7個(gè)至約50個(gè)氨基酸而且包括(1)至少一個(gè)賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基；(2)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(3)至少6%賴氨酸殘基。更優(yōu)選的是與編碼天花病毒表面抗原S前體蛋白的基因編碼鏈或mRNA互補(bǔ)的反義核酸分子，其中所述反義核酸分子與編碼以下的肽的核苷酸序列互補(bǔ)SEQIDNO.99、SEQIDN0.100、SEQIDNO.101、SEQIDNO.102或SEQIDNO.103。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，含有抗從接觸一種或多種R印Iikin的個(gè)體獲得的一種或多種R印Iikin的抗體的免疫血清，可以用來在另一個(gè)體或動物體內(nèi)誘導(dǎo)被動免疫?？梢詫⒚庖哐逋ㄟ^靜脈內(nèi)給予需要治療的患者。被動免疫也可通過給受體注射抗一種或多種R印Iikin的預(yù)先形成的抗體來實(shí)現(xiàn)。被動免疫可以用來給已接觸感染性生物的個(gè)體提供即時(shí)保護(hù)作用。給予免疫血清或預(yù)先形成的抗體是常規(guī)的，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可以容易地確定達(dá)到所需效應(yīng)所需的血清量或抗體量。在本發(fā)明的另一方面，用R印Iikin結(jié)構(gòu)增加生物體的復(fù)制。本發(fā)明證明，例如在流感病毒中，與流行相關(guān)的復(fù)制增加與增加的R印Iikin濃度相關(guān)。所述增加是由于1)前些年存在但此后消失1年或1年以上的特定MPlikin結(jié)構(gòu)的重新出現(xiàn)；和/或2)新型replikin組成的出現(xiàn)。另外，在瘧疾R印Iikin中，在一種蛋白質(zhì)中同一R印Iikin發(fā)生重復(fù).因此，本發(fā)明提供用于增加生物體復(fù)制的方法和組合物。例如，對給人類提供食物的重要作物例如水稻的生產(chǎn)，可以通過增加糧食作物的任何特定品系的濃度(Replikin數(shù)/100個(gè)氨基酸殘基)加以改進(jìn)。作為一個(gè)實(shí)例，在水稻的Oryzasativa品系中，觀察到從未成熟種子中分離的過氧化氫酶在所述蛋白的491個(gè)氨基酸序列中含有三種不同的R印likin。因此，通過應(yīng)用本領(lǐng)域眾所周知的重組基因克隆技術(shù)，可以增加R印Iikin結(jié)構(gòu)在生物體例如糧食作物中的濃度，這將會促進(jìn)所述生物體的復(fù)制增加。本發(fā)明也提供用于鑒定氨基酸序列或核酸序列中R印Iikin序列的方法。在開發(fā)的本發(fā)明三點(diǎn)識別方法時(shí)，對4000多種序列進(jìn)行可視掃描。然而，包含核苷酸序列和/或氨基酸序列的數(shù)據(jù)庫，也可用計(jì)算機(jī)根據(jù)滿足所述三點(diǎn)識別要求的序列的存在進(jìn)行掃描。也可以修改所述三點(diǎn)識別方法，以鑒定其它以共價(jià)鍵連接的有機(jī)分子的有用化合物，包括其它以共價(jià)鍵連接的氨基酸、核苷酸、糖類、脂質(zhì)或它們的組合。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，根據(jù)含有三個(gè)或更多個(gè)所需結(jié)構(gòu)特征的亞序列，對序列進(jìn)行篩選。在篩選由以共價(jià)鍵連接的氨基酸、脂質(zhì)或糖類組成的化合物的情況下，7個(gè)至約50個(gè)以共價(jià)鍵連接的單位的亞序列應(yīng)該含有(1)至少一個(gè)第一氨基酸、糖或脂質(zhì)殘基，與第二個(gè)所述第一氨基酸、糖或脂質(zhì)殘基相距7-10個(gè)殘基；(2)編碼至少一個(gè)第二氨基酸、脂質(zhì)或糖殘基；和(3)至少6%的所述第一氨基酸、糖或脂質(zhì)殘基。在篩選核苷酸序列的情況下，約21-150個(gè)核苷酸的亞序列應(yīng)該含有(1)至少一個(gè)編碼第一氨基酸的密碼子，與編碼所述第一氨基酸殘基的第二個(gè)密碼子相距18-30個(gè)核苷酸；(2)至少一個(gè)第二氨基酸殘基；且(3)編碼至少6%的所述第一氨基酸殘基。按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，可以用計(jì)算機(jī)進(jìn)行本文描述的方法。圖6是供本發(fā)明前述實(shí)施方案應(yīng)用的可利用的計(jì)算機(jī)簡圖。所述計(jì)算機(jī)可以包括處理器、輸入/輸出裝置和存儲可執(zhí)行程序指令的存儲器，所述可執(zhí)行程序指令代表前述實(shí)施方案的三點(diǎn)識別方法。所述存儲器可以包括靜態(tài)存儲器、易失性存儲器和/或非易失性存儲器。所述靜態(tài)存儲器通?？梢允且环N在磁存儲媒體、或電存儲媒體或光存儲媒體上提供的只讀存儲器(“ROM”)。所述易失性存儲器通?？梢允且环N隨機(jī)存取存儲器(“RAM”)并且可以集合成處理器內(nèi)的高速緩沖存儲器，或所述處理器外部作為分離的集成電路提供的高速緩沖存儲器。所述非易失性存儲器可以是一種電存儲媒體、磁存儲媒體或光存儲媒體。從蛋白質(zhì)組的觀點(diǎn)看，構(gòu)建基于所述新型神經(jīng)膠質(zhì)瘤肽序列的“三點(diǎn)識別”模板，直接導(dǎo)致鑒定出具有相關(guān)結(jié)構(gòu)和功能的橫跨整個(gè)生物界的一類蛋白質(zhì)。所述三點(diǎn)識別方法的操作類似于通過運(yùn)用“關(guān)鍵字”搜索的鑒定；但是不用關(guān)鍵字“kagVaflhkk”(SEQIDNO.1)的精確拼寫法，如在典型序列同源性搜索中或者在氨基酸的核苷酸說明中，使用由所述“三點(diǎn)識別”參數(shù)定界的關(guān)鍵字的抽象。雖然這種抽象定界來源于一種相對短的氨基酸，但是導(dǎo)致鑒定出一類具有由同一說明限定的結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。該特殊功能，在這種情況下，除結(jié)構(gòu)之外，轉(zhuǎn)化和復(fù)制，證明也可以由暴露的類別的成員共享，提示這些結(jié)構(gòu)和功能是相關(guān)的。因此，根據(jù)該新鑒定的、先前尚未描述過的短肽序列，將分子識別“語言”公式化。此外，免疫特異性由所述類別的不同成員共享，如在本文證明所述癌性R印Iikin—樣，提示B細(xì)胞及其產(chǎn)物抗體通過相似的識別語言識別Replikin。由于“三點(diǎn)識別”是一種詳細(xì)說明一類特殊的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)組方法，所以通過其它肽的三個(gè)或更多個(gè)不同的識別點(diǎn)同樣應(yīng)該提供對于其它蛋白質(zhì)組有用的信息。此外，所述“三點(diǎn)識別”方法適用于其它識別子，例如適用于生物脂多糖的TOLL“先天”識別。本文具體說明和描述了本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案。然而，人們將會認(rèn)識到，在不偏離本發(fā)明的精神和計(jì)劃范圍的情況下，上述內(nèi)容和在所附權(quán)利要求書范圍內(nèi)包括對本發(fā)明的各種修改和變化。實(shí)施例1_3]REPLIKIN的提取、分離和鑒定方法及應(yīng)用REPLIKINIF,、feiff或破壞含有REPLIKIN的生物體a)藻類以下藻類采自Bermuda水站，或者在當(dāng)天對其進(jìn)行提取，或者將其于在-20°C下冷凍，然后在第二天進(jìn)行提取。所述藻類在冷室(0-5°C)內(nèi)、在韋林氏攪切器中、以1克等份樣品在中性緩沖液例如IOOcc.0.005M磷酸緩沖液pH7(“磷酸緩沖液”)中勻漿15分鐘，以3000rpm離心，上清液通過蒸發(fā)濃縮，然后對冷磷酸緩沖液透析，得到大約15ml的體積。記錄該提取溶液的體積，取出一份等份樣品進(jìn)行蛋白質(zhì)分析，其余樣品進(jìn)行分級分離，以獲得PK范圍在1-4之間的蛋白質(zhì)級分。優(yōu)選的分級分離方法是如下的層析法將提取溶液在冷室(4°C)內(nèi)、在已經(jīng)用0.005M磷酸緩沖液平衡的DEAE纖維素(Cellex-D)柱2.5X11.Ocm上進(jìn)行分級分離。用以下溶液造成分步洗脫溶劑的改變?nèi)芤?-將4.04g.NaH2P04和0.5gNaH2P04溶于15升蒸餾水(0.005摩爾，pH7)中；溶液2-將8.57g.NaH2P04溶于2，480ml蒸餾水中；溶液3-將17.lg.NaH2P04溶于2480ml蒸餾水(0.05摩爾，pH4.7)中;溶液4-將59.65g.NaH2P04溶于2470ml蒸溜水(0.175摩爾)中；溶液5-將101.6g.NaH2P04溶于2455ml蒸餾水(pH4.3)中;溶液6-將340.2g.NaH2P04溶于2465ml蒸餾水(1.0摩爾，ρΗ4.1)中;溶液7-將283.63g.80%磷酸(H3P04)溶于2460ml蒸餾水(1.0摩爾，pH1.0)中。讓6-10ml體積的提取溶液通過所述柱子并且用溶液1覆蓋，連接300ml溶液1的貯液池，讓溶液1借助重力滴加到柱子上。收集3ml等分洗脫液，在OD280分析蛋白質(zhì)含量，直至所有需被溶液1除去的蛋白質(zhì)已從所述柱中除去。然后將溶液2上樣至柱子中，接著順序加入溶液3、4、5、6和7，直至所有可以用每種溶液除去的蛋白質(zhì)從所述柱中除去。將得自溶液7的流出液合并，對磷酸緩沖液透析，測定dialysand和透析液中的蛋白質(zhì)含量，通過凝膠電泳進(jìn)行分析。在溶液7中獲得分子量在3，000-25,000道爾頓之間的一個(gè)或兩個(gè)肽或蛋白質(zhì)條帶。例如藻類墨西哥蕨藻(Caulerpamexicana)、鈍形凹頂藻(Laurenciaobtura)>Cladophexaprolifera>^H1^(Sargassumnatans)(Caulerpaverticillata)、標(biāo)準(zhǔn)仙掌藻(Halimedatuna)和頭狀畫筆藻(Penicilloscapitatus)，在如上提取和處理之后，所有都證明在溶液7流出液中有在該分子量范圍內(nèi)無污染物的窄肽條帶。將這些溶液7蛋白質(zhì)或其洗脫帶水解，測定其氨基酸組成。如此獲得的、賴氨酸組成為6%或6%以上的肽是R印Iikin前體。然后測定這些R印Iikin肽前體的氨基酸序列，并且通過如在美國專利6，242，578B1中詳述的水解和質(zhì)譜法測定所述r印likin。滿足由所述“三點(diǎn)識別”方法限定的標(biāo)準(zhǔn)的那些肽被鑒定為R印likin。該方法也可以用來獲得酵母、細(xì)菌和任何植物的R印likin。b)病毒用與以上用于藻類的a)相同的提取和柱層析分離方法，分離和鑒定受病毒感染的細(xì)胞中的R印likin。c)腫瘤細(xì)胞體內(nèi)和體外組織培養(yǎng)用與以上用于藻類的a)相同的提取和柱層析分離方法，分離和鑒定腫瘤細(xì)胞中的R印likin。例如，從惡性腦腫瘤中分離的星形細(xì)胞膜抗原的R印likin前體、從組織培養(yǎng)物中的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤腫瘤細(xì)胞、組織培養(yǎng)物中的MCF7乳腺癌細(xì)胞和組織培養(yǎng)物中的P3J淋巴瘤細(xì)胞中分離的毒曲菌素(Aglyco10B)，每種如以上a)中所述進(jìn)行處理，得到賴氨酸含量分別為9.1%,6.7%,6.7%和6.5%的R印Iikin前體。如U.S.6，242，578B1的實(shí)施例10中所述方法，對AglycoIOB進(jìn)行水解和質(zhì)譜分析，得到氨基酸序列為ykagvafIhkkndiide即所述16聚體R印likin。實(shí)施例2作為R印Iikin診斷用途的一個(gè)實(shí)例AglycoIOB或所述16聚體R印liken可以用作抗原來捕獲血清中存在的其相應(yīng)抗體并且定量測定所述抗體的量，以用于診斷目的，如U.S.6，242，578B1的圖2、3、4和7中所示。作為生產(chǎn)連接R印likin的藥物以用于標(biāo)記、營養(yǎng)或破壞目的的一個(gè)實(shí)例將所述16聚體R印likin注射到兔子體內(nèi)，以產(chǎn)生抗所述16聚體R印likin的特異性抗體，示于U.S.6，242，578B1的實(shí)施例6及圖9A和圖9B中。作為用藥物標(biāo)記R印likin的一個(gè)實(shí)例用抗所述16聚體R印likin的抗體標(biāo)記含有該R印likin的特定細(xì)胞，示于U.S.6，242，578B1的圖5和實(shí)施例6中。作為用藥物破壞R印likin的一個(gè)實(shí)例用抗所述16聚體R印likin的抗體抑制或破壞含有該R印Iikin的特定細(xì)胞，示于U.S.6，242，578B1的圖6中。實(shí)施例3通過對序列進(jìn)行可視掃描或者通過運(yùn)用本文描述的、基于所述三點(diǎn)識別系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)程序，對流感病毒血凝素蛋白或神經(jīng)氨酸酶蛋白分離物的序列數(shù)據(jù)中R印likin的存在和濃度進(jìn)行分析。通過本領(lǐng)城已知的任何方法，例如通過對血凝素或神經(jīng)氨酸酶基因測序以及從其中衍生蛋白質(zhì)序列，獲得流感病毒分離株并且獲得流感血凝素和/或神經(jīng)氨酸酶蛋白的氨基酸序列。根據(jù)每種分離株中新型R印Iikin的存在、Replikin隨時(shí)間變化的保守性和R印Iikin的濃度，對序列進(jìn)行掃描。將R印Iikin序列和濃度與從較早(例如約6個(gè)月至約3年前)的分離株中獲得的氨基酸序列進(jìn)行比較，提供用來預(yù)測在即將來臨的流感季節(jié)最有可能引起流感的新變異株的數(shù)據(jù)，并且為季節(jié)性流感肽疫苗或基于核酸的疫苗提供根據(jù)。在約6個(gè)月至約3年或更長時(shí)間內(nèi)，觀察到給定流感病毒株中R印Iikin濃度增力口、特別是R印Iikin濃度逐步增加，是作為在將來流感流行或大流行可能病因的新變異株的預(yù)兆。產(chǎn)生基于在新變異株中觀察到的R印Iikin的肽疫苗或核酸型疫苗。新變異株被鑒定為具有在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)在血凝素和/或神經(jīng)氨酸酶序列中的Mplikiri序列濃度增加最高的流感病毒株。優(yōu)選所述肽疫苗或核酸疫苗基于或者包括觀察到在新變異株中是保守的任何R印Iikin序列。保守的Mplikiri最好是那些在血凝素或神經(jīng)氨酸酶蛋白序列中存在約2年、優(yōu)選更長時(shí)間的R印Iikin序列。所述疫苗可以包括在新變異株中鑒定的任何組合的R印Iikin序列。對于疫苗生產(chǎn)，通過任何方法，包括化學(xué)合成和分子生物學(xué)技術(shù)，包括克隆、在宿主細(xì)胞中表達(dá)和從其中純化，合成鑒定為可用于有效疫苗的一種或多種R印Iikin肽。最好將所述肽以確定為誘導(dǎo)治療性抗體反應(yīng)的量與藥學(xué)上可接受的載體混合。一般而言，劑量為約0.1μg至約IOmg0最好在“流感季節(jié)”來臨之前，將所述流感疫苗給予其需要患者。流感季節(jié)一般發(fā)生在每年10月下旬且持續(xù)到翌年4月下旬。然而，所述疫苗可以在每年的任何時(shí)間給予。所述流感疫苗最好每年給予一次，并且基于觀察到在流感病毒新變異株中存在的、優(yōu)選保守的R印Iikin序列。在流感疫苗中包括的另一優(yōu)選R印Iikin是證明在流感病毒株中消失1年或更長時(shí)間后重新出現(xiàn)的R印likin。實(shí)施例4通過對序列進(jìn)行可視掃描或者通過運(yùn)用本文描述的基于所述三點(diǎn)識別系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)程序，對惡性瘧原蟲抗原分離物序列數(shù)據(jù)中R印Iikin的存在和濃度進(jìn)行分析。通過本領(lǐng)域已知的任何方法，例如通過對基因測序以及從其中衍生蛋白質(zhì)序列，獲得惡性瘧原蟲的分離株并且獲得所述蛋白的氨基酸序列。根據(jù)每種分離株中R印Iikin的存在、Iteplikin隨時(shí)間變化的保守性和R印Iikin的濃度，對序列進(jìn)行掃描。該信息為制備抗瘧疾肽疫苗或核酸型疫苗提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。產(chǎn)生基于在引起瘧疾的生物體中觀察到的R印Iikin的肽疫苗或核酸型疫苗。優(yōu)選所述肽疫苗或核酸疫苗基于或者包括觀察到在所述生物表面抗原上存在的任何Replikin序列。所述疫苗可以包括引起瘧疾的株系中鑒定的任何組合的R印Iikin序列。對于疫苗生產(chǎn)，通過任何方法，包括化學(xué)合成和分子生物學(xué)技術(shù)，包括克隆、在宿主細(xì)胞中表達(dá)和從其中純化，合成鑒定為可用于有效疫苗的一種或多種R印Iikin肽。最好將所述肽以確定為誘導(dǎo)治療性抗體反應(yīng)的量與藥學(xué)上可接受的載體混合。一般而言，劑量為約0.1μg至約IOmg0所述瘧疾疫苗最好在每年的任何時(shí)間、特別是到熱帶環(huán)境旅行之前給予其需要患者ο序列表<110>B0G0CH,SAMUELB0G0CH，ELENORES.<120>REPLIKIN肽及使用方法<130>09425-46976<140><141><150>60/303,396<151>2001-07-09<150>60/278,761<151>2001-03-27<150>09/146,755<151>1998-09-04<150>09/817,144<151>2001-03-27<150)08/198,139<151>1994-02-17<160>535<170>PatentIn2.1<210>1<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述合成神經(jīng)膠質(zhì)瘤Mplikin<400>1LysAlaGlyValAlaPheLeuHisLysLys1510<210>2<211>13<212>PRT<213>酉良胃―(Saccharomycescerevisiae)<400>2HisSerlieLysArgGluLeuGlylieliePheAspLys1510<210>3<211>10<212>PRT<213>Geminivinisvirus<400>3HisLysGlnLyslieValAlaProValLys1510<210>4<211>16<212>PRT<213>未知生物體<220><223>未知生物體的描述病毒識別子<400>4TyrLysAlaGlyValAlaPheLeuHisLysLysAsnAsplieAspGlu151015<210>5<211>10<212>PRT<213>1型人免疫缺陷病毒<400>5LysCysPheAsnCysGlyLysGluGlyHis1510<210>6<211>11<212>PRT<213>1型人免疫缺陷病毒<400>6LysValTyrLeuAlaTrpValProAlaHisLys1510<210>7<211>10<212>PRT<213>2型人免疫缺陷病毒<400>7LysCysTrpAsnCysGlyLysGluGlyHis1510<210>8<211>11<212>PRT<213>玉米紋條病毒(Maizestreakvirus)<400>8LysTyrlieValCysAlaArgGluAlaHisLys1510<210>9<211>17<212>PRT<213>玉米紋條病毒<400>9LysGluLysLysProSerLysAspGlulieMetArgAsplielieSer151015His<210>10<211>9<212>PRT<213>金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)<400>10LysLysGluLysThrThrHisAsnLys15<210>11<211>10<212>PRT<213>牛皰疹病毒4<400>11HisLyslieAsnlieThrAsnGlyGlnLys1510<210>12<211>10<212>PRT<213>Meleagridherpesvirus1<400>12HisLysAspLeuTyrArgLeuLeuMetLys1510<210>13<211>15<212>PRT<213>未知生物體<220><223>未知生物體的描述病毒識別子<400>13LysPheArglieAsnAlaLysAsnTyrPheLeuThrTyrProHis151015<210>14<211>19<212>PRT<213>未知生物體<220><223>未知生物體的描述病毒識別子<400>14LysAsnLeuGluThrProValAsnLysLeuPhelieArglieCysArg151015GluPheHis<210>15<211>14<212>PRT<213>未知生物體<220><223>未知生物體的描述病毒識別子<400>15HisProAsnlieGlnAlaAlaLysSerSerThrAspValLys1510<210>16<211>19<212>PRT<213>未知生物體<220><223>未知生物體的描述病毒識別子<400>16LysSerSerThrAspValLysAlaTyrMetAspLysAspGlyAspVal151015LeuAspHis<210>17<211>21<212>PRT<213>未知生物體<220><223>未知生物體的描述病毒識別子<400>17LysAlaSerAlaLeuAsnlieLeuArgGluLysAlaProLysAspPhe151015ValLeuGlnPheHis20<210>18<211>13<212>PRT<213>丙型肝炎病毒<400>18HisTyrProProLysProGlyCyslieValProAlaLys1510<210>19<211>4<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>19TyrLysAlaGly1<210>20<211>6<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>20TyrLysAlaGlyValAla15<210>21<211>7<212>PRT<213>A(Homosapiens)<400>21TyrLysAlaGlyValAlaPhe15<210>22<211>7<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>22TyrLysAlaGlyValAlaPhe15<210>23<211>9<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>23AlaGlyValAlaPheHisLysLysAsn15<210>24<211>4<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>24GlyValAlaPhe1<210>25<211>3<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>25ValAlaPhe1<210>26<211>7<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>26ValAlaPheLeuHisLysLys15<210>27<211>7<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>27ValAlaPheLeuHisLysLys15<210>28<211>9<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>28ValAlaPheLeuHisLysLysAsnAsp15<210>29<211>8<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>29ValAlaPheHisLysLysAsnAsp15<210>30<211>4<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>30AlaPheLeuHis1<210>31<211>8<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>31HisLysLysAsnAsplieAspGlu15<210>32<211>6<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>32LysLysAsnAsplieAsp15<210>33<211>6<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>33LysAsnAsplieAspGlu15<210>34<211>8<212>PRT<213>Caldopheraprolifera<400>34LysAlaSerLysPheThrLysHis15<210>35<211>12<212>PRT<213>Isolepisprolifera<400>35LysAlaGlnAlaGluThrGlyGlulieLysGlyHis1510<210>36<211>10<212>PRT<213>粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)<400>36LysSerPheLysTyrProLysLysHisLys1510<210>37<211>10<212>PRT<213>稻(Oryzasativa)<400>37LysLysAlaTyrGlyAsnGluLeuHisLys1510<210>38<211>9<212>PRT<213>馬爾內(nèi)菲青霉(Penicilliummarneffei)<400>38LysValAsplieValThrHisGlnLys15<210>39<211>12<212>PRT<213>Diseuladcstructiva<400>39LysLeuGluGluAspAlaAlaTyrHisArgLysLys1510<210>40<211>17<212>PRT<213>0phiostomanovo-ulmi<400>40LysVallieLeuProLeuArgGlyAsnlieLysGlyliePhePheLys151015His<210>41<211>11<212>PRT<213>侵襲性內(nèi)阿米巴(Entamoebainvadens)<400>41LysLeulieLeuLysGlyAspLeuAsnLysHis1510<210>42<211>8<212>PRT<213>幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)<400>42LysSerValHisAlaPheLeuLys15<210>43<211>9<212>PRT<213>Mycoplasmapulmonis<400>43LysValHisPhePheGlnLeuLysLys15<210>44<211>9<212>PRT<213>擬南芥(Arabidopsisthaliana)<400>44LysAspHisAspPheAspGlyAspLys15<210>45<211>11<212>PRT<213>擬南芥(Arabidopsisthaliana)<400>45LysMetLysGlyLeuLysGlnLysLysAlaHis1510<210>46<211>12<212>PRT<213>擬南芥(Arabidopsisthaliana)<400>46LysGluLeuSerSerThrThrGlnGluLysSerHis1510<210>47<211>9<212>PRT<213>貓免疫缺陷病毒<400>47HisLeuLysAspTyrLysLeuValLys15<210>48<211>7<212>PRT<213>勞斯肉瘤病毒<400>48LysLysLeuArgHisGluLys15<210>49<211>7<212>PRT<213>禽肉瘤病毒<400>49LysLysLeuArgHisAspLys15<210>50<211>7<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>50LysLysLeuArgHisAspLys15<210>51<211>7<212>PRT<213>禽肉瘤病毒<400>51LysLysLeuArgHisGluLys15<210>52<211>7<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>52LysLysLeuArgHisGluLys15<210>53<211>8<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>53LysGlnAlaHisGluLeuAlaLys15<210>54<211>8<212>PRT<213>多瘤病毒<400>54LysThrHisArgPheSerLysHis15<210>55<211>8<212>PRT<213>辛德畢斯病毒<400>55LysAsnLeuHisGluLyslieLys15<210>56<211>9<212>PRT<213>71型人乳頭瘤病毒<400>56LysHisArgProLeuLeuGlnLeuLys15<210>57<211>7<212>PRT<213>禽腦脊髓炎病毒<400>57LysSerProAsnHisValLys15<210>58<211>8<212>PRT<213>貓肉瘤病毒<400>58LysAsnlieHisLeuGluLysLys15<210>59<211>8<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>59LysAsnlieHisLeuGluLysLys15<210>60<211>10<212>PRT<213>多瘤病毒<400>60LysProHisLeuAlaGlnSerLeuGluLys1510<210>61<211>9<212>PRT<213>多瘤病毒<400>61LysGlnHisArgGluLeuLysAspLys15<210>62<211>9<212>PRT<213>多瘤病毒<400>62LysGlnHisArgGluLeuLysAspLys15<210>63<211>12<212>PRT<213>鼠類白血病病毒<400>63LysValProValLeulieSerProThrLeuLysHis1510<210>64<211>13<212>PRT<213>2型人嗜T淋巴細(xì)胞病毒<400>64LysSerLeuLeuLeuGluValAspLysAsplieSerHis1510<210>65<211>13<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>65LysAlaGlylieThrlieMetValLysArgGluTyrHis1510<210>66<211>8<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>66LysSerGlyLysHisLeuGlyLys15<210>67<211>9<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>67LysArgArgGluGlnLeuLysHisLys15<210>68<211>10<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>68LysSerPheGluVallieLysVallieHis1510<210>69<211>8<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>69LysLysLysHisThrValLysLys15<210>70<211>9<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>70LysAlaGlnLysAspHisLeuSerLys15<210>71<211>10<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>71HisLeuLysArgValLysAspLeuLysLys1510<210>72<211>11<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>72LysTyrGlySerProLysHisArgLeulieLys1510<210>73<211>13<212>PRT<213>II型乳頭瘤病癥(Papillomavirustype11)<400>73LysLeuLysHislieLeuGlyLysAlaArgPhelieLys1510<210>74<211>12<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>74LysGlyAspHisValLysHisTyrLyslieArgLys1510<210>75<211>13<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>75LysGluLysLeuArgAspValMetValAspArgHisLys1510<210>76<211>15<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>76LysLeuGlnAlaArgGlnGlnGlnLeuLeuLysLyslieGluHis151015<210>77<211>14<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>77LysLysGlyAsnArgValSerProThrMetLysValThrHis1510<210>78<211>9<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>78LysGlulieProLeuHisPheArgLys15<210>79<211>8<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>79LysLysLysProHislieLysLys15<210>80<211>9<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>80LysThrArgHisAspProLeuAlaLys15<210>81<211>10<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>81LysHisHisProLysAspAsnLeulieLys1510<210>82<211>10<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>82LysHisLysArgLysLysPheArgGlnLys1510<210>83<211>10<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>83LysAlaGlyValAlaPheLeuHisLysLys1510<210>84<211>10<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>8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spTyrHis202530ThrLeuAsnValHis35<210>520<211>34<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>520LysThrGlnlieAsnLysThrLysTyrGluArgGlyAspVallieIle151015AspAsnThrGlulieGlnLyslielieArgAspTyrHisThrLeuAsn202530ValHis<210>521<211>32<212>PRT<213>惡性皰原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>521HislieMetLeuLysSerGlnMetTyrThrAsnGluGlyAsnLysSer151015CysGluCysSerTyrLysLysLysSerSerSerSerAsnLysValHis202530<210>522<211>28<212>PRT<213>惡性皰原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>522LysSerGlnMetTyrThrAsnGluGlyAsnLysSerCysGluCysSer151015TyrLysLysLysSerSerSerSerAsnLysValHis2025[5177[5178[5179[5180[5181[5182[5183[5184[5185[5186[5187[5188[5189[5190[5191[5192[5193[5194[5195[5196[5197[5198[5199[5200[5201[5202[5203[5204[5205[5206[5207[5208[5209[5210[5211[5212[5213[5214[5215<210>523<211>18<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>523LysSerCysGluCysSerTyrLysLysLysSerSerSerSerAsnLys151015ValHis<210>524<211>11<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>524LysLysLysSerSerSerSerAsnLysValHis1510<210>525<211>10<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>525LysLysSerSerSerSerAsnLysValHis1510<210>526<211>9<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>526LysSerSerSerSerAsnLysValHis15<210>527<211>30<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>527HislieMetLeuLysSerGinMetTyrThrAsnGluGlyAsnLysSer151015CysGluCysSerTyrLysLysLysSerSerSerSerAsnLys202530<210>528[5216]<211>24[5217]<212>PRT<213>惡性皰原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>528HislieMetLeuLysSerGinMetTyrThrAsnGluGlyAsnLysSer151015CysGluCysSerTyrLysLysLys20<210>529<211>23<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>529HislieMetLeuLysSerGinMetTyrThrAsnGluGlyAsnLysSer151015CysGluCysSerTyrLysLys20<210>530<211>22<212>PRT<213>惡性皰原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>530HislieMetLeuLysSerGinMetTyrThrAsnGluGlyAsnLysSer151015CysGluCysSerTyrLys20<210>531<211>36<212>PRT<213>惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)<400>531HisAsnAsnHisAsnlieGinlieTyrLysAspLysArglieAsnPhe151015MetAsnProHisLysValMetTyrHisAspAsnMetSerLysAsnGlu202530ArgThrGluLys35<210>532<211>30[5255]<212>PRT[5256]<213>惡性瘧原蟲(Plasmodium[5257]<400>532[5258]HisAsnAsnHisAsnlieGin[5259]15[5260]MetAsnProHisLysValMet[5261]20[5262]<210>533[5263]<211>21[5264]<212>PRT[5265]<213>惡性瘧原蟲(Plasmodium[5266]<400>533[5267]HisAsnAsnHisAsnlieGin[5268]15[5269]MetAsnProHisLys[5270]20[5271]<210>534[5272]<211>17[5273]<212>PRT[5274]<213>惡性瘧原蟲(Plasmodium[5275]<400>534[5276]HisLysValMetTyrHisAsp[5277]15[5278]Lys[5279]<210>535[5280]<211>11[5281]<212>PRT[5282]<213>惡性瘧原蟲(Plasmodium[5283]<400>535[5284]HisLysValMetTyrHisAsp[5285]15falciparum)lieTyrLysAspLysArglieAsnPhe1015TyrHisAspAsnMetSerLys2530falciparum)lieTyrLysAspLysArglieAsnPhe1015falciparum)AsnMetSerLysAsnGluArgThrGlu1015falciparum)AsnMetSerLys10權(quán)利要求一種分離或合成的流感病毒肽，其中所述肽由7個(gè)至50個(gè)氨基酸組成，并且由包含下列氨基酸殘基的基序組成(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6％賴氨酸殘基。2.一種抗體，所述抗體與權(quán)利要求1的流感病毒肽序列特異性結(jié)合。3.權(quán)利要求2的抗體，其中所述抗體與流感病毒新變異株中存在的流感病毒肽特異性結(jié)合。4.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中所述抗體混合物中的每種抗體與權(quán)利要求1的肽的流感病毒肽序列特異性結(jié)合。5.權(quán)利要求4的抗體混合物，其中所述多種抗體分別與流感病毒新變異株中存在的流感病毒肽序列獨(dú)立地特異性結(jié)合。6.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的抗體及藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。7.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求4或5的抗體混合物及藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。8.一種反義核酸分子，所述反義核酸分子與流感病毒血凝素R印likinmRNA序列互補(bǔ)，所述R印likinmRNA序列編碼權(quán)利要求1的流感病毒肽。9.一種反義核酸分子，所述反義核酸分子與編碼流感病毒血凝素的基因編碼鏈或mRNA互補(bǔ)，其中所述反義核酸分子與流感病毒新變異株中存在的核苷酸序列互補(bǔ)，其中所述流感病毒新變異株在其血凝素和/或神經(jīng)氨酸酶蛋白序列中的權(quán)利要求1的肽序列濃度，在至少約6個(gè)月內(nèi)要比其它流感病毒株高。10.至少一種權(quán)利要求1的分離或合成的流感病毒肽在制備用于刺激受試者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗流感病毒的抗體的藥物中的用途。11.權(quán)利要求10的用途，其中所述至少一種流感病毒肽存在于流感病毒血凝素蛋白中。12.權(quán)利要求10的用途，其中所述至少一種流感病毒肽中的至少一種在流感病毒新變異株中在包括當(dāng)年在內(nèi)的至少連續(xù)2年是保守的。13.一種選擇用于在流感病毒疫苗中包含的流感病毒肽的方法，所述方法包括(1)獲得多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株，(2)分析所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素氨基酸序列中權(quán)利要求1的肽序列的存在情況和濃度，(3)將所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素氨基酸序列中權(quán)利要求1的肽序列的濃度與至少一個(gè)較早時(shí)期內(nèi)觀測到的每種毒株的血凝素氨基酸序列中權(quán)利要求1的肽序列的濃度進(jìn)行比較，以提供至少兩個(gè)時(shí)期的權(quán)利要求1的肽序列濃度，所述至少一個(gè)較早時(shí)期是在步驟(1)之前約6個(gè)月至約3年內(nèi)，(4)鑒定權(quán)利要求1的肽序列在至少所述兩個(gè)時(shí)期內(nèi)濃度增加最高的流感病毒株，(5)選擇至少一種在步驟(4)中鑒定的流感病毒肽的病毒株中存在的權(quán)利要求1的肽序列，作為在流感病毒疫苗包含的分離的肽。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述權(quán)利要求1的肽序列在所述至少兩個(gè)時(shí)期內(nèi)在權(quán)利要求1的肽序列濃度增加最高的流感病毒株中，在至少連續(xù)約2年內(nèi)是保守的。15.權(quán)利要求13的方法，其中在步驟(5)中選擇多種權(quán)利要求1的肽序列。16.一種制備流感病毒疫苗的方法，所述方法包括(1)鑒定流感病毒株的新變異株，其中所述流感病毒株的新變異株在其血凝素和/或神經(jīng)氨酸酶蛋白序列中權(quán)利要求1的肽序列濃度增加，在至少約6個(gè)月內(nèi)要比其它流感病毒株高，(2)選擇在所述新變異株中存在的至少一種權(quán)利要求1的肽序列作為肽模板，用于生產(chǎn)流感病毒疫苗，(3)合成包含在步驟(2)中選擇的至少一種權(quán)利要求1的肽序列的氨基酸序列的肽，(4)將治療有效量的步驟(3)的肽與藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑混合。17.權(quán)利要求16的方法，其中在步驟(2)中選擇的至少一種權(quán)利要求1的肽序列在流感病毒血凝素序列中在包括當(dāng)年在內(nèi)的至少連續(xù)2年是保守的。18.—種鑒定流感病毒新變異株的方法，所述方法包括(1)獲得多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株，(2)分析所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素氨基酸序列中權(quán)利要求1的肽序列的存在情況和濃度，(3)將所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素氨基酸序列中權(quán)利要求1的肽序列的濃度與至少一個(gè)較早時(shí)期內(nèi)在每種所述毒株的血凝素氨基酸序列中觀測到的權(quán)利要求1的肽序列的濃度進(jìn)行比較，以提供至少兩個(gè)時(shí)期的權(quán)利要求1的肽序列濃度，所述至少一個(gè)較早時(shí)期是在步驟(1)之前約6個(gè)月至約3年內(nèi)，(4)鑒定權(quán)利要求1的肽序列在至少兩個(gè)時(shí)期內(nèi)濃度增加最高的流感病毒株作為流感病毒的新變異株。19.一種流感病毒疫苗，所述流感病毒疫苗包含流感病毒新變異株血凝素蛋白中存在的至少一種權(quán)利要求1的分離的肽序列及藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑，其中所述流感病毒的新變異株用權(quán)利要求18的方法進(jìn)行鑒定。20.權(quán)利要求19的流感病毒疫苗，其中所述疫苗包含多種權(quán)利要求1的分離的肽序列。21.權(quán)利要求19的疫苗，其中所述至少一種權(quán)利要求1的分離的肽序列在所述新變異株中至少連續(xù)2年是保守的。22.流感病毒新變異株血凝素蛋白中存在的至少一種權(quán)利要求1的分離的肽序列在制備用于預(yù)防或治療流感病毒感染的的疫苗中的用途，其中所述流感病毒的新變異株用權(quán)利要求18的方法進(jìn)行鑒定。23.權(quán)利要求22的用途，其中所述疫苗用于在流感季節(jié)來臨之前預(yù)防或治療流感病毒感染。24.權(quán)利要求22的用途，所述疫苗制備用于與抗病毒藥一起使用。25.權(quán)利要求24的用途，其中所述抗病毒藥是更昔洛韋。26.權(quán)利要求22的用途，其中所述疫苗包含在所述新變異株中至少1年一直是保守的權(quán)利要求1的肽，并且所述流感病毒的新變異株用權(quán)利要求18的方法進(jìn)行鑒定。27.一種瘧疾疫苗，所述瘧疾疫苗包含至少一種分離或合成的惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)肽和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述肽由7個(gè)至50個(gè)氨基酸組成，并且由包含下列氨基酸殘基的基序組成(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基。28.權(quán)利要求27的疫苗，所述疫苗包含多種所述分離或合成的惡性瘧原蟲肽。29.權(quán)利要求28的疫苗，其中至少一種分離或合成的惡性瘧原蟲肽包含至少兩個(gè)所述基序，其中所述至少兩個(gè)基序相互重疊，致使所述至少兩個(gè)基序在所述至少兩個(gè)基序的所述每個(gè)基序內(nèi)都共享至少一個(gè)氨基酸殘基。30.權(quán)利要求27的疫苗，其中所述至少一種分離或合成的惡性瘧原蟲肽存在于惡性瘧原蟲裂殖子表面或寄生泡內(nèi)。31.一種分離或合成的惡性瘧原蟲肽，其中所述肽由7個(gè)至50個(gè)氨基酸組成，并且由包含下列氨基酸殘基的基序組成(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基。32.權(quán)利要求31的肽，其中所述肽包含至少兩個(gè)所述基序，其中所述至少兩個(gè)基序相互重疊，致使所述至少兩個(gè)基序在所述至少兩個(gè)基序的所述每個(gè)基序內(nèi)都共享至少一個(gè)氨基酸殘基。33.一種抗體，所述抗體與權(quán)利要求31的惡性瘧原蟲肽序列特異性結(jié)合。34.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中所述多種抗體中的每種抗體與權(quán)利要求31的惡性瘧原蟲肽序列特異性結(jié)合。35.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求33的抗體或權(quán)利要求34的抗體混合物和藥用成分。36.至少一種權(quán)利要求31的惡性瘧原蟲肽在制備用于刺激受試者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗惡性瘧原蟲的抗體的藥物中的用途。37.權(quán)利要求36的用途，其中所述至少一種惡性瘧原蟲肽位于惡性瘧原蟲裂殖子表面或寄生泡內(nèi)。38.至少一種權(quán)利要求31的惡性瘧原蟲肽在制備用于預(yù)防或治療瘧疾的疫苗中的用途。39.編碼權(quán)利要求1的流感病毒肽的核酸序列在制備用于檢測生物體樣品或環(huán)境樣品中污染生物體存在的試劑盒中的用途。40.權(quán)利要求39的用途，其中所述生物體樣品是血液。41.一種增加植物復(fù)制速率的方法，所述方法包括用編碼至少一種分離或合成的肽的核酸序列轉(zhuǎn)化所述植物中編碼具有復(fù)制功能的酶的基因，其中所述分離或合成的肽由7個(gè)至50個(gè)氨基酸組成，并且由包含下列氨基酸殘基的基序組成(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基。42.權(quán)利要求41的方法，其中所述植物是食用植物。43.權(quán)利要求41的方法，其中所述植物是水稻植物。44.一種分離或合成的炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)肽，其中所述肽由7個(gè)至50個(gè)氨基酸組成，并且由包含下列氨基酸殘基的基序組成(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基。45.權(quán)利要求44的肽，其中所述肽由SEQIDNO.91所示的氨基酸序列組成。46.權(quán)利要求44的肽，其中所述肽由SEQIDNO.92所示的氨基酸序列組成。47.權(quán)利要求44的肽，其中所述肽由SEQIDNO.93所示的氨基酸序列組成。48.權(quán)利要求44的肽，其中所述肽由SEQIDNO.94所示的氨基酸序列組成。49.權(quán)利要求44的肽，其中所述肽由SEQIDNO.95所示的氨基酸序列組成。50.權(quán)利要求45的肽，其中所述肽由SEQIDNO.96所示的氨基酸序列組成。51.權(quán)利要求44的肽，其中所述肽由SEQIDNO.97所示的氨基酸序列組成。52.權(quán)利要求44的肽，其中所述肽由SEQIDNO.98所示的氨基酸序列組成。53.一種分離的或合成的天花病毒肽，其中所述肽由7個(gè)至50個(gè)氨基酸組成，并且由包含下列氨基酸殘基的基序組成(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基。54.權(quán)利要求53的肽，其中所述肽由SEQIDNO.99所示的氨基酸序列組成。55.權(quán)利要求53的肽，其中所述肽由SEQIDNO.100所示的氨基酸序列組成。56.權(quán)利要求53的肽，其中所述肽由SEQIDNO.101所示的氨基酸序列組成。57.權(quán)利要求53的肽，其中所述肽由SEQIDNO.102所示的氨基酸序列組成。58.權(quán)利要求53的肽，其中所述肽由SEQIDNO.103所示的氨基酸序列組成。59.一種抗體，所述抗體與權(quán)利要求44的炭疽芽孢桿菌肽特異性結(jié)合。60.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中每種所述抗體與權(quán)利要求44的炭疽芽孢桿菌肽特異性結(jié)合。61.一種抗體，所述抗體與權(quán)利要求53的天花病毒肽特異性結(jié)合。62.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中每種所述抗體與權(quán)利要求53的天花病毒肽特異性結(jié)合。63.至少一種權(quán)利要求44的炭疽芽孢桿菌肽在制備用于刺激受試者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗炭疽芽孢桿菌的抗體的藥物中的用途。64.權(quán)利要求63的用途，其中所述炭疽芽孢桿菌肽選自以下的肽SEQIDNO.91、SEQIDNO.92,SEQIDNO.93,SEQIDNO.94,SEQIDNO.95,SEQIDNO.96,SEQIDNO.97,SEQIDNO.98和它們的組合物。65.至少一種權(quán)利要求54的天花病毒肽在制備用于刺激受試者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗天花病毒的抗體的藥物中的用途。66.權(quán)利要求65的用途，其中所述至少一種肽選自SEQIDNO.99、SEQIDNO.100,SEQIDNO.101、SEQIDNO.102、SEQIDNO.103和它們的組合物。67.一種反義核酸分子，所述反義核酸分子與編碼權(quán)利要求44的炭疽芽孢桿菌多肽的mRNA互補(bǔ)。68.一種反義核酸分子，所述反義核酸分子與編碼權(quán)利要求44的炭疽芽孢桿菌肽的基因編碼鏈或mRNA互補(bǔ)，其中所述肽是從炭疽芽孢桿菌炭疽致死因子蛋白PX01-107肽中分離出來的，其中所述反義核酸分子與編碼下述肽的核苷酸序列互補(bǔ)SEQIDNO.91、SEQIDNO.92、SEQIDNO.93、SEQIDNO.94、SEQIDNO.95、SEQIDNO.96、SEQIDNO.97或SEQIDNO.98。69.一種反義核酸分子，所述反義核酸分子與編碼權(quán)利要求53的天花病毒多肽的mRNA互補(bǔ)。70.一種反義核酸分子，所述反義核酸分子與編碼天花病毒表面抗原S前體蛋白的基因編碼鏈或mRNA互補(bǔ)，其中所述反義核酸分子與編碼權(quán)利要求53的肽的核苷酸序列互補(bǔ)，其中所述肽包含SEQIDNO.99、SEQIDNO.100、SEQIDNO.101、SEQIDNO.102或SEQIDNO.103。71.一種分離或合成的由7個(gè)至50個(gè)氨基酸組成的非人類肽，其中所述肽由包含下列氨基酸殘基的基序組成(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基，其中所述非人類肽不是人免疫缺陷病毒肽，也不是沙粒病毒肽。72.權(quán)利要求71的肽，其中所述肽是識別子。73.權(quán)利要求71的肽，其中所述肽是病毒肽。74.一種抗體，所述抗體與權(quán)利要求71的肽特異性結(jié)合。75.—種包含多種抗體的抗體混合物，其中每種所述抗體與權(quán)利要求71的肽序列特異性結(jié)合。76.一種分離的肽，所述肽選自具有由SEQIDNO.1-SEQIDNO.90中任一種組成的氨基酸序列的肽。77.一種鑒定含有replikin序列的蛋白或肽的方法，所述方法包括掃描所述蛋白或肽的氨基酸序列中是否有由7-50個(gè)氨基酸組成并且由包含下列氨基酸殘基的基序組成的亞序列(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基。78.權(quán)利要求77的方法，其中對所述氨基酸序列進(jìn)行可視掃描。79.權(quán)利要求77的方法，其中用計(jì)算機(jī)對所述氨基酸序列進(jìn)行所述掃描。80.一種鑒定含有replikin序列的核苷酸序列的方法，所述方法包括掃描所述核苷酸序列中是否有由21-150個(gè)核苷酸組成并且由包含編碼下列氨基酸殘基的密碼子的基序組成的亞序列(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距18-30個(gè)核苷酸的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%的賴氨酸殘基。81.權(quán)利要求80的方法，其中所述亞序列符合蛋白或肽的編碼序列讀框。82.權(quán)利要求80的方法，其中用計(jì)算機(jī)對所述核苷酸序列進(jìn)行所述掃描。83.權(quán)利要求80的方法，其中對所述核苷酸序列進(jìn)行可視掃描。84.一種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上存儲有當(dāng)計(jì)算機(jī)執(zhí)行時(shí)可使所述計(jì)算機(jī)按照下述方法鑒定出編碼replikin的核苷酸序列的指令對于核苷酸序列數(shù)據(jù)庫，掃描所述核苷酸序列中是否有含有r印likin序列、由21-150個(gè)核苷酸組成并且由包含編碼下列氨基酸殘基的密碼子的基序組成的核苷酸序列(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距18-30個(gè)核苷酸的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基。85.一種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上存儲有當(dāng)計(jì)算機(jī)執(zhí)行時(shí)可使所述計(jì)算機(jī)按照下述方法鑒定出含有replikin序列的蛋白質(zhì)或肽的指令對于蛋白質(zhì)序列或肽序列數(shù)據(jù)庫，掃描所述蛋白質(zhì)序列或肽序列中是否有由7-50個(gè)氨基酸組成并且由包含下列氨基酸殘基的基序組成的r印likin序列(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)氨基酸的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基。86.至少一種權(quán)利要求71的肽在制備用于刺激受試者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性結(jié)合權(quán)利要求71的肽的抗體的藥物中的用途。87.至少一種特異性針對權(quán)利要求71的肽的非免疫型有機(jī)藥物在制備用于刺激受試者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性結(jié)合權(quán)利要求71的肽的抗體的藥物中的用途。88.權(quán)利要求87的用途，其中所述有機(jī)藥物是核酸。89.權(quán)利要求88的用途，其中所述核酸為反義構(gòu)型。90.權(quán)利要求86的用途，其中所述肽的劑量為lmg劑型。91.權(quán)利要求73的肽，其中所述肽由SEQIDNO:9所示的序列組成。92.權(quán)利要求73的肽，其中所述肽由SEQIDNO:11所示的序列組成。93.權(quán)利要求73的肽，其中所述肽由SEQIDNO12所示的序列組成。94.一種肽，其中所述肽由SEQIDNO3的序列組成。95.一種肽，其中所述肽由SEQIDNO:7的序列組成。96.權(quán)利要求73的肽，其中所述肽由SEQIDNO:47所示的序列組成。97.權(quán)利要求73的肽，其中所述肽由SEQIDNO13所示的序列組成。98.權(quán)利要求73的肽，其中所述肽由SEQIDNO14所示的序列組成。99.權(quán)利要求73的肽，其中所述肽由SEQIDNO15所示的序列組成。100.權(quán)利要求73的肽，其中所述肽由SEQIDNO:16所示的序列組成。101.權(quán)利要求73的肽，其中所述肽由SEQIDNO:17所示的序列組成。102.一種分離或合成的藻類肽、酵母肽、阿米巴肽、植物肽、細(xì)菌肽、復(fù)制相關(guān)肽、腫瘤病毒相關(guān)肽、轉(zhuǎn)化相關(guān)肽、癌細(xì)胞相關(guān)肽或神經(jīng)膠質(zhì)瘤肽，其中所述肽由7個(gè)至50個(gè)氨基酸組成，并且由包含下列氨基酸殘基的基序組成(1)位于所述基序第一個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基，及位于所述基序第二個(gè)末端的至少一個(gè)賴氨酸殘基或至少一個(gè)組氨酸殘基；(2)位于與第二個(gè)賴氨酸殘基相距6-10個(gè)殘基的第一個(gè)賴氨酸殘基；(3)至少一個(gè)組氨酸殘基；和(4)至少6%賴氨酸殘基。103.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是識別子。104.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是藻類肽。105.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是酵母肽。106.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是阿米巴肽。107.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是植物肽。108.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是復(fù)制相關(guān)肽。109.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是細(xì)菌肽。110.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是腫瘤病毒相關(guān)肽。111.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是轉(zhuǎn)化相關(guān)肽。112.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是癌細(xì)胞相關(guān)肽。113.權(quán)利要求102的肽，其中所述肽是神經(jīng)膠質(zhì)瘤肽。114.一種抗體，所述抗體與權(quán)利要求102的肽特異性結(jié)合。115.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中每種所述抗體都與權(quán)利要求102的肽序列特異性結(jié)合。116.權(quán)利要求104的肽，其中所述肽由SEQIDNO:34所示的序列組成。117.權(quán)利要求104的肽，其中所述肽由SEQIDNO:35所示的序列組成。118.權(quán)利要求105的肽，其中所述肽由SEQIDNO:36所示的序列組成。119.權(quán)利要求105的肽，其中所述肽由SEQIDNO:37所示的序列組成。120.權(quán)利要求105的肽，其中所述肽由SEQIDNO2所示的序列組成。121.權(quán)利要求106的肽，其中所述肽由SEQIDNO41所示的序列組成。122.權(quán)利要求107的肽，其中所述肽由SEQIDNO:44所示的序列組成。123.權(quán)利要求107的肽，其中所述肽由SEQIDNO:45所示的序列組成。124.權(quán)利要求107的肽，其中所述肽由SEQIDNO:46所示的序列組成。125.權(quán)利要求108的肽，其中所述肽由SEQIDNO:2所示的序列組成。126.權(quán)利要求108的肽，其中所述肽由SEQIDNO8所示的序列組成。127.權(quán)利要求108的肽，其中所述肽由SEQIDNO:9所示的序列組成。128.權(quán)利要求108的肽，其中所述肽由SEQIDNO11所示的序列組成。129.權(quán)利要求108的肽，其中所述肽由SEQIDNO12所示的序列組成。130.權(quán)利要求108的肽，其中所述肽由SEQIDNO10所示的序列組成。131.權(quán)利要求109的肽，其中所述肽由SEQIDNO:42所示的序列組成。132.權(quán)利要求109的肽，其中所述肽由SEQIDNO10所示的序列組成。133.權(quán)利要求109的肽，其中所述肽由SEQIDNO:43所示的序列組成。134.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:48所示的序列組成。135.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:49所示的序列組成。136.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:50所示的序列組成。137.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO51所示的序列組成。138.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:52所示的序列組成。139.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:53所示的序列組成。140.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:54所示的序列組成。141.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:55所示的序列組成。142.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:56所示的序列組成。143.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:57所示的序列組成。144.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:58所示的序列組成。145.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:59所示的序列組成。146.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:60所示的序列組成。147.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO61所示的序列組成。148.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:62所示的序列組成。149.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:63所示的序列組成。150.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:64所示的序列組成。151.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO:65所示的序列組成。152.權(quán)利要求110的肽，其中所述肽由SEQIDNO18所示的序列組成。153.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:66所示的序列組成。154.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:67所示的序列組成。155.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:68所示的序列組成。156.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO69所示的序列組成。157.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:70所示的序列組成。158.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO71所示的序列組成。159.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:72所示的序列組成。160.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:73所示的序列組成。161.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:74所示的序列組成。162.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:75所示的序列組成。163.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:76所示的序列組成。164.權(quán)利要求111的肽，其中所述肽由SEQIDNO:77所示的序列組成。165.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:78所示的序列組成。166.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:79所示的序列組成。167.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:80所示的序列組成。168.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO81所示的序列組成。169.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:82所示的序列組成。170.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:83所示的序列組成。171.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:84所示的序列組成。172.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:85所示的序列組成。173.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:86所示的序列組成。174.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:87所示的序列組成。175.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:88所示的序列組成。176.權(quán)利要求112的肽，其中所述肽由SEQIDNO:89所示的序列組成。全文摘要本發(fā)明公開了流感病毒血凝素蛋白和惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)瘧疾抗原的肽、對所述肽特異性的抗體、流感疫苗、瘧疾疫苗以及刺激患者產(chǎn)生抗流感病毒或瘧疾的抗體的免疫反應(yīng)的方法。本發(fā)明也公開了用于配制針對流感病毒的疫苗的方法。本發(fā)明公開了炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)炭疽毒素致死因子蛋白pX01-107的分離的肽、對所述肽特異性的抗體以及刺激患者產(chǎn)生抗炭疽芽孢桿菌炭疽毒素致死因子蛋白pX01-107的抗體的免疫反應(yīng)的方法。本發(fā)明也公開了天花病毒表面抗原S前體蛋白的分離的肽、對所述肽特異性的抗體以及以及刺激患者產(chǎn)生抗天花病毒表面抗原S前體蛋白的抗體的免疫反應(yīng)的方法。文檔編號A61P31/04GK101805393SQ20091026622公開日2010年8月18日申請日期2002年3月26日優(yōu)先權(quán)日2001年3月27日發(fā)明者埃倫諾爾S·博戈奇,塞繆爾·博戈奇申請人:塞繆爾·博戈奇;埃倫諾爾S·博戈奇