專利名稱：鉀通道功能的環(huán)烷基抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用作鉀通道功能抑制劑(尤其是電壓門控K+通道的Kv1亞家族的抑制劑，更特別是連接超快激活延遲整流的K+電流IKur的Kv1.5抑制劑)的環(huán)烷基化合物以及含有此類化合物的藥用組合物。本發(fā)明還提供使用此類化合物治療心律失常、IKur-相關(guān)的疾病和由離子通道功能介導(dǎo)的其它疾病的方法。

背景技術(shù)：
在大約五十年以前，當(dāng)Hodgkin和Huxley發(fā)現(xiàn)鉀離子在興奮烏賊的巨大軸突的電流中起作用時(shí)，人們首次認(rèn)識(shí)到了鉀離子通道的重要性。然而，由于缺少選擇性的、高親和性的鉀通道配體，在該領(lǐng)域的研究受到了阻礙。但是，重組DNA技術(shù)及單細(xì)胞和全細(xì)胞的電壓箝技術(shù)的出現(xiàn)已經(jīng)改變了該領(lǐng)域的緩慢進(jìn)度。實(shí)際上，已經(jīng)克隆出了表現(xiàn)出功能性的、藥理學(xué)的和組織分布特性的鉀通道。這些克隆的鉀通道在鑒定治療各種不同疾病狀態(tài)的候選化合物的試驗(yàn)中是有用的靶點(diǎn)。鉀通道已經(jīng)成為迄今發(fā)現(xiàn)的離子通道中最多變化的一類。它們調(diào)控許多細(xì)胞活動(dòng)，如肌肉收縮、神經(jīng)-內(nèi)分泌分泌、動(dòng)作電位的頻率和持續(xù)時(shí)間、電解質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡和靜息膜電位。
鉀通道在真核細(xì)胞和原核細(xì)胞中表達(dá)，并且是控制電的和非電的細(xì)胞功能的元素。已經(jīng)按照它們的生物物理學(xué)和藥理學(xué)的特性將鉀通道分類。已經(jīng)基于氨基酸序列和功能特性將這些通道的亞類命名。其中突出的是電壓依賴性鉀通道，例如電壓門控性鉀通道(如Kv1、Kv2、Kv3、Kv4)。在這些亞類中已經(jīng)根據(jù)其推定的功能、藥理學(xué)及在細(xì)胞和組織中的分布的特性分出亞型(Chandy and Gutman，″Voltage-gatedpotassium channel genes″in Handbook of Receptors andChannels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels，ed.R.A.North，1995；Doupnik等，Curr.Opin.Neurobiol.5268，1995)。例如，基于通道的分子序列，將鉀通道Kv1類進(jìn)一步細(xì)分，如Kv1.1、Kv1.2、Kv1.3、Kv1.4、Kv1.5、Kv1.6和Kv1.7。功能性電壓門控性K+通道可以以多聚體結(jié)構(gòu)存在，該結(jié)構(gòu)由相同的或不同的亞單位聯(lián)合而形成。人們認(rèn)為這種現(xiàn)象說明了K+通道的廣泛多樣性。然而，在大多數(shù)情況下，仍不清楚天然K+通道的亞單位組成和特定通道所扮演的生理學(xué)角色。
通過Kv1.3抑制作用而引起的膜的去極化已經(jīng)被證明是防止T細(xì)胞增值的一個(gè)有效方法，因此適用于許多自身免疫疾病。人類T淋巴細(xì)胞質(zhì)膜中的K+通道的抑制已被認(rèn)定是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca++的動(dòng)態(tài)平衡而在誘導(dǎo)免疫抑制應(yīng)答中發(fā)揮作用，已發(fā)現(xiàn)這對(duì)T細(xì)胞的活化有重要意義。
Kv1.3電壓門控性鉀通道見于神經(jīng)細(xì)胞、血細(xì)胞、破骨細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。Chandy和Cahalan實(shí)驗(yàn)室提出一種假設(shè)，即阻斷Kv1.3通道可誘導(dǎo)免疫抑制應(yīng)答(immunosuppressant response)。(Chandy等，J.Exp.Med.160，369，1984；Decoursey等，Nature，307，465，1984)。然而，他們的研究中所用的K+通道阻斷劑是非選擇性的。直到將瑪格(斑蝎)毒素(margatoxin)肽(一種在蝎子毒液中發(fā)現(xiàn)的肽)用于研究，才有了驗(yàn)證該假設(shè)的Kv1.3通道特異性的抑制劑。盡管有實(shí)驗(yàn)室(Price等，Proc.Natl，Acad，Sci.USA，86，10171，1989)表明卡律毒素可阻斷人類T細(xì)胞的Kv1.3通道，但隨后又表明卡律毒素可抑制人類T淋巴細(xì)胞的四種不同的K+通道(Kv1.3和三種各自不同的小傳導(dǎo)性Ca++活化的K+通道)，從而限制了該毒素作為Kv1.3生理學(xué)功能的探針的應(yīng)用(Leonard等，Proc.Natl，Acad.Sci，USA，89，10094，1992)。另一方面，瑪格(斑蝎)毒素在T細(xì)胞中只阻斷Kv1.3，且在體外和體內(nèi)模型中均有免疫抑制劑活性。(Lin等，J.exp.Med，177，637，1993)。然而，該化合物的強(qiáng)毒性限制了它的治療效用。最近報(bào)道了一類化合物，它們可能是上述藥物的一類有吸引力的替代物，例如參見美國專利號(hào)5,670,504、5,631,282、5,696,156、5,679,705和5,696,156。論及先前藥物的一些活性/毒性問題時(shí)，這些化合物傾向于有大的分子量且一般通過天然產(chǎn)物合成處理而制備，其分離煩瑣且費(fèi)時(shí)。
已證實(shí)免疫調(diào)節(jié)異常存在于多種自身免疫和慢性炎癥疾病中，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型和II型糖尿病、炎癥性腸疾病、膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、多發(fā)性硬化以及其他疾病如Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、大皰性類皰瘡、結(jié)節(jié)病、銀屑病、魚鱗病、Graves眼病和哮喘。
雖然這些疾病各自的基本發(fā)病機(jī)理可能很不相同，但它們均出現(xiàn)各種自身抗體和自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。這種自身反應(yīng)性部分原因可能是由于掌控正常免疫系統(tǒng)運(yùn)作的自身穩(wěn)態(tài)控制的一種缺失。同樣地，在骨髓或器官移植之后，宿主淋巴細(xì)胞識(shí)別出異體組織抗原，然后開始產(chǎn)生抗體而導(dǎo)致移植排斥 自身免疫或排斥過程的一種最終結(jié)果是由炎癥細(xì)胞或它們釋放的介質(zhì)所導(dǎo)致的組織破壞?？寡姿幦绶晴摅w抗炎藥(NSAID′s)主要通過阻斷這些炎癥介質(zhì)的作用和分泌而發(fā)揮作用，但對(duì)于該疾病的免疫基礎(chǔ)毫無改變。另一方面，細(xì)胞毒藥物(如環(huán)磷酰胺)以將正常的和自身免疫反應(yīng)都切斷的這樣一種非特異性的方式發(fā)揮作用。實(shí)際上，以這類非特異性免疫抑制劑治療的病人更容易死于感染而非死于他們的自身免疫疾病。
環(huán)胞菌素A(CsA)于1983年被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用，是當(dāng)前防止被移植器官的排斥反應(yīng)的最主要的藥物。在1993年，F(xiàn)K-506(普樂可復(fù))被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于防止肝移植的排斥反應(yīng)。CsA和FK-506通過抑制人體的免疫系統(tǒng)而阻止它動(dòng)員其巨大的天然防護(hù)藥劑庫來排斥移植的異體蛋白而發(fā)揮作用。在1994年，CsA被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療嚴(yán)重的銀屑病，并已經(jīng)被歐洲管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)應(yīng)用于治療異位性皮炎。雖然它們在對(duì)抗移植排斥中有效，但已知CsA和FK-506可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良的副作用，包括腎毒性、神經(jīng)毒性和胃腸不適。因此，仍需要發(fā)展一種選擇性的沒有這些副作用的免疫抑制劑。鉀通道抑制劑有望成為該問題的解決方案。
心房顫動(dòng)(AF)和心房撲動(dòng)是臨床實(shí)踐中最常見的心律失常，并且隨著人口的老齡化其患病率傾向于升高.目前，每年有超過一百萬美國人患AF，占所有確診的心臟病病例的5％以上，并且在美國每年導(dǎo)致80,000例以上的中風(fēng)發(fā)生.雖然AF是一種很少致命的心律失常，但它仍然造成實(shí)際的病態(tài)，并且可導(dǎo)致發(fā)生充血性心力衰竭或血栓栓塞等并發(fā)癥.目前應(yīng)用的第I類和第III類抗心律失常藥可減少AF的復(fù)發(fā)率，但是由于多種潛在的副作用(包括心室的致心律失常作用)而使應(yīng)用有限.由于目前的治療方法不充分且有許多副作用，因此明顯需要發(fā)展新的治療方法. 第III類抗心律失常藥是一類可導(dǎo)致選擇性延長動(dòng)作電位時(shí)程同時(shí)無明顯的心臟抑制作用的藥物。本類中可用的藥物數(shù)目很有限。例如已經(jīng)證實(shí)索他洛爾和胺碘酮具有有趣的第III類抗心律失常藥物特性(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.″A Third Class of Anti-ArrhythmicActionEffects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials AndOther Pharmacological Actions On Cardiac Muscle，of MJ 1999 and AH3747″Br.J.Pharmacol 1970；39675-689和Singh B.N.，VaughanWilliams E.M，″The Effect of Amiodarone，A New Anti-Anginal Drug，On Cardiac Muscle″，Br J.Pharmacol 1970；39657-667)，但這些并非選擇性的第III類抗心律失常藥。索他洛爾還具有第II類抗心律失常藥的作用，共可導(dǎo)致心臟抑制作用因而對(duì)于某些易感病人是禁忌的。由于胺碘酮具有多種電生理學(xué)的作用，它同樣也不是選擇性的第III類抗心律失常藥，且因副作用而嚴(yán)格受限(Nademanee，K.″The AmiodaroneOdessey″.J.Am.Coll.Cardiol.1992；201063-1065)。人們希望這類藥物能有效地預(yù)防心室纖維性顫動(dòng)。根據(jù)定義，認(rèn)為選擇性的第III類抗心律失常藥不會(huì)象第I類抗心律失常藥一樣，在抑制動(dòng)作電位的傳導(dǎo)的同時(shí)導(dǎo)致心肌抑制或引發(fā)心律失常。
第III類抗心律失常藥通過延長心臟動(dòng)作電位時(shí)程而增加心肌的不應(yīng)性。理論上來說，可以通過增強(qiáng)內(nèi)向電流(例如Na+或Ca2+電流；下文中分別表示為INa和ICa)或減少外向的復(fù)極鉀(K+)電流而延長心臟動(dòng)作電位(時(shí)程)。在動(dòng)作電位平臺(tái)期，延遲整流(IK)K+電流是整個(gè)復(fù)極過程中主要的外向電流，然而短暫的外向(Ito)和內(nèi)向整流(IKI)K+電流分別負(fù)責(zé)復(fù)極的快速起始期和終上期。細(xì)胞的電生理學(xué)研究已經(jīng)證明IK包括兩種藥理學(xué)上和反應(yīng)動(dòng)力學(xué)上截然不同的K+電流亞型，Ikr(快速激活及失活)和Iks(緩慢激活及失活)(Sanguinetti和Jurkiewicz，TwoComponents Of Cardiac Delayed Rectifier K+ CurrentDifferentialSensitivity To Block By ClassIII Antiarrhythmic Agents，J Gen Physiol1990，96195-215)。當(dāng)前研制的第III類抗心律失常藥包括d-索他洛爾、多非利特(UK-68，798)、阿莫蘭特(H234/09)、E-4031和甲磺酰胺-N-[1′-6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基]-3，4-二氫-4-羥基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-6-基]一氯化物主要是(如果非專一性的話)阻斷Ikr。雖然胺碘酮是一種Iks的阻斷劑(Balser J.R.Bennett，P.B.，Hondeghem，L.M.和Roden，D.M.″Suppression Of Time-Dependent Outward Current InGuinea Pig Ventricular MyocytesActions Of Quinidine AndAmiodarone.Circ.Res.1991，69519-529)，但它也阻斷INa和ICa，影響甲狀腺功能，也被當(dāng)作一種非特異性的腎上腺素阻斷劑，并且可作為磷脂酶抑制劑發(fā)揮作用(Nademanee，K.″The Amiodarone Odessey″.J.Am.Coll.Cardiol.1992；201063-1065)。因此其治療心律失常的方法并不明確。大多數(shù)已知的正在研究的第III類抗心律失常藥主要是阻斷Ikr。
已經(jīng)證實(shí)折返激動(dòng)作用(折返)是人類室上性心律失常潛在的主要機(jī)制。折返激動(dòng)作用要求在慢傳導(dǎo)速度和足夠短的不應(yīng)期之間存在臨界平衡，以使得多重折返環(huán)路的形成與維持同時(shí)共存并維持AF。通過延長動(dòng)作電位時(shí)程(APD)而增加心肌的不應(yīng)性可以預(yù)防和/或終止折返性心律失常。目前研究中的大多數(shù)選擇性的第III類抗心律失常藥，如d-索他洛爾和多非利特，主要是(如非專一地)阻斷Ikr，這是在人類心房和心室中均被發(fā)現(xiàn)的Ik快速激活成分。
由于這些Ikr阻斷劑在心房和心室中均能延長APD和增加不應(yīng)性，同時(shí)本身不影響傳導(dǎo)，因此理論上它們代表了治療心律失常(如AF)的潛在的有用藥物。這些藥物有一種在慢心率時(shí)增加致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)性的傾向。例如，應(yīng)用這些化合物時(shí)已經(jīng)觀察到了尖端扭轉(zhuǎn)性室速(Roden，D.M.″Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy″，Am J.Cardiol，1993；7244B-49B)。這種在慢心率時(shí)逾常的影響已經(jīng)被稱為“反向的頻率依賴性”，它與非頻率依賴的和頻率依賴的作用形成對(duì)照(Hondeghem，L.M.″Development of Class III AntiarrhythmicAgents″.J.Cadiovasc.Cardiol.20(Supp1.2)S17-S22)。
延時(shí)整流的緩慢激活成分(Iks)潛在地克服了一些與室性心律失常相關(guān)的Ikr阻斷劑的局限性。然而由于其緩慢激活的動(dòng)力學(xué)特性，Iks在心房復(fù)極中的作用可能因?yàn)樾姆肯鄬?duì)短的APD而受到限制。因此，盡管Iks阻斷劑可能在室性心律失常的情況下提供明顯的益處，但人們認(rèn)為它們影響SVT(室上性心律失常)的能力是極小的。
人們相信超快激活的延時(shí)整流K+電流(Ikur)代表了克隆的鉀通道指定的Kv1.5的天然的配對(duì)物，雖然它存在于人類心房，但它似乎不存在于人類心室。此外，由于其快速的激活和有限的緩慢失活，人們認(rèn)為Ikur能明顯地促成人類心房的復(fù)極。因此，一種特異的Ikur阻斷劑，即一種拮抗Kv1.5的化合物，將通過在人類心房中延遲復(fù)極以延長不應(yīng)性同時(shí)不導(dǎo)致心室復(fù)極的延遲，后者是以目前的第III類抗心律失常藥治療時(shí)觀察到的除極后產(chǎn)生心律失常和獲得性長QT綜合征的原因，從而克服其他化合物的缺點(diǎn)。
在完整的人體心房心肌細(xì)胞中，已經(jīng)鑒別出一種超快激活的延遲整流K+電流Ikur(也被稱為持續(xù)性外向電流)、Isus或Iso，并且當(dāng)其由人類心臟中分離出并在人類(HEK-293)細(xì)胞系中穩(wěn)定表達(dá)時(shí)(Wang等，1993，Circ Res 731061-1076；Fedida等，1993，Circ Res 73210-216；Snyders等，1993，J Gen Physiol 101513-543)，該電流的特性和動(dòng)力學(xué)與人類K+通道克隆(hKv1.5，HK2)表達(dá)的完全一致，且其最早克隆于大鼠之腦中(Swanson等，10，Neuron 4929-939)。盡管現(xiàn)在市場中提供各種抗心律失常藥物，但人們?nèi)晕传@得那些既有滿意的效力又有高的安全范圍的藥物。例如，根據(jù)Vaughan-Williams之分類表(″Classification Of Antiarrhythmic DrugsInCardiac Arrhythmias，edited byE.Sandoe，E.Flensted-Jensen，K.Olesen；Sweden，Astra，Sodertalje，第449-472頁，1981)，可引起動(dòng)作電位最大上升速率(max)的選擇性抑制的第I類抗心律失常藥對(duì)于心室纖維性顫動(dòng)的預(yù)防是不足夠的。另外，關(guān)于安全性，它們還存在問題，即，它們可導(dǎo)致心肌收縮的抑制，并且由于抑制脈沖性傳導(dǎo)而具有誘導(dǎo)心律失常的趨勢。β-腎上腺素受體阻滯劑和鈣拮抗劑分別屬于第II類和第IV類，由于其效果或者局限于某一種特定類型的心律失常，或由于其在某些心血管病患者中具有心臟抑制特性而成為禁忌，而使它們各有缺點(diǎn)。然而，其安全性高于第I類抗心律失常藥。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供下式I的環(huán)烷基化合物，包括其對(duì)映體、非對(duì)映體及其鹽，
它們用作鉀通道功能的抑制劑(尤其是電壓門控K+通道的Kv1亞家族的抑制劑，更特別是連接超快激活延遲整流的K+電流IKur的Kv1.5的抑制劑)，用于治療諸如心律失常的疾病和IKur-相關(guān)的疾病，其中虛線表示任選的雙鍵，前提是當(dāng)存在雙鍵時(shí)，R1a不存在； m和p獨(dú)立為0、1、2或3； R1為


-N(R8)R14，-N(R8)C(O)R14，-C(＝NR8b)R8c， -SO2R8c，-CO2H，-OC(O)CCl3，-C(O)R8c，-CO2R8c，-C(＝S)R8c，-NR6R7，-OC(O)NR6R7、-N3、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、鹵代基、全氟烷基、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基； R1a為H或Rx； 或R1和R1a一起形成氧代基； 或R1和R1a與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成任選取代的螺-稠合的雜環(huán)基； 或R1和R1a結(jié)合在一起形成基團(tuán)
R2為雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1、T2或T3； J為一個(gè)鍵，任選由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T1a、T2a或T3a獨(dú)立取代的C1-4亞烷基或任選由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T1a、T2a或T3a獨(dú)立取代的C1-4亞鏈烯基； R3為
R4為烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代 T1b、T2b或T3b； R4a為R4或OR4； R5為-NR6aR7a，或雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、烷基、鏈烯基或炔基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1c、T2c或T3c； R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R8a1、R8a2、R8a3、R8a4、R8a5和R9獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、(氰基)烷基、(鏈烯基)烷基、(炔基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、-C(O)R12，-CO2R12，-C(O)-NR12R13或-NR12R13，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d； 或R6和R7，或R6a和R7a與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的4-8元環(huán)(或者環(huán)烷基或者雜環(huán)基)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立取代T1d、T2d或T3d； 或R6或R7之一可以與R8、R8a或R9之一結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)(或者環(huán)烷基或者雜環(huán)基)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立取代T1d、T2d或T3d； 或R6a或R7a之一可以與R8a1結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)(或者環(huán)烷基或者雜環(huán)基)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立取代T1d、T2d或T3d； R8b獨(dú)立為H、烷基、芳基、氰基、硝基、?；?SO2(烷基)； R8c獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基、氨基或烷氧基； R8d為R4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7或SO2-NR6R7； R10、R10a、R11和R11a獨(dú)立為H、烷基、芳基、(芳基)烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、鹵代基、羥基、(羥基)烷基、氨基、酰氨基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、磺酰氨基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或氰基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以在可利用的原子上(當(dāng)化合價(jià)允許時(shí))任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1e、T2e或T3e； 或R10和R10a，或R11和R11a可以結(jié)合形成氧代基； 或R10a可以與R11a結(jié)合形成一個(gè)鍵； 或R10可以與R9結(jié)合形成飽和的或不飽和的環(huán)； R12和R13獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f； 或R12和R13與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的環(huán)(或者環(huán)烷基或者雜環(huán)基)，所述環(huán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f； W為＝NR8a2、＝N-CO2R8a2、＝N-COR8a2、＝N-CN或＝N-SO2R8a2； X為
Z、Z1和Z2獨(dú)立為＝O、＝S、＝NR8a4或＝N-CN； R14獨(dú)立為
其中q為1、2或3； RY為連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的氧代取代基； X1為O、S、NR8a5或CH2；和 X2為NR8a5或CH2； RX為一個(gè)或多個(gè)連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的取代基，所述取代基獨(dú)立選自T1g、T2g或T3g； T1-1g、T2-2g和T3-3g各自獨(dú)立為 (1)氫或T6，其中T6為 (i)烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基； (ii)基團(tuán)(i)，所述基團(tuán)本身被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)(i)取代；或 (iii)基團(tuán)(i)或(ii)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))選自T1-1g、T2-2g和T3-3g定義的以下基團(tuán)(2)-(13)獨(dú)立地取代， (2)-OH或-OT6， (3)-SH或-ST6， (4)-C(O)tH、-C(O)tT6或-O-C(O)T6，其中t為1或2； (5)-SO3H、-S(O)tT6或S(O)tN(T9)T6， (6)鹵代基， (7)氰基， (8)硝基， (9)-T4-NT7T8， (10)-T4-N(T9)-T5-NT7T8， (11)-T4-N(T10)-T5-T6， (12)-T4-N(T10)-T5-H， (13)氧代基， T4和T5各自獨(dú)立為 (1)單鍵， (2)-T11-S(O)t-T12-， (3)-T11-C(O)-T12-， (4)-T11-C(S)-T12-， (5)-T11-O-T12-， (6)-T11-S-T12-， (7)-T11-O-C(O)-T12-， (8)-T11-C(O)-O-T12-， (9)-T11-C(＝NT9a)-T12-或 (10)-T11-C(O)-C(O)-T12-， T7、T8、T9、T9a和T10 (1)各自獨(dú)立為氫或在T6的定義中提供的基團(tuán)，或 (2)T7和T8可以一起為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或 (3)T7或T8與T9一起，可以為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或 (4)T7和T8或T9和T10與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成基團(tuán)-N＝CT13T14，其中T13和T14各自獨(dú)立為H或在T6的定義中提供的基團(tuán)；和 T11和T12各自獨(dú)立為 (1)單鍵， (2)亞烷基， (3)亞鏈烯基，或 (4)亞炔基。
本發(fā)明提供用一種或多種式I化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體或其藥學(xué)上可接受的鹽預(yù)防和治療心律失常和IKur-相關(guān)的疾病的新方法。具體地說，本發(fā)明提供選擇性預(yù)防和治療室上性心律失常的新方法。
式I范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物包括式Ia、Ib和Ic的化合物
式I范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物包括這樣的一些化合物及其鹽，其中一個(gè)或多個(gè)， 以及特別是全部R1、R1a、R2、J和R3選自以下的定義； R1為氫、羥基、-NR6R7、-O-C(O)-NR6R7、-O-C(O)-R4、-N(R8)-SO2-NR6R7、-N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-R4、-N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH、-SO2-R8c、-N(R8)-C(W)-NR6R7或基團(tuán)
R1a為H，或R1a和R1結(jié)合形成氧代基或任選取代的螺-稠合的雜環(huán)基； R2為任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的芳基(尤其是苯基或萘基)、任選取代的(芳基)烷基(尤其是芐基)或任選取代的雜芳基(尤其是噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基或異噁唑基)； J為一個(gè)鍵、任選取代的C1-4亞烷基(尤其是亞甲基)或任選取代的C1-4亞鏈烯基(尤其是亞乙烯基)； R3為-R5、-OR5、-C(Z1)-R5、-C(Z1)-O-R5、-O-C(Z1)-R5、-N(R8a1)-C(Z1)-R5、-N(R8a1)-C(Z1)-O-R5或-N(R8a1)-SO2-R5； R5為任選取代的芳基、任選取代的(芳基)烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的(雜芳基)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的(雜環(huán)基)烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的(環(huán)烷基)烷基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、-NR6aR7a或基團(tuán)，
R6、R6a、R7和R7a獨(dú)立為H、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的(芳基)烷基、任選取代的(雜芳基)烷基、任選取代的(雜環(huán)基)烷基、任選取代的烷基或COR12； 或R6和R7或R6a和R7a與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的、飽和或不飽和的5-8元環(huán)；和 R4、R8、R8a1、R8c、R9、R10、R10a、R11、R11a、RX、X、X1、Z1和W如上所定義。
式I范圍內(nèi)的更優(yōu)選的化合物包括那些，其中一個(gè)或多個(gè)以及特別是全部R1、R1a、R2、J和R3均選自以下的定義的化合物及其鹽 R1為氫、羥基、-O-C(O)-NR6R7、-O-C(O)-R4、-N(R8)-SO2-NR6R7、-SO2-R8c、-N(R8)-C(W)-NR6R7、-N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-R4、-N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH或基團(tuán)
R1a為H； R2為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、烷基或鏈烯基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以按如上所述被任選取代； J為一個(gè)鍵、亞甲基或亞乙基； R3為-R5、-C(Z1)-R5、-O-C(Z1)-R5或-N(R8a1)-C(Z1)-R5； R5為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜芳基任選取代的芳基或-NR6aR7a； R6、R6a、R7和R7a獨(dú)立為H、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的(芳基)烷基、任選取代的(雜芳基)烷基、任選取代的(雜環(huán)基)烷基、任選取代的烷基或COR12； 或R6和R7或R6a和R7a與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的、飽和或不飽和的5-8元環(huán)；和 R4、R8、R8a1、R8c、R9、R10、R10a、R11、R11a、X、Z1和W如上所定義。
式I范圍內(nèi)的最優(yōu)選的化合物包括其中一個(gè)或多個(gè)以及特別是全部R1、R1a、R2、J和R3選自以下的定義的化合物及其鹽 R1為 (a)氫或羥基； (b)-O-C(O)-NR6R7、-N(R8)-SO2-NR6R7或-N(R8)-C(W)-NR6R7 其中 R6和R7獨(dú)立為 (i)H，或 (ii)烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、(芳基)烷基、(環(huán)烷基)烷基、(雜芳基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、(烷氧基)烷基或NR12R13，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基， 或R6和R7結(jié)合形成由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)基環(huán)OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；和 R8為 (i)H；或 (ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(環(huán)烷基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基， (c)-O-C(O)-R4、-N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-R4或-N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH 其中R4為 (i)H或 (ii)烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、(芳基)烷基、(環(huán)烷基)烷基、(雜芳基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、(烷氧基)烷基或NR12R13，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；和 R8和R8a獨(dú)立為 (i)H；或 (ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(環(huán)烷基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基； 或(d)或基團(tuán)
R1a為H； R2為苯基、(苯基)烷基、萘基、噻吩基苯并噻吩基、烷基或鏈烯基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基； J為一個(gè)鍵，亞甲基或亞乙基； R3為 (a)-R5或其中R5為雜芳基、雜環(huán)基或-NR6aR7a，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代 OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基； (b)-C(Z1)-R5或-O-C(Z1)-R5， 其中 R5為芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基)或-NR6aR7a； 和 R6a和R7a獨(dú)立為 (i)H；或 (ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基(雜芳基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；或 (c)-N(R8a1)-C(Z1)-R5或-N(R8a1)-SO2-R5 其中 R5為芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(烷氧基)烷基或(環(huán)烷氧基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；和 R8a1為 (i)H；或 (ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(環(huán)烷基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基， R5為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基或-NR6aR7a； R6、R6a、R7和R7a獨(dú)立為H、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的(芳基)烷基、任選取代的(雜芳基)烷基、任選取代的(雜環(huán)基)烷基、任選取代的烷基或COR12；或 R6和R7或R6a和R7a與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的、飽和或不飽和的5-8元環(huán)；和 R4、R8、R8a1、R8c、R9、R10、R10a、R11、R11a、X、Z1和W如上所定義。
發(fā)明詳述 本發(fā)明說明書所用術(shù)語的定義如下。除非另外指明，對(duì)本文的基團(tuán)或術(shù)語提供的初始定義應(yīng)用于本說明書全文的基團(tuán)或術(shù)語(單個(gè)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分)。
術(shù)語″烷(alk)”或”烷基″指具有1-12個(gè)碳原子，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。低級(jí)烷基，即1-6個(gè)碳原子的烷基，通常為最優(yōu)選。術(shù)語″取代的烷基″指由在T1-1g，T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的烷基，所述基團(tuán)優(yōu)選選自氰基，鹵代基，氧代基，羥基，-OT6，-C(O)tT6，-OC(O)T6，-T4-NT7T8，-T4-N(T9)-T5-T6，-S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6。
術(shù)語″鏈烯基″指具有2-12個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子，并且具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵(順式或反式)的直鏈或支鏈烴基，如乙烯基。術(shù)語″取代的鏈烯基″指由在T1-1g，T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的鏈烯基，所述基團(tuán)優(yōu)選選自氰基，鹵代基，氧代基，羥基，-OT6，-C(O)tT6，-OC(O)T6，-T4-NT7T8，-T4-N(T9)-T5-T6，-S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6。
術(shù)語″炔基″指具有2-12個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子，并且具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，如乙炔基。術(shù)語″取代的炔基″指由在T1-1g，T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的炔基，所述基團(tuán)優(yōu)選選自氰基，鹵代基，氧代基，羥基，-OT6，-C(O)tT6，-OC(O)T6，-T4-NT7T8，-T4-N(T9)-T5-T6，-S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6。
術(shù)語″亞烷基″指由單鍵連接的1-4個(gè)碳原子的直鏈橋(如，-(CH2)X-，其中x為1-5)，其可以為由在T1-1g，T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)優(yōu)選選自氰基，鹵代基，氧代基，羥基，-OT6，-C(O)tT6，-OC(O)T6，-T4-NT7T8，-T4-N(T9)-T5-T6，-S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6。
術(shù)語″亞鏈烯基″指由單鍵連接的具有一個(gè)或二個(gè)雙鍵的2-5個(gè)碳原子的直鏈橋，其可以為由在T1-1g，T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)優(yōu)選選自氰基，鹵代基，氧代基，羥基，-OT6，-C(O)tT6，-OC(O)T6，-T4-NT7T8，-T4-N(T9)-T5-T6，-S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6。示例性的亞鏈烯基為-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-。
術(shù)語″亞炔基″指由單鍵連接的具有一個(gè)三鍵的2-5個(gè)碳原子的直鏈橋，其可以為由在T1-1g，T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)優(yōu)選選自氰基，鹵代基，氧代基，羥基，-OT6，-C(O)tT6，-OC(O)T6，-T4-NT7T8，-T4-N(T9)-T5-T6，-S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6。示例性的亞炔基為-C≡C-，-CH2-C≡C-，-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
術(shù)語″芳(ar)”或”芳基″指芳族碳環(huán)(即烴)一-、二-或三環(huán)，其優(yōu)選具有6-14個(gè)碳原子，如苯基、萘基和聯(lián)苯基，以及稠合于環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)的此類環(huán)。實(shí)例包括
術(shù)語″取代的芳基″指由在T1-1g，T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的芳基，所述基團(tuán)優(yōu)選選自氰基，鹵代基，氧代基，羥基，-OT6，-C(O)tT6，-OC(O)T6，-T4-NT7T8，-T4-N(T9)-T5-T6，-S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6。
術(shù)語″環(huán)烷基″指含有1-3個(gè)環(huán)的飽和和部分不飽和的(含有1或2個(gè)雙鍵)環(huán)烴基，包括單環(huán)烷基，二環(huán)烷基和三環(huán)烷基，所述環(huán)烴基含有總共3-20個(gè)成環(huán)碳原子，優(yōu)選3-7個(gè)成環(huán)碳原子，并且所述環(huán)可以稠合于1或2個(gè)芳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)，其包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基(hexenyl)

等。術(shù)語″取代的環(huán)烷基″指由在T1-1g，T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的環(huán)烷基，所述基團(tuán)優(yōu)選選自氰基，鹵代基，氧代基，羥基，-OT6，-C(O)tT6，-OC(O)T6，-T4-NT7T8，-T4-N(T9)-T5-T6，-S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6。
術(shù)語″鹵素″和″鹵代基″指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語″雜環(huán)″、″雜環(huán)的″、″雜環(huán)基團(tuán)”或”雜環(huán)基″指完全飽和的或部分或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)(例如，3-13元單環(huán)、7-17元二環(huán)或10-20元三環(huán)環(huán)系，優(yōu)選含有總共3-10個(gè)環(huán)原子)，所述環(huán)系在至少一個(gè)含碳原子環(huán)上含有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的所述雜環(huán)基的每一個(gè)環(huán)可以含有1、2、3或4個(gè)選自氮原子、氧原子和/或硫原子的雜原子，其中所述氮和硫雜原子可以任選被氧化，所述氮雜原子可以任選被取代或季銨化。所述雜環(huán)基可以連接在所述環(huán)或環(huán)系的任何雜原子或碳原子上。多環(huán)雜環(huán)的各環(huán)可以為稠合的，橋接的和/或通過一個(gè)或多個(gè)螺接連接。示例性的雜環(huán)基包括
術(shù)語″取代的雜環(huán)″、″取代的雜環(huán)的″、″取代的雜環(huán)基團(tuán)″和″取代的雜環(huán)基″指由在T1-1g，T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的雜環(huán)、雜環(huán)的和雜環(huán)基，所述基團(tuán)優(yōu)選選自氰基，鹵代基，氧代基，羥基，-OT6，-C(O)tT6、-OC(O)T6，-T4-NT7T8，-T4-N(T9)-T5-T6，-S(O)tT6或-S(O)tN(T9)T6。
本文單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分所用的術(shù)語″雜芳基″指含有1-4個(gè)氮原子和/或1或2個(gè)氧或硫原子的5-、6-或7-元芳環(huán)，前提是所述環(huán)含有至少1個(gè)碳原子和不超過4個(gè)雜原子。所述雜芳基環(huán)通過可利用的碳或氮原子連接。稠合于環(huán)烷基、芳基、環(huán)雜烷基或另一個(gè)雜芳基環(huán)的此類環(huán)也包括在雜芳基環(huán)的定義的范圍內(nèi)。在雜芳基環(huán)上的1、2或3個(gè)可利用的碳或氮原子可以任選由在T1，T2和T3的定義中所列的各取代基取代。在雜芳基環(huán)上的氮或硫原子也可以被氧化。雜芳基環(huán)的實(shí)例包括


在整個(gè)說明書中，可以選擇其基團(tuán)和取代基，以提供穩(wěn)定的部分和化合物。
式I化合物形成的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另外指明，在此涉及的式I化合物，應(yīng)理解為包括其鹽。在此所用的術(shù)語″鹽″，指與無機(jī)酸和堿和/或有機(jī)酸和堿所成的酸式鹽和/或堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物同時(shí)含有堿性部分和酸性部分時(shí)，可以形成兩性離子(內(nèi)鹽)，它們也包括在本文所用的術(shù)語″鹽″中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即，非毒性的、生理學(xué)上可接受的)鹽，雖然其它的鹽可以用于制備過程所采用的例如分離或純化步驟中。式I化合物的鹽可以，例如，通過使式(I)化合物與一定量(例如等當(dāng)量)的酸或堿在介質(zhì)(如所述鹽能沉淀于其中的介質(zhì)或在水性介質(zhì)中)中反應(yīng)，隨后冷凍干燥而形成。
含有堿性部分的式I化合物可以與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成鹽.示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽(如與乙酸或三鹵代乙酸(例如，三氟乙酸)形成的那些鹽)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfates)、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸形成的鹽)、氫溴酸鹽(與溴化氫形成的鹽)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(與馬來酸形成的鹽)、甲磺酸鹽(與甲磺酸形成的鹽)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的鹽)、磺酸鹽(如在此提及的那些鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(如對(duì)甲苯磺酸鹽)、十一烷酸鹽等. 含有酸性部分的式I化合物可以與各種有機(jī)堿和無機(jī)堿形成鹽。示例性的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰和鉀鹽)；堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)；與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)形成的鹽，如芐星青霉素G、二環(huán)己基胺、hydrabamines(由N，N-雙(脫氫樅酸基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamides)、叔丁基胺所形成的鹽以及與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)所形成的鹽。
含堿性氮的基團(tuán)可以被試劑季銨化，所述試劑有如低級(jí)烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(如，癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，芐基溴和苯乙基溴)等。
本文還設(shè)計(jì)了本發(fā)明化合物的藥物前體和溶劑合物。在此所用的術(shù)語″藥物前體″指這樣的一種化合物，當(dāng)它給予患者后，通過代謝和化學(xué)過程的化學(xué)轉(zhuǎn)變，可得到式(I)化合物和/或其鹽和/或溶劑合物。式(I)化合物的溶劑合物優(yōu)選水合物。
就式(I)化合物及其鹽可以以它們的互變異構(gòu)形式存在來講，本文構(gòu)思的所有此類互變異構(gòu)形式均作為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，例如由于在各種R和Z取代基上的不對(duì)稱碳原子而可以存在的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體形式(其甚至可以在沒有不對(duì)稱碳原子時(shí)存在)和非對(duì)映異構(gòu)體形式，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的各單一立體異構(gòu)體可以例如基本游離于其它異構(gòu)體，或者可以例如作為外消旋體的混合物或與所有其它的異構(gòu)體的混合物，或與其它選擇的立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的手性中心可以具有如IUPAC 1974推薦(Recommendations)的命名法所定義的S或R構(gòu)型。
術(shù)語″包括″、″如″、″例如″等意指示例性的實(shí)施方案，但并不限制本發(fā)明的范圍。
流程 式I化合物可以采用下面概述的步驟的順序制備。具體地說，式I化合物，其中R1為-O-CO-NR6R7，R2為芳基、取代的芳基或雜芳基且-J-R3為-CH2-NH-CO-R5，可以采用流程1制備。
流程1
對(duì)乙腈2進(jìn)行雙邁克爾加成(Bis Michael addition)，隨后經(jīng)狄克曼縮合作用，得到中間體環(huán)己基β-酮基酯4。經(jīng)Krapcho脫羧為酮，接著經(jīng)酮保護(hù)，然后將腈6還原生成伯胺7。隨后將所述胺?；?、去保護(hù)，然后將生成的酮9還原。可以分離順式和反式醇，然后用于得到終產(chǎn)物酯和氨基甲酸酯。
式I化合物，其中R1為-NR8-C(NCN)-NR6R7，R2為芳基、取代的芳基或雜芳基且-J-R3為-CH2-NH-CO-R5，可以采用流程2制備。
流程2
保護(hù)可市售獲得的化合物1的酮部分，接著用LAH還原腈，得到胺3。將該胺?；箍s酮部分去保護(hù)，得到酮4。經(jīng)還原性胺化，得到胺5。通過置換二苯基氰基脲的苯氧基，可以制備式6化合物。在醇溶劑中，將6和胺溫?zé)嶂?0-75℃，得到化合物7。
或者，式I化合物，其中R1為-NR8-C(NCN)-NR6R7，R2為芳基、取代的芳基或雜芳基且-J-R3為-CH2-NH-CO-R5，可以采用流程3制備。
流程3
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，由可市售獲得的試劑可以容易地制備用于本制備方法的化合物1。取代的環(huán)己基氰基胍(如化合物3)的制備可以采用流程2中所述的方法進(jìn)行。水解TFA保護(hù)的基團(tuán)，然后?；?，可以得到式5化合物。
式I化合物，其中R1為-NH-SO2-NR6R7，R2為芳基、取代的芳基或雜芳基且-J-R3為-CH2-NH-CO-R5，可以采用流程4制備。
流程4
按照文獻(xiàn)(Dewynter，G等，Tetrahedron，1996，52，14217-14224)描述的方法，可以將胺1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺?；鶉f唑烷。在65-75℃的溫度下，在醇溶劑(如乙醇和異丙醇)中，通過噁唑烷2與胺的置換反應(yīng)，可以制備式3化合物。
式I化合物，其中R1為-NH-C(＝NCO2R8)-NR6R7，R2為芳基、取代的芳基或雜芳基且-J-R3為-CH2-NH-CO-R5，可以采用流程5制備。
流程5
用異硫代氰基甲酸酯處理胺1，可以得到硫脲2，在EDCI的存在下，通過與胺偶合，可由2得到式3化合物。
式I化合物，其中R1為乙內(nèi)酰脲雜環(huán)，R2為芳基、取代的芳基或雜芳基且-J-R3為-CH2-NH-CO-R5，可以采用流程6制備。
流程6
用光氣處理胺1可以獲得異氰酸酯2。在65-75℃下，在醇溶劑(如乙醇或異丙醇)中，用取代的氨基酯處理異氰酸酯2，可以獲得式3化合物。
或者，根據(jù)流程7，在合適的溶劑(如二氯甲烷或THF)中，用取代的異氰基乙酸酯處理胺1，接著在酸性條件下閉環(huán)，可以獲得式3化合物。
流程7
式I化合物，其中R1為咪唑烷-2-酮雜環(huán)，R2為芳基、取代的芳基或雜芳基且-J-R3為-CH2-NH-CO-R5，可以采用流程8制備。
流程8
用取代的乙二胺2使酮1還原性胺化，可以得到環(huán)己胺3。在溶劑(如THF或二氯甲烷)中，用羰基二咪唑4處理，可以將胺3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式5的環(huán)脲。
式I化合物，其中R1為咪唑烷-2-亞基氨腈雜環(huán)，R2為芳基、取代的芳基或雜芳基且-J-R3為-CH2-NH-CO-R5，可以采用流程9制備。
流程9
在65-75℃溫度下，在醇溶劑(如乙醇或異丙醇)中，用氰基亞胺酸二苯酯(dipheny carbonidate)2處理得自流程7的相同的中間體1，可以制備式3化合物。
式I化合物，其中-J-R3為-CH2-NH-R6，其中R6為芳基或雜芳基，可以采用流程10制備。
流程10
在鈀催化劑如Pd2(dba)3的存在下，可使中間體1與取代的芳基或雜芳基化合物(其中X為Cl、Br、I、OTf或類似的離去基團(tuán))反應(yīng)，得到化合物2。
式I化合物，其中-J-R3為-CONR6R7，可以采用流程11制備。
流程11
采用文獻(xiàn)中已知的各種標(biāo)準(zhǔn)的偶合方法，可以使羧酸1與胺HNR6R7反應(yīng)，得到式2的酰胺化合物。在溶劑(如二氯甲烷或乙腈)中，通過轉(zhuǎn)化為酰氯或酰氟而活化所述羧酸，接著在堿(如三乙胺或吡啶)的存在下與胺反應(yīng)，這是特別有用的偶合方法。
式I化合物，其中R1為-O-CO-NR6R7且-J-R3為雜環(huán)(例如噁二唑)，可以采用流程12制備. 流程12
在有機(jī)溶劑(如正丙醇)中，可以使腈1與羥胺反應(yīng)，得到甲脒(carboxamidine)2。采用標(biāo)準(zhǔn)的偶合方法，用各種羧酸、酰氯或酰氟可以?；纂?，然后使得到的中間體經(jīng)加熱環(huán)合，得到1，2，4-噁二唑3。使1，2，4-噁二唑3的縮酮基團(tuán)去保護(hù)，接著在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中，用還原劑如硼氫化鈉還原酮，得到羥基化合物4。通過首先使該羥基衍生物與氯代甲酸4-硝基苯酯反應(yīng)，得到碳酸酯中間體，然后使其與胺反應(yīng)，形成氨基甲酸酯，可以使羥基化合物4轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯5。
采用流程13可以制備式I化合物，其中R1為-O-CO-NR6R7且-J-R3為雜環(huán)，例如四唑。
流程13
在升高的溫度下，可以使腈1與疊氮化鈉在有機(jī)溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，形成四唑2.通過在堿(如碳酸鉀)的存在下，在有機(jī)溶劑(如乙腈)中，用烷基鹵處理，可以使四唑2烷基化.使烷基化的四唑3的縮酮基團(tuán)去保護(hù)，接著在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中，通過用還原劑如硼氫化鈉還原所述酮，得到羥基化合物4.通過首先使該羥基衍生物與氯代甲酸4-硝基苯基酯反應(yīng)，得到碳酸酯中間體，然后使其與胺反應(yīng)形成氨基甲酸酯，可以將羥基化合物4轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯5. 采用流程14可以制備式I化合物，其中-J-R3為雜環(huán)，例如3H-喹唑啉-4-酮。
流程14
采用文獻(xiàn)中已知的各種標(biāo)準(zhǔn)的偶合方法，可以使羧酸1與鄰氨基苯甲酸反應(yīng)，得到酰胺化合物2。在升高的溫度下，在堿性條件下，在有機(jī)溶劑(如乙醇)中，環(huán)合化合物2，得到式3化合物。
采用流程15可以制備式I化合物，其中-J-R3為雜環(huán)，例如苯并噁唑。
流程15
采用文獻(xiàn)中已知的各種標(biāo)準(zhǔn)的偶合方法，可以使羧酸1與2-氨基酚衍生物反應(yīng)，得到酰胺化合物2。在升高的溫度下，在酸性條件下，在有機(jī)溶劑(如對(duì)-二甲苯)中，環(huán)合化合物2，得到式3化合物。
采用流程16可以制備式I化合物，其中-J-R3為雜環(huán)，例如苯并咪唑。
流程16
采用文獻(xiàn)中已知的各種標(biāo)準(zhǔn)的偶合方法，可以使羧酸1與鄰-苯二胺衍生物反應(yīng)，得到酰胺化合物2。在升高的溫度下，在酸性條件下，在溶劑(如乙酸)中，環(huán)合化合物2，得到式3化合物。
采用流程17可以制備式I化合物，其中-J-R3為-CO-NR6aR7a且R1為-O-CO-NR6R7。
流程17
在升高的溫度下，在溶劑如乙二醇中，通過用堿如氫氧化鈉處理，可以使腈1轉(zhuǎn)化為羧酸2。采用文獻(xiàn)中已知的各種標(biāo)準(zhǔn)的偶合方法，可以使羧酸2與胺HNR6aR7a反應(yīng)，得到酰胺化合物3。使酰胺3的縮酮基團(tuán)去保護(hù)，接著在有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，用還原劑如硼氫化鈉還原酮，得到羥基化合物4。通過首先使該羥基衍生物4與氯代甲酸4-硝基苯基酯反應(yīng)，得到碳酸酯中間體，然后使其與HNR6R7反應(yīng)，形成氨基甲酸酯，可以將羥基化合物4轉(zhuǎn)化為式5的氨基甲酸酯。
采用流程18可以制備式I化合物，其中-J-R3為-CO-NR6aR7a且R1為-NR8-CO-R4。
流程18
采用文獻(xiàn)中已知的各種標(biāo)準(zhǔn)的偶合方法，可以使羧酸1與胺HNR6aR7a反應(yīng)，得到酰胺化合物2。通過使酰胺2的縮酮基團(tuán)去保護(hù)，接著通過首先用胺H2NR8處理所述酮，形成亞胺中間體，接著在有機(jī)溶劑如甲醇中，用還原劑如氰基硼氫化鈉還原所述亞胺，使所述酮還原性胺化，得到氨基化合物3。采用各種標(biāo)準(zhǔn)偶合方法，可以使氨基化合物3與羧酸R4CO2H反應(yīng)，得到化合物4。
采用流程19可以制備式I化合物，其中-J-R3為-CONR6aR7a且R1為-NR8-C(NCN)-NR6R7。
流程19
在升高的溫度下，在溶劑如乙腈中，可以使胺1與氰基亞胺酸二苯酯(diphenylcyanocarbonimidate)反應(yīng)，得到中間體2，它可以與胺HNR6R7進(jìn)一步反應(yīng)，得到化合物3。
式I化合物，其中-J-R3為(氨基)甲基，可以采用如在實(shí)施例323或以下流程20和21中所述方法制備。
流程20
流程21
如在以下實(shí)施例中所述，本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物可以由上述方法獲得的化合物，通過經(jīng)化學(xué)合成的常用方法，將取代基轉(zhuǎn)化為其它官能團(tuán)而制備獲得。
含有手性中心的式I化合物可以通過非-外消旋合成以非-外消旋形式獲得或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法經(jīng)拆分獲得。為非-外消旋的化合物在實(shí)施例中被稱作″手性″。
在下述實(shí)施例中，保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)如羥基、氨基、硫代基或羧基(這些基團(tuán)在最終產(chǎn)物中是需要的)，以避免它們參與不必要的反應(yīng)可能是必須的。引入和除去保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如參見(Green，T.W.在″Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))″，John Wiley和Sons，1991中所述)。
效用 本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物能抑制電壓門控性K+通道的Kv1亞科，因此可用于治療和/或預(yù)防以下各種疾病心律失常，包括室上性心律失常、房性心律失常、心房撲動(dòng)、心房纖維性顫動(dòng)，心肌缺血的并發(fā)癥，以及用作心率控制藥；心絞痛，包括Prinzmetal氏癥、血管痙攣癥和變異癥的緩解；胃腸疾病包括反流性食管炎、功能性消化不良、動(dòng)力障礙(包括便秘和腹瀉)以及腸激惹綜合征；血管和內(nèi)臟平滑肌的疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、周圍血管疾病(包括間歇性跛行)、靜脈功能不全、陽痿、腦血管和冠狀動(dòng)脈痙攣以及Raynaud氏病；炎癥性和免疫性疾病，包括炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化和動(dòng)脈粥樣硬化；細(xì)胞增殖性疾病包括再狹窄以及癌癥(包括白血病)；聽覺系統(tǒng)疾?。灰曈X系統(tǒng)疾病，包括黃斑變性和白內(nèi)障；糖尿病，包括糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病腎病和糖尿病神經(jīng)??；肌肉疾病，包括肌強(qiáng)直和萎縮；周圍神經(jīng)病變；認(rèn)知障礙；偏頭痛；記憶喪失，包括阿爾茨海默氏病和癡呆；中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙，包括帕金森氏病和共濟(jì)失調(diào)；癲癇；以及其他離子通道引起的疾病. 本發(fā)明化合物作為電壓門控性K+通道的Kv1亞科的抑制劑，可用于治療以下多種疾病，包括由器官或組織移植引起的抵抗、骨髓移植導(dǎo)致的移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I型糖尿病葡萄膜炎、青少年發(fā)病的或初發(fā)型糖尿病、后部葡萄膜炎、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、腎小球性腎炎、致病性微生物導(dǎo)致的感染性疾病、炎癥性和高增殖性皮膚病、銀屑病、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹樣皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類皰瘡、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、影響皮膚的嗜酸粒細(xì)胞增多癥、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、Behcet氏病相關(guān)性葡萄膜炎、角膜炎、皰疹角膜炎、圓錐角膜、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、Mooren氏潰瘍性鞏膜炎、Graves′眼病、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、結(jié)節(jié)病、花粉過敏、可逆性阻塞性氣道疾病、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、晚期哮喘和呼吸道高反應(yīng)、支氣管炎、胃潰瘍、缺血性疾病和血栓形成導(dǎo)致的血管損害、缺血性腸病、炎癥性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱燒傷和白三烯B4-介導(dǎo)的疾病相關(guān)的腸損害，Coeliaz病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、偏頭痛、鼻粘膜炎、濕疹、間質(zhì)性腎炎、Good-pasture氏綜合征、溶血-尿毒癥綜合征、糖尿病腎病、多發(fā)性肌炎、Guillain-Barre綜合征、Meniere氏病、多發(fā)性神經(jīng)炎、單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、Basedow氏病、純紅細(xì)胞再生障礙、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、原發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、惡性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、紅細(xì)胞發(fā)生不能、骨質(zhì)疏松癥、結(jié)節(jié)病、肺纖維化、原發(fā)性間質(zhì)性肺炎、皮肌炎、尋常性白斑病、尋常性魚鱗病、光過敏癥(photoallergic sensitivity)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、非炎性心肌病、硬皮病、Wegener氏肉芽腫、Sjogren氏綜合征、肥胖病、嗜酸粒細(xì)胞性筋膜炎、齒齦、牙周組織、齒槽骨、牙骨質(zhì)損害、腎小球腎炎、可通過防止頭發(fā)脫落或提供頭發(fā)萌發(fā)和/或促進(jìn)頭發(fā)產(chǎn)生和頭發(fā)生長治療的男性型禿頭或老年性禿頭、肌營養(yǎng)不良；膿皮病和Sezary氏綜合征、Addison氏病、器官保存、移植或缺血性疾病導(dǎo)致的缺血-再灌注損傷、內(nèi)毒素休克、偽膜性結(jié)腸炎、藥物或輻射導(dǎo)致的結(jié)腸炎、缺血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全、肺-氧或藥物導(dǎo)致的毒素病、肺癌、肺氣腫、白內(nèi)障、鐵質(zhì)沉著病、色素性視網(wǎng)膜炎(retinitis，pigentosa)、老年性黃斑變性、玻璃體疤痕化(vitrealscarring)、角膜堿燒傷、多形性紅斑皮炎、線狀I(lǐng)gA大皰性皮炎(linearIgA ballous dermatitis)和水泥皮炎(cement dermatitis)、齒齦炎、牙周炎、敗血癥、胰腺炎、環(huán)境污染導(dǎo)致的疾病、老化、癌變(carcinogenis)、癌轉(zhuǎn)移和低氣壓病、組胺和白三烯-C4釋放引起的疾病、Behcet氏病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、肝部分切除術(shù)、急性肝壞死、毒素、病毒性肝炎、休克或惡質(zhì)病導(dǎo)致的肝壞死、乙型病毒性肝炎、非甲/非乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、爆發(fā)性肝衰竭、遲發(fā)性肝衰竭、“慢性肝炎中急性”肝衰竭(″acute-on-chronic″liver failure)、化學(xué)療法作用的augention(augentionof chemotherapeutic effect)、巨細(xì)胞病毒感染、人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)感染、AIDS、癌癥、老年癡呆、創(chuàng)傷以及慢性細(xì)菌感染。
本發(fā)明的化合物為抗心律失常藥，其用于預(yù)防和治療(包括部分緩解或治愈)心律失常。作為Kv1.5抑制劑的本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物特別用于選擇性地預(yù)防和治療室上心律失常，如心房纖維性顫動(dòng)和心房撲動(dòng)。″選擇性預(yù)防和治療室上心律失?！逡庵割A(yù)防或治療室上心律失常，其中延長心房的有效不應(yīng)期與延長心室的有效不應(yīng)期的比率大于1∶1。該比率優(yōu)選大于4∶1，更優(yōu)選大于10∶1，并且最好獲得心房有效不應(yīng)期的延長，而無明顯的可檢測出的心室有效不應(yīng)期的延長。
此外，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物阻斷IKur，因而可以用于預(yù)防和治療所有的IKur-相關(guān)疾病。″IKur-相關(guān)疾病″為可以通過給予IKur阻斷劑而預(yù)防、部分緩解或治愈的疾病。已知Kv1.5基因在胃組織、腸/結(jié)腸組織、肺動(dòng)脈和胰β細(xì)胞中表達(dá)。因此，給予IKur阻斷劑可對(duì)以下疾病提供有用的治療如回流性食管炎、功能性消化不良、便秘、哮喘和糖尿病。此外，已知Kv1.5在垂體前葉表達(dá)。因此，給予IKur阻斷劑可以刺激生長激素分泌。另外，IKur抑制劑可用于細(xì)胞增殖性疾病(如白血病)和自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和移植排斥反應(yīng))。
因此，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療一種或多種上述疾病的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的至少一種式I化合物。在本發(fā)明方法中，可將諸如下述的那些其它治療劑與本發(fā)明化合物一起使用。在本發(fā)明的方法中，可將這樣的其它治療劑在本發(fā)明化合物給藥之前、給藥的同時(shí)或給藥之后給予。
本發(fā)明也提供藥用組合物，其包含有效量的能夠預(yù)防或治療一種或多種上述疾病的至少一種式I化合物或其鹽和藥學(xué)上可接受的媒介物或稀釋劑。本發(fā)明的組合物可含有如下所述的其它治療劑，并可以例如根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域熟知的那些技術(shù)，通過使用常規(guī)的固體或液體媒介物或稀釋劑，以及適合于所需給藥方式的類型的藥用添加劑(例如，賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等)來配制。
式I化合物可以通過任何合適的方法給予，例如，口服(如以片劑、膠囊、顆粒劑或散劑的形式)；舌下；頰下；胃腸外(如經(jīng)皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射，或者輸注(例如，無菌注射水溶液或非水溶液或懸浮液))給藥；鼻腔給藥，如經(jīng)吸入的噴霧劑給藥；局部給藥，如以霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┑男问浇o藥；直腸給藥，如以栓劑的形式給予；以含有非毒性的、藥學(xué)上可接受的媒介物或稀釋劑的劑量單位制劑形式給予。本發(fā)明化合物可以，例如，以適合于立即釋放或延緩釋放的形式給藥。立即釋放或延緩釋放可以通過采用含有本發(fā)明化合物的合適的藥用組合物來實(shí)現(xiàn)，或者特別是在延緩釋放的情況下，采用諸如皮下植入物或滲透泵的裝置來實(shí)現(xiàn)。在其中給予式I化合物以預(yù)防或治療心律失常的情況下，可以給予所述化合物以實(shí)現(xiàn)化學(xué)轉(zhuǎn)化為正常的竇性心律，或可以任選與心電轉(zhuǎn)化(electrical cardioconversion)聯(lián)合使用。
用于口服給予的示例性組合物包括混懸劑，它可含有，例如，用于增大體積的微晶纖維素、作為懸浮劑的海藻酸或藻酸鈉、作為粘度增強(qiáng)劑的甲基纖維素和諸如本領(lǐng)域已知的那些甜味劑或矯味劑；即釋片劑，它可含有，例如，微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它諸如本領(lǐng)域已知的那些賦形劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑.式I化合物也可以經(jīng)舌下和/或頰下給予通過口腔傳遞.模制片、壓片或凍干片為可以采用的示例性形式.示例性的組合物包括將本發(fā)明化合物與速溶稀釋劑(如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精)一起配制的那些組合物.這類制劑也可包括高分子量的賦形劑，如纖維素或聚乙二醇(PEG).這樣的制劑也可包括有助于粘膜粘附的賦形劑，如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來酸酐共聚物(如，Gantrez)以及控制釋放的試劑，如聚丙烯酸共聚物(例如、Carbopol 934)。也可以加入潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑和穩(wěn)定劑，以便于制備和使用。
用于鼻內(nèi)氣溶膠或吸入給藥的示例性組合物包括在鹽水中的溶液劑，其可含有，例如，芐醇或其它合適的防腐劑、增加生物利用度的吸收促進(jìn)劑，和/或其它如本領(lǐng)域已知的那些助溶劑或分散劑。
用于胃腸外給藥的示例性組合物包括注射液或懸浮液，它們可含有，例如，合適的非毒性的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑，如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲的氯化鈉溶液或其它合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑，包括合成的甘油一酯或甘油二酯，以及脂肪酸(包括油酸)。
用于直腸給藥的示例性組合物包括栓劑，其可含有，例如，合適的非刺激性賦形劑，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它們在常溫下為固體，而在直腸腔內(nèi)被液化和/或溶解，以釋放出藥物。
用于局部給藥的示例性組合物包括局部用載體，如Plastibase(用聚乙烯凝膠化的礦物油)。
本發(fā)明化合物的有效量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定，它包括對(duì)成人患者的每日約0.001-100mg/kg體重的活性化合物的示例性劑量，該劑量可以以單次劑量或以各分開的劑量形式(如每日1-4次)給予。應(yīng)該理解，對(duì)任何具體的患者來說，用藥的特定劑量水平和次數(shù)是可以變化的并取決于多種因素，所述因素包括所用的特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間的長短、患者的人種、年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食習(xí)慣、給藥方式和時(shí)間、排泄速率、聯(lián)合用藥情況以及具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選治療患者包括患有任何上述疾病的動(dòng)物，最優(yōu)選哺乳動(dòng)物類，如人及馴養(yǎng)的動(dòng)物，如狗、貓、馬等。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)應(yīng)用或互相聯(lián)合應(yīng)用和/或與其他用于治療上述疾病或其他疾病的合適的治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，包括其他抗心律失常藥如第I類抗心律失常藥(例如普羅帕酮)、第II類抗心律失常藥(例如卡維地洛和普萘洛爾)、第III類抗心律失常藥(例如索他洛爾、多非利特、胺碘酮、阿齊利特和伊布利特)、第IV類抗心律失常藥(例如地爾硫

和維拉帕米)、5-羥色胺(5-HT)拮抗劑(例如舒蘭色羅、serraline和tropsetron)以及決奈達(dá)??；鈣通道阻斷劑(L型和T型)，如地爾硫，

維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil；環(huán)氧化酶抑制劑(即COX-1和/或COX-2抑制劑)，如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、匹羅昔康、萘普生、西樂葆、萬絡(luò)和非甾體類抗炎藥(NSAIDs)；抗血小板藥如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如阿昔單抗、eptifibatide和替羅非班)、P2Y12拮抗劑(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)、血栓素受體拮抗劑(例如伊非曲班)、阿司匹林和與或不與阿司匹林聯(lián)用的PDE-III抑制劑(例如雙嘧達(dá)莫)；利尿劑，如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲甲噻、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、依他尼酸t(yī)ricrynafen(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺內(nèi)酯；抗高血壓藥，如α腎上腺素能阻斷劑、β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、血管緊張素II(AlI)拮抗劑(例如依奧沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、內(nèi)皮素(ET)拮抗劑(例如西他生坦、atrsentan和美國專利號(hào)5,612,359和6,043,265公布的化合物)、內(nèi)皮素/血管緊張素II(ET/AII)雙重拮抗劑(例如WO 00/01389公布的化合物)、中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(中性肽鏈內(nèi)切酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑)(例如奧馬曲拉和gemopatrilat)、硝酸鹽以及這些抗高血壓藥物的組合；抗血栓/溶血栓藥，如組織纖溶酶原激活劑(tPA)、重組tPA、替奈普酶(TNK)、拉諾替普酶(nPA)、VIIa因子抑制劑、Xa因子抑制劑、凝血酶抑制劑(例如水蛭素和阿加曲班)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)抑制劑(即組織纖溶酶原激活物抑制劑的滅活劑)、α-2抗纖溶酶抑制劑、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、茴?；w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物以及動(dòng)物或唾液腺纖溶酶原激活劑；抗凝血?jiǎng)缛A法林和肝素(包括未分級(jí)和低分子量肝素，如依諾肝素和達(dá)肝素鈉)；HMG-CoA還原酶抑制劑，如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(也稱作伊伐他汀或尼伐他汀(nisvastatin)或nisbastatin)和ZD-4522(也稱作羅蘇伐他汀或atavastatin或visastatin)；其他降膽固醇/脂藥，如角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類以及膽汁酸鰲合劑(例如消膽胺)；抗增殖藥，如環(huán)胞菌素A、泰素、FK 506和多柔比星；抗腫瘤藥，如泰素、多柔比星、埃博霉素(Epothilones)、順鉑、卡鉑；抗糖尿病藥，如雙胍類(如二甲雙胍)、葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)、胰島素、美格列奈類(例如瑞格列奈)、磺酰脲(例如格列美脲、格列苯脲和格列吡嗪)、雙胍/格列苯脲合劑(即glucovance)、噻唑烷二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)、PPAR-γ激動(dòng)劑、aP2抑制劑以及DP4抑制劑；擬甲狀腺劑(包括甲狀腺素受體拮抗劑)(例如促甲狀腺素、polythyroid、KB-130015和決奈達(dá)隆)；鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如螺內(nèi)酯、依普利酮；生長激素促釋放素；抗骨質(zhì)疏松藥(例如阿侖膦酸和雷洛昔芬)；激素替代治療藥物，如雌激素(包括倍美力中的軛合雌激素)以及雌二醇；抗抑郁藥，如奈法唑酮和舍曲林；抗焦慮藥，如地西泮、勞拉西泮、丁螺環(huán)酮和雙羥萘酸羥嗪；口服避孕藥；抗?jié)兒臀甘彻芊戳鞑∷?，如法莫替丁、雷尼替丁和奧美拉唑；減肥藥，如奧利司他；強(qiáng)心甙類，包括洋地黃和毒毛花甙G；磷酸二酯酶抑制劑，包括磷酸二酯酶III(PDE III)抑制劑(例如西洛他唑)和磷酸二酯酶V(PDE V)抑制劑(例如西地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑；類固醇類抗炎藥，如潑尼松和地塞米松；以及其他抗炎藥，如依那西普。
當(dāng)與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用時(shí)，可以例如以在Physicians′DeskReference(RDR)中說明的那些量或由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用別的方式確定的量，使用上面的其它治療劑。
測定作為IKur抑制劑的化合物的活性程度的測定法為本領(lǐng)域所熟知，并參考文獻(xiàn)諸如J.Gen.Physiol.Apr；101(4)513-43和Br.J.Pharmacol.1995年5月；115(2)267-74中描述。
測定作為Kv1亞家族的其它成員的抑制劑的化合物的活性程度的測定法也為本領(lǐng)域所熟知。例如，Kv1.1、Kv1.2和Kv1.3的抑制作用可以采用Grissmer S等在Mol Pharmacol 1994年6月；45(6)1227-34中描述的方法測量。Kv1.4的抑制作用可以采用Petersen KR和Nerbonne JM在Pflugres Arch 1999年2月；437(3)381-92中描述的方法測量。Kv1.6的抑制作用可以采用Bowlby MR，和Levitan IB，在JNeurophysiol 1995年6月；73(6)2221-9中描述的方法測量。而Kv1.7的抑制作用可以采用Kalman K等在J Biol Chem 1998年3月6日；273(10)5851-7中描述的方法測量. 在如上文描述的Kv1測定法中，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物顯示出活性。
本說明書中引用的所有文獻(xiàn)全文通過引用結(jié)合到本文中。
下面的實(shí)施例和制備法描述了制備和使用本發(fā)明的方式和方法，這些實(shí)施例和制備法是為說明之用，而不作任何限制。應(yīng)該理解，可以有其它落入由說明書所附的權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的實(shí)施方案。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1
順式和反式-N-(4-羥基-1-噻吩-2-基-環(huán)己基甲基)-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物2于室溫下，將三硝基甲苯B(Triton B)(0.19mL，40％甲醇溶液(重量比)，0.42mmol)加入到2-噻吩乙腈(500mg，4.06mmol)的乙腈(27ml)溶液中.在氮?dú)庀?，將反?yīng)混合物加熱至95℃，緩慢加入丙烯酸甲酯(3.6ml，40mmol)(劇烈放熱).5小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻，用50ml乙醚稀釋.將該溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用HCl(1N，2x20ml)和飽和NaCl(1x20ml)順次洗滌.經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機(jī)部分，傾析并濃縮，得到1.10g(92％粗產(chǎn)率)的2，為深棕色油狀物1H NMR(CDCl3)2.2ppm，2H，多重峰；2.3ppm，2H，多重峰；2.4ppm，2H，多重峰；3.65ppm，6H，單峰；6.97ppm，1H，dd，J＝3.6和6.2Hz；7.13ppm，1H，dd，J＝1.2和3.6Hz；7.32ppm，1H，dd，J＝1.2和5.1Hz。
化合物3使化合物2(1.10g，3.72mmol)溶于無水二甲基乙二醇(20ml)中。將氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液，360mg，11.2mmol)緩慢加入到該溶液中，在氮?dú)庀拢瑢⑸傻淖厣贊{加熱至95℃4.5小時(shí)，然后使之冷卻過夜(12小時(shí))。小心地將淤漿傾入15ml水中，用100ml乙醚稀釋。將有機(jī)部分用HCl(3.7N，2x20ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，傾析并濃縮，得到棕色油狀物。該粗品油狀物經(jīng)硅膠快速層析純化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到298mg(31％分離率)3，為淺棕色油狀物。HPLC Rt 3.10分鐘，純度100％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。LCMS Rt 1.61分鐘，[M+Na]286.10YMC S5柱4.6x30mm，2分鐘的0至100％MeOH(90％在水中，0.1％TFA)的梯度，于220nm處UV檢測。1H NMR(CDCl3)2.2ppm，2H，多重峰；2.4ppm，2H，多重峰；2.7ppm，2H，多重峰；2.75ppm，1H，d，J＝13.6Hz；3.15ppm，1H，d，J＝15.0Hz；7.00ppm，1H，dd，J＝3.6和5.1Hz；7.18ppm，1H，dd，J＝1.2和3.6Hz；7.29ppm，1H，dd，J＝1.2和5.2Hz；12.2ppm，1H，單峰。
化合物4向β-酮酯3(298mg，1.13mmol)的DMSO(8mL，含有0.5mL水)溶液中加入氯化鈉(420mg，7.24mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃5小時(shí)，然后使之冷卻至室溫。將該溶液用1∶1乙醚∶乙酸乙酯(50ml)稀釋，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用10％氯化鋰(3x20ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機(jī)部分，傾析并濃縮，得到4，為淺棕色粉末，其純度足以用于下一步驟，(184mg，80％收率)。HPLC Rt 2.36分鐘，純度97％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。1H NMR(CDCl3)2.3ppm，2H，多重峰；2.6ppm，4H，多重峰；2.9ppm，2H，多重峰；7.00ppm，1H，dd，J＝3.6和6.2Hz；7.20ppm，1H，dd，J＝1.2和3.6Hz；7.32ppm，1H，dd，J＝1.2和5.1Hz。
化合物5使溶于甲苯(2ml)和乙二醇(0.54ml，9.6mmol)中，加入甲苯磺酸(9mg，0.05mmol)。將該溶液加熱至回流，用Dean-Stark共沸14小時(shí)除去水。將冷卻的反應(yīng)混合物用乙醚(100ml)稀釋，然后用水(3x20ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機(jī)部分，傾析并濃縮，得到5，為淺棕色油狀物，(323mg，粗品定量收率)。HPLC Rt 2.90分鐘，純度83.0％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％在水中，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。1H NMR(CDCl3)1.9ppm，2H，多重峰；2.0ppm，2H，多重峰；2.1ppm，2H，多重峰；2.2ppm，2H，多重峰；4.00ppm，4H，多重峰；6.98ppm，1H，dd，J＝1.2和3.6Hz；7.14ppm，1H，dd，J＝1.2和5.1Hz；7.27ppm，1H，dd，J＝1.2和5.1Hz。
化合物6于室溫下，將氫化鋰鋁(1.0M的THF溶液，1.35ml，1.35mmol)溶液加入到5的THF(5ml)溶液中。在氮?dú)庀?，將得到的淤漿加熱至回流3小時(shí)，然后冷卻至0℃。滴加入1N NaOH(0.3ml)，劇烈攪拌10分鐘后，加入無水硫酸鈉。通過玻璃濾器(glass frit)過濾淤漿，用THF洗滌濾器，然后濃縮濾液得到151mg(66％收率)的6，為無色油狀物。HPLC Rt 1.47分鐘，純度98％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。1H NMR(CDCl3)1.7ppm，4H，多重峰；1.8ppm，2H，多重峰；2.1ppm，2H，多重峰；2.7ppm，2H，多重峰；3.92，4H，多重峰；6.86，1H，dd，J＝0.9和3.5Hz；6.97，1H，dd，J＝3.5和5.0Hz；7.21，1H，dd，J＝0.9和5.0Hz。
化合物7于室溫下，將鄰-甲氧苯甲酰氯(107mg，0.597mmol)加入到胺6的二氯甲烷(2ml)和TEA(63mg，0.63mmol)的溶液中。將得到的淡黃色溶液攪拌1小時(shí)，然后直接填入硅膠層析柱中。用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫該柱，得到195mg(85％收率)酰胺7，為無色油狀物。HPLCRt 3.34分鐘，純度97％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。LCMSRt 1.73分鐘，[M+1]388.13YMC S5柱4.6x30mm，2分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.1％TFA)的梯度，于220nm處UV檢測。1HNMR(CDCl3)1.7ppm，4H，多重峰；2.0ppm，2H，多重峰；2.2ppm，2H，多重峰；3.68ppm，2H，d，J＝6.0Hz；3.73，3H，s；4.1ppm，4H，多重峰；6.89ppm，1H，d，J＝8.3Hz；6.95ppm，1H，dd，J＝0.9和3.5Hz；7.01ppm，1H，dd，J＝3.5和5.1Hz；7.06ppm，1H，dd，J＝7.4和8.0Hz；7.27ppm，1H，dd，J＝0.8和4.9Hz；7.40ppm，1H，dd，J＝1.1和1.7Hz；7.8ppm，1H，br s；8.19ppm，1H，dd，J＝1.8和7.8Hz。
化合物8使7(195mg，0.504mmol)溶于THF(4ml)中，加入2N HCl(1ml)。將得到的溶液加熱至40℃3小時(shí)，使之冷卻，用乙醚(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3x20ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機(jī)部分，傾析并濃縮，得到200mg(粗品定量收率)的9，為無色油狀物。HPLC Rt3.00分鐘，純度92％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。LCMSRt 1.55分鐘，[M+1]333.08YMC S5柱4.6x30mm，2分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.1％TFA)的梯度，于220nm處UV檢測。1H NMR(CDCl3)2.2ppm，2H，多重峰；2.5ppm，6H，多重峰；3.75，3H，s；3.79ppm，1H，d，J＝6.2Hz；6.92ppm，1H，d，J＝8.3Hz；7.03ppm，1H，dd，J＝0.9和3.5Hz；7.08ppm，2H，多重峰；7.35ppm，1H，dd，J＝0.8和5.1Hz；7.43ppm，1H，ddd，J＝1.8，7.5和8.5Hz；7.9ppm，1H，br t；8.20ppm，1H，dd，J＝1.8和7.8Hz。
化合物9和10向粗品酮8(200mg粗品，0.504mmol)的THF溶液中(4ml)加入硼氫化鈉(44mg，1.5mmol)。于室溫、氮?dú)庀拢瑢⒃摲磻?yīng)混合物攪拌14小時(shí)，然后用二氯甲烷(100ml)稀釋該淤漿。將該淤漿轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，將有機(jī)部分用1N HCl(2x20ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，傾析并濃縮，得到9和10的混合物，為無色油狀物。經(jīng)制備性薄層層析(25x25cm，1mm板，于254nm處UV檢測)分離異構(gòu)體，用2∶1二氯甲烷∶MTBE作為洗脫液。分離較小極性的成分為化合物9(43mg)HPLC Rt 3.16分鐘，純度95％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。LCMS Rt 1.64分鐘，[M+1]346.10YMC S5柱4.6x30mm，2分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.1％TFA)的梯度，于220nm處UV檢測。1H NMR(MeOD)1.3ppm，2H，多重峰；1.5ppm，2H，多重峰；2.1ppm，2H，br d；3.37ppm，2H，s；3.5ppm，1H，多重峰；3.64ppm，3H，s；6.8ppm，4H，多重峰；7.22ppm，1H，dd，J＝0.7和5.4Hz；7.32ppm，1H，dd，J＝1.8和8.7Hz；7.78ppm，1H，dd，J＝1.7和7.8Hz；8.0ppm，1H，br s。分離較大極性的成分為化合物10(47mg)HPLC Rt 2.95分鐘，純度94％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。LCMS Rt 1.52分鐘，[M+1]346.13YMC S5柱4.6x30mm，2分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.1％TFA)的梯度，于220nm處UV檢測。1H NMR(MeOD)1.6ppm，4H，多重峰；1.8ppm，2H，多重峰；2.0ppm，2H，多重峰；3.62ppm，1H，d，J＝5.9Hz；3.63，1H，br多重峰；3.64ppm，3H，s；6.9ppm，4H，多重峰；7.26ppm，1H，dd，J＝0.6和4.6Hz；7.36ppm，1H，dd，J＝1.8和8.7Hz；7.87ppm，1H，dd，J＝1.8和7.8Hz；8.0ppm，1H，br t。
實(shí)施例2-12 實(shí)施例2-12采用在實(shí)施例1中描述的方法制備。



實(shí)施例13
反式-乙基-氨基甲酸4-[(2-甲氧基-苯甲?；被?-甲基]-4-噻吩-2-基-環(huán)己基酯 合成
化合物1 1的合成描述于實(shí)施例1中。
化合物2于室溫下，將氯代甲酸4-硝基苯酯(45mg，0.22mmol)加入到醇1(43mg，0.12mmol)的含有三乙胺(約38mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將得到的黃色溶液攪拌72小時(shí)，然后，經(jīng)硅膠層析直接純化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到32mg(52％收率)的2，為無色油狀物。HPLC Rt 3.91分鐘，純度84％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。1H NMR(CDCl3)1.8ppm，4H，多重峰；2.1ppm，2H，多重峰；2.3ppm，2H，多重峰；3.69ppm，1H，d，J＝6.0Hz；3.75ppm，3H，s；4.8ppm，1H，多重峰；6.9ppm，3H，多重峰；7.05ppm，2H，多重峰；7.32ppm，1H，d，J＝8.0Hz；7.45ppm，1H，dd，J＝1.8和8.7Hz；7.9ppm，1H，br t；8.15ppm，1H，d，J＝8.0Hz；8.20ppm，1H，dd，J＝1.8和7.8Hz。
化合物3于室溫下，將乙胺溶液(0.8ml，2.0M的THF溶液)加入到2(32mg，0.062mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。1小時(shí)后，將黃色溶液直接裝入制備性薄層層析板(25x25cm，1mm，于254nm處UV檢測器)中。用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫該板，得到11mg(43％收率)的3，為無色玻璃狀物。HPLC Rt 3.37分鐘，純度96％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。LCMS Rt 1.71分鐘，[M+1]417.14YMC S5柱4.6x30mm，2分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.1％TFA)的梯度，于220nm處UV檢測。1H NMR(CDCl3)1.09ppm，3H，t，J＝7.1Hz；1.6ppm，2H，多重峰；1.8ppm，2H，多重峰；2.0ppm，2H，多重峰；2.2ppm，2H，多重峰；3.18ppm，2H，多重峰；3.65ppm，2H，d，J＝6.0Hz；3.74ppm，3H，s；4.72ppm，1H，br s；4.48ppm，1H，br s；6.90ppm，1H，d，J＝8.2Hz；6.95ppm，1H，d，J＝3.0Hz；7.15ppm，2H，多重峰；7.28ppm，1H，d，J＝5.0Hz；7.45ppm，1H，dd，J＝1.8和8.8Hz；7.8ppm，1H，br s；8.20ppm，1H，d，J＝2.2和7.7Hz。
實(shí)施例14-27 實(shí)施例14-27采用實(shí)施例13中描述的方法制備。




實(shí)施例28
乙酸4[(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-噻吩-3-基-環(huán)己基酯 合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例1中。
化合物2于室溫下，將乙酰氯(6mg，0.08mmol)加入到醇1(14mg，0.040mmol)的含有TEA(約8mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將得到的黃色溶液攪拌16小時(shí)，然后經(jīng)制備性HLPC直接純化YMC ODS S520x100mm柱，30-100％MeOH(90％水溶液，0.1％TFA)梯度8分鐘，流速20mL/分鐘，于220nm處UV檢測。酯2在保留時(shí)間8.6分鐘洗脫，分離出無色油狀物(6.6mg，收率43％)。HPLC Rt 3.42分鐘，純度100％，YMC S5柱4.6x50mm，4分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.2％磷酸)的梯度，于220nm處UV檢測。LCMS Rt 1.78分鐘，[M+1]388.13YMC S5柱4.6x30mm，2分鐘的0至100％MeOH(90％水溶液，0.1％TFA)，于220nm處UV檢測。1H NMR(CDCl3)1.7ppm，2H，多重峰；1.8ppm，2H，多重峰；1.9ppm，4H，多重峰；2.06ppm，3H，s；3.71ppm，3H，s；3.71ppm，2H，d，J＝8.0Hz；5.3ppm，1H，七重峰；6.90ppm，1H，d，J＝8.3Hz；7.06ppm，1H，t；7.1ppm，2H，多重峰；7.4ppm，2H，多重峰；7.74ppm，1H，br t；8.19ppm，1H，dd，J＝1.8Hz和7.8Hz。
實(shí)施例29-30 實(shí)施例29-30采用實(shí)施例28中描述的方法合成。

實(shí)施例31
順式-2-甲氧基-N-[4-(N-甲基-N’-氰基胍基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺 合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2向4-苯基-4-氰基-環(huán)己烷-1-酮1(10g，50mmol)的200ml甲苯溶液中分別一次性加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(2.5g，13.1mmol)和乙二醇(20ml，360mmol)。將得到的溶液在回流下攪拌5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物。然后用EtOAc(200ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液(50mlx2)和鹽水(50mlx1)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀物(12.9g，＞95％)，其無須任何進(jìn)一步的純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物3向腈2(12.9g)的100ml THF溶液中滴加入60ml 1MLAH/THF，將生成的溶液在回流下攪拌2小時(shí)。
使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心地用水猝滅。將反應(yīng)混合物用EtOAc(500ml)稀釋，用飽和氫氧化鋰-氯化鈉(50mlx3)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀物(13.6g，＞95％)，其無須進(jìn)一步純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物4于0℃，向胺3(5.9g，24mmol)和三乙胺(6.0ml，43mmol)的100ml二氯甲烷溶液中滴加入甲氧苯甲酰氯(4.5ml，30.4mmol)，將生成的溶液攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到白色固體殘留物，使其分配于EtOAc(200ml)和碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀物，將其稀釋于50ml THF和50ml2N HCl水溶液中。于25℃，將得到的溶液攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(200ml)稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水(50mlx2)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮有機(jī)層，得到油狀殘留物，將其經(jīng)柱層析純化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到6.8g(20.2mmol，84％兩步)所需產(chǎn)物。
化合物5向酮4(13g，38.6mmol)的100ml MeOH溶液中加入乙酸銨(23.2g，300mmol)和NaBH(OAc)3(12.2g，57.8mmol)，于25℃將得到的混合物攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到固體殘留物，使其分配于EtOAc(200ml)和1N NaOH水溶液(30mlx 2)之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層。濃縮有機(jī)溶液，得到油狀殘留物，將其經(jīng)柱層析(10％NH3-MeOH/二氯甲烷)，得到10.8g所需產(chǎn)物，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的1∶1混合物。
化合物6和7使胺5(3.6g，10.7mmol)溶于乙腈(100ml)中。滴加入溶于30ml乙腈中的二碳酸二叔丁基酯(3.5g，16mmol)溶液。于25℃攪拌該混合物2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，將其經(jīng)柱層析(50％Hex/EtOAc)，得到boc-保護(hù)的胺的2.1g反式-異構(gòu)體(保留時(shí)間2.43分鐘)和1.9g順式-異構(gòu)體(保留時(shí)間2.67分鐘)。使每種胺溶于40ml 25％TFA/二氯甲烷中，于25℃攪拌2小時(shí)。真空濃縮，得到油狀殘留物，使其溶于乙酸乙酯(各150ml)中，用1N NaOH水溶液(100mlx2)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀物，其對(duì)應(yīng)于單一非對(duì)映異構(gòu)體的胺。
化合物9向胺6的順式-異構(gòu)體(700mg，2.07mmol)的40ml 2-丙醇溶液中加入氰基亞胺酸二苯酯(0.48g，2.07mmol)，將該反應(yīng)混合物回流攪拌4小時(shí)。真空濃縮，得到油狀物，其無需任何進(jìn)一步的純化而用于以下的反應(yīng)。
化合物10向9(100mg，0.21mmol)的2ml 2-丙醇溶液中加入2mlMeNH2(2N的THF溶液)。于75℃，于密封管中攪拌該混合物2小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到油狀殘留物，將其經(jīng)制備性HPLC純化(YMC S5ODS 30x 250mm反相柱；30分鐘的70∶30A∶B至100％B的梯度，其中溶劑A＝90∶10∶0.1水∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1MeOH∶水∶TFA)，得到53.4mg(0.13mmol，62％)所需產(chǎn)物，經(jīng)冷凍干燥后為白色固體(MeOH/水)。[M+H]＝420。
實(shí)施例32-52 實(shí)施例32-52采用實(shí)施例31中描述的方法合成。






實(shí)施例53
反式-2-甲氧基-N-[4-(N-甲基-N′-氰基胍基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺 合成
化合物1化合物1按實(shí)施例31中所述合成。
化合物2向反式-胺1(300mg，1.26mmol)的20ml 2-丙醇溶液中加入氰基亞胺酸二苯酯(0.24g，1.26mmol)，將得到的混合物在回流下攪拌4小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀物，其無須任何進(jìn)一步的純化而用于下一步反應(yīng)。
化合物3向中間體2(100mg，0.21mmol)的2ml 2-丙醇溶液中加入2ml甲胺(2N的THF溶液)。于75℃，在密封管中攪拌該混合物2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮，得到油狀殘留物，將其經(jīng)制備性HPLC純化(按實(shí)施例1所述)，得到49.3mg(0.12mmol，57％)所需產(chǎn)物，經(jīng)冷凍干燥后為白色固體(MeOH/水)。[M+H]＝420。
實(shí)施例54-61實(shí)施例54-61采用實(shí)施例53中描述的方法合成。


實(shí)施例62和63
反式和順式-N-[4-(N，N’-二乙基-氰基胍基)-1-苯基-1-環(huán)己基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2向酮1(0.34g，1mmol)的35ml二氯甲烷溶液中加入EtNH2(1ml 2M的THF溶液，2mmol)、NaBH(OAc)3(0.42g，2mmol)和數(shù)滴AcOH(催化量)。于25℃，將得到的溶液攪拌3小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，將其稀釋于250ml AcOH中，用1N NaOH水溶液(20mlx2)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到2，為油狀物(0.35g，＞95％)，其無須進(jìn)一步純化而用于下面的反應(yīng)?；衔?于70℃，將氰基亞胺酸二苯酯(2.4g，10mmol)和EtNH2(5ml2M在MeOH中的溶液，10mmol)的10ml 2-丙醇溶液在密封管中攪拌4小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到白色固體，將其經(jīng)柱層析純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到1.6g(85％)所需產(chǎn)物3，為白色固體。
化合物4于70℃，將化合物2(110mg，0.3mmol)和化合物3(74mg，0.39mmol)的5ml 2-丙醇溶液攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)制備性-HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到順式和反式非對(duì)映異構(gòu)體。獲得反式化合物(保留時(shí)間3.19分鐘)(23mg)和順式化合物(保留時(shí)間3036分鐘)(14mg)，均為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]+ 462。
實(shí)施例64
反式-2-甲氧基-N-[4-(N-乙基-N’-亞磺酰脲基(sulfenylureido))-1-苯基-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺 合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2使氯代磺酰基異氰酸酯(0.37ml，4.1mmmol)溶于40ml二氯甲烷中并冷卻至0℃。緩慢加入氯代乙醇(0.27ml，4.1mmol)，于0℃，將反應(yīng)混合物攪拌另外1.5小時(shí)。將胺1(1.4g，4.1mmol)和三乙胺(1.3ml，12.4mmol)的50ml二氯甲烷溶液緩慢加入到該反應(yīng)混合物中，以使反應(yīng)溫度不超過5℃。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃并攪拌過夜。將反應(yīng)物通過滴加2N HCl猝滅用NaCl飽和。分離有機(jī)層，將水層用二氯甲烷(100ml x 3)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，得到2，為白色固體(2.0g)，其無須進(jìn)一步純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物3于65℃，將2(90mg，0.18mmol)、EtNH2(0.4mmol，0.2ml2M的MeOH溶液)和三乙胺(0.1ml)在2ml乙腈中的溶液攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到12.1mg的3，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝446。
實(shí)施例65-72 實(shí)施例65-72采用實(shí)施例64中描述的方法合成。


實(shí)施例73
順式-2-甲氧基-N-{4-[N-(4-甲氧苯甲?；?-N′-亞磺酰脲基]-1-苯基-環(huán)己基甲基}-苯甲酰胺 合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2使氯代磺?；惽杷狨?0.22ml，2.5mmol)溶于2ml二氯甲烷中并冷卻至0℃。緩慢加入氯代乙醇(0.16ml，0.25mmol)，于0℃將反應(yīng)混合物攪拌另外1.5小時(shí)。將順式-胺1(0.85g，2.5mmol)和三乙胺(0.8ml，7.6mmol)的30ml二氯甲烷溶液緩慢加入到反應(yīng)混合物中。使該溶液溫?zé)嶂?5℃并攪拌過夜。通過滴加2N HCl猝滅反應(yīng)物，用NaCl飽和。分離有機(jī)層，將水層用二氯甲烷(60mlx3)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，，得到白色固體，將其經(jīng)柱層析純化(50％Hex/EtOAc)，得到1.1g(2.2mmol，87％)的2，為白色固體。
化合物3于65℃，將2(17mg，0.035mmol)和對(duì)-甲氧基苯胺(10mg，0.08mmol)的1ml乙腈溶液攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到3.2mg的3，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]+ 524。
實(shí)施例74-147 實(shí)施例74-147采用實(shí)施例73中描述的方法合成。
















實(shí)施例148
順式-N-[4-(N′-乙基-胍基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2向胺1(0.35g，1.0mmol)在10ml二氯甲烷和5ml碳酸氫鈉水溶液中的溶液中一次性加入硫光氣(0.3ml，4.0mmol).于25℃將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí).然后分離有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀物(0.34g，89％).使油狀物溶于10ml 7N NH3/MeOH中，于25℃攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到2，為油狀物，其無須進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
化合物3向2的10ml乙腈溶液中加入MeI(0.5ml)，在25℃下，將生成的溶液攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到白色固體，使其分配于EtOAc(50ml)和鹽水(20ml)之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到350mg(＞95％)3，為油狀物，其無須進(jìn)一步純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物4向3(0.17g，0.45mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.2ml)和乙酰氯(0.2ml，2.8mmol)，于0℃，將生成的溶液攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋，用鹽水(10ml x 2)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到4，為深色油狀物，其無須進(jìn)一步純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物5于70℃將4(35mg，0.077mmol)和乙胺(1mmol，0.5ml 2MNH3的THF溶液)的1ml 2-丙醇溶液在密封管中攪拌12小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到17.9mg(40％)所需產(chǎn)物5，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝409。
實(shí)施例149-152 實(shí)施例149-152采用在實(shí)施例148中描述的方法合成。

實(shí)施例153
順式-2，4-二甲氧基-N-[4-(N-甲基-N’-氰基胍基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺 合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2向胺1(1.0g，4.0mmol)和三乙胺(0.67ml，4.8mmol)的10ml二氯甲烷溶液中滴加入三氟乙酸酐(1.0ml，4.8mmol)，于-78℃攪拌生成的溶液2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，使其分配于EtOAc(100ml)和鹽水(20mlx2)之間。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到所需產(chǎn)物2(1.3g，0.38mmol，＞95％)，為無色油狀物。該產(chǎn)物無須進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
化合物3使中間體2(1.3g)溶于THF(50ml)中。向該溶液中加入30ml 2N HCl，于25℃，將生成的溶液攪拌12小時(shí)。HPLC分析顯示起始原料完全消失并形成新的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100ml)稀釋，然后用碳酸氫鈉水溶液(30mlx2)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到1.2g(＞95％)的3，為油狀物。
化合物4向酮3(1.2g，4mmol)的MeOH(60ml)溶液中加入乙酸銨(2.5g，31mmol)，接著一次性加入NaBH(OAc)3(1.4g，5.2mmol)。于25℃，將得到的溶液攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，使生成的固體再溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用NaOH水溶液(1M，30mlx2)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀物，為所需胺4的順式和反式非對(duì)映異構(gòu)體的1∶1混合物。
化合物5向胺4(0.30g，l mmol)的2-丙醇(2ml)溶液中加入氰基亞胺酸二苯酯(240mg，1mmol)，于70℃攪拌生成的溶液3小時(shí)。HPLC分析指示反應(yīng)完成。使反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后移入密封管中。向該密封管中加入2ml 2M MeNH2(4mmol)。于70℃，將得到的溶液攪拌另外5小時(shí)。將該反應(yīng)化合物濃縮至2ml溶液，經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到化合物5的順式-異構(gòu)體(保留時(shí)間2.90分鐘)(70mg)和反式-異構(gòu)體(保留時(shí)間2.65分鐘)(60mg)。
化合物6使中間體5的順式異構(gòu)體(1.1g，2.9mmol)溶于40ml含有7％碳酸鉀水溶液的MeOH-H2O的1∶1混合物中，于25℃，將生成的溶液攪拌3小時(shí)。HPLC分析指示反應(yīng)完成。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到白色固體，使其分配于EtOAc(100ml)和鹽水(20mlx2)之間。將含水層用乙酸乙酯(50ml)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到0.81g(＞95％)的6，為油狀物，其無須任何進(jìn)一步的純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物7向胺6(40mg，0.014mmol)的2ml二氯甲烷溶液中順次加入2，4-二甲氧基苯甲酸(38mg，0.021mmol)、EDCI(60mg，0.031mmol)和二異丙基乙胺(57μL，0.031mmol).于35℃攪拌該混合物30小時(shí).反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到6.7mg所需產(chǎn)物7，為無色油狀物.質(zhì)譜[M+H]+＝450。
實(shí)施例154-170 實(shí)施例154-170采用實(shí)施例153中描述的方法合成。





實(shí)施例171
2-甲氧基-N-[4-(N-乙基-N′-乙氧基羰基-胍基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺。
合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2于0℃，向胺1(順式和反式異構(gòu)體的混合物，0.34g，1.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液中加入0.12ml異硫氰基甲酸乙酯(0.12ml，1.0mmol)。于0℃，攪拌該混合物0.5小時(shí)，于25℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用100ml二氯甲烷稀釋，用1N HCl(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到0.43g(95％)所需產(chǎn)物2，為無色油狀物，其無須進(jìn)一步純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物3向中間體2(50mg，0.11mmol)的5ml二氯甲烷溶液中順次加入乙胺(0.1ml 2N的THF溶液，0.2mmol)、EDCI(42mg，0.22mmol)和二異丙基乙胺(0.02ml，0.11mmol)。于25℃，攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到22.2mg(42％)所需產(chǎn)物3(順式-和反式-異構(gòu)體的1∶1混合物)，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝481。
實(shí)施例172-178 實(shí)施例172-178采用實(shí)施例171中描述的方法合成。


實(shí)施例179
順式-N-[4-(2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2向順式-胺(50mg，0.15mmol)的5ml二氯甲烷溶液中一次性加入乙酸基異氰酸乙酯(30mg，0.16mmol)，于25℃攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，使其溶于1mlEtOH-3N HCl水溶液(1∶1混合物)中。于45℃攪拌該混合物12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化，得到23.4mg(37％)所需產(chǎn)物2，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝422。
實(shí)施例180
順式-N-[4-(2，5-二氧代-4-(S)-異丙基-咪唑啉-1-基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺。
合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2按在實(shí)施例179中所述相同的方法，用順式-胺1(50mg，0.15mmol)和(S)-(-)-2-異氰酸基(isocyanato)-3-甲基丁酸甲酯(35mg，0.23mmol)作為起始原料進(jìn)行該反應(yīng)，得到16.7mg(0.036mmol，24％)所需產(chǎn)物，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝464。
實(shí)施例181
反式-N-[4-(2，5-二氧代-咪唑啉-1-基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺。
合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2按在實(shí)施例179中所述相同的方法，用反式-胺(50mg，0.15mmol)、醋酸基異氰酸乙酯(30mg，0.16mmol))作為起始原料進(jìn)行該反應(yīng)，得到6.4mg(0.015mmol，10％)所需產(chǎn)物，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝422。
實(shí)施例182
反式-N-[4-(2，5-二氧代-4-(S)-異丙基-咪唑啉-1-基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2按在實(shí)施例180中所述相同的方法，用反式-胺(50mg，0.15mmol)和(S)-(-)-2-異氰?；?3-甲基丁酸甲酯(35mg，0.23mmol)作為起始原料進(jìn)行該反應(yīng)，得到23.4mg(0.051mmol，33％)所需產(chǎn)物，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝464。
實(shí)施例183
順式-N-[4-(2，5-二氧代-4-(S)-四氫-吡咯并[1，2-C]咪唑-2-基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺。
合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2向順式-胺1(200mg，0.59mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入10ml碳酸氫鈉水溶液。向該多相溶液中滴加入1ml光氣(20％的甲苯溶液)，于25℃，將得到的混合物攪拌5小時(shí)。分離有機(jī)層。將含水層用二氯甲烷(20ml)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀物，經(jīng)鑒定為所需產(chǎn)物2，其無須進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
化合物3向異氰酸酯2(1/10的2，由前一步驟制備)的1ml 2-丙醇溶液中加入0.1ml三乙胺和L-脯氨酸甲酯.HCl(100mg，0.61mmol)，于25℃，將生成的溶液攪拌12小時(shí)。使該反應(yīng)混合物與1ml 3N HCl水溶液混合，于70℃，將生成的溶液攪拌12小時(shí)。使其冷卻至25℃，經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到14.6mg(53％)所需產(chǎn)物3，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝462。
實(shí)施例184-192 實(shí)施例184-192采用實(shí)施例183中描述的方法合成。


實(shí)施例193
順式-和反式-N-(2，4-二氧代-1-苯基-1，3-二氮雜-螺[4，5]癸-8-基甲基)-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2和3向酮(0.48g，1.42mmol)在20ml 50％EtOH水溶液中的溶液中分別一次性加入KCN(0.11g，1.70mmol)和(NH4)2CO3(0.68g，7.10mmol)，于55℃，攪拌生成的溶液12小時(shí)。真空濃縮該混合物，得到含水的溶液，用乙酸乙酯(100mlx3)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到無色油狀物。使該油狀物溶于二氯甲烷中，即有白色固體沉淀出來。該白色固體(230mg)由1∶1比例的兩種非對(duì)映異構(gòu)構(gòu)成。真空濃縮母液，得到油狀物，將其經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到16.1mg的一種異構(gòu)體(保留時(shí)間2.82分鐘)。使該白色固體溶于30ml熱EtOH中，于25℃攪拌5天，得到55.7mg另一種異構(gòu)體的白色固體沉淀。兩種化合物的質(zhì)譜[M+H]+＝408。
實(shí)施例194
順式-2-甲氧基-N-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺 合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2和3向酮1(0.5g，1.5mmol)的10ml二氯乙烷溶液中分別一次性加入N-乙?；叶?0.34ml，3.0mmol)和NaBH(OAc)3(0.64g，3.0mmol)，于25℃攪拌生成的溶液12小時(shí)。用二氯甲烷(50ml)稀釋，用1N的NaOH水溶液洗滌。分離有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀殘留物。使殘留物溶于20ml二氯甲烷中，于25℃與1.0g(4.5mmol)二碳酸二叔丁基酯一起攪拌1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，將其經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到順式-2(保留時(shí)間2.42分鐘)和反式-3(保留時(shí)間2.57分鐘)兩種異構(gòu)體?；衔?使化合物2溶于20ml 3N HCl水溶液中，于25℃攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至0℃，用20％NaOH水溶液堿化，用二氯甲烷(50ml x 3)提取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到157mg的4。
化合物5使順式-胺4(100mg，0.26mmol)溶于5ml二氯甲烷中，于25℃與羰基二咪唑(100mg，0.61mmol)一起攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到14.6mg所需產(chǎn)物，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝408。
實(shí)施例195
反式-2-甲氧基-N-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-苯甲酰胺 合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2和3化合物2和3的合成描述于實(shí)施例194中。
化合物4使化合物3溶于20ml 3N HCl水溶液中，于25℃攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至0℃，用20％NaOH水溶液堿化，用二氯甲烷(50ml x 3)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到135mg的4。
化合物5使反式-胺4(100mg，0.26mmol)溶于5ml二氯甲烷中，于25℃與羰基二咪唑(100mg，0.61mmol)一起攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到15.8mg所需產(chǎn)物，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝408。
實(shí)施例196
順式-N-[4-(2-氰基亞氨基-咪唑啉-1-基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例194中。
化合物2；于70℃，將順式-胺(75mg，0.20mmol)和氰基亞胺酸二苯酯(75mg，0.32mmol)的3ml 2-丙醇溶液攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31中)，得到32.0mg(37％)所需產(chǎn)物2，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝432。
實(shí)施例197
反式-N-[4-(2-氰基亞氨基-咪唑啉-1-基)-1-苯基-環(huán)己基甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例194中。
化合物2按實(shí)施例196中所述相同的方法，用75mg(0.20mmol)所述反式-胺和氰基亞胺酸二苯酯(75mg，0.32mmol)作為起始原料進(jìn)行該反應(yīng)，得到47.6mg(0.11mmol，55％)所需產(chǎn)物2，為白色固體.質(zhì)譜[M+H]+＝432。
實(shí)施例198
1-苯基-環(huán)己烷甲酸芐基酰胺 合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2使1-苯基-環(huán)己烷甲酸1(0.010g；0.049mmol)在二氯甲烷(1ml)中的懸浮液冷卻至0℃，用三乙胺(0.010mL；0.072mmol)處理，接著用六氟磷酸四甲基氟代甲脒鎓(formamidinium)(0.014g；0.053mmol)。溫?zé)嶂潦覝?大約1小時(shí))后，除去溶劑，殘留物用于隨后的反應(yīng)。
化合物3使化合物2溶于乙腈(1ml)中。加入PS-DIEA(聚苯乙烯-二異丙基乙胺樹脂；0.2g)，將生成的懸浮液用芐基胺(0.006mg；0.056mmol)處理，于室溫下震搖。12小時(shí)后，加入PS-TsCI(聚苯乙烯-甲苯磺?；?，高填充樹脂；0.2g)，再將反應(yīng)混合物震搖另外12小時(shí)。攪拌反應(yīng)混合物并濃縮，得到0.011g(79％)化合物3。LCMS m/z＝294.4(M+H)+ 實(shí)施例199-289 實(shí)施例199-289采用實(shí)施例198中描述的方法合成。在某些情況下，采用反相HPLC進(jìn)一步純化。















實(shí)施例290
1-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷羧酸[2-(4-氯代-苯基)-乙基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-酰胺 合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2用1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.80g；16.3mmol)處理2-(4-氯代苯基)乙胺(2.25mL；16.1mmol)和硫酸鈉(10.0g；70.4mmol)在甲醇(20ml)中的懸浮液，并加熱至40℃。24小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用硼氫化鈉(0.73g；19.3mmol)處理，使緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，除去溶劑，使粗品殘留物分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。使油狀殘留物溶于四氫呋喃中，用1N HCl的乙醚(35ml)溶液處理。即刻形成白色沉淀，收集得到5g(96％)[2-(4-氯代-苯基)-乙基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺.2HCl。LCMS m/z＝250.7(M+H)+ 化合物3用草酰氯(0.042mL；0.48mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺處理1-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷甲酸(0.106mg；0.48mmol)在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液.于室溫下，攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，此時(shí)加入三乙胺(0.28mL；2.0mmol)和[2-(4-氯代-苯基)-乙基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺·2HCl(0.16g；0.50mmol).再攪拌30分鐘后，除去溶劑，將殘留物用反相HPLC純化，得到0.114g(52％)3，為白色固體.LCMS m/z＝455.0(M+H)+。
實(shí)施例291
1-(4-氯代-苯基)-環(huán)己烷甲酸[2-(4-氯代-苯基)乙基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-酰胺。
合成 采用在實(shí)施例290中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
LCMS m/z＝471.5(M+H)+。
實(shí)施例292
1-(4-氟-苯基)-環(huán)己烷甲酸芐基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-酰胺。
采用在實(shí)施例290中描述的方法制備標(biāo)題化合物。
LCMS m/z＝406.5(M+H)+ 實(shí)施例293
乙基-氨基甲酸4-[5-(3-甲氧基-芐基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-4-苯基-環(huán)己基酯。
合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2于98℃，將化合物1(5.8g；23.8mmol)、鹽酸羥胺(4.21g；60.6mmol)和甲醇鈉(3.27g；60.6mmol)在正丙醇(100ml)中的溶液加熱過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用EtOAc(100ml)稀釋，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)快速層析(1∶1；己烷∶乙酸乙酯)純化，得到2(4.6g；71％)，為白色固體。LCMS m/z＝277.1(M+H)+ 化合物3向化合物2(0.100g，0.36mmol)的2-甲氧基乙醚(5ml)溶液中加入碳酸鉀(0.72mmol)，接著加入3-甲氧基苯基乙酰氯(0.067g，0.36mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后于120℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠柱層析純化(7∶3己烷∶乙酸乙酯)，得到3(0.085g；58％)，為油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.65-1.80(4H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，3.74(3H，s)，3.94(4H，s)，4.14(2H，s)，6.75-6.90(3H，m)，7.15-7.45(6H，m)；LCMS m/z＝407.2(M+H)+. 化合物4用2N HCl(0.4ml)處理化合物3(80mg，0.20mmol)的四氫呋喃(1.25ml)溶液，于40℃加熱6小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將水相用乙酸乙酯提取，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠柱層析純化(7∶3己烷∶乙酸乙酯)，得到4(40mg；60％)，為油狀物。LCMSm/z＝363.2(M+H)+。
化合物5于0℃，用硼氫化鈉(250mg，6.62mmol)處理4(1.2g，3.31mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液。從0℃至室溫?cái)嚢柽^夜，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液猝滅，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠柱層析純化(7∶3己烷∶乙酸乙酯)，得到5(1.12g，93％)。LCMS m/z＝365.5(M+H)+。
化合物6 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.70(2H，m)，1.90-2.18(4H，bd，J＝9.7Hz)，2.88(2H，bd，J＝13.6Hz)，3.10-3.25(2H，m)，3.74(3H，s)，4.14(2H，s)，4.60-4.80(2H，m)，6.70-6.90(3H，m)，7.08-7.40(6H，m).LCMS m/z＝436.2(M+H)+. 實(shí)施例294-322 采用于實(shí)施例293中描述的方法合成實(shí)施例294-322。在某些情況下，采用反相HPLC進(jìn)一步純化。







實(shí)施例323
乙基-氨基甲酸4-(異喹啉-1-基氨基甲基)-4-苯基-環(huán)己基酯 合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2由市售獲得。
化合物3將化合物1(2.0g，8.09mmol)、2(1.1g，6.75mmol)、叔丁醇鈉(908mg，9.75mmol)、乙酸鈀(75.7mg，0.34mmol)和2-(二-叔丁基膦?；?聯(lián)苯基(100.7mg，0.3374mmol)在甲苯(20ml)中的混合物于110℃加熱20小時(shí)。通過CELITE濾除不溶性物質(zhì)，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用40％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.5g，50％收率)，為黃色油狀物。
化合物4使二氧戊環(huán)3(1.5g)溶于THF中，用2N HCl稀釋，然后攪拌過夜.將該溶液加入到乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉的混合物中.將所述有機(jī)溶液用另外2份碳酸氫鹽溶液洗滌，接著用鹽水洗滌.經(jīng)硫酸鈉干燥該溶液，減壓除去溶劑，得到1.25g(94％)化合物4，為橙色糖漿狀物，無須進(jìn)一步純化而使用. 化合物5和6將硼氫化鈉(215mg，5.82mmol)加入到酮4(1.25g，3.79mmol)的THF(10ml)溶液中，將該混合物攪拌過夜。使反應(yīng)物分配于乙酸乙酯和稀HCl之間。將含水層用飽和碳酸氫鈉堿化。將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯中，將其經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。通過硅膠快速層析，用乙酸乙酯作為洗脫液，得到5(異構(gòu)體A，469mg)和6(異構(gòu)體B，170mg)。
化合物7將樟腦磺酸(160.1mg，0.689mmol)加入到5(114mg，0.344mmol)在二氯甲烷(10ml)中的攪拌溶液中。5分鐘后，加入異氰酸乙基酯(32.7μl，0.414mmol)，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用氨的甲醇制溶液猝滅反應(yīng)物，減壓除去溶劑，殘留物通過硅膠快速層析，用60％乙酸乙酯-己烷洗脫，然后用5％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到10.2mg標(biāo)題化合物，[M+H]404。
實(shí)施例324
乙基-氨基甲酸4-(異喹啉-1-基氨基甲基)-4-苯基-環(huán)己基酯 合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例323中。
化合物2以類似于實(shí)施例323中描述的反應(yīng)，使化合物1(76.3mg，0.230mmol)、樟腦磺酸(106.8mg，0.460mmol)和異氰酸乙基酯(21.8μl，0.276mmol)在二氯甲烷(10ml)中反應(yīng)，得到16.3mg化合物2，[M+H]403。
實(shí)施例325
異喹啉-1-基-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-胺 合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2用草酰氯(0.23mL；2.64mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺處理1-苯基-1-環(huán)己烷甲酸(0.484g；2.37mmol)在二氯甲烷(30ml)中的懸浮液。于室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，此時(shí)加入三乙胺(1mL；7.2mmol)和1-氨基異喹啉(0.36g；2.50mmol)。攪拌另外15分鐘后，將反應(yīng)混合物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。粗殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用3∶1∶1己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷作為洗脫液，得到0.605g 1-苯基-環(huán)己烷甲酸異喹啉-1-基酰胺，為白色泡沫物。LCMS m/z＝331.2(M+H)+ 化合物3將1-苯基-環(huán)己烷甲酸異喹啉-1-基酰胺(0.117g；0.35mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液冷卻至0℃，然后用氫化鋰鋁(0.040g；1.05mmol)處理。使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ谑覝叵?8小時(shí)后，加入另外氫化鋰鋁(0.04g；1.05mmol)，于40℃將該反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物再冷卻到0℃，通過滴加入水小心地猝滅。蒸發(fā)除去四氫呋喃，將粗品殘留物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠柱層析，用7∶3己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，得到0.042g異喹啉-1-基-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-胺，為黃色油狀物。
LCMSm/z＝317.2(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.96(1H，d，J＝6.0Hz)，7.54-7.26(9H，m)，6.61(1H，d，J＝6.0Hz)，4.80(1H，寬S)，3.76(2H，d，J＝5.4hz)，2.26-2.20(2H，m)，1.84-1.77(2H，m)，1.66-1.61(2H，m)，1.55-1.43(4H，m)；13C NMR(CDCl3，75MHz)155.4，144.9，141.4，137.1，129.5，128.9(兩個(gè)碳)，127.1，127.0(兩個(gè)碳)，126.4，125.8，121.0，118.1，11.5，52.2，42.6，34.3(兩個(gè)碳)，26.6，22.2(兩個(gè)碳). 實(shí)施例326-329 實(shí)施例326-329采用于實(shí)施例325中描述的方法合成。


實(shí)施例330
(1-苯基-環(huán)己基甲基)-喹唑啉-4-基-胺 合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2使1-苯基-環(huán)己烷甲腈(11.0g；59mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液冷卻至0℃，在0.5小時(shí)內(nèi)分?jǐn)?shù)批用氫化鋰鋁(11g，289mmol)處理。當(dāng)氫化鋰鋁加入完畢時(shí)，移去冷浴，于室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。再使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，通過滴加2N NaOH(約20ml)小心地猝滅，用乙醚稀釋，通過硅藻土柱過濾，干燥(硫酸鎂)。獲得C-(1-苯基-環(huán)己基)-甲胺，為無色油狀物，無須進(jìn)一步純化而使用。LCMSm/z 190.2(M+H)+ 化合物3于室溫下，用三乙胺(0.3mL；2.2mmol)和2，4-二氯-喹唑啉(0.32g；1.62mmol)處理C-(1-苯基-環(huán)己基)-甲胺(0.28g；1.48mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。于室溫下攪拌該化合物12小時(shí)，此時(shí)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。使粗殘留物分配于乙酸乙酯和10％HCl水溶液之間。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。從二氯甲烷中重結(jié)晶產(chǎn)物，得到(2-氯代-喹唑啉-4-基)-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-胺，為白色固體。LCMS m/z＝352.2(M+H)+ 化合物4用10％披鈀碳(200mg)處理(2-氯代-喹唑啉-4-基)-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-胺(0.065g；0.18mmol)的無水甲醇(2ml)溶液，然后置于氫氣氛下(45psi)。于室溫下震搖反應(yīng)混合物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并蒸發(fā)。粗殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用9∶1乙酸乙酯∶己烷作為洗脫液，得到0.052g(1-苯基-環(huán)己基甲基)-喹唑啉-4-基-胺，為白色泡沫物。LCMS m/z＝318.2(M+H)+ 實(shí)施例331
N2-乙基-N4-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺 合成
化合物1化合物1如上所述制備。
化合物2用1ml 2M乙胺的四氫呋喃溶液處理(2-氯-喹唑啉-4-基)-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-胺(0.052g；0.15mmol)。密封反應(yīng)容器，于60℃將該反應(yīng)混合物加熱24小時(shí)。真空下除去揮發(fā)性成分，粗殘留物直接經(jīng)制備性HPLC純化，得到0.020g N2-乙基-N4-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-喹唑啉-2，4-二胺，為白色固體。LCMS m/z＝361.2(M+H)+ 實(shí)施例332
合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2用3小時(shí)，向回流的2-氟苯基乙腈(5ml，41mmol)的100ml乙腈溶液中滴加入在100ml乙腈中的丙烯酸甲酯(36ml，400mmol)?；亓飨?，將得到的溶液攪拌另外6小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，將其經(jīng)柱層析純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物2(11.2g，89％)，為無色油狀物。
化合物3向化合物2的200ml DCM溶液中一次性加入NaH(2.5g，108mmol)，將生成的溶液在回流下攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，通過加入冰猝滅。用EtOAc(150ml)稀釋該混合物，過濾出有機(jī)層。濃縮有機(jī)層，得到油狀物(8.8g，89％)，經(jīng)NMR分析，其與所需產(chǎn)物一致，其可無須進(jìn)一步純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物4使化合物3溶于80ml DMSO和4ml水中。于140℃攪拌該混合物15小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用EtOAc(400ml)稀釋，用10％氯化鋰水溶液(30mlx3)洗滌。將含水層用乙酸乙酯(50mlx2)提取。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀殘留物，將其經(jīng)柱層析純化(25-50％乙酸乙酯/己烷)，得到所需產(chǎn)物(5.5g，65％)。化合物5化合物5的合成按照在實(shí)施例31的合成中完全相同的反應(yīng)程序進(jìn)行，其中將實(shí)施例31中的化合物1由本實(shí)施例中的化合物4代替。[M+H]＝438。
實(shí)施例333-334 實(shí)施例333-334采用于實(shí)施例332中描述的方法合成。

實(shí)施例335
合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2化合物2按照在實(shí)施例333的合成中描述的完全相同的方法制備，其中3-氟苯基乙腈代替實(shí)施例335的合成中的2-氟苯基乙腈?；衔?化合物3按照在實(shí)施例31的合成中描述的順序制備，其中使用4-(3-氟苯基)-4-氰基環(huán)己酮2代替實(shí)施例31中的化合物1。[M+H]＝438。
實(shí)施例336-341 采用于實(shí)施例335中描述的方法合成。


實(shí)施例342
合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2化合物2按照在實(shí)施例332的合成中描述的完全相同的方法制備，其中4-氟苯基乙腈代替2-氟苯基乙腈。
化合物3化合物3按照在實(shí)施例31的合成中描述的順序制備，其中化合物2用于代替實(shí)施例31中的化合物1。[M+H]＝438。
實(shí)施例343-348 實(shí)施例343-348采用在實(shí)施例342中描述的方法合成。


實(shí)施例349
合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物22的合成描述于實(shí)施例73中。
化合物3于65℃，將2(20mg，0.041mmol)、4-(氨基甲基)吡啶(10mg，0.10mmol)的1ml乙腈溶液攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到11.2mg的3，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]＝509。
實(shí)施例350-396 實(shí)施例350-396采用在實(shí)施例349中描述的方法合成。











實(shí)施例397
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2化合物2按照在實(shí)施例332的合成中描述的完全相同的方法制備，其中2-甲氧基苯基乙腈代替在實(shí)施例332的合成中的2-氟苯基乙腈。
化合物3化合物3按照在實(shí)施例31的合成中描述的順序制備，其中4-(2-甲氧基苯基)-4-氰基環(huán)己酮2被用于代替在實(shí)施例31中的化合物1。[M+H]＝450。
實(shí)施例398-404 實(shí)施例398-404采用在實(shí)施例397中描述的方法合成。



實(shí)施例405
合成
化合物11的合成描述于實(shí)施例388中。
化合物22的合成按照實(shí)施例73中描述的相同方法進(jìn)行。
化合物3于65℃，將2(40mg，0.083mmol)、4-(氨基甲基)吡啶(20mg，0.20mmol)在1ml乙腈中的溶液攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化(描述于實(shí)施例31的合成中)，得到8.9mg的3，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]＝539。
實(shí)施例406-410 實(shí)施例406-410采用實(shí)施例405中描述的方法合成。


實(shí)施例411和412
實(shí)施例411，和實(shí)施例412 合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2向一個(gè)用于微波反應(yīng)器的特別設(shè)計(jì)的小瓶中一次性加入化合物1(0.57g，2.3mmol)、Pd2(dba)3(42mg，0.046mmol)、BINAP(79mg，0.13mmol)和t-BuONa(0.38g，2.3mmol)。將該反應(yīng)小瓶置于真空下以除去空氣。然后向該混合物中加入22ml脫氣的THF，蓋上反應(yīng)小瓶。將反應(yīng)混合物置于微波反應(yīng)器中，于180℃加熱20分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，經(jīng)柱層析(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到0.62g(72％)所需產(chǎn)物，為油狀固體。
化合物3使化合物2(3.0g，8.0mmol)溶于THF(60ml)和HCl水溶液(10ml)中，于35℃，將生成的溶液攪拌4小時(shí).從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)THF，將剩余的水溶液用乙酸乙酯(100mlx2)提取.經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀物(2.4g，＞95％)，經(jīng)鑒定其為所需產(chǎn)物(兩種異構(gòu)體的1∶1混合物)，其無須任何進(jìn)一步的純化而用于下面的反應(yīng)(＞95％純度). 化合物4向化合物3(1.2g，3.6mmol)的50ml MeOH溶液中一次性加入NH4OAc(2.2g，27mmol)和NaBH(OAc)3(0.98g，4.6mmol)，于室溫下，將生成的溶液攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，使其分配于EtOAc(200ml)和鹽水(50ml)之間。將含水層用乙酸乙酯(50mlx2)進(jìn)一步提取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物(1.2g，＞95％)，經(jīng)鑒定其為所需產(chǎn)物，其無須進(jìn)一步純化而用于以下反應(yīng)(＞90％純度)。
化合物5和6化合物4的合成按照在實(shí)施例31的合成中的完全相同的方法進(jìn)行，采用化合物4(0.13g，0.39mmol)、氰基亞胺酸二苯酯(94mg，0.39mmol)和5ml 2N MeNH2的MeOH溶液，得到20.9mg化合物5和12.3mg化合物6。
實(shí)施例413-418 實(shí)施例413-418采用實(shí)施例411中描述的方法合成。


實(shí)施例419
合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例153中。
化合物2化合物2按程序庫(library)合成的部分方法制備。通用方法如下向化合物1(8.3mg，0.03mmol)的1ml 1，2-二氯乙烷溶液中一次性加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(20μL，0.14mmol)和20mg聚合物-結(jié)合的胺(PL-MPH樹脂，Polymer Laboratories)，將得到混合物攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入聚合物-結(jié)合的樹脂PL-EDA(50mg，PolymerLaboratories)，將得到混合物再攪拌5小時(shí)。然后過濾反應(yīng)混合物，超速真空(speed-vac)濃縮，得到8.0mg(0.020mmol，67％)所需產(chǎn)物，為無色油狀物。[M+H]＝458。
實(shí)施例420-449 實(shí)施例420-449采用實(shí)施例419中描述的方法合成。






實(shí)施例450
合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例153中。
化合物2化合物2按程序庫合成的部分方法制備。通用方法如下向所述酸(10mg，0.06mmol)的1ml DCM和0.3ml DMF溶液中加入EDCI(11.5mg，0.06mmol)和HOAt(8.2mg，0.06mmol)。向該溶液中加入在1.2ml DCE-DMF(2∶1)中的化合物1(11mg，0.04mmol)。于25℃，將該反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備性-HPLC純化(見實(shí)施例31)，然后經(jīng)快速真空濃縮，得到10.8mg(0.021mmol，41％)所需產(chǎn)物，為無色油狀物。
實(shí)施例451-562 實(shí)施例451-562采用實(shí)施例450中描述的方法合成。























實(shí)施例563
合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2向6-甲氧基水楊酸(4.2g，25mmol)的DCM(15ml)和DMF(5ml)溶液中一次性分別加入EDCI(3.8g，1.325mmol)和HOAt(33.4g，25mmol)，將生成的溶液攪拌0.5小時(shí)。將混合物滴加到化合物1(4.7g，19mmol)的15ml DCM溶液中。于25℃，將得到的溶液攪拌12小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，將其經(jīng)柱層析純化(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物2(5.8g，77％)，為無色油狀物。
化合物3使化合物2(5.8g，14.6mmol)溶于THF(80ml)和2NHCl-MeOH(40ml)中。于50℃攪拌該混合物5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入到乙酸乙酯(300ml)中，分離有機(jī)層。將含水層用乙酸乙酯(50ml x 2)提取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(4.0g，80％)，其為純品(＞95％)，且無須任何進(jìn)一步的純化而用于隨后的反應(yīng)。
化合物4使化合物3(4.0g，11.3mmol)溶于MeOH(100ml)中，于-78℃與硼氫化鈉(0.50g，13mmol)一起攪拌3小時(shí)。HPLC分析顯示反應(yīng)完成。真空濃縮該混合物，得到白色固體混合物，使其分配于EtOAc(200ml)和鹽水(50ml)之間。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到醇(4.0g，＞95％)，為油狀物。使醇溶于30ml DCM中，于0℃加入吡啶(10ml)和甲酰氯(1.1ml，13.6mmol)。于25℃攪拌生成的溶液12小時(shí)。通過加入水猝滅反應(yīng)物。將含水層用DCM(20mLx2)進(jìn)一步提取。將合并的有機(jī)溶液用1N HCl水溶液(30mlx 2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮該有機(jī)溶液，得到所需產(chǎn)物(5.2g，85％純度)，為油狀物，其無須任何進(jìn)一步的純化而用于隨后的反應(yīng)。
化合物5使得自上面的化合物4溶于20ml DMF中，加入NaN3(1.2g，15mmol)。于80℃攪拌混合物12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，以除去DMF，然后分配于乙酸乙酯(100ml)和鹽水(30ml)之間。將含水層用乙酸乙酯(50mlx2)提取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)CombiFlash純化(0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到所需產(chǎn)物(2.0g，5.3mmol，53％兩步)，為順式-和反式-異構(gòu)體(4∶1比例)的混合物。
化合物6使化合物5溶于30ml MeOH中，加入催化量的10％Pd/C。將該混合物置于氫氣下，于25℃攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物通過加有硅藻土的漏斗過濾。真空濃縮濾液，得到所需產(chǎn)物(1.4g，75％)，為無色油狀物。
化合物7向化合物6(0.36g，1mmol)的10ml異丙醇溶液中加入氰基亞胺酸二苯酯(0.24g，1mmol)，于60℃攪拌生成的溶液5小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，使其溶于10mlMeNH2-MeOH溶液中，于80℃在密封管中攪拌5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)CombiFlash(20-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物(0.34g，78％)。[M+H]＝436。
實(shí)施例564-571 實(shí)施例564-571采用實(shí)施例563中描述的方法合成。


實(shí)施例572和實(shí)施例573
實(shí)施例572，和實(shí)施例573 合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例554中。
化合物2于0℃，向氯代磺酰基異氰酸酯(22μl，0.25mmol)的1mlDCM溶液中加入氯代乙醇(17μl，0.25mmol)。然后于25℃將該反應(yīng)物攪拌另外4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃，加入在2ml DCM中的90mg(0.25mmol)化合物1。于25℃，將該反應(yīng)混合物攪拌另外12小時(shí)。然后用10ml DCM稀釋反應(yīng)混合物，用1N HCl水溶液洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到130mg所需產(chǎn)物，其無須任何進(jìn)一步的純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物3和4將化合物2(30mg，0.07mmol)和4-(氨基甲基)吡啶(16ml，0.14mmol)稀釋于1ml乙腈中，于60℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化(見實(shí)施例31)，得到12.7mg實(shí)施例572和3.3mg實(shí)施例573。
實(shí)施例574-579 實(shí)施例574-579采用實(shí)施例572中所述的方法合成。


實(shí)施例580
合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2向化合物1(0.20g，0.60mmol)和三乙胺(0.5ml)的5ml DCM溶液中一次性加入三光氣(0.20g，0.67mmol)，于25℃攪拌生成的溶液1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，將其經(jīng)柱層析純化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到213mg(0.58g，＞95％)所需產(chǎn)物，為油狀物。
化合物3向化合物2(20mg，0.055mmol)和苯磺酰胺(20mg，0.13mmol)的2ml丙酮溶液中一次性加入0.2ml 1N NaOH水溶液，于25℃攪拌生成的溶液1小時(shí)。通過加入0.2ml HCl水溶液中和該溶液，經(jīng)制備性HPLC(見實(shí)施例31)純化，經(jīng)快速真空濃縮后，得到10.1mg(0.019mmol，30％)所需產(chǎn)物，為白色固體。[M+H]＝522 實(shí)施例581-590 實(shí)施例581-590采用在實(shí)施例580中描述的方法合成。



實(shí)施例591
合成
化合物1化合物1的合成描述于實(shí)施例31中。
化合物2向化合物1(338mg，1.0mmol)的10ml乙醇溶液中一次性加入N-氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯(147mg，1.0mmol)，于70℃攪拌生成的溶液2小時(shí)。HPLC和LC-MS分析顯示反應(yīng)完成。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀物，其無須任何進(jìn)一步的純化而用于下面的反應(yīng)。
化合物3使化合物2(40mg，0.09mmol)、NaOH(3.7μg，0.09mmol)和4-氯代苯磺酰胺(34mg，0.18mmol)溶于1ml二氧六環(huán)中。于230℃，在微波反應(yīng)器中，將生成的溶液攪拌15分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻，經(jīng)制備性HPLC純化(見實(shí)施例31)，濃縮洗脫液后，得到6.2mg，(0.011mmol，11％)所需產(chǎn)物，為淺灰色固體。[M+H]＝581。
實(shí)施例592和593 實(shí)施例592-593采用在實(shí)施例591中描述的方法合成。

實(shí)施例594
合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2向化合物1(4.6ml，40mmol)在100ml無水THF中的溶液中滴加入MeLi(2N的THF溶液，40mmol)，于-78℃攪拌生成的溶液1小時(shí)。用30分鐘向該溶液中滴加入在50ml THF中的溴代亞甲基環(huán)氧丙烷(bromoepihydrin)(3.4ml，40mmol)，于-78℃再將攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將MeMgBr(3M的THF溶液，40mmol)加入到反應(yīng)混合物中。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物另外12小時(shí)。然后用EtOAc(250ml)稀釋反應(yīng)混合物，用鹽水(50ml x 3)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀殘留物，將其經(jīng)CombiFlash(0至100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到5.6g(29mmol，73％)所需產(chǎn)物，為順式和反式異構(gòu)體(4∶1)的混合物。
化合物3于70℃，向化合物2(1.6g，9.0mmol)的30ml THF溶液中加入LAH(1.0M的THF溶液，10mmol)，將生成的溶液攪拌4小時(shí)。通過加入幾片冰猝滅反應(yīng)物，通過硅藻土過濾該混合物。濃縮濾液，得到油狀物(1.5g，＞95％)，其無須任何進(jìn)一步的純化而用于隨后的反應(yīng)。
化合物4向化合物3(1.5g，9.0mmol)的50ml THF和三乙胺(2.0ml)溶液中滴加入甲氧基苯甲酰氯(1.3ml，9.0mmol)，于25℃攪拌生成的溶液1小時(shí)。然后用EtOAc(100ml)稀釋反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到油狀物，經(jīng)鑒定其為雙-?；a(chǎn)物。使該產(chǎn)物溶于30％THF水溶液(20ml)中，將LiOH(300mg)加入其中。于70℃攪拌得到的混合物12小時(shí)。將該混合物用EtOAc(50ml)稀釋，用鹽水(30ml)洗滌。濃縮有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥后，得到油狀殘留物，將其經(jīng)CombiFlash純化，得到1.5g，(4.5mmol，50％兩步)所需產(chǎn)物，為無色油狀物。
化合物5使化合物4溶于10ml DCM和2ml吡啶中.向該溶液中加入甲磺酰氯(1ml，13mmol)，于25℃攪拌生成的溶液2小時(shí).用EtOAc(200ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用鹽水(30mlx2)洗滌.經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到油狀物，其無須任何進(jìn)一步的純化而用于隨后的反應(yīng). 化合物6使化合物5和NaN3(1.3g，8.9mmol)溶于10ml DMF中，于120℃攪拌該混合物5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100ml)稀釋，用鹽水(20mlx3)洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到油狀物，其經(jīng)CombiFlash(0-30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到1.1g疊氮化物。使該疊氮化物溶于20ml MeOH中，向該溶液中加入催化量的10％Pd-C。在氫氣下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過漏斗(Whatman，0.45μm NYL)過濾，真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(1.1g，79％，從化合物4計(jì))，為無色油狀物。
化合物7向化合物6(180mg，0.58mmol)的5ml異丙醇溶液中加入氰基亞胺酸二苯酯(150mg，0.64mmol)，于80℃攪拌生成的溶液2小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物。使其溶于5ml 2NMeNH2的甲醇溶液，于80℃，在密封管中攪拌5小時(shí)。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)行。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到油狀殘留物，將其經(jīng)CombiFlash(0-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.12g(0.29mmol，50％)所需產(chǎn)物，為順式和反式異構(gòu)體的混合物。[M+H]＝410。
實(shí)施例595-597 實(shí)施例595-597采用在實(shí)施例594中描述的方法合成。


實(shí)施例599
順式-N-{4-[N′-氰基-N″-乙基-N-(2-甲氧基-乙基)-胍基]-1-苯基-環(huán)己基甲基}-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物11的合成如前所述。
化合物2和3向1(185mg，0.55mmol)的1，2-二氯乙烷(2ml)溶液中加入2-甲氧基乙胺(0.048mL，0.55mmol)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(163mg，0.77mmol)和乙酸(0.031ml，0.55mmol)，然后攪拌該反應(yīng)物1.5小時(shí)。通過加入1NNaOH(2ml)猝滅反應(yīng)物，然后用Et2O(3x4ml)提取。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(2ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾、真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，用1∶1∶98-1∶5∶94NH4OH/MeOH/CHCl3梯度洗脫，，得到2(80mg，37％收率，HPLC Rt1.50分鐘，采用Phenomenex 30x 4.65u柱，2分鐘梯度，采用5mL/分鐘的流速。0至100％溶劑B。溶劑A＝10/90/0.1％MeOH/水/TFA。溶劑B＝90/10/0.1％。M+H＝397.3)和3(66mg，30％收率，HPLC Rt 1.43分鐘，采用Phenomenex 30x 4.65u柱，2分鐘梯度，采用5mL/分鐘的流速。0至100％溶劑B。溶劑A＝10/90/0.1％MeOH/水/TFA。溶劑B＝90/10/0.1％。M+H＝397.3)，為白色固體。
化合物4向胺2的順式-異構(gòu)體(15mg，0.038mmol)的2-丙醇(1ml)溶液中加入1-氰基-3-乙基-2-苯基-異脲(36mg，0.19mmol)，然后在75℃油浴中，將該反應(yīng)混合物加熱5天。在氮?dú)饬飨鲁ト軇缓髮埩粑锝?jīng)制備性TLC純化，用5∶20∶75MeOH/EtOAc/己烷洗脫，得到4(9.5mg，51％收率，HPLC Rt 1.88分鐘，使用Phenomenex 30x 4.65u柱，2分鐘梯度，使用5mL/分鐘的流速。0至100％溶劑B。溶劑A＝10/90/0.1％MeOH/水/TFA。溶劑B＝90/10/0.1％。M+H＝492.3)，為白色固體。
實(shí)施例600-604 實(shí)施例600-604采用在實(shí)施例599中描述的方法制備。


實(shí)施例605
反式-N-{4-[N′-氰基-N″-乙基-N-(2-甲氧基-乙基)-胍基]-1-苯基-環(huán)己基甲基}-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物3化合物3的合成描述于實(shí)施例599中。
化合物5向胺3的反式-異構(gòu)體(15mg，0.038mmol)的2-丙醇(1ml)溶液中加入1-氰基-3-乙基-2-苯基-異脲(36mg，0.19mmol)，然后在75℃油浴中，將該反應(yīng)混合物加熱5天。在氮?dú)饬飨鲁ト軇?，然后殘留物?jīng)制備型TLC純化，用5∶20∶75MeOH/EtOAc/己烷洗脫，得到5(10.8mg，58％收率，HPLC Rt 1.77分鐘，使用Phenomenex 30x 4.65u柱，2分鐘梯度，使用5mL/分鐘的流速。0至100％溶劑B。溶劑A＝10/90/0.1％MeOH/水/TFA。溶劑B＝90/10/0.1％。M+H＝492.3)，為白色固體。
實(shí)施例606-609 實(shí)施例606-609采用在實(shí)施例605中描述的方法制備。


實(shí)施例610
順式-2-甲氧基-N-{4-[(2-甲氧基-乙基)-(嗎啉-4-磺?；?-氨基]-1-苯基-環(huán)己基甲基}-苯甲酰胺 合成
化合物2化合物2的合成描述于實(shí)施例599中。
化合物6向胺2的順式-異構(gòu)體(15mg，0.038mmol)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入三乙胺(0.007mL，0.05mmol)，接著加入嗎啉-4-磺酰氯(8.4mg，0.045mmol)和催化量的DMAP。將該反應(yīng)物攪拌5天，然后用50％乙酸乙酯/己烷(4ml)稀釋，用w/0.1N HCl(2ml)和鹽水(2ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型TLC純化，用3∶25∶72MeOH/己烷/EtOAc洗脫，得到6(7.8mg，38％收率，HPLC Rt 2.30分鐘，使用Phenomenex 30x 4.65u柱，2分鐘梯度，及1分鐘保留時(shí)間，使用5mL/分鐘的流速。0至100％溶劑B。溶劑A＝10/90/0.1％MeOH/水/TFA。溶劑B＝90/10/0.1％。M+H＝546.1)，為白色固體。
實(shí)施例611-615 實(shí)施例611-615采用在實(shí)施例610中描述的方法制備。


實(shí)施例616
反式-2-甲氧基-N-{4-[(2-甲氧基-乙基)-(嗎啉-4-磺酰基)-氨基]-1-苯基-環(huán)己基甲基}-苯甲酰胺
化合物3化合物3的合成描述于實(shí)施例599中。
化合物7向胺3的反式-異構(gòu)體(15mg，0.038mmol)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入三乙胺(0.007ml，0.05mmol)，接著加入嗎啉-4-磺酰氯(8.4mg，0.045mmol)和催化量的DMAP。將該反應(yīng)物攪拌5天，然后用50％乙酸乙酯/己烷(4ml)稀釋，用w/0.1N HCl(2ml)和鹽水(2ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)制備型TLC純化，用3∶25∶72MeOH/己烷/EtOAc洗脫，得到7(3.8mg，18％收率，HPLC Rt 2.20分鐘，使用Phenomenex 30x 4.65u柱，2分鐘梯度，及1分鐘的保留時(shí)間，使用5mL/分鐘的流速。0至100％溶劑B。溶劑A＝10/90/0.1％MeOH/水/TFA。溶劑B＝90/10/0.1％。M+H＝546.1)，為白色固體。
實(shí)施例617-621 采用在實(shí)施例616中描述的方法制備實(shí)施例617-621。


實(shí)施例622
N-(1-芐基-環(huán)己基甲基)-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2在氬氣下，將環(huán)己烷甲腈(6.14g；56.2mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液冷卻至-78℃，用2M的二異丙基氨化鋰在THF/正-庚烷(36mL；72mmol)中的溶液處理。移去冷浴，于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。再使反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，用芐基溴(9.8g；57.3mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液處理，使緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜。濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物分配于乙醚和10％鹽酸水溶液之間。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠柱層析，用9∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，得到11g化合物2，為澄清油狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝200。
化合物3將化合物2(3.8g；19.1mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液冷卻至0℃，分批用氫化鋰鋁(3.8g；100.1mmol)處理.使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜.將反應(yīng)混合物用2N氫氧化鈉(約2ml)小心地猝滅，通過硅藻土柱過濾，用乙酸乙酯作為洗脫液，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到3.8g化合物3，為澄清油狀物，其無須進(jìn)一步純化而用于下一步驟.質(zhì)譜[M+H]+＝204。
標(biāo)題化合物于室溫下，將化合物3(0.38g；1.8mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液用三乙胺(0.2mL；1.4mmol)處理，接著用鄰-甲氧基苯甲酰氯(0.34g；2.0mmol)處理。攪拌反應(yīng)物48小時(shí)，然后減壓除去溶劑。使殘留物分配于乙酸乙酯和10％鹽酸水溶液之間。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠柱層析，用8∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，得到0.46g N-(1-芐基-環(huán)己基甲基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，為澄清油狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝338。
實(shí)施例623-647 可以采用在實(shí)施例622中描述的方法制備實(shí)施例623-647。



實(shí)施例648
2-甲氧基-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-煙酰胺 合成
化合物1按實(shí)施例330中所述制備化合物1。
標(biāo)題化合物用草酰氯(0.14mL；1.6mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺處理2-甲氧基煙酸(0.23g；1.5mmol)在二氯甲烷(15ml)中的懸浮液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，此時(shí)加入三乙胺(0.3mL；2.2mmol)和化合物1(0.315g；1.66mmol)。攪拌另外15分鐘后，將反應(yīng)混合物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮。粗殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，得到0.37g 2-甲氧基-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-煙酰胺，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝325。
實(shí)施例649
合成
化合物1按實(shí)施例330中所述制備化合物1。
化合物2用N-氰基亞胺酸二苯酯(2.2g；9.2mmol)處理化合物1(1.2g；6.3mmol)的無水乙腈(30ml)溶液，于80℃加熱4小時(shí)。使反應(yīng)混合物置于室溫下過夜。通過過濾收集形成的白色沉淀，用己烷洗滌，得到1.0g化合物2，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝334。
標(biāo)題化合物用2M乙胺的THF溶液(0.5mL；1mmol)處理化合物2(0.027g；0.08mmol)，于60℃在用螺絲蓋扭緊的小瓶中加熱過夜.蒸發(fā)除去溶劑和過量的乙胺，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型反相液相層析純化，得到0.008g標(biāo)題化合物，為白色固體.質(zhì)譜[M+H]+285。
實(shí)施例650-660 采用在實(shí)施例649中描述的方法制備實(shí)施例650-660。


實(shí)施例661
5-芐基-3-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮 合成
化合物1按實(shí)施例330中所述制備化合物1。
標(biāo)題化合物用2-異氰酸基-3-苯基丙酸乙酯(0.325g；0.38mmol)處理化合物1(0.255g；1.35mmol)的無水二氯甲烷(8ml)溶液，于室溫下攪拌過夜。通過蒸發(fā)除去溶劑，使殘留物溶于乙醇(1ml)、6N鹽酸(0.5ml)和水(0.5ml)中，將反應(yīng)混合物加熱至50℃。于50℃3小時(shí)后，加入另外的6N鹽酸(1ml)，于65℃，將該反應(yīng)混合物加熱過夜。濃縮反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析直接純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷作為洗脫液，得到0.053g 5-芐基-3-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝363。
實(shí)施例662
1-異丙烯基-環(huán)己烷甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺 合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2于0℃，向二異丙基胺(4.2ml)在THF(30ml)中的溶液中加入在己烷(1.6M，19ml)中的n-BuLi。攪拌30分鐘后，使反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，然后滴加入在THF(10ml)中的環(huán)己烷甲腈(1.09g，10mmol)。2小時(shí)后，加入丙酮(1.16g，20mmol)。在-78℃至室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，用Et2O(100ml)稀釋，用1N HCl、水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)快速層析(1∶1，己烷-Et2O)純化，得到1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環(huán)己烷甲腈(1.27g，76％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)0.86-1.91(8H，m)，1.35(6H，s)，2.01(2H，d，J＝12.8Hz)，3.65(1H，t，J＝6.4Hz).質(zhì)譜[M+H]+＝168.1. 化合物3將化合物2(530mg，3.17mmol)和磷酰氯(11.7g，76.1mmol)在CHCl3(12ml)中回流加熱18小時(shí)，然后冷卻至室溫。緩慢加入水(75ml)。將含水層用CH2Cl2(2x)提取，將合并的提取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)快速層析(2∶1，己烷-CH2Cl2)純化，得到1-異丙烯基-環(huán)己烷甲腈(1.27g，76％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.16-2.17(13H，m)，4.96(1H，s)，5.11(1H，s).質(zhì)譜[M+H]+＝150.1. 化合物4于185℃，將化合物3(280mg，1.87mmol)和KOH(460mg，8.20mmol)在乙二醇(3.7ml)中加熱18小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用Et2O(2x)提取。將水相用6N HCl酸化，然后用CH2Cl2(3x)提取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得到1-異丙烯基-環(huán)己烷甲酸(234mg，74％)，為亮白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.16-1.65(9H，m)，1.79(3H，s)，2.16-2.20(2H，m)，4.99(2H，s).質(zhì)譜[M+H]+＝169.1. 標(biāo)題化合物采用在實(shí)施例74中描述的方法，使化合物4與3-苯基丙基胺反應(yīng)，得到1-異丙烯基-環(huán)己烷甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺。質(zhì)譜[M+H]+＝286.1。
實(shí)施例663-665 采用在實(shí)施例662中描述的方法制備實(shí)施例663-665。

實(shí)施例666
1-異丙基-環(huán)己烷甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺 合成
化合物1可以按實(shí)施例662中所述制備化合物1。
標(biāo)題化合物在氫氣下，將化合物1(33mg，0.12mmol)和10％披鈀碳(30mg)在EtOH(1ml)中攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濃縮得到1-異丙基-環(huán)己烷甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺(33mg，100％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)0.86(6H，d，J＝6.8Hz)，1.00-1.40(5H，m)，1.50-1.65(4H，m)，1.80-1.90(4H，m)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.33-3.48(2H，m)，5.59(1H，s)，7.17-7.31(5H，m).質(zhì)譜[M+H]+＝288. 實(shí)施例667-668 實(shí)施例667-668采用實(shí)施例666中描述的方法制備。

實(shí)施例669
N-(1-異丙烯基-環(huán)己基甲基)-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物1可以按實(shí)施例662中所述制備化合物1。
化合物2向冷卻至0℃的在THF(3ml)中的化合物1(100mg，0.67mmol)中加入LAH(102mg，2.68mmol)。從0℃至室溫，將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用水(0.1ml)、15％NaOH(0.1ml)、水(0.3ml)猝滅，然后過濾，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得到(1-異丙烯基-環(huán)己基)-甲胺(63mg，61％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.05-1.80(15H，m)，2.46(2H，s)，4.76(1H，s)，5.07(1H，s).質(zhì)譜[M+H]+＝154. 標(biāo)題化合物采用在實(shí)施例1中描述的方法，使化合物2與鄰-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-(1-異丙烯基-環(huán)己基甲基)-2-甲氧基-苯甲酰胺。質(zhì)譜[M+H]+＝288。
實(shí)施例670實(shí)施例670采用實(shí)施例669中描述的方法制備。

實(shí)施例671
N-(1-異丙基-環(huán)己基甲基)-2-甲氧基-苯甲酰胺 合成
化合物1化合物1按實(shí)施例669中所述制備。
標(biāo)題化合物采用實(shí)施例669中所述的方法制備標(biāo)題化合物。質(zhì)譜[M+H]+＝290。
實(shí)施例672
2-甲基-3-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 合成
化合物1化合物1可以按實(shí)施例330中所述制備。
化合物2用N，N-二異丙基乙胺(1mL；5.73mmol)和2-溴-3-硝基-吡啶(1.18g；5.81mmol)處理化合物1(1.21g；6.39mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液。于60℃將反應(yīng)混合物加熱21小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物用乙酸乙酯和10％鹽酸水溶液處理。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并濃縮。通過從最少量的乙酸乙酯中重結(jié)晶純化產(chǎn)物，得到1.3g(3-硝基-吡啶-2-基)-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-胺，為淺褐色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝312。
化合物3在氬氣下，將化合物2(0.96g；3.1mmol)的四氫呋喃(25ml)和甲醇(10ml)溶液冷卻至0℃.加入硼氫化鈉(0.62g；16.4mmol)和氯化鎳(II)(0.06g；0.46mmol)，移去冷浴.于室溫下，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，此時(shí)TLC分析指示無起始原料剩余.用2N NaOH(5ml)猝滅反應(yīng)物，減壓除去揮發(fā)性成分。將殘留物用乙酸乙酯和1N NaOH處理。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并濃縮。通過從最少量的乙酸乙酯和數(shù)滴甲醇中重結(jié)晶純化產(chǎn)物，得到0.47g(N2-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-吡啶-2，3-二胺，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝282。
標(biāo)題化合物將化合物3(0.087g；0.31mmol)、乙酸(1ml)和EEDQ(0.094g；0.38mmol)混合，然后在氬氣下，于120℃加熱4小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙腈和水稀釋，經(jīng)制備型反相液相層析純化，得到0.01g的2-甲基-3-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝306。
實(shí)施例673
3-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮合成
化合物1化合物1按實(shí)施例672中所述制備。
標(biāo)題化合物用三乙胺(0.05mL；0.36mmol)和雙光氣(0.041mL；0.34mmol)處理化合物1(0.095g；0.34mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，于室溫下攪拌2小時(shí)。將額外的二氯甲烷和5％鹽酸水溶液加入到反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并濃縮。使殘留物溶于乙腈/水混合液中，冷凍干燥該混合物，得到0.04g的3-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝308 實(shí)施例674
{2-[(1-苯基-環(huán)己基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲醇 合成
化合物1化合物1可以按實(shí)施例330中所述制備。
化合物2可以采用描述于實(shí)施例672中的方法，用2-氯代煙酸乙酯代替2-溴-3-硝基-吡啶，制備化合物2。通過硅膠柱層析，用8∶2己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，分離出無色油狀產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝339。
標(biāo)題化合物在氬氣下，將化合物2(0.15g；0.43mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液冷卻至0℃。以每份10mg加入氫化鋰鋁(0.073g；19.2mmol)。加入完畢后，移去冷浴，于室溫下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。用水(1ml)猝滅反應(yīng)物，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液處理。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠柱層析，用1∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，得到0.06g{2-[(1-苯基-環(huán)己基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲醇，為白色泡沫物。質(zhì)譜[M+H]+＝297。
實(shí)施例675
N-(4-甲基-吡啶-2-基)-3-苯基-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-丙酰胺 合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2可以采用描述于實(shí)施例325中的方法，用4-甲基-吡啶-2-基胺代替異喹啉-1-基胺，制備化合物2.通過從最少量的乙酸乙酯、數(shù)滴甲醇和數(shù)滴己烷中重結(jié)晶純化產(chǎn)物，得到化合物2，為棕色粉末.質(zhì)譜[M+H]+＝295。
化合物3化合物3可以采用描述于實(shí)施例325中的方法制備。分離出無色油狀物的產(chǎn)物。質(zhì)譜[M+H]+＝281。
標(biāo)題化合物用聚苯乙烯-二異丙基乙胺(PS-DIEA)(200mg)和氫化肉桂酰氯(0.05g；0.3mmol)處理化合物3(0.035g；0.13mmol)的乙腈(2ml)溶液。將反應(yīng)物震搖6小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型反相液相層析直接純化，得到0.02g N-(4-甲基-吡啶-2-基)-3-苯基-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-丙酰胺，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝413。
實(shí)施例676-680 實(shí)施例675-680采用描述于實(shí)施例675中的方法制備。

實(shí)施例681
3-苯基-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-N-嘧啶-2-基-丙酰胺 合成
化合物1化合物1可以按實(shí)施例330中所述制備 化合物2化合物2可以采用描述于實(shí)施例672中的方法制備。質(zhì)譜[M+H]+＝268。
化合物3用三乙胺(0.1mL；0.72mmol)和氫化肉桂酰氯(0.08g；0.47mmol)處理化合物2(0.1g；0.37mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。通過蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)制備型反相液相層析直接純化，得到0.018g的3-苯基-N-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-N-嘧啶-2-基-丙酰胺，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝400。
實(shí)施例682
2-甲氧基-N-[2-(1-苯基-環(huán)己基)-乙基]-苯甲酰胺 合成
化合物1化合物1由市售獲得。
化合物2向冷卻至0℃的LAH(3.8g，0.1mol)懸浮液中緩慢加入1-苯基-環(huán)己烷甲酸(10.2g，50.0mmol).于0℃至室溫，攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用水(3.8ml)、15％NaOH(3.8ml)、水(11.4ml)猝滅，過濾.將所述鹽用Et2O洗滌，合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得到(1-苯基-環(huán)己基)-甲醇(8.48g，89％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.30-1.70(9H，m)，2.15-2.36(2H，m)，3.51(2H，s)，7.20-7.27(1H，m)，7.34-7.41(4H，m).質(zhì)譜[M+H]+＝191.1. 化合物3向在CH2Cl2(50ml)中的化合物2(5.0g，26.3mmol)中加入13.4g(31.6mmol)Dess-Martin periodinane。2小時(shí)后，加入硫代硫酸鈉(58g)，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)。攪拌1小時(shí)后，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，然后用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)快速層析(3∶1，己烷-EtOAc)純化，得到1-苯基-環(huán)己烷甲醛(4.47g，90％)，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝189.1。
化合物4于0℃，向在PhCH3(130ml)中的化合物3(4.47g，23.7mmol)中加入36ml氰化二乙基鋁(1.0M/PhCH3)。于0℃攪拌3小時(shí)后，用飽和Rochelle氏鹽猝滅反應(yīng)混合物，于室溫下攪拌2小時(shí)。將含水層用CH2Cl2(2x)提取，合并的提取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥。羥基-(1-苯基-環(huán)己基)-乙腈可無須純化而使用。質(zhì)譜[M+H]+＝216.1。
化合物5向在二氯甲烷(80ml)中的化合物4(23.7mmol)中加入5.07g(28.4mmol)的1，1’-硫代羰基二咪唑，接著加入DMAP(0.579g，4.74mmol)。攪拌過夜后，用水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)快速層析(3∶1，己烷-EtOAc)純化，得到咪唑-1-硫代甲酸O-[氰基-(1-苯基-環(huán)己基)-甲基]酯(6.27g，81％)，為黃色糖漿狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝326.1。
化合物6將化合物5(6.27g，19.3mmol)、Bu3SnH(16.8g，57.8mmol)和AIBN(0.63g，3.85mmol)在PhCH3(100ml)中回流加熱1小時(shí)，然后濃縮。經(jīng)快速層析(己烷，然后4∶1己烷-EtOAc)純化，得到(1-苯基-環(huán)己基)-乙腈(3.84g，100％)，為無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.20-1.80(8H，m)，2.25-2.49(2H，m)，2.49(2H，s)，7.35-7.46(5H，m).質(zhì)譜[M+H]+＝210.1. 化合物7向在0℃冷卻的在THF中(10ml)的化合物6(500mg，2.51mmol)中緩慢加入382mg(10.04mmol)LAH。于0℃至室溫?cái)嚢柽^夜后，使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后用水(0.38ml)、15％NaOH(0.38ml)、水(1.14ml)猝滅，過濾。用Et2O洗滌所述鹽，合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得到2-(1-苯基-環(huán)己基)-乙胺(510mg，100％)，為無色油狀物。質(zhì)譜[M+H]+＝204.2 標(biāo)題化合物2-甲氧基-N-[2-(1-苯基-環(huán)己基)-乙基]-苯甲酰胺可以采用實(shí)施例1中所述方法制備。質(zhì)譜[M+H]+＝338。
實(shí)施例683 實(shí)施例683采用描述于實(shí)施例682中的方法制備
實(shí)施例684
N-(2-甲氧基-苯基)-2-(1-苯基-環(huán)己基)-乙酰胺 合成
化合物1化合物1按實(shí)施例682中所述制備。
化合物2于170℃，將化合物1(3.58g，17.96mmol)和KOH(4.42g，78.77mmol)在乙二醇(35ml)中加熱48小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用Et2O(2x)提取。將水相用6N HCl酸化，然后用Et2O(3x)提取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得到(1-苯基-環(huán)己基)-乙酸(3.43mg，88％)，為褐色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝219.1。
標(biāo)題化合物向在二氯甲烷(1ml)中的化合物2(50mg，0.23mmol)中加入24μL(0.27mmol)草酰氯，接著加入1滴DMF。1小時(shí)后，加入鄰-甲氧基苯胺(28mg，0.23mmol)，接著加入三乙胺(97μL，0.27mmol)。攪拌3小時(shí)后，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用1N HCl、1NNaOH、水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)快速層析(9∶1，己烷-EtOAc)純化，得到N-(2-甲氧基-苯基)-2-(1-苯基-環(huán)己基)-乙酰胺(37mg，50％)，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝324。
實(shí)施例685
2-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑 合成
化合物1化合物1按實(shí)施例684中所述制備。
化合物2向化合物1(100mg，0.046mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入48μL(0.54mmol)草酰氯，接著加入1滴DMF。1.5小時(shí)后，將得到的酰氯加入到1，2-苯二胺(28mg，0.23mmol)溶液中，加入三乙胺(190μL，0.1.38mmol)。攪拌1小時(shí)后，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用1N HCl、1N NaOH、水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。N-(2-氨基-苯基)-2-(1-苯基-環(huán)己基)-乙酰胺無須純化而用于下一步驟。
標(biāo)題化合物于100℃，將化合物2(0.46mmol)在冰醋酸(2ml)中加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。濃縮反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)快速層析(1∶1，己烷-EtOAc)純化，得到2-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-1H-苯并咪唑(73mg，54％)，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝291。
實(shí)施例686-687 實(shí)施例686-687采用描述于實(shí)施例685中的方法制備
實(shí)施例688
2-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮 合成
化合物1化合物1按實(shí)施例684中所述制備。
化合物2向在二氯甲烷(1ml)中的化合物2(75mg，0.0.34mmol)中加入36μL(0.0.41mmol)草酰氯，接著加入1滴DMF。1小時(shí)后，加入鄰氨基苯甲酰胺(anthranilamide)(46mg，0.0.34mmol)，接著加入三乙胺(150μL，1.02mmol)。攪拌過夜后，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用1NHCl、1N NaOH、水、鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)快速層析(1∶1，己烷-EtOAc)純化，得到2-[2-(1-苯基-環(huán)己基)-乙?；被鵠-苯甲酰胺(78mg，68％)，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝337.2。
標(biāo)題化合物于80℃，將所述酰胺(73mg，0.217mmol)在EtOH(1ml)和2N NaOH(1ml)中加熱1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(3x)提取，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。經(jīng)快速層析(1∶1，己烷-EtOAc)純化，得到2-(1-苯基-環(huán)己基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(66mg，96％)，為白色固體。質(zhì)譜[M+H]+＝319.2。
實(shí)施例689
1-(1-苯基-環(huán)己基甲氧基)-異喹啉 合成
化合物1化合物1采用描述于實(shí)施例682中的方法制備。
標(biāo)題化合物在氬氣下，將化合物1(0.23g；1.23mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液冷卻至0℃.以每份5-10mg緩慢加入氫化鈉(0.080g；3.3mmol).加入完畢后，于0℃攪拌反應(yīng)混合物0.25小時(shí)，加入1-氯代異喹啉(0.32g；2.0mmol).使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜.加入另外的氫化鈉(0.080g；3.3mmol)，于60℃將該反應(yīng)混合物加熱7小時(shí).通過蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用8∶2己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，得到0.02g 1-(1-苯基-環(huán)己基甲氧基)-異喹啉。質(zhì)譜[M+H]+＝318。
實(shí)施例690-694 實(shí)施例690-694采用描述于實(shí)施例325中的方法制備


權(quán)利要求
1.一種式I化合物
其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑合物或其鹽，其中
m和p獨(dú)立為0、1、2或3，條件是當(dāng)m為1時(shí)，p不為2；
R1為
-N(R8)R14、-N(R8)C(O)R14、-SO2R8c、-CO2H、-C(O)R8c、-NR6R7、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、鹵代基、全氟烷基、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；
R1a為H、烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；
或R1和R1a一起形成氧代基；
或R1和R1a與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成任選取代的螺-稠合的雜環(huán)基；
或R1和R1a結(jié)合在一起形成基團(tuán)
R2為雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1、T2或T3；
J為鍵或任選由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T1a、T2a或T3a獨(dú)立地取代的C1-4亞烷基；
R3為
R4為烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代
T1b、T2b或T3b；
R4a為R4或OR4；
R5為-NR6aR7a，或雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1c、T2c或T3c；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R8a1、R8a2、R8a3、R8a4、R8a5和R9獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、(氰基)烷基、(鏈烯基)烷基、(炔基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、-C(O)R12、-CO2R12或-C(O)-NR12R13，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6和R7，或R6a和R7a與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的4-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6或R7之一可以與R8、R8a或R9之一結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6a或R7a之一可以與R8a1結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
R8b獨(dú)立為H、烷基、芳基、氰基、硝基、?；?SO2(烷基)；
R8c獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基、氨基或烷氧基；
R8d為R4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7或SO2-NR6R7；
R10R10a、R11和R11a獨(dú)立為H、烷基、芳基、(芳基)烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、鹵代基、羥基、(羥基)烷基、氨基、酰氨基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、亞磺酰氨基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或氰基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以在可利用的原子上任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1e、T2e或T3e；
或R10和R10a，或R11和R11a可以結(jié)合形成氧代基；
或R10a可以與R11a結(jié)合形成鍵；
或R10可以與R9結(jié)合形成飽和或不飽和環(huán)；
R12和R13獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f；
或R12和R13與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的環(huán)，所述環(huán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f；
W為＝NR8a2、＝N-CO2R8a2、＝N-COR8a2、＝N-CN或＝N-SO2R8a2；
X為
Z、Z1和Z2獨(dú)立為＝O、＝S、＝NR8a4或＝N-CN；
R14獨(dú)立為
其中q為1、2或3；
RY為連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的氧代取代基；
X1為O、S、NR8a5或CH2；和
X2為NR8a5或CH2；
RX為一個(gè)或多個(gè)連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的取代基，所述取代基獨(dú)立選自T1g、T2g或T3g；
T1-1g、T2-2g和T3-3g各自獨(dú)立為
(1)氫或T6，其中T6為
(i)烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；
(ii)(i)中的基團(tuán)，所述基團(tuán)本身被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(i)中的基團(tuán)取代；或
(iii)(i)或(ii)中的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))選自以下T1-1g、T2-2g和T3-3g定義的(2)-(13)中的基團(tuán)獨(dú)立地取代，
(2)-OH或-OT6，
(3)-SH或-ST6，
(4)-C(O)tH、-C(O)tT6或-O-C(O)T6，其中t為1或2；
(5)-SO3H、-S(O)tT6或S(O)tN(T9)T6，
(6)鹵代基，
(7)氰基，
(8)硝基，
(9)-T4-NT7T8，
(10)-T4-N(T9)-T5-NT7T8，
(11)-T4-N(T10)-T5-T6，
(12)-T4-N(T10)-T5-H，
(13)氧代基，
T4和T5各自獨(dú)立為
(1)單鍵，
(2)-T11-S(O)t-T12-，
(3)-T11-C(O)-T12-，
(4)-T11-C(S)-T12-，
(5)-T11-O-T12-，
(6)-T11-S-T12-，
(7)-T11-O-C(O)-T12-，
(8)-T11-C(O)-O-T12
(9)-T11-C(＝NT9a)-T12-或
(10)-T11-C(O)-C(O)-T12-
T7、T8、T9、T9a和T10
(1)各自獨(dú)立為氫或在T6的定義中規(guī)定的基團(tuán)，或
(2)T7和T8可以一起為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，
或
(3)T7或T8與T9一起，可以為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或
(4)T7和T8或T9和T10與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成基團(tuán)-N＝CT13T14，其中T13和T14各自獨(dú)立為H或在T6的定義中規(guī)定的基團(tuán)；
T11和T12各自獨(dú)立為
(1)單鍵，
(2)亞烷基，
(3)亞鏈烯基，或
(4)亞炔基；
前提是
(i)當(dāng)以下條件(a)和(b)都滿足時(shí)，R2不是
(a)-J-R3為
和
(b)R1為H、鹵代基、羥基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、-OC(＝O)CCl3、-SO2(烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(芳基烷基)、-CO2H、-C(＝O)(烷基)、-CO2(烷基)、-C(＝O)NR6*R7*、-NR6*R7*、-OC(＝O)NR6*R7*、-N3、-N(R8)C(O)NR6*R7*、-OC(＝O)OR4-OC(＝O)R4或-N(H)S(O2)R4，或R1和R1a結(jié)合形成氧代基；或R1和R1a與它們連接的碳原子一起結(jié)合形成螺稠合的雜環(huán)基，或R1和R1a結(jié)合在一起形成基團(tuán)
其中
R6*和R7*各自獨(dú)立為H、芳基、-C(O)芳基、-CO2芳基、烷基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-S(O)u烷基、-C(O)S(O)u烷基、-S(O)u芳基、-C(O)S(O)u芳基或雜環(huán)基；
R5a為
R8a為H或烷基；和
u為0、1、2或3；
(ii)當(dāng)以下條件(c)和(d)都滿足時(shí)，R2不是噻吩基
(c)-J-R3為-NR6bR7b其中R6b和R7b獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基，或
R6b和R7b結(jié)合形成含有至少一個(gè)雙鍵的含氮環(huán)狀基團(tuán)；和
(d)R1為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、氨基或氰基；
(iii)所述化合物不是下式的化合物
其中
R1c為-OC(O)NHR7c或-OC(O)R4b；
R2a為烷基或苯基；
R3a為
R4b為烷基；
R5b為-NHR7d或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵代基、烷基或烷氧基的基團(tuán)取代的芐基；
R7c為H、烷基、苯基或芐基；
R7d為由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵代基、烷基或烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；
RXa為羥基、-OC(O)NHR7c或-OC(O)R4b；
RXb和RXc獨(dú)立為H或烷基；
n*為1-4；
n**為0-3；
(iv)當(dāng)以下條件(e)和(f)都滿足時(shí)，R2不是苯基
(e)R1為烷基、烷氧基或苯基；和
(f)-J-R3為N-芳基取代的哌嗪基；
(v)當(dāng)以下條件(g)和(h)都滿足時(shí)，R1不是羥基、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基，或當(dāng)以下條件(g)和(h)都滿足時(shí)，R1和R1a不形成＝CH2
(g)R2為烷基、芳基或芳基烷基；和
(h)-J-R3為-NR6eR7e或-(CHR20)-R5c
其中
R5c為任選取代的苯基；
R6e為氫、羥基或烷氧基；
R7e為任選取代的苯基；和
R20為氫、羥基或烷氧基；
(vi)當(dāng)以下條件(j)和(k)都滿足時(shí)，R2不是任選取代的苯基或吡啶基
(j)R1a為H、羥基、烷基或(羥基)烷基，和R1為H、羥基、
-(CH2)n*-NR6fR7f、-(CH2)n*-CO2R8e、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；或R1a和R1結(jié)合形成氧代基、-O(CH2)m*O-或＝CHCO2R8e
其中
n*為0-2；
m*為1或2；
R6f和R7f獨(dú)立為H、烷基、鏈烯基、(羥基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-(環(huán)烷基)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(芳基)烷基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O)-(雜環(huán)基)烷基、-C(O)-烷基-NR8eR8f、-C(O)-NR8eR8f、-CO2-烷基、-烷基-CO2-烷基、-CO2-環(huán)烷基、-CO2-(環(huán)烷基)烷基、-CO2-芳基、-CO2-(芳基)烷基、-CO2-雜環(huán)基、-CO2-(雜環(huán)基)烷基、-CO2-NR8eR8f、-CO2-烷基-NR8eR8f、-NR8eCOR8f、-烷基-NR8eCOR8f、-NR8eCO2R8f、-烷基-NR8eCO2R8f、-C(O)N(R8e)(芳基)、-烷基-C(O)N(R8e)(芳基)、-C(O)N(R8e)(雜環(huán)基)、-烷基-C(O)N(R8e)(雜環(huán)基)；
或R6f和R7f與它們連接的氮原子一起結(jié)合形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)選自
R8e和R8f獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、(氟)烷基或-CH2CO2-烷基；
R8g為H、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-(環(huán)烷基)烷基、-C(O)-芳基、
-C(O)-(芳基)烷基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O)-(雜環(huán)基)烷基、-CO2-烷基、-CO2-環(huán)烷基、-CO2-(環(huán)烷基)烷基、-CO2-芳基、-CO2-(芳基)烷基、-CO2-雜環(huán)基、-CO2-(雜環(huán)基)烷基、-CO2-NR6fR7f或-CO2-(烷基)-NR6fR7f；
(k)-J-R3為以下的基團(tuán)
-C(O)-NR8a1-(CR15R16)-R5*，-(CR15R16)-NR8a1-C(O)-R5*，-(CR15R16)-NR8a1-(CR17R18)-R5*，-C(O)O-(CR15R16)-R5*，-(CR15R16)-OC(O)-R5*，-(CR15R16)-O-(CR17R18)-R5*，-C(R15)＝C(R16)-R5*，-(CR15R16)-C(R17)＝C(R18)-R5*，-(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*，-C(O)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*，-(CR15R16)-C(O)-(CR17R18)-R5*，-(CR15R16)-(CR17R18)-C(O)-R5*，-N(R8a1)-C(O)-(CR15R16)-R5*，-N(R8a1)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*，-N(R8a1)-C(O)-C(O)-R5*，-OC(O)-(CR15R16)-R5*，或-O-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*，
其中
R5*為
其中
T1c*為羥基、烷基、氟代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、烷氧基、氟代烷氧基、(烷氧基)烷基、(烷氧基)烷氧基、(氟代烷氧基)烷基、鏈烯基氧基、環(huán)烷基氧基、(環(huán)烷基)烷氧基、苯氧基、氰基、鹵代基、-NT7T8其中T7和T8如上所定義、-SH、-ST6其中T6如上定義、-S(O)tT6其中t如上定義、-C(O)tH、-C(O)tT6或-C(O)-NT7T8；
T2c*為H、鹵素、烷基或烷氧基；
或當(dāng)T1c*與T2c*相鄰時(shí)，它們可以結(jié)合形成由烷基、氟代烷基、＝O或＝S任選取代的5或6-元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；
T3c*為H、鹵素、烷基、氟代烷基、烷氧基、氟代烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、氰基、雜芳基、-NT7T8、-SH、-ST6、-S(O)tT6、-C(O)tH、-C(O)tT6或-C(O)-NT7T8，或由氰基、CO2H、CO2T6或-C(O)-NT7T8取代的烷基；
和
R15、R16、R17、R18、R19和R20獨(dú)立為H、羥基、烷基、鏈烯基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、-(CH2)n*-NR6fR7f、-CHO、-C(O)烷基或-CO2烷基；
或R15和R16一起形成-CH2CH2-；
或R17和R18一起形成-CH2CH2-；
或R19和R20一起形成-CH2CH2-。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
或-NR6R7；
其中R7為雜芳基。
3.一種權(quán)利要求1的化合物，其中
J是一個(gè)鍵或亞烷基；
R1為
或羥基；
R2為烷基、鏈烯基、芐基、苯基、噻吩基或苯并噻吩基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代T1、T2或T3；
R3為
R5為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或-NR6aR7a。
4.一種權(quán)利要求1的化合物，其中
R1為
(a)-N(R8)-SO2-NR6R7或-N(R8)-C(W)-NR6R7
其中
R6和R7獨(dú)立為
(i)H，或
(ii)烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、(芳基)烷基、(環(huán)烷基)烷基、(雜芳基)烷基、(雜環(huán)基)烷基或(烷氧基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，
或R6和R7結(jié)合形成由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)基環(huán)OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；
和
R8為
(i)H；或
(ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(環(huán)烷基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，
(b)-N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH
其中
R4為
(i)H或
(ii)烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、(芳基)烷基、(環(huán)烷基)烷基、(雜芳基)烷基、(雜環(huán)基)烷基或(烷氧基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；和
R8和R8a獨(dú)立為
(i)H；或
(ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(環(huán)烷基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；或
(c)或基團(tuán)
R1a為H；
R2為苯基、(苯基)烷基、萘基、噻吩基苯并噻吩基、烷基或鏈烯基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；
J為鍵、亞甲基或亞乙基；
R3為
(a)-R5，其中R5為雜芳基、雜環(huán)基或-NR6aR7a，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；
(b)-C(Z1)-R5或-O-C(Z1)-R5，
其中
R5為芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基或-NR6aR7a；和
R6a和R7a獨(dú)立為
(i)H；或
(ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基(雜芳基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；或
(c)-N(R8a1)-C(Z1)-R5或-N(R8a1)-SO2-R5
其中
R5為芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、烷基、環(huán)烷基、(烷氧基)烷基或(環(huán)烷氧基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；
和
R8a1為
(i)H；或
(ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(環(huán)烷基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、
鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，
R5為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基或-NR6aR7a；
R6、R6a、R7和R7a獨(dú)立為H，任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的(芳基)烷基、任選取代的(雜芳基)烷基、任選取代的(雜環(huán)基)烷基、任選取代的烷基或COR12；
或R6和R7，或R6a和R7a與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的、飽和或不飽和的5-8元環(huán)。
5.一種權(quán)利要求1的化合物，其中
R1為
(a)氫或羥基；
(b)-O-C(O)-NR6R7、-N(R8)-SO2-NR6R7或-N(R8)-C(W)-NR6R7
其中
R6和R7獨(dú)立為
(i)H或
(ii)烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、(芳基)烷基、(環(huán)烷基)烷基、(雜芳基)烷基、(雜環(huán)基)烷基或(烷氧基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，或R6和R7結(jié)合形成由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選取代的雜環(huán)基環(huán)OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；和
R8為
(i)H；或
(ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(環(huán)烷基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，或
(c)基團(tuán)
R1a為H；
R2為苯基、(苯基)烷基、萘基、噻吩基苯并噻吩基、烷基或鏈烯基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；
J為鍵、亞甲基或亞乙基；
R3為
(a)-R5，其中R5為雜芳基、雜環(huán)基，其中任一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；
(b)-C(Z1)-R5或-O-C(Z1)-R5，
其中
Z1為＝NR8a4或＝N-CN；
R5為芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基)或-NR6aR7a；和
R6a和R7a獨(dú)立為
(i)H；或
(ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基(雜芳基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；或
(c)-N(R8a1)-C(Z1)-R5或-N(R8a1)-SO2-R5
其中
Z1為＝NR8a4或＝N-CN；
R5為芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、烷基、環(huán)烷基、(烷氧基)烷基或(環(huán)烷氧基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基；和
R8a1為
(i)H；或
(ii)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(環(huán)烷基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、氰基、鹵代基、氧代基、烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(OH)烷基、(SH)烷基、(OT6)烷基、(ST6)烷基、(C(O)tT6)烷基、(NT7T8)烷基、(氰基)烷基、(芳基)烷基、(雜芳基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，
R5為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基或-NR6aR7a；
R6、R6a、R7和R7a獨(dú)立為H、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的(芳基)烷基、任選取代的(雜芳基)烷基、任選取代的(雜環(huán)基)烷基、任選取代的烷基或COR12；
或R6和R7或R6a和R7a與它們連接的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的、飽和或不飽和的5-8元環(huán)。
6.一種藥用組合物，它包含至少一種權(quán)利要求1的化合物及其合適的媒介物或載體。
7.一種權(quán)利要求6的藥用組合物，它還包含至少一種選自以下的另外的治療劑抗心律失常藥、鈣通道阻斷劑、抗血小板藥、抗高血壓藥、抗血栓形成藥/抗溶解血栓藥、抗凝血?jiǎng)?、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗糖尿病藥、擬甲狀腺劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑或強(qiáng)心甙類。
8.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中
(a)其它的抗心律失常藥選自索他洛爾、多非利特、地爾硫
和維拉帕米；
(b)抗血小板藥選自氟吡格雷、伊非曲班和阿司匹林；
(c)抗高血壓藥選自β腎上腺素能阻斷劑、ACE抑制劑、AII拮抗劑、ET拮抗劑、ET/AII雙重拮抗劑和血管肽酶抑制劑；
(d)抗血栓形成藥/抗溶解血栓藥選自tPA、重組tPA、TNK、nPA、VIIa因子抑制劑、Xa因子抑制劑和凝血酶抑制劑；
(e)抗凝血?jiǎng)┻x自華法林和肝素；
(f)HMG-CoA還原酶抑制劑選自普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104和ZD-4522；
(g)抗糖尿病藥選自雙胍類和雙胍/格列苯脲組合劑；
(h)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自螺內(nèi)酯和依普利酮；和
(i)強(qiáng)心苷類選自洋地黃和毒毛花苷G。
9.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中
(a)ACE抑制劑選自卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利和賴諾普利；和
(b)血管肽酶抑制劑選自奧馬曲拉和gemopatrilat。
10.式I的化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑合物或其鹽在制備用于治療IKur-相關(guān)的疾病的藥物中的用途
其中
m和p獨(dú)立為0、1、2或3，條件是當(dāng)m為1時(shí)，p不為2；
R1為
-N(R8)R14、-N(R8)C(O)R14、-SO2R8c、-CO2H、-C(O)R8c、-NR6R7、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、鹵代基、全氟烷基、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；
R1a為H、烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；
或R1和R1a一起形成氧代基；
或R1和R1a與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成任選取代的螺-稠合的雜環(huán)基；
或R1和R1a結(jié)合在一起形成基團(tuán)
R2為雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1、T2或T3；
J為鍵或任選由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T1a、T2a或T3a獨(dú)立地取代的C1-4亞烷基；
R3為
R4為烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代
T1b、T2b或T3b；
R4a為R4或OR4；
R5為-NR6aR7a，或雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1c、T2c或T3c；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R8a1、R8a2、R8a3、R8a4、R8a5和R9獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、(氰基)烷基、(鏈烯基)烷基、(炔基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、-C(O)R12、-CO2R12或-C(O)-NR12R13，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6和R7，或R6a和R7a與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的4-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6或R7之一可以與R8、R8a或R9之一結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6a或R7a之一可以與R8a1結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
R8b獨(dú)立為H、烷基、芳基、氰基、硝基、?；?SO2(烷基)；
R8c獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基、氨基或烷氧基；
R8d為R4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7或SO2-NR6R7；
R10R10a、R11和R11a獨(dú)立為H、烷基、芳基、(芳基)烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、鹵代基、羥基、(羥基)烷基、氨基、酰氨基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、亞磺酰氨基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或氰基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以在可利用的原子上任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1e、T2e或T3e；
或R10和R10a，或R11和R11a可以結(jié)合形成氧代基；
或R10a可以與R11a結(jié)合形成一個(gè)鍵；
或R10可以與R9結(jié)合形成飽和的或不飽和的環(huán)；
R12和R13獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f；
或R12和R13與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的環(huán)，所述環(huán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f；
W為＝NR8a2、＝N-CO2R8a2、＝N-COR8a2、＝N-CN或＝N-SO2R8a2；
X為
Z、Z1和Z2獨(dú)立為＝O、＝S、＝NR8a4或＝N-CN；
R14獨(dú)立為
其中q為1、2或3；
RY為連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的氧代取代基；
X1為O、S、NR8a5或CH2；和
X2為NR8a5或CH2；
RX為一個(gè)或多個(gè)連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的取代基，所述取代基獨(dú)立選自T1g、T2g或T3g；
T1-1g、T2-2g和T3-3g各自獨(dú)立為
(1)氫或T6，其中T6為
(i)烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；
(ii)(i)中的基團(tuán)，所述基團(tuán)本身被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(i)中的基團(tuán)取代；或
(iii)(i)或(ii)中的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))選自T1-1g、T2-2g和T3-3g定義的以下的(2)-(13)中的基團(tuán)獨(dú)立地取代，
(2)-OH或-OT6，
(3)-SH或-ST6，
(4)-C(O)tH、-C(O)tT6或-O-C(O)T6，其中t為1或2；
(5)-SO3H、-S(O)tT6或S(O)tN(T9)T6，
(6)鹵代基，
(7)氰基，
(8)硝基，
(9)-T4-NT7T8，
(10)-T4-N(T9)-T5-NT7T8，
(11)-T4-N(T10)-T5-T6，
(12)-T4-N(T10)-T5-H，
(13)氧代基，
T4和T5各自獨(dú)立為
(1)單鍵，
(2)-T11-S(O)t-T12-，
(3)-T11-C(O)-T12-，
(4)-T11-C(S)-T12-，
(5)-T11-O-T12-，
(6)-T11-S-T12-，
(7)-T11-O-C(O)-T12-，
(8)-T11-C(O)-O-T12-，
(9)-T11-C(＝NT9a)-T12-或
(10)-T11-C(O)-C(O)-T12-
T7、T8、T9、T9a和T10
(1)各自獨(dú)立為氫或在T6的定義中規(guī)定的基團(tuán)，或
(2)T7和T8可以一起為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，
或
(3)T7或T8與T9一起可以為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或
(4)T7和T8或T9和T10與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成基團(tuán)-N＝CT13T14，其中T13和T14各自獨(dú)立為H或在T6的定義中規(guī)定的基團(tuán)；
T11和T12各自獨(dú)立為
(1)單鍵，
(2)亞烷基，
(3)亞鏈烯基，或
(4)亞炔基；
前提是
當(dāng)以下條件(a)和(b)都滿足時(shí)，R2不是
(a)-J-R3為
和
(b)R1為H、鹵代基、羥基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、-OC(＝O)CCl3、-SO2(烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(芳基烷基)、-CO2H、-C(＝O)(烷基)、-CO2(烷基)、-C(＝O)NR6*R7*、-NR6*R7*、-OC(＝O)NR6*R7*、-N3、-N(R8)C(O)NR6*R7*、-OC(＝O)OR4-OC(＝O)R4或-N(H)S(O2)R4，或R1和R1a結(jié)合形成氧代基；或R1和R1a與它們連接的碳原子一起結(jié)合形成螺稠合的雜環(huán)基，或R1和R1a結(jié)合在一起形成基團(tuán)
其中
R6*和R7*各自獨(dú)立為H、芳基、-C(O)芳基、-CO2芳基、
烷基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-S(O)u烷基、-C(O)S(O)u
烷基、-S(O)u芳基、-C(O)S(O)u芳基或雜環(huán)基；
R5a為
R8a為H或烷基；和
u為0、1、2或3。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述IKur-相關(guān)疾病為心律失常、胃腸道疾病或炎性疾病或免疫性疾病。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述心律失常為室上心律失常。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述室上心律失常為心房纖維性顫動(dòng)或心房撲動(dòng)。
14.權(quán)利要求11的用途，其中所述胃腸道疾病為反流性食管炎或運(yùn)動(dòng)障礙。
15.權(quán)利要求11的用途，其中所述炎性疾病為慢性阻塞性肺病。
16.式I的化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑合物或其鹽在制備用于治療糖尿病、認(rèn)知障礙或癲癇癥的藥物中的用途
其中
m和p獨(dú)立為0、1、2或3，條件是當(dāng)m為1時(shí)，p不為2；
R1為
-N(R8)R14、-N(R8)C(O)R14、-SO2R8c、-CO2H、-C(O)R8c、-NR6R7、
任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、鹵代基、全氟烷基、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；
R1a為H、烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；
或R1和R1a一起形成氧代基；
或R1和R1a與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成任選取代的螺-稠合的雜環(huán)基；
或R1和R1a結(jié)合在一起形成基團(tuán)
R2為雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1、T2或T3；
J為鍵或任選由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T1a、T2a或T3a獨(dú)立地取代的C1-4亞烷基；
R3為
R4為烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代
T1b、T2b或T3b；
R4a為R4或OR4；
R5為-NR6aR7a，或雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1c、T2c或T3c；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R8a1、R8a2、R8a3、R8a4、R8a5和R9獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、(氰基)烷基、(鏈烯基)烷基、(炔基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、-C(O)R12、-CO2R12或-C(O)-NR12R13，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6和R7，或R6a和R7a與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的4-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6或R7之一可以與R8、R8a或R9之一結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6a或R7a之一可以與R8a1結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
R8b獨(dú)立為H、烷基、芳基、氰基、硝基、?；?SO2(烷基)；
R8c獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基、氨基或烷氧基；
R8d為R4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7或SO2-NR6R7；
R10R10a、R11和R11a獨(dú)立為H、烷基、芳基、(芳基)烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、鹵代基、羥基、(羥基)烷基、氨基、酰氨基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、亞磺酰氨基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或氰基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以在可利用的原子上任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1e、T2e或T3e；
或R10和R10a，或R11和R11a可以結(jié)合形成氧代基；
或R10a可以與R11a結(jié)合形成鍵；
或R10可以與R9結(jié)合形成飽和的或不飽和的環(huán)；
R12和R13獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f；
或R12和R13與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的環(huán)，所述環(huán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f；
W為＝NR8a2、＝N-CO2R8a2、＝N-COR8a2、＝N-CN或＝N-SO2R8a2；
X為
Z、Z1和Z2獨(dú)立為＝O、＝S、＝NR8a4或＝N-CN；
R14獨(dú)立為
其中q為1、2或3；
RY為連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的氧代取代基；
X1為O、S、NR8a5或CH2；和
X2為NR8a5或CH2；
RX為一個(gè)或多個(gè)連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的取代基，所述取代基獨(dú)立選自T1g、T2g或T3g；
T1-1g、T2-2g和T3-3g各自獨(dú)立為
(1)氫或T6，其中T6為
(i)烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；
(ii)(i)中的基團(tuán)，所述基團(tuán)本身被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(i)中的基團(tuán)取代；或
(iii)(i)或(ii)中的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))選自T1-1g、T2-2g和T3-3g定義的以下的(2)-(13)中的基團(tuán)獨(dú)立地取代，
(2)-OH或-OT6，
(3)-SH或-ST6，
(4)-C(O)tH、-C(O)tT6或-O-C(O)T6，其中t為1或2；
(5)-SO3H、-S(O)tT6或S(O)tN(T9)T6，
(6)鹵代基，
(7)氰基，
(8)硝基，
(9)-T4-NT7T8，
(10)-T4-N(T9)-T5-NT7T8，
(11)-T4-N(T10)-T5-T6，
(12)-T4-N(T10)-T5-H，
(13)氧代基，
T4和T5各自獨(dú)立為
(1)單鍵，
(2)-T11-S(O)t-T12-，
(3)-T11-C(O)-T12-，
(4)-T11-C(S)-T12-，
(5)-T11-O-T12-，
(6)-T11-S-T12-，
(7)-T11-O-C(O)-T12-，
(8)-T11-C(O)-O-T12-，
(9)-T11-C(＝NT9a)-T12-或
(10)-T11-C(O)-C(O)-T12-
T7、T8、T9、T9a和T10
(1)各自獨(dú)立為氫或在T6的定義中規(guī)定的基團(tuán)，或
(2)T7和T8可以一起為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，
或
(3)T7或T8與T9一起可以為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或
(4)T7和T8或T9和T10與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成基團(tuán)-N＝CT13T14，其中T13和T14各自獨(dú)立為H或在T6的定義中規(guī)定的基團(tuán)；
T11和T12各自獨(dú)立為
(1)單鍵，
(2)亞烷基，
(3)亞鏈烯基，或
(4)亞炔基；
前提是
當(dāng)以下條件(a)和(b)都滿足時(shí)，R2不是
(a)-J-R3為
和
(b)R1為H、鹵代基、羥基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、-OC(＝O)CCl3、-SO2(烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(芳基烷基)、-CO2H、-C(＝O)(烷基)、-CO2(烷基)、-C(＝O)NR6*R7*、-NR6*R7*、-OC(＝O)NR6*R7*、-N3、-N(R8)C(O)NR6*R7*、-OC(＝O)OR4-OC(＝O)R4或-N(H)S(O2)R4，或R1和R1a結(jié)合形成氧代基；或R1和R1a與它們連接的碳原子一起結(jié)合形成螺稠合的雜環(huán)基，或R1和R1a結(jié)合在一起形成基團(tuán)
其中
R6*和R7*各自獨(dú)立為H、芳基、-C(O)芳基、-CO2芳基、烷基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-S(O)u烷基、-C(O)S(O)u烷基、-S(O)u芳基、-C(O)S(O)u芳基或雜環(huán)基；
R5a為
R8a為H或烷基；和
u為0、1、2或3。
17.一種式I化合物
其對(duì)映體、非對(duì)映體或其鹽，其中
m和p獨(dú)立為0、1、2或3，條件是當(dāng)m為1時(shí)，p不為2；
R1為
-N(R8)R14、-N(R8)C(O)R14、-SO2R8c、-CO2H、-C(O)R8c、-NR6R7、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、鹵代基、全氟烷基、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；
R1a為H、烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；
或R1和R1a一起形成氧代基；
或R1和R1a與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成任選取代的螺-稠合的雜環(huán)基；
或R1和R1a結(jié)合在一起形成基團(tuán)
R2為雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、烷基或環(huán)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1、T2或T3；
J為鍵或任選由一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T1a、T2a或T3a獨(dú)立地取代的C1-4亞烷基；
R3為
R4為烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代
T1b、T2b或T3b；
R4a為R4或OR4；
R5為-NR6aR7a，或雜芳基、(雜芳基)烷基、芳基、(芳基)烷基、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1c、T2c或T3c；
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R8a1、R8a2、R8a3、R8a4、R8a5和R9獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、(氰基)烷基、(鏈烯基)烷基、(炔基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、-C(O)R12、-CO2R12或-C(O)-NR12R13，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6和R7，或R6a和R7a與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的4-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6或R7之一可以與R8、R8a或R9之一結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
或R6a或R7a之一可以與R8a1結(jié)合形成飽和的或不飽和的5-8元環(huán)，所述環(huán)任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1d、T2d或T3d；
R8b獨(dú)立為H、烷基、芳基、氰基、硝基、?；?SO2(烷基)；
R8c獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)雜烷基、雜芳基、氨基或烷氧基；
R8d為R4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7或SO2-NR6R7；
R10R10a、R11和R11a獨(dú)立為H、烷基、芳基、(芳基)烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、鹵代基、羥基、(羥基)烷基、氨基、酰氨基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、亞磺酰氨基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、氰基或氧代基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以在可利用的原子上任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1e、T2e或T3e；
或R10a可以與R11a結(jié)合形成一個(gè)鍵；
或R10可以與R9結(jié)合形成飽和的或不飽和的環(huán)；
R12和R13獨(dú)立為H、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、雜芳氧基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、(芳氧基)烷基、(雜環(huán)基氧基)烷基、(雜芳氧基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、雜環(huán)基或(雜環(huán)基)烷基，其中任何一個(gè)基團(tuán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f；
或R12和R13與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成飽和的或不飽和的環(huán)，所述環(huán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)獨(dú)立地取代T1f、T2f或T3f；
W為＝NR8a2、＝N-CO2R8a2、＝N-COR8a2、＝N-CN或＝N-SO2R8a2；
X為
Z、Z1和Z2獨(dú)立為＝O、＝S、＝NR8a4或＝N-CN；
R14獨(dú)立為
其中q為1、2或3；
RY為連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的氧代取代基；
X1為O、S、NR8a5或CH2；和
X2為NR8a5或CH2；
RX為一個(gè)或多個(gè)連接于任何可利用的環(huán)碳原子的任選的取代基，所述取代基獨(dú)立選自T1g、T2g或T3g；
T1-1g、T2-2g和T3-3g各自獨(dú)立為
(1)氫或T6，其中T6為
(i)烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；
(ii)(i)中的基團(tuán)，所述基團(tuán)本身被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(i)中的基團(tuán)取代；或
(iii)(i)或(ii)中的基團(tuán)，所述基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))選自T1-1g、T2-2g和T3-3g定義的以下的(2)-(13)中的基團(tuán)獨(dú)立地取代，
(2)-OH或-OT6，
(3)-SH或-ST6，
(4)-C(O)tH、-C(O)tT6或-O-C(O)T6，其中t為1或2；
(5)-SO3H、-S(O)tT6或S(O)tN(T9)T6，
(6)鹵代基，
(7)氰基，
(8)硝基，
(9)-T4-NT7T8，
(1O)-T4-N(T9)-T5-NT7T8，
(11)-T4-N(T10)-T5-T6，
(12)-T4-N(T10)-T5-H，
(13)氧代基，
T4和T5各自獨(dú)立為
(1)單鍵，
(2)-T11-S(O)t-T12-，
(3)-T11-C(O)-T12-，
(4)-T11-C(S)-T12-，
(5)-T11-O-T12-，
(6)-T11-S-T12-，
(7)-T11-O-C(O)-T12-，
(8)-T11-C(O)-O-T12-，
(9)-T11-C(＝NT9a)-T12-或
(10)-T11-C(O)-C(O)-T12-
T7、T8、T9、T9a和T10
(1)各自獨(dú)立為氫或在T6的定義中規(guī)定的基團(tuán)，或
(2)T7和T8可以一起為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或
(3)T7或T8與T9一起可以為亞烷基或亞鏈烯基，與它們連接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的3-至8-元環(huán)，所述環(huán)為未取代的或由在T1-1g、T2-2g和T3-3g的定義中所列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或
(4)T7和T8或T9和T10與它們連接的氮原子一起可以結(jié)合形成基團(tuán)-N＝CT13T14，其中T13和T14各自獨(dú)立為H或在T6的定義中規(guī)定的基團(tuán)；
T11和T12各自獨(dú)立為
(1)單鍵，
(2)亞烷基，
(3)亞鏈烯基，或
(4)亞炔基；
前提是
(i)當(dāng)以下條件(a)和(b)都滿足時(shí)，R2不是
(a)-J-R3為
和
(b)R1為H、鹵代基、羥基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、-OC(＝O)CCl3、-SO2(烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(芳基烷基)、-CO2H、-C(＝O)(烷基)、-CO2(烷基)、-C(＝O)NR6*R7*、-NR6*R7*、-OC(＝O)NR6*R7*、-N3、-N(R8)C(O)NR6*R7*、-OC(＝O)OR4、-OC(＝O)R4或-N(H)S(O2)R4，或R1和R1a結(jié)合形成氧代基；或R1和R1a與它們連接的碳原子一起結(jié)合形成螺稠合的雜環(huán)基，或R1和R1a結(jié)合在一起形成基團(tuán)
其中
R6*和R7*各自獨(dú)立為H、芳基、-C(O)芳基、-CO2芳基、烷基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-S(O)u烷基、-C(O)S(O)u烷基、-S(O)u芳基、-C(O)S(O)u芳基或雜環(huán)基；
R5a為
R8a為H或烷基；和
u為0、1、2或3；
(ii)當(dāng)以下條件(c)和(d)都滿足時(shí)，R2不是噻吩基
(c)-J-R3為-NR6bR7b，其中R6b和R7b獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基，或R6b和R7b結(jié)合形成含有至少一個(gè)雙鍵的含氮環(huán)狀基團(tuán)；和
(d)R1為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、氨基或氰基；
(iii)所述化合物不是下式的化合物
其中
R1c為-OC(O)NHR7c或-OC(O)R4b；
R2a為烷基或苯基；
R3a為
R4b為烷基；
R5b為-NHR7d或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵代基、烷基或烷氧基的基團(tuán)取代的芐基；
R7c為H、烷基、苯基或芐基；
R7d為由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵代基、烷基或烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；
RXa為羥基、-OC(O)NHR7c或-OC(O)R4b；
RXb和RXc獨(dú)立為H或烷基；
n*為1-4；
n**為0-3；
(iv)當(dāng)以下條件(e)和(f)都滿足時(shí)，R2不是苯基
(e)R1為烷基、烷氧基或苯基；和
(f)-J-R3為N-芳基取代的哌嗪基；
(v)當(dāng)以下條件(g)和(h)都滿足時(shí)，R1不是羥基、烷氧基、芳氧基、烷基或芳基，或當(dāng)以下條件(g)和(h)都滿足時(shí)，R1和R1a不形成＝CH2
(g)R2為烷基、芳基或芳基烷基；和
(h)-J-R3為-NR6eR7e或-(CHR20)-R5c
其中
R5c為任選取代的苯基；
R6e為氫、羥基或烷氧基；
R7e為任選取代的苯基；和
R20為氫、羥基或烷氧基；
(vi)當(dāng)以下條件(j)和(k)都滿足時(shí)，R2不是任選取代的苯基或吡啶基
(j)R1a為H、羥基、烷基或(羥基)烷基，和R1為H、羥基、
-(CH2)n*-NR6fR7f、-(CH2)n*-CO2R8e、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；
或R1a和R1結(jié)合形成氧代基、-O(CH2)m*O-或＝CHCO2R8e
其中
n*為0-2；
m*為1或2；
R6f和R7f獨(dú)立為H、烷基、鏈烯基、(羥基)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-(環(huán)烷基)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(芳基)烷基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O)-(雜環(huán)基)烷基、-C(O)-烷基-NR8eR8f、-C(O)-NR8eR8f、-CO2-烷基、-烷基-CO2-烷基、-CO2-環(huán)烷基、-CO2-(環(huán)烷基)烷基、-CO2-芳基、-CO2-(芳基)烷基、-CO2-雜環(huán)基、-CO2-(雜環(huán)基)烷基、-CO2-NR8eR8f、-CO2-烷基-NR8eR8f、-NR8eCOR8f、-烷基-NR8eCOR8f、-NR8eCO2R8f、-烷基-NR8eCO2R8f、-C(O)N(R8e)(芳基)、-烷基-C(O)N(R8e)(芳基)、-C(O)N(R8e)(雜環(huán)基)、-烷基-C(O)N(R8e)(雜環(huán)基)；
或R6f和R7f與它們連接的氮原子一起結(jié)合形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)選自
R8e和R8f獨(dú)立為H、烷基、環(huán)烷基、(氟)烷基或-CH2CO2-烷基；
R8g為H、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-(環(huán)烷基)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(芳基)烷基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O)-(雜環(huán)基)烷基、-CO2-烷基、-CO2-環(huán)烷基、-CO2-(環(huán)烷基)烷基、-CO2-芳基、-CO2-(芳基)烷基、-CO2-雜環(huán)基、-CO2(雜環(huán)基)烷基、-CO2-NR6fR7f或-CO2-(烷基)-NR6fR7f；
(k)-J-R3為以下的基團(tuán)
-C(O)-NR8a1-(CR15R16)-R5*，-(CR15R16)-NR8a1-C(O)-R5*，-(CR15R16)-NR8a1-(CR17R18)-R5*，-C(O)O-(CR15R16)-R5*，-(CR15R16)-OC(O)-R5*，-(CR15R16)-O-(CR17R18)-R5*，-C(R15)＝C(R16)-R5*，-(CR15R16)-C(R17)＝C(R18)-R5*，-(CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*，-C(O)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*，-(CR15R16)-C(O)-(CR17R18)-R5*，-(CR15R16)-(CR17R18)-C(O)-R5*，-N(R8a1)-C(O)-(CR15R16)-R5*，-N(R8a1)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*，-N(R8a1)-C(O)-C(O)-R5*，-OC(O)-(CR15R16)-R5*，或-O-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*，
其中
R5*為
其中
T1c*為羥基、烷基、氟代烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、烷氧基、氟代烷氧基、(烷氧基)烷基、(烷氧基)烷氧基、(氟代烷氧基)烷基、鏈烯基氧基、環(huán)烷基氧基、(環(huán)烷基)烷氧基、苯氧基、氰基、鹵代基、-NT7T8其中T7和T8如上所定義、-SH、-ST6其中T6如上定義、-S(O)tT6其中t如上定義、-C(O)tH、-C(O)tT6或-C(O)-NT7T8；
T2c*為H、鹵素、烷基或烷氧基；
或當(dāng)T1c*與T2c*相鄰時(shí)，它們可以結(jié)合形成由烷基、氟代烷基、＝O或＝S任選取代的5或6-元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)
T3c*為H、鹵素、烷基、氟代烷基、烷氧基、氟代烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、氰基、雜芳基、-NT7T8、-SH、-ST6、-S(O)tT6、-C(O)tH、-C(O)tT6或-C(O)-NT7T8，或由氰基、CO2H、CO2T6或-C(O)-NT7T8取代的烷基；
和
R15、R16、R17、R18、R19和R20獨(dú)立為H、羥基、烷基、鏈烯基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、-(CH2)n*-NR6fR7f、-CHO、-C(O)烷基或-CO2烷基；
或R15和R16一起形成-CH2CH2-；
或R17和R18一起形成-CH2CH2-；
或R19和R20一起形成-CH2CH2-。
全文摘要
本發(fā)明涉及鉀通道功能的環(huán)烷基抑制劑，提供用作鉀通道功能抑制劑(特別是電壓門控K+通道的Kv1亞家族的抑制劑，尤其是連接超快激活延遲整流的K+電流IKur的Kv1.5抑制劑)的新的環(huán)烷基化合物，使用此類化合物預(yù)防和治療心律失常和IKur-相關(guān)的疾病的方法，及含有此類化合物的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K45/06GK101704810SQ20091017552
公開日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2003年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月1日
發(fā)明者J·羅伊德, Y·T·永, H·芬萊, L·顏, M·F·格羅斯, S·博杜安 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司, 伊卡根公司