專利名稱：炎琥寧及其凍干粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及炎琥寧及其凍干粉針劑的制備方法。

背景技術(shù)：
炎琥寧，其化學(xué)名稱為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，分子式為C28H34KNaO10·H2O，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示；它是由從中藥穿心蓮中提取的二萜化合物穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而制成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，具有抗菌、解毒、消炎的作用。

式(I) 炎琥寧能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出及水腫，能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。臨床用于病毒性肺炎，病毒性上呼吸道感染及菌痢等。在實(shí)踐中，炎琥寧不僅對(duì)某些病毒和細(xì)菌有直接的殺滅作用，而且能夠提高人體對(duì)疾病的防御和抵抗能力，全面治療各種細(xì)菌和病毒對(duì)人體造成的損傷(尤其是易發(fā)生變異的病毒)。臨床應(yīng)用具有副作用小、無(wú)耐藥性、療效可靠、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的特點(diǎn)，是中醫(yī)急診中較為常用和理想的藥物之一，打破了認(rèn)為中藥只能用來(lái)治療慢性病的傳統(tǒng)說(shuō)法。
雖然炎琥寧注射劑具有很好的臨床療效，但由于原料純度、工藝等原因，注射劑中會(huì)含有大量的雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))，這樣極大的影響了制劑的安全性，同時(shí)會(huì)給患者帶來(lái)許多過(guò)敏反應(yīng)，影響了療效，嚴(yán)重者會(huì)帶來(lái)過(guò)敏性休克，威脅患者的生命?，F(xiàn)有明確的研究資料顯示中藥制劑的療效和安全性與其“有關(guān)物質(zhì)”有一定的線性關(guān)系，對(duì)中藥提取物的純度要求就比較高，因此把“有關(guān)物質(zhì)”控制在一定限度下顯得尤其重要。
炎琥寧及其凍干粉針制劑現(xiàn)行的制備方法較簡(jiǎn)單，且不可控因素太多。具體方法為將氫氧化鈉和穿琥寧投入容器中，加適量的水，攪拌使溶解，完全溶解后，溶液澄清過(guò)濾，濃縮，減壓干燥即得炎琥寧；再將炎琥寧溶于水，攪拌使溶解，完全溶解后，溶液澄清過(guò)濾，灌裝，凍干即得炎琥寧制劑。上述制備方法，由于局部的堿性太大，使得炎琥寧可能發(fā)生酯分解和裂環(huán)反應(yīng)，再加上減壓干燥可能使水分含量較高，以至所得的炎琥寧原料在外觀、溶液顏色，尤其有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)大大增加患者使用過(guò)程中發(fā)生過(guò)敏等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)炎琥寧原料的收率也比較低。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供炎琥寧及其凍干粉針劑的制備方法。
本發(fā)明所提供的炎琥寧的制備方法，是將穿琥寧溶于所述穿琥寧4-5倍質(zhì)量的注射用水中，然后用0.1-0.2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.1-7.5；然后加入活性炭除雜質(zhì)，接著依次用0.45μm、0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，將濾液進(jìn)行冷凍干燥處理，即得到炎琥寧。
本發(fā)明所提供的炎琥寧凍干粉針劑，是由下述原料經(jīng)冷凍干燥制成；所述原料包括下述質(zhì)量份的炎琥寧、氯化鈉和注射用水 炎琥寧 4-20質(zhì)量份 氯化鈉 1-5質(zhì)量份 注射用水 200-300質(zhì)量份。
其中，所述原料優(yōu)選包括 炎琥寧 4質(zhì)量份 氯化鈉 1質(zhì)量份 注射用水 60-200質(zhì)量份。
所述原料還可包括pH調(diào)節(jié)劑，具體可為0.1～0.2mol/L的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液。
所述原料中炎琥寧與氯化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為4∶1。
制備所述炎琥寧凍干粉針劑的方法，是將所述量的炎琥寧和所述量的氯化鈉溶于45-60℃的注射用水中，混勻后加入所述溶液質(zhì)量的0.1％的針用活性炭，將溶液的pH值用所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)至6.4～6.8，補(bǔ)充注射用水至所述量；過(guò)濾脫炭，再依次用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾、截留分子量為10000道爾頓的超濾膜超濾、0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，冷凍干燥得到炎琥寧凍干粉針劑。
當(dāng)凍干粉針劑的原料中炎琥寧與注射用水的質(zhì)量份數(shù)比為1∶(25-50)時(shí)，所述冷凍干燥采用下述方法進(jìn)行 第一階段預(yù)凍采用慢凍的方式，用4小時(shí)將產(chǎn)品溫度由20℃線性降溫至-45℃，并在-45℃保持1.5小時(shí)，不需抽真空； 第二階段升華干燥用1.25小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持8小時(shí)；真空度為14-22Pa； 第三階段解析干燥將溫度由-12℃線性升溫至33℃，進(jìn)行7小時(shí)，并在33℃維持1～2小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
當(dāng)凍干粉針劑的原料中炎琥寧與注射用水的質(zhì)量份數(shù)比為1∶(15-18.75)時(shí)，所述冷凍干燥采用下述方法進(jìn)行 第一階段預(yù)凍采用反復(fù)預(yù)凍的方式(即將產(chǎn)品線性地從20℃降溫至-45℃，然后再升溫至-10℃，最后再降溫至-45℃)，預(yù)凍8小時(shí)，將產(chǎn)品溫度由20℃降溫至-45℃； 第二階段升華干燥用1.5小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持12-15小時(shí)；然后用1小時(shí)將溫度由-12℃線性升溫至-5℃，并在-5℃維持6-8小時(shí)；真空度14-22Pa； 第三階段解析干燥將溫度由-5℃線性升溫至33℃，進(jìn)行4小時(shí)，并在33℃維持6-8小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
上述凍干粉針劑中所用的炎琥寧，按照本發(fā)明中所提供的制備炎琥寧的方法制備。
本發(fā)明用穿琥寧與氫氧化鈉反應(yīng)制備炎琥寧，其反應(yīng)方程式如下
在炎琥寧的制備方法中，使用較稀的氫氧化鈉溶液并且采用后加的方式，減少了穿琥寧和炎琥寧的水解，同時(shí)也減少了雜質(zhì)；控制溶解后的溶液pH值在7.1～7.5，使穿琥寧成鹽完全，增大其溶解性，同時(shí)也減少了炎琥寧中的穿琥寧含量；使用的活性炭既能脫去了色素雜質(zhì)，也能吸附其中的雜質(zhì)；通過(guò)0.45μm的膜粗濾脫去活性炭及其吸附的雜質(zhì)，通過(guò)0.22μm的膜精濾去除了細(xì)菌和顆粒較細(xì)的不溶性雜質(zhì)；通過(guò)冷凍干燥降低了水分，減少炎琥寧的水解，增加其穩(wěn)定性，利于貯藏。
炎琥寧凍干粉針劑的制備過(guò)程中，使用西林瓶，采用超聲波洗瓶，四水四沖，350℃以上6分鐘滅菌干燥，保證清潔無(wú)異物；采用全自動(dòng)清洗機(jī)清洗膠塞，保證了無(wú)附著物、無(wú)粘連；選用氯化鈉作為起骨架作用的賦形劑，使制品保持塊狀，且疏松、易溶；所使用的注射用水，采用現(xiàn)制現(xiàn)用，85℃以上循環(huán)使用。對(duì)原料、輔料、內(nèi)包材等進(jìn)行的上述處理，減少了雜質(zhì)的引入和同時(shí)防止了可能發(fā)生的反應(yīng)。
炎琥寧凍干粉針劑的制備過(guò)程中，控制配液罐的溫度在45～60℃，是為了使炎琥寧在溶解形成溶液的過(guò)程中不至于因溫度太高而降解，也不至于因溫度太低而形成膠體狀態(tài)而結(jié)合較多的水；加入所述溶液質(zhì)量0.1％的針用活性炭，雖然對(duì)主藥有吸附，但為了降低可能的雜質(zhì)，使用它來(lái)吸附色素和雜質(zhì)；把藥液的pH值控制在6.4～6.8，一是靜脈輸注用注射液一般要求pH值在4-9之間，二是通過(guò)工藝研究，在pH值6.4～6.8的條件下，炎琥寧溶液是最穩(wěn)定的；對(duì)藥液的過(guò)濾，采用四級(jí)工藝，一是脫炭過(guò)濾，去除活性炭及其吸附的雜質(zhì)，二是0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，去除細(xì)菌和大直徑物質(zhì)，減輕超濾膜負(fù)荷，三是10000道爾頓分子量的超濾膜超濾，去除內(nèi)毒素等大分子物質(zhì)，提高澄清度，四是再過(guò)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，去除細(xì)菌，消除濃度梯度，提高澄明度。采用這樣的配濾工藝，減少了雜質(zhì)的引入，防止細(xì)菌，同時(shí)提高炎琥寧在溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性。
制備炎琥寧凍干粉針劑中冷凍干燥的步驟，按照制劑規(guī)格和灌裝量的不同，并根據(jù)其共晶點(diǎn)溫度制定了不同的凍干工藝曲線，控制了凍干制品的水分限度，降低了局部溶化的可能性，并提高了穩(wěn)定性。
凍干后得到的產(chǎn)品采用真空狀態(tài)下壓塞，包裝后成品在陰涼干燥處貯存，是為了排除主藥的氧化降解，溫度、濕度、光照對(duì)主藥的影響，提高穩(wěn)定性。
本發(fā)明制備的炎琥寧及其凍干制劑——注射用炎琥寧，由于采用了上述各種有效的控制措施，使注射用炎琥寧的“有關(guān)物質(zhì)”控制在1％以下，大大提高了注射用炎琥寧在臨床應(yīng)用時(shí)的療效和安全性，而將“有關(guān)物質(zhì)”項(xiàng)控制在1％以下的標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)目前是最高標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也提高了炎琥寧的含量，增強(qiáng)了療效。



圖1為炎琥寧凍干粉針劑的制備工藝流程圖。
圖2為實(shí)施例1的凍干曲線。
圖3為實(shí)施例2的凍干曲線。
圖4為實(shí)施例4的凍干曲線。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1、炎琥寧的制備 將5g氫氧化鈉溶于625ml注射用水中，得到濃度為0.2mol/L的氫氧化鈉溶液，備用。將70g的穿琥寧(成都天臺(tái)山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51023411)溶于375ml注射用水中，在攪拌狀態(tài)下加入上述氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值至7.3。然后加入所述溶液質(zhì)量0.1％的活性炭，于室溫下攪拌20min，過(guò)0.45μm微孔濾膜粗濾，再過(guò)0.22μm微孔濾膜精濾，將濾液進(jìn)行冷凍干燥，得到淡黃色的粉末，即為炎琥寧。
冷凍干燥按照凍干曲線圖2操作 第一階段預(yù)凍采用慢凍的方式，用3小時(shí)將產(chǎn)品溫度由20℃線性降溫至-45℃，并在-45℃保持2小時(shí)，不需抽真空； 第二階段升華干燥用2小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持6小時(shí)；真空度為14-22Pa； 第三階段解析干燥用7小時(shí)將溫度由-12℃線性升溫升至33℃，并在33℃維持2小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
采用分光光度法測(cè)定炎琥寧的含量，具體方法為取本品28mg，精密稱定，置1000ml量瓶中，加稀乙醇適量使溶解，加醋酸0.1ml，用稀乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密吸取5ml，置50ml量瓶中，加稀乙醇稀釋至刻度，搖勻；作為供試品溶液。另精密稱取以五氧化二磷為干燥劑在60℃減壓干燥至恒重的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對(duì)照品適量，按同法制成每1ml中含25μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法在251nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算求得供試品中脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯的含量與1.1128相乘，即得供試品中炎琥寧C28H34KNaO10的重量，實(shí)驗(yàn)設(shè)三次重復(fù)，按干品計(jì)算結(jié)果分別為96.32％、97.11％、96.70％。表明實(shí)施例1所制備的炎琥寧的含量為96.71±0.39％。
采用電阻法測(cè)得炎琥寧的共晶點(diǎn)為-10℃。
具體方法如下 1、電阻測(cè)定法原理物料在凍結(jié)過(guò)程中，溫度降到冰點(diǎn)，物料中水分開(kāi)始生成冰晶。隨著溫度的下降，冰晶越來(lái)越多，物料的電阻也越來(lái)越大。當(dāng)溫度降到某一點(diǎn)的時(shí)候，物料的電阻值突然增大，此時(shí)的溫度就是物料的共晶點(diǎn)。
2、試驗(yàn)物料預(yù)處理將實(shí)施例1制備的炎琥寧溶于水，配制成設(shè)定濃度(72.0mg/ml～78.0mg/ml)的溶液，然后放入凍結(jié)箱內(nèi)進(jìn)行凍結(jié)，液體厚度以20mm～25mm為宜鋪放在托盤(pán)中。
3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果從多次的實(shí)驗(yàn)過(guò)程來(lái)看，并不象理論分析的那樣有一個(gè)特別明顯的電阻值突變點(diǎn)，可能是諸多因素的影響，物料的電阻值突變值發(fā)生在降溫過(guò)程的一個(gè)溫度區(qū)間里，為了保證物料的完全凍結(jié)，我們?nèi)≡摐囟葏^(qū)間的下限作為該物料的共晶點(diǎn)。
實(shí)施例2、規(guī)格為40mg的炎琥寧凍干粉針劑的制備 按照?qǐng)D1的制備工藝流程制備炎琥寧凍干粉針劑，具體方法如下將1600ml注射用水加入配液灌中，開(kāi)啟攪拌，控制配液罐的溫度在45-55℃。準(zhǔn)確稱取炎琥寧40g，加入上述配液灌中攪拌至溶解。準(zhǔn)確稱取氯化鈉10g，溶解于200ml注射用水中，加入上述配液罐中。將配液罐中的溶液攪拌均勻后，加入所述溶液質(zhì)量的0.1％針用活性炭，攪拌回流15min，用0.1～0.2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值為6.4～6.8，然后用注射用水補(bǔ)足至2000ml。過(guò)濾脫碳，接著依次用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾、用分子截留量為10000道爾頓的超濾膜超濾、再用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，至濾液澄明。取樣，測(cè)得上述濾液中炎琥寧的含量為19.4～20.6mg/ml。將濾液分成1000份，分別無(wú)菌灌裝于西林瓶中，半加塞，放入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，得凍干產(chǎn)品。
冷凍干燥按照凍干曲線圖3操作 第一階段預(yù)凍采用慢凍的方式，用4小時(shí)將產(chǎn)品溫度由20℃線性降溫至-45℃，并在-45℃保持1.5小時(shí)，不需抽真空； 第二階段升華干燥用1.25小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持8小時(shí)；真空度為14-22Pa； 第三階段解析干燥將溫度由-12℃線性升溫至33℃，進(jìn)行7小時(shí)，并在33℃維持1～2小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
炎琥寧的含量，按干品計(jì)，在凍干前后沒(méi)有變化。凍干后，炎琥寧復(fù)溶情況良好，按時(shí)溶解，未見(jiàn)不溶物。主要項(xiàng)目檢查及加速試驗(yàn)結(jié)果、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果如下 表1注射用炎琥寧加速試驗(yàn)結(jié)果(40mg) 表2注射用炎琥寧長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(40mg) 實(shí)施例3、規(guī)格為80mg的炎琥寧凍干粉針劑的制備 將1600ml注射用水加入配液灌中，開(kāi)啟攪拌，控制配液罐的溫度在45-55℃。準(zhǔn)確稱取炎琥寧80g，加入上述配液灌中攪拌至溶解。準(zhǔn)確稱取氯化鈉20g，溶解于200ml注射用水中，加入上述配液罐中。將配液罐中的溶液攪拌均勻后，加入所述溶液質(zhì)量的0.1％針用活性炭，攪拌回流15min，用0.1～0.2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值為6.4～6.8，然后用注射用水補(bǔ)足至2000ml。過(guò)濾脫碳，接著依次用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾、用分子截留量為10000的超濾膜超濾、再用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，至濾液澄明。取樣，測(cè)得上述濾液中炎琥寧的含量為38.8～41.2mg/ml。將濾液分成1000份，分別無(wú)菌灌裝于西林瓶中，半加塞，放入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，得凍干產(chǎn)品。
冷凍干燥按照實(shí)施例2中凍干曲線圖3操作。
炎琥寧的含量，按干品計(jì)，在凍干前后沒(méi)有變化。凍干后，炎琥寧復(fù)溶情況良好，按時(shí)溶解，未見(jiàn)不溶物。主要項(xiàng)目檢查及加速試驗(yàn)結(jié)果、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果如下 表3注射用炎琥寧加速試驗(yàn)結(jié)果(80mg) 表4注射用炎琥寧長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(80mg) 實(shí)施例4、規(guī)格為160mg的炎琥寧凍干粉針劑的制備 將2400ml注射用水加入配液灌中，開(kāi)啟攪拌，控制配液罐的溫度在55-60℃。準(zhǔn)確稱取炎琥寧160g，加入上述配液灌中攪拌至溶解。準(zhǔn)確稱取氯化鈉40g，溶解于300ml注射用水中，加入上述配液罐中。將配液罐中的溶液攪拌均勻后，加入所述溶液質(zhì)量的0.1％針用活性炭，攪拌回流15min，用0.1～0.2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值為6.4～6.8，然后用注射用水補(bǔ)足至3000ml。過(guò)濾脫碳，接著依次用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾、用分子截留量為10000的超濾膜超濾、再用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，至濾液澄明。取樣，測(cè)得上述濾液中炎琥寧的含量為51.8～54.9mg/ml。將濾液分成1000份，分別無(wú)菌灌裝于西林瓶中，半加塞，放入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，得凍干產(chǎn)品。
冷凍干燥按照凍干曲線圖4操作 第一階段預(yù)凍采用反復(fù)預(yù)凍(即將產(chǎn)品線性地從20℃～-45℃～-10℃～-45℃)的方式，預(yù)凍8小時(shí)，將產(chǎn)品溫度由20℃降溫至-45℃； 第二階段升華干燥用1.5小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持12-15小時(shí)；然后用1小時(shí)將溫度由-12℃線性升溫至-5℃，并在-5℃維持6-8小時(shí)；真空度14-22Pa； 第三階段解析干燥將溫度由-5℃線性升溫至33℃，進(jìn)行4小時(shí)，并在33℃維持6-8小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
炎琥寧的含量，按干品計(jì)，在凍干前后沒(méi)有變化。凍干后，炎琥寧復(fù)溶情況良好，按時(shí)溶解，未見(jiàn)不溶物。主要項(xiàng)目檢查及加速試驗(yàn)結(jié)果、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果如下 表5注射用炎琥寧加速試驗(yàn)結(jié)果(0.16g) 表6注射用炎琥寧長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(0.16g) 實(shí)施例5、規(guī)格為200mg的炎琥寧凍干粉針劑的制備 將2400ml注射用水加入配液灌中，開(kāi)啟攪拌，控制配液罐的溫度在55-60℃。準(zhǔn)確稱取炎琥寧200g，加入上述配液灌中攪拌至溶解。準(zhǔn)確稱取氯化鈉50g，溶解于300ml注射用水中，加入上述配液罐中。將配液罐中的溶液攪拌均勻后，加入所述溶液質(zhì)量的0.1％的針用活性炭，攪拌回流15min，用0.1～0.2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液的pH值為6.4～6.8，然后用注射用水補(bǔ)足至3000ml。過(guò)濾脫碳，接著依次用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾、用分子截留量為10000的超濾膜超濾、再用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，至濾液澄明。取樣，測(cè)得上述濾液中炎琥寧的含量為64.7～68.6mg/ml。將濾液分成1000份，分別無(wú)菌灌裝于西林瓶中，半加塞，放入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，得凍干產(chǎn)品。
冷凍干燥按照實(shí)施例4中凍干曲線圖4操作。
炎琥寧的含量，按干品計(jì)，在凍干前后沒(méi)有變化。凍干后，炎琥寧復(fù)溶情況良好，按時(shí)溶解，未見(jiàn)不溶物。主要項(xiàng)目檢查及加速試驗(yàn)結(jié)果、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果如下 表7注射用炎琥寧加速試驗(yàn)結(jié)果(0.2g) 表8注射用炎琥寧長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(0.2g)
權(quán)利要求
1.一種炎琥寧凍干粉針劑，是由下述原料經(jīng)凍干制成；所述原料包括下述質(zhì)量份的炎琥寧、氯化鈉和注射用水
炎琥寧4-20質(zhì)量份
氯化鈉1-5質(zhì)量份
注射用水 200-300質(zhì)量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于所述原料包括下述質(zhì)量份的炎琥寧、氯化鈉和注射用水
炎琥寧4質(zhì)量份
氯化鈉1質(zhì)量份
注射用水 60-200質(zhì)量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉針劑，其特征在于所述原料還包括pH調(diào)節(jié)劑；所述原料中炎琥寧與氯化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為4∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干粉針劑，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為0.1～0.2mol/L的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的凍干粉針劑，其特征在于所述炎琥寧按照如下方法制備
將穿琥寧溶于所述穿琥寧4-5倍質(zhì)量的注射用水中，然后用0.1-0.2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.1～7.5；然后加入活性炭除雜質(zhì)，接著依次用0.45μm、0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，將濾液進(jìn)行冷凍干燥處理，即得到炎琥寧。
6.制備權(quán)利要求1-5中任一所述的凍干粉針劑的方法，是將所述量的炎琥寧和所述量的氯化鈉溶于45-60℃的注射用水中，混勻后加入所述溶液質(zhì)量的0.1％的針用活性炭，用所述pH調(diào)節(jié)劑將溶液的pH控制在6.4～6.8，補(bǔ)充注射用水至所述量；過(guò)濾脫炭，再依次用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾、截留分子量為10000道爾頓的超濾膜超濾、0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，冷凍干燥得到炎琥寧凍干粉針劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述凍干粉針劑的原料中炎琥寧與注射用水的質(zhì)量份數(shù)比為1∶(25-50)，所述冷凍干燥采用下述方法進(jìn)行
第一階段預(yù)凍用4小時(shí)將產(chǎn)品溫度由20℃線性降溫至-45℃，并在-45℃保持1.5小時(shí)，不需要抽真空；
第二階段升華干燥用1.25小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持8小時(shí)；真空度為14-22Pa；
第三階段解析干燥將溫度由-12℃線性升溫至33℃，進(jìn)行7小時(shí)，并在33℃維持1～2小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述凍干粉針劑的原料中炎琥寧與注射用水的質(zhì)量份數(shù)比為1∶(15-18.75)，所述冷凍干燥采用下述方法進(jìn)行
第一階段預(yù)凍采用反復(fù)預(yù)凍的方式，將產(chǎn)品從20℃線性降溫至-45℃，然后再?gòu)?45℃線性升溫至-10℃，最后再?gòu)?10℃線性降溫至-45℃，預(yù)凍8小時(shí)；
第二階段升華干燥用1.5小時(shí)將溫度由-45℃線性升溫至-12℃，并在-12℃維持12-15小時(shí)；然后用1小時(shí)將溫度由-12℃線性升溫至-5℃，并在-5℃維持6-8小時(shí)；真空度14-22Pa；
第三階段解析干燥將溫度由-5℃線性升溫至33℃，進(jìn)行4小時(shí)，并在33℃維持6-8小時(shí)；真空度1.0-5.0Pa。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一所述的方法，其特征在于所述炎琥寧按照如下方法制備
將穿琥寧溶于所述穿琥寧4-5倍質(zhì)量的注射用水中，然后用0.1-0.2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.1～7.5；然后加入活性炭除雜質(zhì)，接著依次用0.45μm、0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，將濾液進(jìn)行冷凍干燥處理，即得到炎琥寧。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了炎琥寧及其凍干粉針劑的制備方法。該炎琥寧的制備方法，是將穿琥寧溶于所述穿琥寧4-5倍質(zhì)量的注射用水中，然后用0.1-0.2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.1～7.5；然后加入活性炭除雜質(zhì)，然后依次用0.45μm、0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，將濾液進(jìn)行冷凍干燥處理，即得到炎琥寧。炎琥寧凍干粉針劑的制備方法是將炎琥寧和氯化鈉溶于45-60℃的注射用水中，混勻后加入所述溶液質(zhì)量的0.1％的針用活性炭，將溶液的pH控制在6.4～6.8，補(bǔ)充注射用水至所述量；過(guò)濾脫炭，再依次用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾、截留分子量為10000道爾頓的超濾膜超濾、0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，收集濾液，冷凍干燥得到炎琥寧凍干粉針劑。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101780051SQ20091024707
公開(kāi)日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2008年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月8日
發(fā)明者張煜, 范建飛, 周慶柱 申請(qǐng)人:海南斯達(dá)制藥有限公司