專利名稱：抗皰疹病毒感染的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗皰疹病毒感染的藥物組合物，特別是含C21 以8脂肪族醇和 非甾體抗炎藥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
皰疹病毒感染對于公眾健康具有嚴重而持續(xù)的威脅，尤其是最常見的單純皰疹病 毒(包括HSV-I和HSV-2型)引發(fā)的口面部、生殖器皰疹，此外還有水痘帶狀皰疹病毒(VZV) 感染引發(fā)的帶狀皰疹等，以及大量的動物皰疹病毒感染。單純皰疹病毒在初次感染后，將在患者的余生中都保持潛伏于感覺神經(jīng)細胞內(nèi)， 并可在多種條件下被重新激活，使病毒經(jīng)神經(jīng)轉(zhuǎn)運到皮膚，隨后再次造成損傷，引起皰疹疼 痛、麻刺等癥狀的復(fù)發(fā)。在復(fù)發(fā)感染的情況下，臨床癥狀將持續(xù)一周?，F(xiàn)有技術(shù)中使用以下藥物治療皰疹病毒感染留體抗炎物質(zhì)、膦甲酸或核苷類似 物。如澳大利亞專利AU636255公開了采用抗炎物質(zhì)(甾體或非甾體)與抗病毒物質(zhì) 的藥物組合物，其所采用的抗炎物質(zhì)有非留體抗炎物質(zhì)如各種水楊酸或丁苯羥酸，各類可 外用的留體類抗炎藥，抗病毒物質(zhì)是膦甲酸或核苷類似物等。美國專利US3317384公開了用于眼部給藥的局部藥物應(yīng)用的甾體類抗炎物質(zhì)與 抗病毒核苷阿糖腺苷或阿糖胞苷或其類似物的聯(lián)合，但該抗病毒化合物的全身毒性太高以 致無法應(yīng)用于皮膚或粘膜。美國專利US63373M公開了局部用留體類藥物氫化可的松與抗病毒藥物膦甲酸 的組合物。核苷類似物雖能阻斷病毒DNA的延伸，但同時可能影響到正常人體細胞的DNA代 謝，有明顯的毒副作用，尤其是這類藥物具有致畸、致突變作用。因此應(yīng)該盡量避免使用對 DNA直接造成損傷的藥物。使用膦甲酸可能造成生殖器潰瘍，這會對患者造成極大的痛苦。由于留體類抗炎物質(zhì)對皰疹病毒有激發(fā)作用，過高劑量的留體類物質(zhì)會激發(fā)病毒 復(fù)制以致達到抗病毒物質(zhì)無法抑制的程度，劑量太低又無法達到減弱炎癥的目的，另外，長 期應(yīng)用留體類抗炎物質(zhì)會弓I發(fā)激素性皮炎。故使用留體類抗炎物質(zhì)來治療病毒感染的風(fēng)險 太大。除非是危重病患，否則不應(yīng)該直接對病毒感染使用留體類抗炎物質(zhì)。Katz等人的專利US55345M公開了一個特殊的長鏈脂肪醇“正二十二烷醇”，對各 種病毒，包括單純皰疹病毒(體外和體內(nèi))、HIV(體外)、呼吸道合胞體病毒(體外)和弗 林德氏病毒(體外和體內(nèi))所具有的強大的全身和局部抗病毒活性。但僅僅使用正二十二烷醇，對緩解單純皰疹病毒感染的癥狀仍不能令人滿意。加 拿大專利CA2364251公開了正二十二烷醇與核苷類抗病毒物質(zhì)組成的藥物組合物。日本已經(jīng)上市的布洛芬吡啶甲醇外用制劑中有一個商品名為Vesicum，其含有布 洛芬吡啶甲醇作為主藥，并含有一定量的正二十二烷醇作為輔料，但是該制劑說明書僅表明布洛芬吡啶甲醇可以治療帶狀皰疹，卻未提到任何治療單純皰疹感染的相關(guān)應(yīng)用及臨床 數(shù)據(jù)，以及任何正二十二烷醇的治療用活性數(shù)據(jù)，這意味著日本的該產(chǎn)品不適用于單純皰 疹病毒感染。綜上，目前已有的治療單純皰疹病毒感染的方案中，有留體類藥物與抗病毒藥物 的組合，以及正二十二烷醇與核苷類藥物的組合，但也同時帶來了外用留體類藥物與核苷 類藥物的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療皰疹病毒感染的藥物組合物，包括治療皮膚或粘膜 復(fù)發(fā)性單純皰疹病毒感染的藥物組合物。本發(fā)明者意外地發(fā)現(xiàn)，通過局部聯(lián)合施用局部可接受的非留體抗炎物質(zhì)和非核苷 類抗病毒物質(zhì)，可安全有效的治療單純皰疹病毒感染。因此，本發(fā)明提供了一種抗皰疹病毒 感染的藥物組合物，包括含有5% 15% (W/W)的C21 以8脂肪族醇和0. 10% (W/ W)的非甾體抗炎藥物。所述C21 以8脂肪族醇選自瓢兒菜醇、巴西烯醇、二十二烷醇中的一種或多種； 所述非留體抗炎藥物選自布洛芬及其衍生物、舒洛芬、丁苯羥酸、芐達酸、氟芬那酸丁酯、氟 芬那酸、鹽酸多塞平、右酮洛芬、右布洛芬、吲哚美辛、依托度酸、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、 雙氯芬酸、舒林酸、塞來昔布、尼美舒利、萘普生、萘丁美酮、美洛昔康、氯諾昔康、氟比洛芬、 芬布芬、非普拉宗、醋氯芬酸、吡羅昔康、奧沙普秦、阿西美辛、β -環(huán)糊精吡羅昔康、b-環(huán)糊 精吡羅昔康。所述C21 以8脂肪族醇優(yōu)選是正二十二烷醇。正二十二烷醇的含量優(yōu)選為7% -12% (W/W)。所述非留體抗炎藥物應(yīng)具有良好局部抗炎活性，并對皮膚或粘膜的刺激性非常小 的，局部可接受并且藥學(xué)上可局部給藥的，如布洛芬的衍生物“布洛芬吡啶甲醇”。在發(fā)明的藥物組合物中優(yōu)選的非留體抗炎藥物及其用量選自布洛芬吡啶甲醇 10% (W/W)、丁苯羥酸 10% (W/W)、氟芬那酸丁酯 10% (W/W)、鹽酸多塞平 10% (W/W)或吲哚美辛0. 5% (W/W)，所述用量為藥物在組合物中的含量。更優(yōu)選的非留體抗炎藥物及其在組合物中的含量分別為布洛芬吡啶甲醇5% (W/W)、丁苯羥酸5% (W/W)、氟芬那酸丁酯5% (W/W)、鹽酸多塞平5% (W/W)、吲哚美辛 (W/W)。本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是含布洛芬吡啶甲醇和正二十二烷醇的藥物組合物，另外 的實施方案是含丁苯羥酸和正二十二烷醇的藥物組合物。本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案是含鹽酸多塞平和正二十二烷醇的藥物組合物，載體 系統(tǒng)應(yīng)是穩(wěn)定的以及藥學(xué)和化妝學(xué)上可接受的，它還能夠結(jié)合足夠量的活性成分以具有適 當?shù)臐B透性。本發(fā)明的藥物組合物中可以含有藥物可接受并且可用于人體皮膚或粘膜的各種 藥物載體、輔劑，如滲透增強劑等。優(yōu)選的藥物組合物，是局部、粘膜或跨膜途徑給藥的藥物，如可制成霜劑、洗劑、凝 膠劑、乳(軟)膏、洗劑、凝膠劑、溶液劑、硬膏、貼劑、棒劑或筆劑?？蓪⑺幬锝M合物制成硬膏或應(yīng)用于待治療皰疹感染的患者皮膚上，或者裝入筆或棒中應(yīng)用于皮膚或粘膜。通過豚鼠皮膚感染HSV-I試驗及小鼠陰道感染HSV-2試驗證實，本發(fā)明復(fù)方藥物 對豚鼠皮膚皰疹和小鼠生殖器皰疹具有可靠的治療作用，能夠顯著降低HSV-I感染豚鼠皮 膚皰疹及HSV-2感染小鼠生殖器皰疹的病變程度、抑制病程發(fā)展、縮短痊愈時間，治療作用 明顯優(yōu)于各自單方。通過家兔皮膚刺激性試驗證實，三種外用復(fù)方重復(fù)給藥對家兔完整皮膚及破損皮 膚均無明顯刺激性。單純皰疹病毒HSV-1和HSV-2可以引起機體的炎癥反應(yīng)如紅腫、瘙癢、疼痛、灼燒、 損傷等。C21 以8脂肪族醇有效地抑制病毒包膜與宿主細胞膜的溶合，切斷病毒進入宿主 細胞的途徑，對有包膜皰疹病毒具有廣譜抗病毒作用。而非留體抗炎藥物具有消炎鎮(zhèn)痛作 用。兩者組成復(fù)方則可一方面增強機體的抗病毒能力，另一方面可減輕病毒作用機體后引 起的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮治療單純皰疹的作用，縮短治愈時間。本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防和/或治療包括人的哺乳動物的皰疹病毒感染， 尤其是可用于治療單純皰疹病毒感染，所述病毒的實例有HSV-1，HSV-2。本發(fā)明的藥物組 合物并可用于皮膚或粘膜的復(fù)發(fā)性單純皰疹病毒感染。復(fù)發(fā)性感染的有效治療應(yīng)在病毒復(fù) 制期間進行，優(yōu)選在前驅(qū)癥狀一出現(xiàn)開始治療并將治療持續(xù)至少3 4天。在整個發(fā)病期 間每兩小時或任意應(yīng)用藥劑也是有益的，應(yīng)以相同方式治療損傷。施用頻率為每天1至10 次，優(yōu)選每天用藥5次直至完全康復(fù)。對經(jīng)常發(fā)病的患者可選擇預(yù)防性治療。在此情況下， 應(yīng)在最初癥狀出現(xiàn)之前，將藥劑應(yīng)用于預(yù)期的疾病復(fù)發(fā)的患面。本文中所述的局部給藥是指對皮膚或粘膜經(jīng)皮或粘膜給藥。另一方面，本發(fā)明還涉及組合局部可接受的非核苷類抗病毒物質(zhì)和抗炎的非甾體 物質(zhì)制備局部治療哺乳動物包括人的復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染的藥物的用途。另一方面，本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或有效治療哺乳動物包括人的皮膚或粘膜皰 疹病毒感染的方法，包括聯(lián)合或序貫局部施用治療有效量的局部可接受的非核苷類抗病毒 物質(zhì)和非留體抗炎物質(zhì)。另一方面，本發(fā)明的藥物組合物還可用作美容組合物，通過向損傷或皮疹處應(yīng)用 有效量的所述組合物改善口面部HSV感染患者的外表。本發(fā)明的藥物組合物用于局部給藥，適于預(yù)防和治療皰疹病毒感染，尤其適用于 治療復(fù)發(fā)性單純皰疹病毒感染。


圖1幾種藥物的抗皰疹病毒感染試驗中，各組小鼠陰道感染HSV-2病變發(fā)展曲線。
具體實施例方式實施例1 二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇乳膏配方活性成分二十二烷醇100g，布洛芬吡啶甲醇50g其它成分液狀石蠟20g，單硬脂酸甘油酯15g，平平加0 35g，對羥基苯甲酸甲酯 lg，對羥基苯甲酸丙酯0. lg，甘油30g，水加至IOOOgo
制備方法將處方量二十二烷醇、布洛芬吡啶甲醇、液狀石蠟、單硬脂酸甘油酯、平 平加0、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯加熱溶解澄清，得油相，保溫至80°C左右；甘 油和水混合加熱至80°C左右，得水相；水油相混合在80°C左右快速攪拌乳化10分鐘，降至 室溫即得二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇乳膏。實施例2 二十二烷醇丁苯羥酸乳膏活性成分二十二烷醇100g，丁苯羥酸50g，其它成分和制備方法同實施例1。實施例3 二十二烷醇鹽酸多塞平乳膏活性成分二十二烷醇100g，鹽酸多塞平50g，其它成分和制備方法同實施例1。實施例4 二十二烷醇吲哚美辛乳膏活性成分二十二烷醇100g，吲哚美辛lg，其它成分和制備方法同實施例1。實施例5 二十二烷醇鹽酸多塞平洗劑活性成分二十二烷醇75g，鹽酸多塞平75g其它成分丙二醇150g，聚烴氧00)硬脂酸酯20g，對羥基苯甲酸甲酯lg，對羥基 苯甲酸丙酯0. lg，水加至IOOOgo制備方法將處方量二十二烷醇、鹽酸多塞平、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸 丙酯、丙二醇、聚烴氧GO)硬脂酸酯加熱溶解澄清，保溫至80°c左右，得丙二醇溶液相；純 化水加熱至80°C左右加入前述丙二醇溶液相，在80°C左右快速攪拌混合10分鐘，降至室溫 即得二十二烷醇鹽酸多塞平洗劑。實施例6 二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇凝膠活性成分二十二烷醇125g，布洛芬吡啶甲醇25g其它成分卡波姆934 1 0g，丙二醇80g，氫氧化鈉，適量水加至1000g。制備方法快速攪拌下將處方量卡波姆934 1 0g分散溶脹于適量純化水中，用氫氧 化鈉條件pH至7. 0左右，得凝膠基質(zhì)。將處方量二十二烷醇、布洛芬吡啶甲醇溶解于丙二 醇中得丙二醇藥物溶液，將該溶液加入至前述凝膠基質(zhì)中，攪拌混合均勻，得二十二烷醇布 洛芬吡啶甲醇凝膠。實施例7 二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇軟膏配方活性成分二十二烷醇50g，布洛芬吡啶甲醇80g其它成分PEG4。。100g,PEG600 O6OOg,水加至 1000g。制備方法將處方量二十二烷醇、布洛芬吡啶甲醇溶解于PEG4tltl中得PEG·藥物溶 液，加入熔融的PEG6_中，攪拌混合均勻，加水至lOOOg，得二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇軟膏。
實施例8 二十二烷醇丁苯羥酸溶液劑活性成分二十二烷醇130g，丁苯羥酸50g其它成分丙二醇150g，吐溫80 lg，對羥基苯甲酸甲酯lg，對羥基苯甲酸丙酯 0. lg，水加至 IOOOg0制備方法將處方量二十二烷醇、丁苯羥酸、吐溫8(|、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯 甲酸丙酯溶解于丙二醇中，加水至lOOOg，攪拌混合均勻，得二十二烷醇丁苯羥酸溶液劑。對照藥物1鹽酸多塞平乳膏
活性成分鹽酸多塞平50g，其它成分和制備方法同實施例1。對照藥物2 二十二烷醇乳膏活性成分二十二烷醇100g，其它成分和制備方法同實施例1。對照藥物3 丁苯羥酸乳膏丁苯羥酸50g，天然脂肪醇(C16 18)70g(購自無錫市東泰精細化工有限公司)，其它成分和制備方法同實施例1。對照藥物4布洛芬吡啶甲醇乳膏布洛芬吡啶甲醇50g，其它成分和制備方法同對照藥物3。對照藥物5空白乳膏無活性成分，其它成分和制備方法同實施例1。實施例9抗皰疹病毒感染試驗——豚鼠皮膚感染HSV-I試驗1試驗材料動物普通級白色豚鼠30只，體重250_300g，雌雄各半，購自重慶醫(yī)科大學(xué)試驗動 物中心，生產(chǎn)許可證號SCXK (渝)2007-0001。病毒HSV_1病毒引自中國藥品生物制品檢定所。試驗藥物二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇乳膏(實施例1)、二十二烷醇丁苯羥酸乳 膏(實施例2)、二十二烷醇鹽酸多賽平乳膏(實施例3)對照藥物阿昔洛韋軟膏(ACV)，為武漢愛民制藥有限公司產(chǎn)品。鹽酸多賽平乳 膏、二十二烷醇乳膏、丁苯羥酸乳膏、布洛芬吡啶甲醇乳膏及空白乳膏見前述對照藥物1 5。2試驗方法30只豚鼠，按性別體重隨機分為3組，分別為二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇軟膏組、 二十二烷醇丁苯羥酸軟膏組、二十二烷醇多賽平軟膏組，每組10只。豚鼠背部脫毛，脫毛區(qū)皮膚等分為5塊。用75%酒精消毒后，用無菌7針梅花針 深刺每個脫毛區(qū)中心，停針2-aiiin，即刻用30 μ 1病毒原液滴于刺傷皮膚上，用無菌玻棒摩 擦感染。感染池后，二十二烷醇布洛芬吡啶甲醇軟膏組豚鼠背部5個脫毛區(qū)分別均勻外涂 空白軟膏、二十二烷醇、布洛芬吡啶甲醇、二十二烷醇加布洛芬吡啶甲醇復(fù)方及阿昔洛韋。 二十二烷醇丁苯羥酸軟膏組豚鼠背部5個脫毛區(qū)分別均勻外涂空白軟膏、二十二烷醇、丁 苯羥酸、二十二烷醇丁苯羥酸軟膏及阿昔洛韋。二十二烷醇多賽平軟膏組豚鼠背部5個脫 毛區(qū)分別均勻外涂空白軟膏、二十二烷醇、多賽平、二十二烷醇多賽平軟膏及阿昔洛韋。每 天涂藥5次，共5天。每天觀察每個脫毛區(qū)的癥狀，按表1對染皮膚癥狀評分。皰疹發(fā)生時的積分以阿 拉伯數(shù)字顯示，當皰疹始干并結(jié)痂時，計分改為羅馬數(shù)字。所有計分均雙盲進行，將感染過 程中所有的阿拉伯及羅馬計分數(shù)字加在一起得到累積的計分。并記錄HSV-2感染皮膚無 痂，無水皰即痊愈的時間。表1豚鼠HSV-I感染皮膚癥狀評分規(guī)則
權(quán)利要求
1.一種抗皰疹病毒感染的藥物組合物，含有5% 15% (W/W)的C21 以8脂肪族醇 和0. 10% (W/W)的非甾體抗炎藥物。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述C21 以8脂肪族醇選自瓢兒菜醇、巴西烯醇、 二十二烷醇中的一種或多種；所述非留體抗炎藥物選自布洛芬及其衍生物、舒洛芬、丁苯羥 酸、芐達酸、氟芬那酸丁酯、氟芬那酸、鹽酸多塞平、右酮洛芬、右布洛芬、噴哚美辛、依托度 酸、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、雙氯芬酸、舒林酸、塞來昔布、尼美舒利、萘普生、萘丁美酮、美 洛昔康、氯諾昔康、氟比洛芬、芬布芬、非普拉宗、醋氯芬酸、吡羅昔康、奧沙普秦、阿西美辛、 β -環(huán)糊精吡羅昔康、b-環(huán)糊精吡羅昔康。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，所述C21 以8脂肪族醇是正二十二烷醇。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，所述正二十二烷醇在組合物中的含量是7%-12% (W/W)。
5.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，所述非留體抗炎藥物及其用量選自布洛芬吡啶 甲醇 10% (W/W)、丁苯羥酸 10% (W/W)、氟芬那酸丁酯 10% (W/W)、鹽酸 多塞平 10% (W/W)或吲哚美辛0. 5% (W/W)，所述用量為藥物在組合物中的含量。
6.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，所述非留體抗炎藥物及其用量選自布洛芬吡啶 甲醇5% (W/W)、丁苯羥酸5% (W/W)、氟芬那酸丁酯5% (W/W)、鹽酸多塞平5% (W/W)或吲 哚美辛(W/W)，所述用量為藥物在組合物中的含量。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，含有滲透增強劑。
8.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，是局部、粘膜或跨膜途徑給藥的藥物。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其劑型是霜劑、洗劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑、溶液 劑、硬膏、棒劑或筆劑。
10.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述皰疹病毒感染包括皮膚或粘膜的復(fù)發(fā)性單純 皰疹病毒感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含C21～C28脂肪族醇和非甾體抗炎藥的藥物組合物，可用于抗皰疹病毒感染的治療，特別是用于皮膚或粘膜的復(fù)發(fā)性單純皰疹病毒感染。
文檔編號A61K45/06GK102049050SQ20091023704
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月2日
發(fā)明者劉均勝, 張瓊, 虞忠, 鄭曉東 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司