專利名稱：阿托伐他汀叔丁基酯的多晶型物及其作為中間體在制備阿托伐他汀中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在下文中稱作阿托伐他汀叔丁基酯(II)的通式(II)的 [R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-卩，S-二羥基-5-(l-甲基-乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨
基)羰基H仏吡咯-i-庚酸叔丁基酯的新晶形1和2。
(II)
本發(fā)明還涉及以下文中稱作二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)的 通式(I)的(4R-順)-6-口-[2-(4-氟苯基)-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]吡咯-1-基]乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁基酯作為 起始原料來制備這些晶形的方法。(I)
更具體而言，本發(fā)明涉及這些新的多晶型物作為中間體在制備阿托 伐他汀的藥物學可接受的鹽中的應用。
背景技術：
阿托伐他汀叔丁基酯(II)是已知的用于制備HMG-CoA還原酶抑 制劑阿托伐他汀([11-(11*，")]-2-(4-氟苯基)+,5-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-IH-吡咯-l-庚酸)及其鹽和藥物學可接受的酯一 一所有這些都是所謂的他汀類藥物的成員一一的有價值的前體。
他汀類通過競爭性地抑制3-羥基-3-甲基-戊二酸單酰-輔酶A還原酶 來抑制膽固醇的生物合成，所述酶催化膽固醇生物合成的速率控制步驟 ——HMG-CoA向甲羥戊酸轉化。它們是目前用于治療高血脂癥和高膽 固醇血癥——兩者都是動脈粥樣硬化癥(arteriosclerosis)和冠心病 (coronary heart disease)的危險因素——療效最好的藥物。制備阿托伐 他汀和關鍵中間體的方法公開于例如第5,003,080、 5，097，045、 5,103,024、 5,124,482、 5,149,837、 5,155,251 、 5,216,174、 5,245,047、 5,248,793、 5,280,126、 5,342,952、 5,397,792、 4,681,893、 5,273,995和5,298,627號 美國專利。此夕卜，K丄.Baumann等在re/ra/2e士ow Le仏1992, 33, 2283-2284中記
載了利用甲苯一庚垸一四氫呋喃(1: 4: 1)三元溶劑混合物在新戊酸催
化下通過Paal-Knorr吡咯合成來制備二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I) 以及不分離任何中間體而將(I)轉化為阿托伐他汀半鈣。Peter W.K. Woo 等在《/ Z"6e/. Compd及o^op/ arm., 1999, vol. 42, part II, 135- 145以及B. 畫C. Chen等在 /丄a6e/. Co附; d i ad/0p/2arm. ， 2000, vol. 43, part III， 261-270中報道了類似的方法。
同樣，WO 02/059087記載了不分離中間出現(xiàn)的產物而將二甲基酮 縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)直接轉化為非結晶的阿托伐他汀半鈣或阿托 伐他汀內酯。
H. T. Lee等在>/丄a6e/. Com/ d, i a(^0p/2flTw. ， 1999, vol. 42， part II， 129-133中記載了通過還原相應的P-酮酯來制備阿托伐他汀叔丁基酯 (II)。
WO 02/083637和WO 02/083638公開了在甲醇中用鹽酸水溶液處理 二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)，經HPLC分析發(fā)現(xiàn)生成了含有5 種中間體的復雜混合物。在反應混合物中檢測到的化合物的百分率和分 布根據(jù)反應條件不同而不同。然而，未分離得到任何中間體，包括阿托 伐他汀叔丁基酯(II)，而是將反應溶液進一步用稀氫氧化鈉水溶液處理。
此外，WO 02/43667和WO 03/016317也報道了在制備阿托伐他汀半 鈣過程中，尤其是利用酸催化劑將二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I) 轉化為阿托伐他汀叔丁基酯(II)的步驟中的難點。其產物被證明含有其 它化合物如阿托伐他汀內酯和阿托伐他汀游離酸，并分離得到如油狀物， 這表明以這種方式制備的阿托伐他汀叔丁基酯(II)不十分純。因此，這 些方法無法提供高純度的確定的(well defined)結晶形式的阿托伐他汀 叔丁基酯(II)。以上表明現(xiàn)有技術的方法無法獲得晶體形式的阿托伐他汀叔丁基酯 (II)并從而無法獲得高純度的阿托伐他汀叔丁基酯(II)形式。
此外，這些現(xiàn)有技術方法由于含有難以除去的雜質而無法獲得可滿 足制備藥物制劑的需要的可濾性和純度的阿托伐他汀半鈣。
因此，仍然需要改進的方法來制備阿托伐他汀、尤其是其可濾性好 和純度高使之非常適于制備藥物制劑的半鈣鹽形式。
此外，需要使得易于制備阿托伐他汀的多晶型物及其藥物學可接受 的鹽或轉化為阿托伐他汀的其它形式及其藥物學可接受的鹽的前體。
本發(fā)明解決了這些問題。

發(fā)明內容
首先，本發(fā)明涉及稱作晶形1和晶形2的兩種確定的阿托伐他汀叔 丁基酯(II)多晶型物，它們是制備阿托伐他汀及其衍生物、尤其是制備 無定形阿托伐他汀半鈣的良好中間體。這兩種多晶型物是通過X-射線分 豐斤 去和差示掃描量熱、法(differential scanning calorimetry)來表征。
X-射線粉末衍射圖是利用1，541874A的CuKa射線由Phillips PW3040/60 X' Pert PRO衍射儀來獲得。
DSC曲線是在PerkinElmerDSC7掃描量熱計上記錄。在氮氣氛下 以10°C /分鐘的加熱速率在開放性(open) DSC鋁盤中對大約3 mg的 樣品進行掃描。
本發(fā)明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1的特征是X-射線粉末 衍射圖在2-e角為6.10、 6.83、 10.77、 17.01 ± 0.1度處有峰。
優(yōu)選為其特征是X-射線粉末衍射圖在2-0角度為6.10、 6.83、 10.77、 12.18、 16.20、 17.01、 17.65、 19.07、 19.80、 21.25、 21.64、 23.70、 27.60 士O.l度處有峰。晶形i的典型的x-射線衍射圖是在下列表i中通過列出2-e角度及
其相應強度來給出。在該表中"s"表示30% — 100%的強的相對強度而 "m"表示10%—30%的中等相對強度。
表1:
2-e 強度
6.10 s 6.83 s 10.77 s 12.18 m 16.20 m 17.01 s 17.65 m 19.07 m 19.80 m 21.25 m 21.64 m 23.70 m 27.60 m
此外，本發(fā)明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1的特征是圖3 所示的起始溫度為約97'C的DSC曲線。
本發(fā)明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2的特征是X-射線粉末 衍射圖在2-e角度為6.48、 12.15、 17.21、 18.34、 20.18、 20.47、 24.45 士 0.1
度處有峰。
優(yōu)選為其特征是X-射線粉末衍射圖在2-9角度為6.48、 7.59、 10.97、 12.15、 15.02、 17.21、 18.34、 20.18、 20.47、 21.59、 24,45、 26.07、 29.41
士0.1度處有峰。
晶形2的典型的X-射線衍射圖是在下列表2中通過列出2-e角度及 其相應強度來給出。在該表中"s"表示30% — 100%的強的相對強度而 "m"表示10%—30%的中等相對強度。表2:
2-6 強度
6.48 s
7.59 m
10.97 m
12.15 s
15.02 m
17.21 s
18.34 s
20.18 s
20.47 s
21.59 m
24.45 s
26.07 m
29.41 m
此外，本發(fā)明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2的特征是圖4 所示的起始溫度為約144"C的DSC曲線。


圖1顯示阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1的X-射線粉末衍射圖。 圖2顯示阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2的X-射線粉末衍射圖。 圖3顯示阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1的DSC曲線。 圖4顯示阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2的DSC曲線。
具體實施例方式
本發(fā)明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1是通過如下方法制備， 包括在10—5(TC、優(yōu)選為10—40'C、并最優(yōu)選為室溫的溫度下將任何形 式的二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)溶于水混溶性溶劑中并加入酸 的水溶液。
本發(fā)明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2是通過如下方法制備， 包括在50—100。C、優(yōu)選為混合物的回流溫度下將任何形式的二甲基酮 縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)溶于水混溶性溶劑中并加入酸的水溶液。在晶形1和晶形2的制備過程中，用作起始原料的二甲基酮縮阿托 伐他汀叔丁基酯(I)可以為任何形式，例如它可以反應溶液、濾出液、 任何粗品、多晶型物、無水物、溶劑化物、或水合的形式、或其混合物 的形式存在，且可根據(jù)專家已知的或現(xiàn)有技術中記載的下列任何方法來 制備。
水混溶性溶劑優(yōu)選為有機溶劑，特別是乙腈、1，2-二甲氧基乙垸、四 氫呋喃、低級醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇、或者乙酸乙酯。 該溶劑最優(yōu)選為乙腈。此外，酸優(yōu)選為HC1。
還優(yōu)選為在阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形1和晶形2的制備過程
中水混溶性溶劑和酸的水溶液是以10: 1、更優(yōu)選為6: l并最優(yōu)選為4:
l的體積比應用。
此外，使二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(II)與酸在給定溫度下反
應3—24小時是有利的。該反應時間足以完成該反應。
最后，本發(fā)明還證實在完成反應后將水加入到混合物中以沉淀阿托
伐他汀叔丁基酯是有利的。加入的水的體積優(yōu)選為高于所述水混溶性溶
劑的體積，并更優(yōu)選為高于總反應混合物的體積。
出人意料的是這一特殊的沉淀步驟導致生成能夠以高產率和高純度
分離的產物。與導致生成復雜的反應混合物的現(xiàn)有技術方法相比，這是
極大的優(yōu)勢。
根據(jù)本發(fā)明的方法，有可能充分減少頑固雜質。因此，獲得的阿托 伐他汀叔丁基酯(II)的純度通常高于98%，優(yōu)選為高于99%。
在另一個優(yōu)選的具體實施方案中，有可能通過將阿托伐他汀叔丁基 酯(II)從選自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈以及異丙醇的特定溶劑中結 晶來制備阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形2。所述溶劑優(yōu)選為乙腈或異 丙醇。本發(fā)明的晶形1和2非常適合作為制備任何形式的阿托伐他汀如阿 托伐他汀游離酸、阿托伐他汀內酯、或阿托伐他汀鹽、或阿托伐他汀衍 生物的中間體。
晶形1和2優(yōu)選為用于制備任何形式的無定形或多晶型物形式的阿 托伐他汀鹽，并最優(yōu)選為用于制備無定形阿托伐他汀半轉。
因此本發(fā)明還涉及通過利用晶形1或晶形2來制備任何形式的阿托 伐他汀、優(yōu)選為阿托伐他汀半鈣的方法。
該方法優(yōu)選為包括
將晶形1或晶形2與堿在叔丁基甲基醚、甲醇和水的混合物中反應， 其中水的體積高于叔丁基甲基醚的體積，
加入鈣鹽以使阿托伐他汀半鈣生成，以及
向反應混合物中加入水以使阿托伐他汀半鈣沉淀。
所述堿尤其是NaOH，且所述鈣鹽尤其是氯化鈣或乙酸鈣。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的方法消除了已知方法的缺點并提供了一 種簡單的、可重復的且經濟上可行的制備高純度及均勻的無定形阿托伐 他汀半鈣的方法。此外，該方法生成的產物由于沉淀的顆粒尺寸大從而 非常易于過濾。這在分離產物方面是很大的優(yōu)勢并且還可能對產物的高 產率和高純度有利。
因此，本發(fā)明將二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)轉化為高純度 的阿托伐他汀叔丁基酯(II)形式并將后者轉化為高純度的非結晶形式、 優(yōu)選為無定形阿托伐他汀半鈣。
在另一方面，本發(fā)明還提供一種制備含有高純度的阿托伐他汀半鈣 的藥物制劑的方法，它是由本發(fā)明的阿托伐他汀叔丁基酯(II)的晶形l 和2以非結晶形式、特別是無定形的阿托伐他汀半鈣制備得到。
本發(fā)明在下文通過實施例的方式進一步闡述。實施例
通過4-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基卞氧基-N，卩-二苯基苯丁酰胺與(4^ 順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的縮合來制備 [R-(R、R"-2-(4-氟苯基)-卩，S-二羥基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨 基)羰基-l好-吡咯-l-庚酸叔丁酯(II)的晶形I
實施例l
向1.32 g (4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔 丁酯(4.8 mmol， 1.2當量)在9:1的庚烷和甲苯混合物(30 mL)中的 溶液中依次加入0.49 g2-甲基丁酸(0.52 mL， 4.8 mmol， 1.2當量)及 1.66 g 4-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基]卞氧基-N， |3-二苯基苯丁酰胺(4.0 mmol)。將該非均質混合物于氬氣氛下回流攪拌22h。將所得黃色溶液 冷卻至室溫，用30 mL叔丁基甲基醚稀釋并依次用50 mL 1M NaOH、 30mL 1MHC1、最后用鹽水洗滌。蒸除溶劑得到淺棕色粘性殘余物，將 其溶于12mL乙腈、2.2mL水及0.6mLlMHCl中。將所得的澄清溶液 攪拌過夜，在此期間有沉淀出現(xiàn)。加入10mL水接著加入20mL乙腈， 后者優(yōu)選用于將半固體沉淀變?yōu)榭蛇^濾的沉淀。繼續(xù)攪拌至少1 h。濾出 固體，將風干的物質從乙腈中結晶兩次并將產物于20-25。C下真空干燥直 到恒重。
分離得到0.70 g、 28.5 y。的結晶的[R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-P，S-二羥 基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基4-[(苯基氨基)羰基]-l/Z-吡咯-l-庚酸叔丁酯 (II)，其熔程為90-96'C。所得產品的純度為約96%。
實施例2
向1.32 g (4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-l，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔 丁酯(4.8mmo0在9:1的庚烷和甲苯混合物(30mL)中的溶液中依次 加入0.245 g2-甲基丁酸(0.26 mL， 2.4mmo1)和1.66 g 4-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基]-Y-氧基-N,卩-二苯基苯丁酰胺(4.0mrno1)。將該非均質混合物 于氬氣氛下回流攪拌48h。將所得黃色溶液冷卻至室溫，用30mL叔丁 基甲基醚稀釋并依次用50mL 1MNaOH、 30mL 1MHC1、最后用鹽水洗 滌。蒸除溶劑得到橙色粘性殘余物，將其溶于12mL乙腈、2.2mL水及 0.6 mL 1M HC1中。將所得的混合物于45-49"C加熱攪拌5.5 h直到根據(jù) HPLC分析發(fā)現(xiàn)通式(I)的中間體幾乎消耗完全。將該混合物冷卻并于 20-25。C繼續(xù)攪拌2 h，在此期間有沉淀產生。加入10 mL水接著加入10 mL乙腈，后者優(yōu)選用于將半固體沉淀變?yōu)榭蛇^濾的漿狀物，并繼續(xù)攪拌 至少約lh。濾出固體、將濾餅用4mL50y。 (v/v)的乙腈水溶液洗滌并 將產物于20-25'C下真空干燥直到恒重(0.754g)。將殘留的濾液于室溫 下攪拌過夜。濾出得到的第二份固體，并用4 mL 50% (v/v)的乙腈水 溶液洗滌并將產物于20-25'C下真空干燥直到恒重(0.373 g)，根據(jù)HPLC 分析它與得到的第一份產品具有同樣的性質。
分離得到1.127g、 45.8y。的結晶的[R-(I^，R"]-2-(4-氟苯基)-p,5-二羥 基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯 (II),其熔程為84-9rC。所得產品的純度高于98%。吡咯-1-基]-乙基}-2,2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸 叔丁酯(I)加入到50mL的反應瓶中并懸浮于13.5mL乙腈、2.6 mL水 及0.72 mL 1M HC1中。將該反應混合物攪拌至少12 h，加入30 mL水并 繼續(xù)攪拌至少1 h。濾出固體沉淀并用lmL水洗滌濾餅。將濕濾餅于 20-25。C下干燥3 h，并于45-5(TC干燥6 h直到LOD (干燥失重)<0.5%。分離得到185.8 mg、 98.9 M的[R-(R^R"]-2-(4-氟苯基)-p，S-二羥基 -5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨萄羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II)， 其熔程為100-102°C。所得產品的純度高于99%。
R-(R*， 11*)1-2-(4-氟苯基)-卩務二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰萄-l払吡咯-l-庚酸叔丁酯(II)的晶形II的制備
實施例4
將10 g、 15.3 mmol的(4R-順)-6-(2-[2-(4-氟苯基)-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙 酸叔丁酯(I)加入到500mL的反應瓶中并懸浮于45 mL乙腈、18.8 mL 水及2.4 mL 1M HC1中。將反應混合物加熱至45°C ，直至所有起始原料 都溶解，并通過HPLC跟蹤反應。4h后將反應混合物冷卻至室溫，并加 入100mL水。濾出固體沉淀并用50mL含有乙腈及水的(1:1， v/v)溶 劑混合物洗滌濾餅。將濕濾餅于20-25'C下風干至恒重。
分離得到8.45 g、 89.9%的[11-(11*,11*)]-2-(4-氟苯基)^,5-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II)，其 熔程為142-145°C。所得產品的純度高于99%。
實施例5
將1 g、 1.5 mmol的[R- (R*，R*) ]-2-(4-氟苯基)-p，S-二羥基-5-(l-甲基 乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II)溶于5 ml
乙腈中并加熱回流。將結晶混合物緩慢冷卻至室溫并形成晶體。將粘稠 的混懸液冷卻至0-5。C并濾出結晶。將產品于20-25"下風干至恒重。
分離得到0.915 g、 91.5。/。的結晶的[R-(R^R"]-2-(4-氟苯基)-p,S-二羥 基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯 (II)，其熔程為146-148°C。所得產品的純度高于99%。
15實施例6
將1 g、 1.5 mmol的[R- (R*，R*) ]-2-(4-氟苯基)-卩,S-二羥基-5-(l-甲基 乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II)在溶劑沸 騰溫度下溶于10 ml的2-丙醇中。將結晶混合物緩慢冷卻至室溫然后冷 卻至0-5"C。將所生成的結晶濾出。產品于20-25'C下風干至恒重。
分離得到0.626g、 62.6%結晶產品，其熔程為141-143°C。所得產品 的純度高于99%。
無定形阿托伐他汀半鈣的制備 實施例7
向1 g的[R-(R、R"]-2-(4-氟苯基)-(3，S-二羥基-5-(l-甲基乙基)-3-苯 基-4-[(苯基氨基)羰基]-l界吡咯-l-庚酸叔丁酯(II) (1.62醒o1)在3.4 mL 甲醇和2.8 mL叔丁基甲基醚的溶液中加入68.4 mg NaOH( 1.7 mmol， 1.05 當量)和5.8 mL水。將反應混合物用氮氣流吹洗約5分鐘并加熱回流 2-4h,直至根據(jù)HPLC方法測定起始[R-(I^,R"]-2-(4-氟苯基)-(3，5-二羥基 -5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯(II) 的濃度低于0.5%。
將該反應混合冷卻至20-25'C，加入活性炭，并將反應混合物再攪拌 30 min。反應混合物經過濾并加入HCl調節(jié)pH至8.0-8.2。將反應混合 物用3x2.9 mL的叔丁基甲基醚洗滌并最后將水相過濾。將反應混合物用 氮氣流吹洗約5 min并在20-25°。下在15-20 min的間隔內加入0.179 g CaCl2 (0.82 mmol的CaCl2'6H20)禾卩6.8mL水。CaCl2完全加入后，將 反應混合物繼續(xù)攪拌15-30 min。然后將6 mL水緩慢加入到反應混合物 中以促使粘稠的乳液狀混合物固化。阿托伐他汀的半鈣鹽是以具有mm 至若干mm大小的微粒形式生成，其具有改善的可濾性。30min后濾出沉淀。將濕濾餅用水洗滌。收集的固體物質經風干得到干燥的固體阿托 伐他汀半鈣。
實施例8
向9.22經的[11- (R*,R*) ]-2-(4-氟苯基)-卩，3-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-l樂吡咯-l-庚酸叔丁酯(n) (15薩ol)在61 mL 甲醇和52 mL叔丁基甲基醚的溶液中加入0.63 g NaOH (15.7 mmol， 1.05 當量)和104 mL水。將反應混合物用氮氣流吹洗約5分鐘并加熱回流 2-4 h，直到根據(jù)HPLC測定起始化合物[R- (R*，R*) ]-2-(4-氟苯基)-P,5-二 羥基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-l界吡咯-l-庚酸叔丁酯 (II)的濃度低于0.5%。
將該反應混合冷卻至20-25"C并加入HC1調節(jié)pH至8.0-8.2。將反應 混合物用3x26mL的叔丁基甲基醚洗滌并最后將水相過濾。將反應混合 物用氮氣流吹洗約5分鐘并于20-25'C下在15-20 min的間隔內加入1.80 gCaCl2 (8.2 mmol的CaCl2.6H20)和64mL水。在CaCl2完全加入后， 將反應混合物再攪拌15-30 min并將270 mL水緩慢加入到反應混合物中 以促使粘稠的乳液狀混合物固化。阿托伐他汀的半l 鹽是以顆粒的形式 生成，其具有改善的可濾性。濾出沉淀并將用水和甲醇的混合物、最后 用水洗滌濕濾餅。收集的固體物質經風于得到干燥的固體阿托伐他汀半 鈣。
該干燥的阿托伐他汀半鈣可以任選地額外地在干燥的珠磨機上研磨。
實施例9
向5.47 g的(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-l,3-二氧六環(huán)-4-乙酸 叔丁酯(20mmo1， 1.0當量)在9:1的庚垸及甲苯的混合溶液(150mL) 中依次加入2.04 g新戊酸(2.30 mL， 20 mmol, 1.0當量)和8.30 g的
174-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基]卞氧基-N,卩-二苯基苯丁酰胺(20 mmol)。 將該非均質混合物在氬氣氛下回流攪拌25 h。將所得黃色溶液冷卻至室 溫，用150mL叔丁基甲基醚稀釋并依次用150mL 1MNaOH、 2x150 mL 1MHC1、最后用鹽水洗滌。蒸除溶劑得到嫩黃色泡沫，將其溶于60mL 乙腈、11mL水及3.0mLlMHCl中。將所得混合物在45-50。C下加熱攪 拌6.5h，直至根據(jù)HPLC分析發(fā)現(xiàn)通式(I)的中間體幾乎消耗完全。將 該混合物冷卻，加入50mL水并于20-25。C繼續(xù)攪拌2h，在此期間有物 質發(fā)生沉淀。然后加入50mL乙腈使半固體沉淀變?yōu)榭蛇^濾的漿狀物并 繼續(xù)攪拌約1 h。濾出固體、用20 mL 50% (v/v)的乙腈水溶液洗滌濾 餅，并于20-25°(:真空干燥直到恒重。分離得到4.77 g (39%)的通式(II) 的化合物，其熔程為90-95T:，純度高于98%。
向4.75g酉旨(II) (7.73mmo1)在16.5 mL甲醇和14 mL叔丁基甲 基醚的溶液中加入0.325 gNaOH (8.1 mmol， 1.05當量)和29mL水。 將反應混合物用氮氣流吹洗約5分鐘，加熱回流4h，并冷卻至室溫。用 2M NaOH調節(jié)溶液的pH至11并繼續(xù)回流3h。將反應混合物冷卻至 20-25°C，并加入HC1調節(jié)pH至8.0-8.2。將反應混合物用3x15 mL叔丁 基甲基醚洗滌并最后將水相過濾。將反應混合物用氮氣流吹洗約5分鐘 并在20-25'C下在15-20 min的間隔內加入在19 mL水中的0.836 g的 CaCl2.6H20 (3.82 mmol， 0.99當量)。在CaCl2完全加入后，將反應混 合物繼續(xù)攪拌15-30 min并將80 mL水緩慢加入到反應混合物中以促使 粘稠的乳液狀混合物固化。阿托伐他汀的半鈣鹽是以微粒的形式生成， 其具有改善的可濾性。2h后濾出固體。將濕濾餅用水和甲醇的混合物、 最后用水洗滌。收集的固體物質經風干得到3.817g干燥的固體阿托伐他 汀半鈣(按4-氟-a-[2-甲基-l-氧基丙基]卞氧基-N， P-二苯基苯丁酰胺計收 率為33%)。
權利要求
1、通式(II)的阿托伐他汀叔丁基酯的晶形2其特征是X-射線粉末衍射圖在2-θ角度為6.48、12.15、17.21、18.34、20.18、20.47、24.45±0.1度處有峰。
2、 如權利要求1的晶形2，其特征是x-射線粉末衍射圖在2-e角度為6.48、 7.59、 10.97、 12.15、 15.02、 17.21、 18.34、 20.18、 20.47、 21.59、 24.45、 26.07、 29.41 士 0.1度處有峰。
3、 通式(II)的阿托伐他汀叔丁基酯的晶形2<formula>formula see original document page 2</formula>其特征是圖4所示的起始溫度為約144'C的DSC曲線。
4、如權利要求1至3中任何一項所述的阿托伐他汀叔丁基酯的晶形2 的制備方法，其包括將任何形式的二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)溶于水混溶性溶劑中并加入酸、優(yōu)選為HC1的水溶液，并將混合物加熱至50 — 100'C、優(yōu)選 為至混合物的沸騰溫度(I)
5、 如權利要求4的方法，其還包括使二甲基酮縮阿托伐他汀叔丁基酯(I)與所述酸在相同溫度下繼續(xù)反 應3—24h以完成該反應。
6、 如權利要求5的方法，其還包括在完成反應后將水加入到反應混合物中以沉淀阿托伐他汀叔丁基酯 (11)。
7、 如權利要求6的方法，其中加入到反應混合物中的水的體積高于所 述水混溶性溶劑的體積。
8、 如權利要求6或7的方法，其中加入到反應混合物中的水的體積高 于反應混合物的體積。
9、 如權利要求4至8中任何一項所述的方法，其中該水混溶性溶劑是 乙腈。
10、 如權利要求4至9中任何一項所述的方法，其中所述水混溶性溶 劑和酸的水溶液是以10: 1的體積比、更優(yōu)選為6: 1的體積比、并最優(yōu)選 為4: l的體積比應用。
11、 如權利要求1至3中任何一項所述的晶形2在制備任何形式的阿托伐他汀，如阿托伐他汀游離酸、阿托伐他汀內酯、或在制備無定形或結 晶形式的阿托伐他汀鹽、或其混合物中的應用。
12、 如權利要求ll的應用，其用于制備阿托伐他汀半鈣。
13、 制備任何形式的阿托伐他汀、優(yōu)選為阿托伐他汀半鈣的方法，其 利用如權利要求1至3中任何一項所述的晶形2。
14、 如權利要求13的方法，其包括將晶形2與堿在叔丁基甲基醚、甲醇和水的混合物中反應，其中水的體積高于叔丁基甲基醚的體積，加入f丐鹽以影響阿托伐他汀半鈣的生成，以及 向反應混合物中加入水以使阿托伐他汀半鈣沉淀。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿托伐他汀叔丁基酯(通式(II))的晶形2，其制備方法以及將其轉化為以非晶體形式、尤其是無定形存在的高純度阿托伐他汀半鈣的方法。
文檔編號A61K31/40GK101538238SQ20091013681
公開日2009年9月23日 申請日期2005年4月8日 優(yōu)先權日2004年4月9日
發(fā)明者安東·斯蒂馬克, 羅克·祖佩特, 雷娜塔·杰克塞, 馬麗亞·格爾齊曼, 馬泰·斯莫爾克杰 申請人:新梅斯托卡爾卡托瓦納茲德拉韋爾公司