專利名稱：一種pH響應(yīng)性的Y型藥物輸送材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物材料領(lǐng)域，具體涉及聚乙二醇為親水片斷，聚(2，2' -二甲基-l， 3- 二氧戊環(huán))丙烯酸酯為疏水片斷的pH響應(yīng)性Y型高分子藥物輸送材料及其制備方法。
背景技術(shù)：
功能響應(yīng)型藥物輸送材料越來越得到關(guān)注。藥物到達目標患處后，藥物載體通過 對周圍環(huán)境的變化或外界剌激產(chǎn)生智能響應(yīng)，達到可控釋放承載藥物的目的是衡量一種高 效藥物輸送材料的重要因素。迄今為止，雖然在溫度，光，超聲波等外界剌激下有響應(yīng)能 力的高分子藥物輸送材料可以有效釋放承載藥物([l]Cammas， S. ， Suzuke， K. ， Sone， C.， Sakurai， Y. Kataoka， K. ， 0kano， T. J. Controlled Release 1997，48， 157-164. [2]Ch皿g， J. E. ， Yokoyama， M. ， 0kano， T. J. Controlled Release 2000，65，93-103. [3]Husseini， G. A. ， Myrup， G. D. ， Pitt， W. G. ， Christensen， D. A. ， Rapoport， N. Y. J. Controlled Release 2000，69，43_52. [4]Rapoport， N. ， Pitt， W. G. ， Sun， H. ， Nelson, J. L ， J. Controlled Release 2003， 91， 85_95.)，但促使藥物釋放的因素并非來自于體內(nèi)生理環(huán)境的自身變化， 而是來自體外附加剌激。人體內(nèi)正常組織和病變狀態(tài)之間存在著顯著的PH梯度，如腫瘤 組織細胞與正常組織細胞的pH值相比更加偏酸性([5]Van Sluis， R. ， Bhujwalla， Z. M.， Ballerteros， P. ， Alverez， J. ， Cerdan， S. ， Galons, J. P. ， Gillies， R. J. Magn. Reson. Med. 1999,41,743-750.);另外，藥物納米顆粒經(jīng)胞飲作用進入細胞后，其周圍微環(huán)境將從 原有的生理pH值7. 4，降到核內(nèi)環(huán)境的5. 5-6. 0及溶酶體內(nèi)的4. 5-5. 0 ([6] Luo， L. ， Tam， J. ， Maysinger， D. ， Eisenberg， A. ， Bioconjugate Chem. 2002， 13， 1259—1265.)。因此，設(shè)計 具有pH響應(yīng)性的高分子藥物輸送材料更能夠充分利用體內(nèi)環(huán)境變化，方便、安全、智能地 在腫瘤組織或腫瘤細胞內(nèi)選擇性釋放藥物，達到高效治療的目的。 到目前為止，大多數(shù)pH響應(yīng)性高分子藥物輸送材料通過以下幾種化學(xué)方法引入 pH響應(yīng)型官能團到聚合物結(jié)構(gòu)中，完成智能性藥物輸送一種是通過在嵌段共聚物中引入 胺基或羧酸根等可滴定的官能團，利用其隨酸堿度變化的質(zhì)子化作用來改變膠束形態(tài)，達 到pH響應(yīng)的目的。但是，在這類藥物載體中只有少數(shù)體系能夠在pH值為5. 0-7. 4范圍內(nèi)具 有響應(yīng)能力([7]Lee，E. S. ，Na，K. ，Bae，Y. H. J. Controlled Release 2003，91， 103-113. [8] Zhang， G. D. ， Harada， A. ， Nishiyama， N. ， Jiang， D. L. ， Koyama， H. ， Aida， T. ， Kataoka， K. J ControlledRelease 2003， 93， 141-150.);另一種發(fā)展pH響應(yīng)藥物輸送載體的方法是利用 對酸敏感的官能團如亞胺，腙等作為連接藥物分子和聚合物主鏈的紐帶形成藥物綴合物， 通過該"紐帶"酸性降解性質(zhì)釋放藥物([9]Yoo， H. S. ， Lee， E. A. ， Park, T. G. J. Controlled Release 2002，82，17-27. [10]Bae， Y. ， Fukushima， S. ， Harada， A. ， Kataoka， K. Angew. Chem. Int. Ed. 2003，42，4640-4643.);第三種則在聚合物結(jié)構(gòu)中引入苯甲醛縮醛形式作為 pH響應(yīng)基團([ll] (a)Gillies， E. R. ， Jonsson， T. B. ， Fr6chet， J. M. J. A. C. S. 2004， 126， 11936-11943. (b)Gillies， E. R. ， Fr6chet， J. M. Bioconjugate Chem. 2005，16，361—368.)， 形成樹枝狀高分子材料。但這些方法在使用中存在著合成繁瑣，高分子藥物輸送材料本身或PH響應(yīng)后的產(chǎn)物生物相容性差等缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，而提供一種以聚乙二醇為親水片斷， 聚(2，2'-二甲基-1，3-二氧戊環(huán))丙烯酸酯為疏水片斷的pH響應(yīng)性Y型高分子藥物輸送 材料及其制備方法。本發(fā)明所提供的高分子藥物輸送材料合成簡便，PH響應(yīng)前后生物相容 性好，PH剌激下實現(xiàn)藥物智能性釋放。 本發(fā)明所提供的具有pH響應(yīng)性的Y型高分子藥物輸送材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)如化學(xué)式 I所示 式中，n = 22或44，14《m《35，m為整數(shù)。 本發(fā)明所提供的具有pH響應(yīng)性的Y型高分子藥物輸送材料的制備方法，包括以下 步驟 1)將2，2-二羥甲基丙酸和2，2-二甲氧基丙烷按摩爾比為1.0 : 1.1-1. 2溶于丙 酮溶液中，室溫攪拌條件下加入對甲基苯磺酸，對甲基苯磺酸與2，2-二羥甲基丙酸的摩爾 比為1 : 15-20，攪拌5 6小時后，加入醋酸鈉終止反應(yīng)，過濾，濃縮得到化合物II ; 2)在氮氣保護下將化合物II的二氯甲烷溶液滴加到聚乙二醇單甲醚、4-N，N'-二 甲基胺吡啶和二環(huán)己基碳二亞胺的混合物的二氯甲烷溶液中，室溫攪拌24-48小時，過濾， 濃縮液在乙醚中沉淀，得聚合物III，其中，反應(yīng)物聚乙二醇單甲醚、4-N， N' -二甲基胺吡
啶，二環(huán)己基碳酰亞胺和化合物n的摩爾比為i :2:3:3; 式中，n二22或44 3)將聚合物III和陽離子交換樹脂以質(zhì)量比為1 : 1.5溶于甲醇中，室溫攪拌 24-48小時，過濾、濃縮液在乙醚中沉淀得聚合物IV ;IV 式中，n二22或44 4)在o-5t:和氮氣保護條件下，將聚合物IV和三乙胺按摩爾比為1 : 1. l-l. 2溶 于二氯甲烷中后，向反應(yīng)液滴加2-溴丙酰溴的二氯甲烷溶液，2-溴丙酰溴與聚合物IV的 摩爾比為1. 1-1. 2 : 1. O，滴加完畢，反應(yīng)液自然升至室溫，繼續(xù)攪拌24-48小時，反應(yīng)液過 濾，有機相分別經(jīng)O. 1M鹽酸，O. 1M氫氧化鈉和蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮液在乙醚 中沉淀得聚合物V;
V 式中，n二22或44 5)在氮氣保護下，聚合物V、溴化銅、溴化亞銅、亞戊基二乙烯基三胺和2， 2' - 二甲 基-l，3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯以摩爾比為1 : 2 : 0. 1 : 2 : 40-80溶于甲苯中，在60-8(TC 下，攪拌2 6小時，反應(yīng)液用四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁層析柱去除銅類催化劑(溴化 銅、溴化亞銅)，濃縮液在乙醚和正己烷的混合液(v/v= 1 : 5)中沉淀，得到具有pH響應(yīng) 性的Y型高分子藥物輸送材料。 其中，步驟2)中所述的聚乙二醇單甲醚的平均數(shù)均分子量為1000和2000 ;步驟 3)中所述的陽離子交換樹脂為Dowex 50WX8， 200-400目；步驟5)中所述的單體2，2'-二 甲基-1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯合成參照已報道文獻(Journal of Polymer Science :Part A :Polymer Chemistry 2001， 39， 3062-3072)完成。
本發(fā)明具有以下有益效果 1)本發(fā)明所提供的pH響應(yīng)性Y型高分子藥物輸送材料具有pH響應(yīng)官能團，其特 殊的疏水鏈段結(jié)構(gòu)能提供在水相中的自組裝動力，形成納米顆粒 2)本發(fā)明所提供的Y型高分子藥物輸送材料本身和pH響應(yīng)后釋放的小分子 丙酮以及成為雙親水性的聚合物均具有良好的生物相容性([ll]Tae-ilKim，卞Hyo J皿g
Seo， Joon Sig Choi， Hyung_Suk Jang， Jung_un Baek， Kwan Kim， and Jong—Sang Park.
Biomacromolecules, 2004， 5， pp 2487-2492.)。本發(fā)明提供的兩親性聚合物在水溶液中經(jīng) 自組裝形成納米藥物輸送載體，在偏酸性腫瘤細胞中兩親性聚合物其聚2，2' -二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯片斷在pH剌激下從疏水性向親水性轉(zhuǎn)化，原有聚合物由兩親性向雙 親水性轉(zhuǎn)變，失去原有自組裝成核動力，從而釋放出承載的藥物分子。


圖1、在不同pH環(huán)境下，包裹的熒光分子從實施例2所得聚合物中隨時間釋放曲線。 圖2、在不同pH環(huán)境下，包裹的熒光分子從實施例5所得聚合物中隨時間釋放曲線。 圖3、在不同pH環(huán)境下，包裹的熒光分子從實施例7所得聚合物中隨時間釋放曲線。 圖4、在不同pH環(huán)境下，包裹的熒光分子從實施例10所得聚合物中隨時間釋放曲線。 實施例1和3所得聚合物的pH響應(yīng)效果與圖1相似 實施例4和6所得聚合物的pH響應(yīng)效果與圖2相似 實施例8和9所得聚合物的pH響應(yīng)效果與圖3相似 實施例11和12所得聚合物的pH響應(yīng)效果與圖4相似 以下結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施方式
實施例1 1)向250毫升單口瓶中依次加入2，2-二羥甲基丙酸(100mmol)，2，2-二甲氧基丙烷(llOmmol)和50mL丙酮，開動攪拌，加入對甲基苯磺酸(8mmo1)，室溫反應(yīng)5小時后加入醋酸鈉(lOmmol)終止反應(yīng)，過濾，旋干濾液，得化合物II。
II 2)向干燥的IOO毫升三口瓶中依次加入聚乙二醇單甲醚(平均數(shù)均分子量為1000，4,1)，線N， -二甲基胺妣啶(8mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(12,1)和50mL干燥二氯甲烷溶液，在氮氣保護下，滴加化合物II(12mmo1)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液，攪拌48小時后，過濾，濃縮液在乙醚中沉淀得聚合物III-l。 式中，n二22或44 3)將聚合物111-1(2,1)和陽離子交換樹月旨(Dowex 50WX8， 200-400目，3g)加入30mL甲醇中，室溫攪拌48小時，過濾、濃縮液在乙醚中沉淀得聚合物IV-1。
式中，n二22或44 4)在0-5t:冰浴和氮氣保護條件下，向盛有聚合物IV-1 (3mmo1)和三乙胺(4mmo1)的20mL 二氯甲烷溶液的反應(yīng)體系中滴加2-溴丙酰溴(6. 64mmo1)和2mL 二氯甲烷混合液，滴加完畢后反應(yīng)液自然升至室溫，繼續(xù)攪拌48小時，反應(yīng)液過濾，有機相依次經(jīng)O. 1M鹽酸，0. 1M氫氧化鈉和蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮液在乙醚中沉淀得聚合物V-l 。 式中，n二22或44 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-l (0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在6(TC下，氮氣保護反應(yīng)2小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物I-1。 實施例2 1)同實施例1步驟1) 2)同實施例1步驟2) 3)同實施例1步驟3) 4)同實施例1步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-l (0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1 ， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在60°C下，氮氣保護反應(yīng)6小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(V/V =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-2。 實施例3 1)同實施例1步驟1) 2)同實施例1步驟2) 3)同實施例1步驟3) 4)同實施例1步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-l (0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在6(TC下，氮氣保護反應(yīng)4小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-3。 實施例4 1)同實施例1步驟1) 7
2)同實施例1步驟2)
3)同實施例1步驟3)
4)同實施例1步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-l (0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在8(TC下，氮氣保護反應(yīng)2小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-4。 實施例5 1)同實施例1步驟1) 2)同實施例1步驟2) 3)同實施例1步驟3) 4)同實施例1步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-l (0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在8(TC下，氮氣保護反應(yīng)6小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-5。 實施例6 1)同實施例1步驟1) 2)同實施例1步驟2) 3)同實施例1步驟3) 4)同實施例1步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-l (0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在8(TC下，氮氣保護反應(yīng)4小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-6。 實施例7 1)同實施例1步驟1)。 2)向干燥的100毫升三口瓶中依次加入聚乙二醇單甲醚(平均數(shù)均分子量為2000，4mmol)，4-N， N， -二甲基胺妣啶(8mmo1) ， 二環(huán)己基碳二亞胺(12,1)和50mL干燥二氯甲烷溶液，在氮氣保護下，滴加化合物II(12mmo1)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液，攪拌48小時后，過濾，濃縮液在乙醚中沉淀得聚合物111-2。 3)將聚合物111-2(2,1)和陽離子交換樹月旨(Dowex 50WX8， 200-400目，3g)加入30mL甲醇中，室溫攪拌48小時，過濾、濃縮液在乙醚中沉淀得產(chǎn)物IV-2。
4)在0-5。C冰浴和氮氣保護保護下，向盛有聚合物IV-2 (3mmo1)和三乙胺(4mmo1)的20mL 二氯甲烷溶液的反應(yīng)體系中滴加2-溴丙酰溴(6. 6mmo1)和2mL 二氯甲烷混合液，滴加完畢后反應(yīng)液自然升至室溫，繼續(xù)攪拌48小時，反應(yīng)液過濾，有機相分別經(jīng)0. 1M鹽酸，0. 1M氫氧化鈉和蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮液在乙醚中沉淀得產(chǎn)物V_2。 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-2 (0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在6(TC下，氮氣保護反應(yīng)2小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-7。 實施例8 1)同實施例7步驟1) 2)同實施例7步驟2) 3)同實施例7步驟3) 4)同實施例7步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-2 (0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2， 2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在6(TC下，氮氣保護反應(yīng)6小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-8。 實施例9 1)同實施例7步驟1) 2)同實施例7步驟2) 3)同實施例7步驟3) 4)同實施例7步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-2 (0. 1,1)、溴化銅(0. 01,1)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在6(TC下，氮氣保護反應(yīng)4小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-9。 實施例10 1)同實施例7步驟1) 2)同實施例7步驟2) 3)同實施例7步驟3) 4)同實施例7步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-2(0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在8(TC下，氮氣保護反應(yīng)2小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-10。
實施例11
1)同實施例7步驟1)
2)同實施例7步驟2)
3)同實施例7步驟3)
4)同實施例7步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-2(0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅
(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯
(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在8(TC下，氮氣保護反應(yīng)6小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL
四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =
1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物I-ll。 實施例12 1)同實施例7步驟1) 2)同實施例7步驟2) 3)同實施例7步驟3) 4)同實施例7步驟4) 5)在惰性氣體保護下，聚合物V-2 (0. lmmol)、溴化銅(0. Olmmol)、溴化亞銅(0. 2mmol)、亞戊基二乙烯基三胺(0. 2mmo1)和2，2' _ 二甲基_1， 3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯(8mmo1)的甲苯(2mL)混合液，在8(TC下，氮氣保護反應(yīng)4小時后，反應(yīng)體系通大氣，40mL四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁柱層析除去銅離子，淋洗液收集濃縮，在乙醚/正己烷(v/v =1 : 5)沉淀劑中沉淀得產(chǎn)物1-12。
聚合物I化學(xué)結(jié)構(gòu)表征 力-NMR (400MHz ，DMS0， Sin卯m):聚乙二醇片斷3. 31 (s， 3H，￡H20) ， 3. 57-3. 68 (m，nH， n(CH2￡H20));聚2，2' - 二甲基_1， 3- 二氧戊環(huán)丙烯酸酯片斷2. 27-2. 37 (m，mH， m(CH2邁))，1. 61_1. 90 (m， mH， m(逃CH)) ，4. 03_4. 05 (2mH， m(C02,) ，4. 21 (mH，m (C02CH2-0)) ， 3. 68-4. 02 (2mH， m (C02CH2CH_￡H20)) ， 1. 2—1. 3 (d， 6m， mC (辺3) 2).
權(quán)利要求
一種具有pH響應(yīng)性的Y型高分子藥物輸送材料，其特征在于，所述的Y型高分子藥物輸送材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)如化學(xué)式I所示式中，n＝22或44，14≤m≤35，m為整數(shù)。F2009102367832C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有pH響應(yīng)性的Y型高分子藥物輸送材料的制備方法， 其特征在于，包括以下步驟1) 將2，2-二羥甲基丙酸和2，2-二甲氧基丙烷按摩爾比為1.0 : 1. l溶于丙酮溶液 中，室溫攪拌條件下加入對甲基苯磺酸，對甲基苯磺酸與2，2-二羥甲基丙酸的摩爾比為 1 : 20，攪拌5小時后，加入醋酸鈉中和催化劑，出現(xiàn)沉淀終止反應(yīng)，過濾，旋干濾液得到化 合物II ;2) 在氮氣保護下將化合物II的二氯甲烷溶液滴加到聚乙二醇單甲醚、4-N， N' -二甲 基胺吡啶和二環(huán)己基碳二亞胺的混合物的二氯甲烷溶液中，室溫攪拌24-48小時，過濾，濃 縮液在乙醚中沉淀，得聚合物III，其中，反應(yīng)物聚乙二醇單甲醚、4-N， N' -二甲基胺吡啶，二環(huán)己基碳酰亞胺和化合物n的摩爾比為i :2:3:3;3) 將聚合物III和陽離子交換樹脂以質(zhì)量比為1 : 1.5溶于甲醇中，室溫攪拌48小 時，過濾、濃縮液在乙醚中沉淀得聚合物IV ;4) 在0-5t:冰浴和氮氣保護條件下，將聚合物IV和三乙胺按摩爾比為1 : 1.25溶 于二氯甲烷中后，滴加2-溴丙酰溴的二氯甲烷溶液，2-溴丙酰溴與聚合物IV的摩爾比為 2. 2 : 1. 0，滴加完畢，反應(yīng)液自然升至室溫，繼續(xù)攪拌24-48小時，反應(yīng)液過濾，有機相分別 經(jīng)鹽酸，氫氧化鈉和蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮液在乙醚中沉淀得聚合物V ;5) 在氮氣保護下，聚合物V、溴化銅、溴化亞銅、亞戊基二乙烯基三胺和2，2' -二甲 基-l，3-二氧戊環(huán)丙烯酸酯以摩爾比為1 : 2 : 0. 1 : 2 : 40-80溶于甲苯中，在60-8(TC 下，攪拌2 6小時，用四氫呋喃稀釋，經(jīng)中性氧化鋁層析柱去除溴化銅和溴化亞銅，淋洗液 收集濃縮在乙醚和正己烷體積比為l : 5的混合液中沉淀，得到具有pH響應(yīng)性的Y型高分 子藥物輸送材料。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟2)中所述聚乙二醇單甲醚的平均數(shù) 均分子量為1000或2000。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟3)中所述陽離子交換樹脂為陶式樹 脂50WX8， 200-400目。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物材料領(lǐng)域，具體涉及聚乙二醇為親水片斷，聚(2，2’-二甲基-1，3-二氧戊環(huán))丙烯酸酯為疏水片斷的一種pH響應(yīng)性的Y型藥物輸送材料及其制備方法。本發(fā)明所提供的高分子藥物輸送材料合成簡便，pH響應(yīng)前后生物相容性好，pH刺激下實現(xiàn)藥物智能性釋放。所述的Y型高分子藥物輸送材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)如化學(xué)式I所示式中，n＝22或44，14≤m≤35，m為整數(shù)。
文檔編號A61K47/34GK101701068SQ20091023678
公開日2010年5月5日 申請日期2009年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日
發(fā)明者張大為, 楊晶, 聶俊 申請人:北京化工大學(xué)