專利名稱：1-氮雜雙環(huán)(2,2,2)辛烷醚類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備1-氮雜雙環(huán)(2，2，幻辛烷醚類化合物及其用途。本發(fā)明化合物 包括1-氮雜雙環(huán)(2，2，2)辛烷醚類化合物及其季銨鹽的光學異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映 異構(gòu)體的混合物、藥學可接受的鹽類化合物，以及其藥學可接受的藥物組合物。本發(fā)明所涉 及化合物可以用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)相關(guān)的 疾病或病癥，與神經(jīng)退化相關(guān)的病癥，與平滑肌收縮相關(guān)的胃腸道、呼吸道等疾病或病癥， 內(nèi)分泌疾病或病癥，與炎癥相關(guān)的疾病或病癥，濫用藥物的戒斷引起的脫癮癥狀，以及眼科 疾病、麻醉、抗感染性休克、抗膽絞痛、泌尿生殖道腎絞痛及膀胱刺激癥等的應用。
背景技術(shù)：
1-氮雜雙環(huán)(2，2，幻辛烷醚類化合物，尤其其季銨鹽類化合物某些化合物已經(jīng)證 明對一些重大疾病如帕金森氏綜合征、老年癡呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等具有顯著的治 療作用。1-氮雜雙環(huán)(2，2，2)辛烷醚類化合物及其季銨鹽不但抗膽堿作用強，而且作用全 面，持續(xù)時間長，由于其對膽堿亞型具有高度的選擇性而廣泛的用于臨床抗膽堿治療。但是 如何能保證此類化合物在發(fā)揮治療作用的同時，阻止其通過血腦屏障，使其沒有中樞抗膽 堿作用，同時對心臟的副作用降到最低，一直是此類化合物研究的熱點。例如，CN1475214中記述了苯基環(huán)戊基取代的1_氮雜雙環(huán)(2，2，2)辛烷醚化合 物并公開了其臨床作用，CN1219513、CN1739511、CN1739517、CN1739518等專利公開了此 化合物的作為抗膽堿作用在胃腸道、眼科、呼吸道疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面的應用。 CN1951938公開了苯基環(huán)戊基取代的1_氮雜雙環(huán)(2，2，幻辛烷醚化合物的季銨鹽及其治 療外周膽堿能神經(jīng)亢進的作用。CN18M663公開了苯基環(huán)戊基取代的1-氮雜雙環(huán)(2，2，2) 辛烷醚化合物光學異構(gòu)體的制備方法及其作為抗膽堿化合物的用途。本發(fā)明在大量實驗的基礎(chǔ)上，合成了未見報道的1-氮雜雙環(huán)(2，2，幻辛烷醚類及 其季胺鹽類化合物的光學異構(gòu)體，以及其藥用組合物，并研究了所述化合物可以用于治療 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ，外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥，與神經(jīng)退化 相關(guān)的病癥，與平滑肌收縮相關(guān)的胃腸道、呼吸道等疾病或病癥，內(nèi)分泌疾病或病癥，與炎 癥相關(guān)的疾病或病癥，濫用藥物的戒斷引起的脫癮癥狀，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休 克、抗膽絞痛、泌尿生殖道腎絞痛及膀胱刺激癥等的應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備1-氮雜雙環(huán)(2，2，幻辛烷醚類化合物及其用途。本發(fā)明化合物 包括1-氮雜雙環(huán)(2，2，2)辛烷醚類化合物及其季銨鹽的光學異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映 異構(gòu)體的混合物、藥學可接受的鹽類化合物，以及其藥學可接受的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.式(I)代表的1-氮雜雙環(huán)(2，2，幻辛烷醚類化合物及其季銨鹽的光學異構(gòu)體、非對 映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、藥學可接受的鹽類化合物，以及其藥學可接受的藥物組合 物
2.式(I)化合物包括其藥學可接受的鹽類化合物和載體或稀釋劑混合化合物所述 Γ代表單或多價酸的藥學上可接受的陰離子，為氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、 蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}；載體或稀釋劑包含β 2激動劑、留體、抗過 敏藥、磷酸二酯酶IV抑制劑。
3.前述權(quán)利要求的藥物，其中羥基取代的碳原子的構(gòu)型為R或S，雙環(huán)3-位構(gòu)型為R 或S，該化合物為單一異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或消旋體。
4.權(quán)利要求1至權(quán)利要求3中任一權(quán)利要求的化合物或藥物組合物在制備用于治療泌 尿或消化道疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮相關(guān)。
5.權(quán)利要求1至權(quán)利要求3中任一權(quán)利要求的化合物或藥物組合物在制備用于與炎癥 相關(guān)疾病或病癥的藥物中的用途，包括炎性皮膚病例如粉刺和酒渣鼻，腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎 和腹瀉，急性、慢性或復發(fā)性輕度、中度甚至嚴重疼痛，由偏頭痛引起的疼痛、手術(shù)后疼痛、 幻肢疼痛，神經(jīng)病性疼痛，慢性頭痛，與糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外神經(jīng)損傷相關(guān) 的疼痛。
6.權(quán)利要求1至權(quán)利要求3中任一項的化合物或藥物組合物用于制備治療、預防或 減輕哺乳動物包括人的疾病或障礙或病癥所述疾病、障礙或病癥是焦慮，認知障礙，學習 缺陷，記憶缺陷和機能障礙，早老性癡呆，假性癡呆，注意力缺陷，注意力渙散多動癥，帕金 森病，亨延頓氏舞蹈癥，精神分裂癥，強迫觀念與行為障礙，驚恐性障礙，進食障礙例如神經(jīng) 性厭食癥，食欲過盛和肥胖，發(fā)作性睡眠，傷害性知覺，外周神經(jīng)病，孤獨癥，誦讀困難，遲發(fā) 性運動障礙，運動過度，癲癇，食欲過盛，創(chuàng)傷后綜合征，社交恐怖癥，睡眠障礙，月經(jīng)前綜合 征，慢性疲勞綜合癥，緘默癥等；所述疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性障礙，包括短暫缺氧和誘 發(fā)性神經(jīng)變性，包括驚厥病癥，心絞痛，早產(chǎn)，抽搐，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發(fā)性運動障礙，運動 過度，早泄和勃起困難；所述疾病、障礙或病癥包括與濫用藥物的戒斷引起的脫癮癥狀，以 及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗膽絞痛、泌尿生殖道腎絞痛及膀胱刺激癥相關(guān)的。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備1-氮雜雙環(huán)(2，2，2)辛烷醚類化合物及其用途。本發(fā)明化合物包括1-氮雜雙環(huán)(2，2，2)辛烷醚類化合物及其季銨鹽的光學異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、藥學可接受的鹽類化合物，以及其藥學可接受的藥物組合物。本發(fā)明所涉及化合物可以用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥，與神經(jīng)退化相關(guān)的病癥，與平滑肌收縮相關(guān)的胃腸道、呼吸道等疾病或病癥，內(nèi)分泌疾病或病癥，與炎癥相關(guān)的疾病或病癥，濫用藥物的戒斷引起的脫癮癥狀，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗膽絞痛、泌尿生殖道腎絞痛及膀胱刺激癥等的應用。
文檔編號A61P21/00GK102040601SQ20091017736
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月9日
發(fā)明者馬宏志 申請人:馬宏志