專利名稱：使用點(diǎn)擊化學(xué)法形成的生物粘合劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合于包括用作組織粘合劑和/或組織密封劑的原位應(yīng)用的 組合物。
背景技術(shù)：
近年來，人們對(duì)于用粘合劑粘結(jié)代替或者補(bǔ)充縫合的興趣已經(jīng)越來越 濃厚。興趣變得濃厚的原因包括(1)可以實(shí)現(xiàn)修復(fù)的潛在速度；(2)粘合 物質(zhì)實(shí)現(xiàn)完全閉合的能力，從而防止?jié)B液；和(3)在使組織不過度變形的情 況下形成粘結(jié)的可能性。
然而，在這方面的研究已經(jīng)顯示，對(duì)于可被外科醫(yī)生接受的外科粘合 劑，其必須具有一系列性能。它們必須顯示出較強(qiáng)的初始粘性(initial tack) 和與活組織快速粘結(jié)的能力；粘結(jié)的強(qiáng)度應(yīng)該足夠高以至于在粘結(jié)失效之 前組織衰竭；所述粘合劑應(yīng)該形成橋狀物，通常為可滲透的柔性的橋狀物； 以及所述粘合劑橋狀物和/或其代謝產(chǎn)物不會(huì)產(chǎn)生局部毒害組織(local histotoxic)或者致癌作用。
目前有幾種可用作組織粘合劑或組織密封劑的材料。 一種目前可用的 粘合劑是氰基丙烯酸酯粘合劑。然而，氰基丙烯酸酯粘合劑可以具有較高 的彎曲模量，其可能限制它們的有用性。目前另一種可用的組織密封劑使 用從牛和/或人源得到的組分。例如，血纖維蛋白密封劑是可用的。然而， 如所使用的任何天然材料一樣，可以觀察到該材料的變異性。
較理想地為提供一種柔韌的、生物相容的和無毒的完全合成的生物粘 合劑或密封劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了適合在醫(yī)療或者外科應(yīng)用中的用作粘合劑或者密封劑的 組合物。在一些實(shí)施方式中，該組合物可以從含有至少一個(gè)疊氮基的第一 組分與含有至少一個(gè)炔基的第二組分的環(huán)加成反應(yīng)中形成。本發(fā)明也提供了用這些組合物來粘結(jié)和/或密封組織的方法。在一些實(shí) 施方式中，根據(jù)本發(fā)明的用于粘結(jié)和/或密封組織的方法可以包括使含有至 少兩個(gè)炔基的第一組分與含有至少兩個(gè)疊氮基的第二組分接觸，催化第一 組分和第二組分的聚合反應(yīng)以形成生物粘合劑組合物，并使生物粘合劑組 合物與至少一個(gè)組織表面接觸，從而使生物粘合劑組合物粘結(jié)到至少一個(gè) 組織表面上。在一些實(shí)施方式中，可以使用本發(fā)明的組合物將例如植入物 的裝置粘結(jié)到組織上。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可以包含生物 活性劑，從而可以用來在體內(nèi)釋放生物活性劑。


參照附圖，下面將詳細(xì)描述本發(fā)明的各種實(shí)施方式，其中 圖1為描述用于形成炔衍生物的季戊四醇加合物的圖，所述炔衍生物 用于形成本發(fā)明的生物粘合劑組合物；
圖2為描述用于形成本發(fā)明的生物粘合劑組合物的炔衍生物的圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供了可以通過使含有至少一個(gè)疊氮基的第一組分與含有至少 一個(gè)炔基的第二組分進(jìn)行銅催化的環(huán)加成反應(yīng)制備的組合物。在一些實(shí)施 方式中，第二組分可以含有至少一個(gè)乙炔基作為至少一個(gè)炔基。實(shí)施方式 中的疊氮基與炔基反應(yīng)的機(jī)理參照點(diǎn)擊化學(xué)。這里使用的"點(diǎn)擊化學(xué)"指的是 十分可靠并且自導(dǎo)向有機(jī)反應(yīng)的集合體，包括如上所述的銅催化疊氮-炔環(huán) 加成反應(yīng)，其可以在水中形成高度可靠的分子連接。
在一些實(shí)施方式中，第一組分、第二組分或者兩種組分，可含有用至 少兩個(gè)疊氮基或者至少兩個(gè)炔基官能化的核，在一些實(shí)施方式中，分別為 乙炔。用作核的合適的組分包括單體、低聚物、大分子單體、聚合物等， 但并不限于此。在一些實(shí)施方式中，第一組分、第二組分或者兩種組分可 以包含至少2個(gè)官能團(tuán)，在一些實(shí)施方式中包含大約3至大約15個(gè)官能團(tuán)。 這些官能團(tuán)可以從核形成伸展的臂。這樣的核可以為直鏈、支鏈、星形、 樹形等。
在一些實(shí)施方式中，用作第一組分、第二組分或者二者的合適的核可 以由多羥基化合物、多胺或者多硫醇制備。在一些實(shí)施方式中，多羥基化 合物可以用于形成核。在一些實(shí)施方式中，這樣的多羥基化合物的例子包 括聚醚、聚酯、聚醚-酯、聚鏈烷醇及其組合等?？梢栽谛纬傻谝唤M分和/或第二組分的核的過程中使用的合適的聚醚為 在本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的范圍內(nèi)，以及其包括例如聚乙二醇、聚丙二
醇、聚亞丁基二醇、聚丁二醇、聚亞己基二醇(polyhexamethylene glycol), 及其共聚物，例如環(huán)糊精-聚乙二醇、聚縮醛樹脂及其組合。在一些實(shí)施方 式中，合適的聚醚可以包括聚乙二醇。
可以在形成第一組分和/或第二組分的核的過程中使用的合適的聚酯為 在本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的范圍內(nèi)，以及包括，例如，三亞甲基碳酸酯 (trimethylene carbonate)、 s-己內(nèi)酉旨、對(duì)二氧雜環(huán)己酮(p-dioxanone)、乙交酉旨、 丙交酯、1,5-二氧雜環(huán)庚-2-酮(l,5-dioxepan-2-one)、聚己二酸亞丁酯、聚己 二酸亞乙酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯及其組合。
此外，如上所述，第一組分和/或第二組分可以包括聚(醚-酯)嵌段?？?以使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知范圍內(nèi)的任意合適的聚(醚-酯)嵌段。連接兩 個(gè)二羥基化合物的這些大分子單體(有時(shí)，這里稱作"聚(醚-酯)大分子單體") 可以包括脂肪族二酸、芳香族二酸、脂環(huán)族二酸或者其組合。可以存在多 達(dá)10個(gè)聚(醚-酯)大分子單體的重復(fù)單元。
在形成聚(醚-酯)大分子單體過程中可以使用的合適的二酸包括，例如， 含有大約2 10個(gè)碳原子的二酸。合適的二酸包括癸二酸、壬二酸、辛 二酸、庚二酸、己二酸、戊二酸、丁二酸、丙二酸、乙二酸、對(duì)苯二甲酸、 環(huán)己烷二羧酸及其組合，但并不限于此。
在形成聚(醚-酯)大分子單體的過程中可以使用的合適的二羥基化合物 包括例如，包括聚環(huán)氧烷、聚乙烯醇、聚己內(nèi)酯二醇等的多羥基化合物。 在一些實(shí)施方式中，所述二羥基化合物可以為例如聚環(huán)氧乙烷("PEO")、聚 環(huán)氧丙烷("PPO")、聚環(huán)氧乙烷("PEO")和聚環(huán)氧丙垸("PPO")的嵌段或者無 規(guī)共聚物以及它們的組合。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，可以將聚乙二醇("PEG")用作二羥基化合 物。較理想地為使用分子量為大約200 g/mo1至大約10000 g/mo1的PEG， 在一些實(shí)施方式中使用分子量為大約400 g/mo1至大約900 g/mo1的PEG。 合適的PEG包括多種來源的市售可得的牌號(hào)為PEG 200、PEG 400、PEG 600 和PEG 900的PEG。
可以使用任意方法形成聚(醚-酯)大分子單體。在一些實(shí)施方式中，通 過使己二酰二氯(adipoyl chloride)與例如PEG 600的PEG和吡啶在例如四氫 呋喃(THF)的合適的溶劑中結(jié)合可以形成聚(醚-酯)大分子單體。該溶液可以
8在從大約-70° C至大約25° C的合適的溫度下保持大約4小時(shí)至大約18小 時(shí)的時(shí)間，然后，可以過濾反應(yīng)混合物以除去沉淀的鹽酸吡啶副產(chǎn)物而得 到聚(醚-酯)大分子單體，S卩，這里的PEG/己二酸酯化合物。通過醚或者石 油醚的加入從溶液中可以獲得所得的聚(醚-酯)大分子單體，以及通過包括 過濾的合適的方法來收集。制備該大分子單體的其它合適的方法在本領(lǐng)域 的技術(shù)人員所知的范圍內(nèi)。
在一些實(shí)施方式中，可以使用于形成聚(醚-酯)的組份官能化或者反應(yīng)， 以形成聚(醚-酯-聚氨酯)、聚(醚-酯-脲)等。
可以使用的聚(醚-酯)嵌段的其它合適的例子包括聚乙二醇-聚己酸內(nèi) 酯、聚乙二醇-聚交酯、聚乙二醇-聚乙醇酸交酯以及在此所述的單獨(dú)聚醚和 聚酯的多種組合，但并不限于此。合適的聚(醚-酯)嵌段的另外的例子包括 在美國專利第5,578,662號(hào)和美國申請(qǐng)第2003/0135238號(hào)中披露的那些例 子，其全部內(nèi)容都在此引入作為參考。
在一些實(shí)施方式中，所得的聚(醚-酯)大分子單體的通式如下
HO-(X-A)y-X-OH (I)
其中，A為從脂肪族、芳香族或者脂環(huán)族二酸衍生中的基團(tuán)；在各處 的X可以相同或者不同，并且可以包含從二羥基化合物中衍生的基團(tuán)；以
及y可以為大約1至大約10。在一些實(shí)施方式中，A基團(tuán)可以從己二酸衍 生得到，并且X可以從分子量為大約200 g/mo1至大約1000 g/mo1的聚乙二 醇中衍生得到，在一些實(shí)施方式中分子量為大約400 g/mo1至大約800 g/mo1，在一些實(shí)施方式中分子量為大約600g/mol。
這些化合物的分子量和粘度取決于一系列的因素，例如所使用的具體 的二酸、所使用的具體的二羥基化合物和存在的重復(fù)單元的數(shù)目。 一般而 言，在25。C和20.25sec"的剪切速率下這些化合物的粘度可以為大約300至 大約10,000 cP。
在其它實(shí)施方式中，可以使用聚輪烷(polyrotaxane)作為第一組分、第二 組分或者二者的核。聚輪烷材料包括環(huán)狀分子、穿過環(huán)形分子的直鏈分子 和在直鏈分子上的非必需的龐大端基以防止穿過去(dethreading)而使環(huán)狀分 子掉下來。關(guān)于輪烷，"直鏈分子"指的是任意的能夠穿過環(huán)狀分子以形成輪 烷材料的合適的分子，不管是支化的或者非支化的。直鏈分子通常以非支 化的鏈形式。直鏈分子可以發(fā)生支化，但是不能到顯著影響輪烷材料的形 成的程度。
9合適的聚輪烷的例子包括由例如聚環(huán)氧乙烷(PEO)的直鏈聚合物穿過
環(huán)糊精(CD)的內(nèi)腔以形成具有類似項(xiàng)鏈超分子結(jié)構(gòu)的包含絡(luò)合物的那些聚輪院。
除了上述的多羥基化合物以外，可以使用多胺和/或多硫醇形成核。 在一些實(shí)施方式中，例如上述的聚醚、聚酯或者聚醚-酯的多羥基化合 物可以為支化的多羥基化合物。這種多羥基化合物具有可以從其中伸展出
大約3至大約12臂的核，在各臂的自由末端具有羥基。因此，例如，4臂
的多羥基化合物具有如下的結(jié)構(gòu)
在一些實(shí)施方式中，例如如上所述的聚醚、聚酯或者聚醚-酯的多羥基 化合物可以用官能團(tuán)封端。使多羥基化合物封端以提供活性端基的方法在 本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，第一組分可以用至 少兩個(gè)疊氮基封端，以及第二組分可以用至少兩個(gè)炔基封端。其中，用兩
個(gè)基團(tuán)使其中一個(gè)組分封端，另外的組分用3個(gè)或者更多的基團(tuán)封端。 4臂炔烴的例子包括如下通式的炔烴
其中，X可以為O、 NH、 S、 S02及其組合等?？梢允股鲜鐾ㄊ絀II的炔烴與多疊氮化物(polyazide)反應(yīng)。合適的疊氮
化物包括，例如
N-((2S,3R，4S,5S，6S)-4，5-二疊氮基-6-(疊氮基甲基)-2-(苯甲氧基)-四氫 -2H-吡喃-3-基)乙酰胺
<formula>formula see original document page 11</formula>
4,4'-二疊氮基-2,2'-芪二磺酸二鈉鹽水合物
<formula>formula see original document page 11</formula>(3R,4R,5S,6S)-4-疊氮基-6-(疊氮基甲基)四氫-2H-吡喃-2,3,5-三醇
、
、i z
4,4'-氧二(疊氮基苯)
(vn)
、+
、
4,4'-磺酰基二(疊氮基苯)
0H
\、
HO、
、
(IX)
.[2-(4-疊氮基水楊基酰氨基)乙基]二硫化物
、、
、
、
U7-二疊氮基-3,6，9,12，15-五氧雜十七烷
、+ 、+
、
,i、
(XI)
(2E,6E)-2,6-二(4-疊氮基亞芐基)環(huán)己酮(XII)
四疊氮基-季戊四醇乙氧基化物
七-6-疊氮基-6-脫氧-P-環(huán)糊精及其組合等。使用銅催化劑可以使通式
III的炔烴與疊氮化物反應(yīng)產(chǎn)生具有如下結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的化合物
x.__
/
(XIII)
其中，x如前述的通式ni所限定，并且R可以為多疊氮組分的剩余部 分，即，多疊氮分子的片段，其中，通過烷基、脂環(huán)基、芳香基及其組合 等將所述疊氮基與余下的分子相連。
在其它實(shí)施方式中，支鏈炔基可以為如下的通式
(XIV)
其它支f連炔烴包括，例如，
13<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>
(XVII)
其中，R可以為脂肪族、脂環(huán)族、芳香族或者其組合，以及在上述的 任一通式中，n可以為大約0至112，在一些實(shí)施方式中n為大約1至大約 100，在其它實(shí)施方式中n大約3至大約56的數(shù)值。
支化的疊氮化物可以具有大約3至大約12個(gè)臂，在一些實(shí)施方式中， 其具有大約4至大約6個(gè)臂。示例性的4-臂疊氮化物可以具有如下通式
II
(xv川)
在銅催化劑的存在下，可以使結(jié)構(gòu)式V的炔烴與結(jié)構(gòu)式VI的疊氮化物
反應(yīng)以制備如下化合物
15銅催化劑、在一些實(shí)施方式中的Cu(I)催化劑的使用，使疊氮化物和炔 烴對(duì)于可能存在于體內(nèi)的大量的大多數(shù)官能團(tuán)和條件(conditkms)保持惰性 的同時(shí)通過使因子達(dá)到107而可以加速反應(yīng)過程。可以使用的合適的銅催化
劑包括硫酸銅、碘化亞銅、與抗壞血酸組合的硫酸銅(II)及其組合等，但
并不限于此。在一些實(shí)施方式中，銅催化劑可以包括硫酸銅，在一些實(shí)施
方式中，銅催化劑為CuS04 5H20。
需要催化劑的量取決于使用的初始材料及其官能度。在一些實(shí)施方式 中，催化劑合適的量可以為大約1 wt%至10wt%，在一些實(shí)施方式中為大 約2 wt%至大約5 wt%。
在一些實(shí)施方式中，緩沖鹽可以與上述催化劑組合。這種緩沖鹽包括 醋酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血 酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽及其組合等，但并不 限于此。在一些實(shí)施方式中，例如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、抗壞血酸亞 鐵(II )等的抗壞血酸鹽及其組合可以與催化劑一起使用。
從上述銅催化反應(yīng)制備的化合物，其為唑類(azole)，可以用作形成本 發(fā)明的生物粘合劑。
在一些實(shí)施方式中，第一組分、第二組分或者二者可以結(jié)合另外的官
能團(tuán)。這種另外的官能團(tuán)包括氨基、烷氧基、羧酸基、羧酸酯基、酮基、 醚基、酰胺基、砜基、氨磺?；捌浣M合等，但是并不限于此。在一些實(shí)
施方式中，使用也含有胺官能度(flmctkmality)的第一或第二組分是有益的，因?yàn)榘吠ㄟ^提供有利于制備Cu-乙炔化物的中間產(chǎn)物的堿性環(huán)境而使胺有利于銅催化過程。胺也促進(jìn)與金屬核強(qiáng)烈的螯合作用，例如，胺可以提供重要組分，即Cu(I)的三唑基胺配體，至少一個(gè)作用是在溶液相反應(yīng)中提高了催化效率。
在一些實(shí)施方式中，在形成本發(fā)明的生物粘合劑組合物的疊氮化物和
炔烴的比率為大約1:2至大約1:1，在--些實(shí)施方式中為大約1:1。
在一些實(shí)施方式中，第一組分、第二組分、催化劑或者其任意組合可以在稀溶液中?？梢杂脕硇纬上∪芤旱暮线m的溶劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的范圍內(nèi)的任意的生物可相容溶劑，其將不會(huì)干涉第一組分的疊氮基與第二組分的炔基的反應(yīng)?？梢允褂玫暮线m的溶劑包括，例如，極性溶劑，如水，乙醇，三甘醇，二甲亞砜(DMSO)，甘醇二甲醚類(例如二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚等)，聚乙二醇，甲氧基聚乙二醇，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，Y-丁酸內(nèi)酯，N-甲基吡咯垸酮(NMP)，酮類，如甲乙酮、環(huán)己酮的酮類，二乙二醇單乙醚乙酸酯，二乙二醇單丁基醚乙酸酯，二乙二醇單甲基醚，二乙二醇單乙基醚，二乙二醇單丁基醚，二乙二醇單異丁基醚，二異丁基酮，雙丙酮醇，乙基戊基酮，乳酸乙酯等。在其它實(shí)施方式中，可以使用例如四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、異丙醇、丁醇、丙酮等溶劑。在一些實(shí)施方式中，可以使用任意的前述溶劑的組合形成稀釋溶劑。
可以使溶劑與第一組分、第二組分、催化劑或者其組合混合?？梢允谷軇┡c第一組分混合以便使第一組分的濃度為稀溶液的大約5重量百分比
至大約50重量百分比，在一些實(shí)施方式中為稀溶液的大約8重量百分比至大約20重量百分比?？梢詫⑷軇┡c第二組分混合以便第二組分的濃度為稀溶液的大約5重量百分比至大約50重量百分比，在一些實(shí)施方式中為稀溶液的大約8重量百分比至大約20重量百分比?？梢詫⑷軇┡c催化劑混合以便催化劑的濃度為稀溶液的大約10重量百分比至大約80重量百分比，在一些實(shí)施方式中為稀溶液的大約30重量百分比至大約50重量百分比。
第一組分、第二組分、催化劑與這里所述的任意的溶劑的混合物可以形成乳液或者稀溶液。所得乳液或者溶液的粘度可以為大約1 cP至大約50cP，在其它實(shí)施方式中為大約2 cP至大約10 cP，在另外的實(shí)施方式中為大約3 cP至大約5 cP。
17使用的溶劑的量取決于多個(gè)因素，包括所采用的具體的第一組分、第二組分、催化劑或者其組合和該組合物的預(yù)期的最終用途。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的組合物的固化的速率可以通過控制第一組分、第二組分、催化劑或者任意的組合的濃度來調(diào)節(jié)。
一般而言，在第一或者第二組分或者催化劑中任一個(gè)具有較高的濃度下觀察到的固化速率比相同組分在較低濃度下觀察到的固化速率快。在本發(fā)明的組合物的兩種組分與催化劑接觸并涂敷到組織上之后，大約1秒至大約5分鐘可以固化，在一
些實(shí)施方式中，在接觸大約30秒至大約2.5分鐘后固化。
也可以向本發(fā)明的組合物中加入多種非必需的成分，其包括表面活性劑、抗微生物劑、著色劑、防腐劑、例如碘或硫酸鋇或氟的顯像劑、藥劑，但并不限于此。在一些實(shí)施方式中，該組合物可以非必需地包含一種或多種生物活性劑。在這里使用的術(shù)語"生物活性劑"以其最廣泛的含義被使用， 并且包含具有臨床用途的任意的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。因此，生物活性劑本身可以具有或者不具有藥理學(xué)活性，例如染料?；蛘?，生物活性劑可以為能提供治療或者預(yù)防效果的任意的試劑，影響或者參與了組織生長、細(xì)胞生長和/或細(xì)胞分化的化合物，能夠引起例如免疫反應(yīng)的生物反應(yīng)或者能夠在一個(gè)或者多個(gè)生物過程起作用的化合物。
可以使用的根據(jù)本發(fā)明的生物活性劑的種類的例子包括抗菌類、鎮(zhèn)痛
藥類、退熱藥類、麻醉劑類、抗癲癇藥類、抗組胺劑類(antihistamines)、消炎藥類、心血管藥物類、診斷用藥類、擬交感神經(jīng)藥類、擬膽堿藥物類、抗毒蕈堿類(anti腿scarinics)、鎮(zhèn)痙劑類、激素類、生長因子類、肌松劑類、腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑類、抗瘤劑類、免疫劑類、免疫抑制劑、胃腸藥類、利尿劑、類固醇、脂質(zhì)類、脂多糖類、多糖類和酶類。同樣預(yù)期可以使用生物活性劑的組合。
可以作為生物活性劑包含在本組合物中的合適的抗菌劑包括三氯生，也稱作2,4，4'-三氯-2'-羥基二苯醚，雙氯苯雙胍己烷及其鹽，其包括醋酸洗必太、葡萄糖酸洗必太、鹽酸洗必太和硫酸洗必太，銀及其鹽，其包括醋酸銀、苯甲酸銀、碳酸銀、檸檬酸銀、碘酸銀、碘化銀、乳酸銀、月桂酸銀、硝酸銀、氧化銀、棕櫚酸銀、蛋白銀和磺胺嘧啶銀，多粘菌素，四環(huán)素，氨基糖甙類，例如托普霉素和慶大霉素，利福平，桿菌肽，新霉素，氯霉素，咪康唑，喹諾酮類，例如奧索利酸、氟哌酸、萘啶酸、萘啶酸、依諾沙星和環(huán)丙沙星，青霉素類，例如苯唑西林和哌拉西林鈉，壬苯醇醚9(nonoxyno19)，夫西地酸，先鋒霉素類及其組合。此外，例如牛或獼猴(rh-)的乳鐵蛋白和乳鐵蛋白B的抗微生物蛋白質(zhì)和肽作為生物活性劑可以包含在本發(fā)明的組合物中。
可以包含在在該組合物中作為生物活性劑的其它生物活性劑包括:局部麻醉藥；非類固醇類的抗生育劑；擬副交感神經(jīng)藥；精神治療藥物；安定藥；解充血藥；鎮(zhèn)靜催眠藥；類固醇；磺胺類藥物；擬交感神經(jīng)藥；疫苗；維生素；抗瘧藥；抗偏頭痛藥；例如左旋多巴的抗震顫麻痹藥；鎮(zhèn)痙劑；抗膽堿能藥物(奧昔布寧)；鎮(zhèn)咳藥；支氣管擴(kuò)張劑；例如冠脈擴(kuò)張藥和硝化甘油的心血管藥；生物堿類；鎮(zhèn)痛藥；例如可待因、雙氫可待因酮、派替啶、嗎啡等的麻醉藥；例如水楊酸鹽、阿斯匹林、撲熱息痛、d-丙氧芬(d-propoxyphene)等的非麻醉藥；例如環(huán)丙甲羥二羥碼啡酮和納洛酮的阿片受體拮抗劑；抗癌劑；抗驚厥劑；抗催吐藥；抗組胺類；例如激素、氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、非激素齊U(non-hormonal agent)、別嘌醇、吲哚美辛、保泰松等的抗炎劑；前列腺素和細(xì)胞毒類藥物；雌激素；抗菌藥物；抗生素；抗真菌藥；抗病毒劑(anti-virals);抗凝血?jiǎng)?；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗組胺類；和免疫劑。
可以包括在該組合物中的合適的生物活性劑的其它例子包括細(xì)胞、肽、多肽和蛋白質(zhì)，其類似物，突變蛋白質(zhì)及其活性片段，例如免疫球蛋白類，抗體，細(xì)胞活素類(例如淋巴因子、單核因子、化學(xué)增活素)，凝血因子類，造血因子類，白細(xì)胞介素(IL-2、 IL-3、 IL-4、 IL-6)，干擾素類(P -IFN、 a畫IFN和Y-IFN)，紅細(xì)胞生成素，核酸酶，腫瘤壞死因子，集落刺激因子(例如GCSF、 GM-CSF、 MCSF)，胰島素，抗(腫)瘤劑和腫瘤抑制基因，血蛋白，促性腺激素類(例如FSH、 LH、 CG等)，激素類和類激素類(例如生長激素)，疫苗(例如腫瘤、細(xì)菌和病毒抗原)；生長激素抑制素；抗原類；凝血因子；生長因子(例如神經(jīng)生長因子、胰島素樣生長因子)；蛋白質(zhì)抑制劑、蛋白質(zhì)拮抗藥(protein antagonist)和蛋白質(zhì)促效齊lj(protein agonist);例如反義分子，DNA和RNA的核酸；寡核苷酸；和核酶。
天然產(chǎn)生的高分子，包括例如膠原的蛋白質(zhì)和例如葡萄糖胺聚糖天然產(chǎn)生的多糖的衍生物作為生物活性劑可以非必需地包含在本發(fā)明的組合物中。
在該組合物中可以使用的單個(gè)的生物活性劑，在替換的實(shí)施方式中，在該組合物中可以使用生物活性劑的任意組合。所述第一組分上的疊氮基與所述第二組分上的炔基使本發(fā)明的組合物交聯(lián)以形成凝膠基體，在將其給藥到組織上之后，該基體起到優(yōu)異的組織
粘合劑或者密封劑的作用。 一般而言，在大約20。C至大約4(TC的溫度下可以進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，在---些實(shí)施方式中為大約25°0至大約37°(:。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明
的組合物的交聯(lián)反應(yīng)的確切條件取決于多個(gè)因素，其包括組分的官能度、
封端的程度、官能作用的程度、所選擇的催化劑及其用量、具體的溶劑(如果有)等。
本發(fā)明中的組合物打算用來傳輸藥物或者蛋白質(zhì)，可以調(diào)節(jié)第一和第
二組分的量以促進(jìn)在生物粘合劑組合物的藥物或聚合物的初期保留(initialretention)及其后續(xù)的釋放。進(jìn)行調(diào)節(jié)的方法和手段對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)是顯而易見的。
通過使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法使組分結(jié)合，可以使用第一組分(非必需地在溶液中)、第二組分(非必需地也在溶液中)和催化劑(非必需地也在溶液中)形成本發(fā)明的粘合劑和/或密封劑，在此有時(shí)稱作生物粘合劑組合物，所述使組分結(jié)合的方法包括混合(mixing)、摻和(blending)、滴加(dripping)、刷涂(brushing)等，或者其它在組織表面上直接處理組合物的方法，或者將該組合物噴霧在表面上。在開放式外科手術(shù)中，通過手、鑷子等進(jìn)行涂敷。在內(nèi)鏡手術(shù)中，通過本領(lǐng)域已知的任意的裝置經(jīng)由套管針的套管傳輸所述組合物并涂敷在接受部位。
例如，在一些實(shí)施方式中，使用例如壓舌板的簡單裝置使用混合的方法使稀溶液中的含有疊氮基的第一組分與含有炔基的第二組分在催化劑的存在下結(jié)合。在其它的實(shí)施方式中，通過簡單地將兩種組分置入第一注射器中，并將第一注射器的內(nèi)含物排出至第二注射器中，接著將第二注射器的內(nèi)含物排出至第一注射器中，并在兩個(gè)注射器之間重復(fù)該步驟直到組分混合，這樣可以使第一組分與第二組分在稀溶液中結(jié)合。在這種實(shí)施方式中，催化劑可以包含在第--注射器、第二注射器或者二者中。
因此，在一些實(shí)施方式中，在給藥之前，在稀溶液中的第一組分和第二組分可以與催化劑結(jié)合，在一些實(shí)施方式中所述催化劑為銅催化劑。這有利于本發(fā)明的組合物用作空腔的填充物或者密封劑用于填充動(dòng)物體內(nèi)的缺陷，從而更精確地控制條件和交聯(lián)的程度。例如，較理想地為在用來填充動(dòng)物組織的空腔之前部分交聯(lián)該組合物。在這種情況下，可以將本發(fā)明的生物粘合劑組合物應(yīng)用于空腔或缺陷并使其固化，因此填充了空腔或缺陷。
在其它的實(shí)施方式中，非必需地在稀溶液中，在給藥時(shí)，第一組分可以與第二組分和催化劑結(jié)合。 一個(gè)實(shí)施例包括使第一組分和第二組分分開，并向相同的位置以連續(xù)的方式噴霧單獨(dú)的成分和催化劑，因此，使兩種成分和催化劑混合并原位形成鍵。在該實(shí)施例中，催化劑可以與兩種組分分開、可以與第一組分分開、可以與第二組分分開或者與兩種組分分開，并在催化劑與兩種組分應(yīng)用之后催化第一組分和第二組分的反應(yīng)。
另外的實(shí)施例包括使第一組分與第二組分分開，并通過例如噴霧器或者噴嘴的相同的裝置同時(shí)噴霧兩種成分和催化劑，因此在將它們噴霧至組織上時(shí)使成分混合，同時(shí)它們將原位形成鍵。
在給藥時(shí)使兩種組分與催化劑結(jié)合的方法在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的
范圍內(nèi)，以及其包括，例如，從常規(guī)的粘合劑分配器(dispenser)中調(diào)配兩種組分和催化劑，其在置入分配器之前通常提供與催化劑混合的第一和第二組分。例如，在美國專利第4,978,336號(hào)、第4,361,055號(hào)、第4,979,942號(hào)、第4,359,049號(hào)、第4,874,368號(hào)、第5,368,563號(hào)和第6,527,749號(hào)公開的這些分配器，上述各自公開的內(nèi)容在此全部引入作為參考。
本發(fā)明的組合物可以用于一系列不同人類或者動(dòng)物的醫(yī)療應(yīng)用，其包
括傷口的愈合(包括外科切口和其它傷口)，但并不限于此。粘合劑或者作為代替物或者作為補(bǔ)充物與縫合線、肘釘(staple)、夾子(clamps)、扎帶、繃帶等一起用于粘結(jié)組織。使用該組合物可以避免或者大量減少目前行醫(yī)中通常所需要的縫合線的量，并避免了移去肘釘和某種類型的縫合線的后續(xù)的需求。這里所描述的組合物可以因此適合于脆弱的組織，在這些組織中，縫合、夾子或其它常規(guī)的組織愈合機(jī)制可以引起進(jìn)一步的組織損傷。例如，本發(fā)明的組合物可以用于同時(shí)密封或粘結(jié)脆弱組織，例如肺組織，代替可能引起機(jī)械應(yīng)力的常規(guī)的器械。該組合物也可以用于在組織中密封空氣和/或液漏，和預(yù)防手術(shù)后的粘合以及填充組織中的空腔和/或缺陷。
為了使兩組織的邊緣完成結(jié)合，該兩邊緣可以相互緊靠，以及可以將本發(fā)明的組合物應(yīng)用到兩相互緊靠的邊緣上。在一些實(shí)施方式中，第一組分、第二組分和催化劑可以首先結(jié)合以形成可以應(yīng)用到組織上的生物粘合劑組合物。然后，第二組織表面可以與具有生物粘合劑組合物的組織接觸以便其粘結(jié)至上面。在其它實(shí)施方式中，第一組分、第二組分和催化劑可以分別應(yīng)用到組織的表面，然后第二組織表面可以與第一組織表面接觸，然后生物粘合劑組合物可以使兩組織表面粘結(jié)。在其它的實(shí)施方式中，第一組分、第二組分和催化劑可以分別應(yīng)用于至少兩個(gè)組織的表面上，然后，該組織表面可以相互接觸以便本發(fā)明的生物粘合劑組合物在體內(nèi)形成以使
組織表面粘結(jié)。
本發(fā)明的生物粘合劑組合物交聯(lián)得很快，通常需要少于一分鐘。本發(fā)明的組合因而可以應(yīng)用于傷口上并使其固化，因此使傷口閉合。
這里所述的組合物也可以用作密封劑。當(dāng)用作密封劑時(shí)，本發(fā)明的組合物可以用于外科手術(shù)中以在手術(shù)操作過程中或之后防止或抑制流血或液
漏(fluid leakage)。也可以應(yīng)用它防止肺部手術(shù)的漏氣?？梢詫⑦@里所述的組合物以足夠密封組織的任意的缺陷和密封任意液體或氣體流動(dòng)的至少的量直接施用至所需的區(qū)域。該組合物也可以用于防止或控制血液或其它液體在縫合處或肘釘線處的滲漏。
該組合物也可以在整形外科中用于粘結(jié)皮膚植片和安置組織皮瓣(tissue flaps)?；蛘撸摻M合物可以用于牙周癥手術(shù)中使組織皮瓣閉合。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明說明了用于使用本發(fā)明的組合物將醫(yī)療裝置粘結(jié)至組織上的方法。合適的醫(yī)療裝置包括植入物。其它醫(yī)療裝置包括起搏器、支架、分流器等，但是并不限于此。通常而言，對(duì)于將裝置粘結(jié)至動(dòng)物組織的表面上，可以將本發(fā)明的組合物應(yīng)用到裝置上，組織的表面上或者二者上。然后，使裝置和組織的表面通過位于二者間的本發(fā)明的組合物開始接觸。在其它實(shí)施方式中，可以將第一組分應(yīng)用到裝置上或組織的表面上，并將第二組分應(yīng)用到另一個(gè)上。使裝置與組織的表面開始相互接觸，以便第一組分和第二組分相互接觸。催化劑的應(yīng)用將導(dǎo)致形成本發(fā)明的組合物。 一旦該組合物交聯(lián)和固化，該裝置和組織表面相互有效地粘結(jié)在一起。
本發(fā)明的組合物也可以用于防止手術(shù)后的粘連(adhesions)。在該應(yīng)用中，可以應(yīng)用并固化本發(fā)明的組合物以在體內(nèi)的組織表面形成一層，從而防止在康復(fù)過程中手術(shù)部位的粘連。
所得的生物粘合劑組合物具有一系列的優(yōu)點(diǎn)。該生物粘合劑組合物安全、對(duì)組織具有提高的粘結(jié)性、是生物可降解的、具有提高的止血性能、成本低和容易制備和使用。通過改變選擇使用形成生物粘合劑組合物的化合物，可以控制該生物粘合劑組合物的強(qiáng)度和彈性以及膠凝時(shí)間。用本發(fā)明的生物粘合劑組合物形成的粘合劑和/或密封劑具有優(yōu)異的強(qiáng)度和類似的物理性能。這里所述的組合物快速形成適應(yīng)的凝膠基體
(compliant gel matrix),其確保組織邊緣或者在所需的位置植入醫(yī)療裝置的固定位置并減少了全部所需的手術(shù)/應(yīng)用時(shí)間。該組合物形成強(qiáng)烈的粘結(jié)結(jié)合性。其顯示出優(yōu)異的機(jī)械性能和強(qiáng)度，同時(shí)保持粘結(jié)至活組織上的必要的柔軟性。該強(qiáng)度和柔軟性在不移動(dòng)手術(shù)組織的邊緣的情況下允許組織一定程度的移動(dòng)。
下面提出的實(shí)施例用來說明本發(fā)明的實(shí)施方式。這些實(shí)施例僅用來用于說明而不是用于限制本發(fā)明的范圍。而且，除非特別聲明，份數(shù)和百分比為重量份數(shù)和重量百分比。
制備用于合成疊氮化物的甲苯磺酸酯。將大約10 mL的四氫呋喃(THF)加入到大約3.6克的季戊四醇乙氧基化物(大約5毫摩爾)和1.45克氫氧化鈉(大約36毫摩爾)的10 mL的水溶液中。季戊四醇乙氧基化物(這里有時(shí)稱作季戊四醇-EO)，其具有如下結(jié)構(gòu)
HO (XX)
其中，n為大約3至大約60，在一些實(shí)施方式中為大約4至大約8。然后，在室溫下(大約21 ± 5。C)和氮?dú)夥諊略诖蠹s24小時(shí)內(nèi)將大約4.31克的固體對(duì)甲苯磺酰氯(p-Tos-Cl)(大約23毫摩爾)加入到上述的溶液中。然后用30mL的水稀釋反應(yīng)混合物，并用40mL的乙酸乙酯萃取4次。用硫酸鎂、過濾、蒸發(fā)和在高真空下干燥進(jìn)行有機(jī)相的干燥。將所得的產(chǎn)物在重氫氯仿中由質(zhì)子NMR分析。用三氯乙?；惽杷狨ヌ幚淼腘MR樣品顯示出最終產(chǎn)物具有大約16%的游離羥基。
因而制備了多磺酸酯(polysulfonate)，其在這里稱作季戊四醇甲苯磺酸酯(季戊四醇-Tos)，如下所示<formula>formula see original document page 24</formula>
(XXi)
其中，n為大約3至大約60的數(shù)值，在一些實(shí)施方式中為大約4至大約8。
:聚乙炔制備用于點(diǎn)擊反應(yīng)的4臂疊氮化物。使大約2.76克的在上面的實(shí)施例1中制備的季戊四醇-Tos多磺酸酯(大約2毫摩爾)與大約0.57克的疊氮化鈉(NaN3)(大約9毫摩爾)在大約10 mL的二甲基甲酰胺中反應(yīng)。在氮?dú)夥諊性诖蠹s6(TC下攪拌該反應(yīng)混合物。該反應(yīng)混合物被分成大約15mL的水和40 mL的醚。分開兩相并用大約25 mL的醚萃取水相。用硫酸鎂、過濾和蒸發(fā)來干燥化合的有機(jī)相。用NMR分析殘余物。NMR光譜證實(shí)甲苯磺酸酯基的取代。
因而制備了 4臂的疊氮化物如下
<formula>formula see original document page 24</formula>其中，n為大約3只大約60的數(shù)值，在一些實(shí)施方式中為大約4至大 約8。
實(shí)施例3
制備在點(diǎn)擊反應(yīng)的中使用的炔衍生物。在室溫下(大約21 ± 5。C)將大 約15.75克的季戊四醇丙氧基化物(大約25毫摩爾)慢慢地加入到大約21.81 克(大約125毫摩爾)的2，4-甲苯二異氰酸酯(TDI)中。然后，加熱該混合物至 大約65。C大約18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用石油醚洗滌7次。對(duì)于每次洗滌， 加入大約45mL的石油醚并在大約65"C下攪拌該反應(yīng)混合物大約10分鐘至 大約15分鐘的時(shí)間。傾斜該混合物并用移液管移出浮于上層的石油醚。重 復(fù)該步驟六次；在真空下干燥所得的材料以提供季戊四醇丙氧基化物-TDI 加合物。該材料具有大約13.49%的游離異氰酸酯的含量，其是通過滴定法 測定的。該季戊四醇丙氧基化物-TDI加合物的通式如圖1所示，其中n為 大約1至大約15。
使大約3.46克的季戊四醇丙氧基化物-TDI加合物(大約13.49%的游離 NCO)與大約3.83克的4-戊炔-l-醇(大約45毫摩爾)在6 mL的THF中結(jié)合。 在氮?dú)夥諊律郎卦摶旌衔镏?5i:并保持大約20小時(shí)。
因而制備如圖2所描述的炔的衍生物，其中，n為大約l至大約15。
實(shí)施例4
使實(shí)施例2的4臂疊氮化物與實(shí)施例3的炔衍生物化合以制備本發(fā)明 如下的組合物。將大約100毫克的實(shí)施例3的炔衍生物(大約68微摩爾)與 大約1.7毫克的五水合硫酸銅(CuS04 5H20)(大約68微摩爾)溶解在THF 和水的混合物(各為0.25 mL)中，并與包含大約68.6毫克的實(shí)施例2的4臂 疊氮化物(大約68微摩爾)的溶液和溶解在THF和水(各為0.25 mL)中的大約 5.4毫克的抗壞血酸鈉混合。將所得的混合物在漩渦漏斗(Vortex)上震蕩以制 備本發(fā)明的組合物。
應(yīng)該理解到可以對(duì)在此公開的實(shí)施方式進(jìn)行多種改進(jìn)。因此，上述的 描述不能認(rèn)為是限制，而僅僅是典型的實(shí)施方式的示例。在所附的權(quán)利要 求的范圍和實(shí)質(zhì)內(nèi)本領(lǐng)域的技術(shù)人員將可構(gòu)思多種改進(jìn)。
2權(quán)利要求
1、一種粘結(jié)組織的方法，該方法包括使含有至少兩個(gè)炔基的第一組分與含有至少兩個(gè)疊氮基的第二組分接觸；催化第一組分與第二組分的聚合反應(yīng)以形成生物粘合劑組合物；和使該生物粘合劑組合物與至少一個(gè)組織的表面接觸以使生物粘合劑組合物粘結(jié)到至少一個(gè)組織的表面上。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一組分和非必需的 第二組分包含一個(gè)核，該核包含含有至少約2個(gè)官能團(tuán)的多羥基化合 物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述多羥基化合物選自聚 醚、聚酯、聚醚-酯、聚鏈烷醇及其組合中。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述多羥基化合物包括聚 醚，其選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚亞丁基二醇、聚丁二醇、聚亞己 基二醇、環(huán)糊精-聚乙二醇、聚縮醛樹脂及其組合中。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述多羥基化合物包括聚 酯，其選自三亞甲基碳酸酯、s-己內(nèi)酯、對(duì)二氧雜環(huán)己酮、乙交酯、丙 交酯、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮、聚己二酸亞丁酯、聚己二酸亞乙酯、聚對(duì) 苯二甲酸乙二酯及其組合中。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述多羥基化合物包含聚 (醚-酯)嵌段。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述第一組分、第二組分 或者二者各自具有至少2個(gè)臂。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一組分和非必需的 第二組分包含一個(gè)核，該核包含聚輪烷。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一組分的通式選自<formula>formula see original document page 3</formula> 其中，X選自O(shè)、 NH、 S、 S02及其組合中，并且n為大約1至大 約15的數(shù)值。
10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第二組分選自 N-((2S,3R,4S,5S，6S)-4,5-二疊氮基-6-(疊氮基甲基)-2-(苯甲氧基)-四氫 -2H-吡喃-3-基)乙酰胺、4，4'-二疊氮基-2,2'-芪二磺酸二鈉鹽水合物、 (3R，4R，5S,6S)-4-疊氮基-6-(疊氮基甲基)四氫-2H-吡喃-2,3，5-三醇、4，4'-氧二(疊氮基苯)、4，4'-磺?；?疊氮基苯)、二[2-(4-疊氮基水楊基酰氨 基)乙基]二硫化物、1，17-二疊氮基-3,6,9,12，15-五氧雜十七烷、 (2E，6E)-2,6-二(4-疊氮基亞芐基)環(huán)己酮、四疊氮基-季戊四醇乙氧基化 物、七-6-疊氮基-6-脫氧-P-環(huán)糊精及其組合中。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一組分與第二組 分的聚合反應(yīng)通過銅催化劑催化，該銅催化劑選自硫酸銅、碘化亞銅 及其組合中。
12、 根據(jù)權(quán)利要去11所述的方法，其中，使所述銅催化劑與緩沖 鹽接觸，該緩沖鹽選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥 珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫 鹽、碳酸鹽及其組合中。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一組分和非必需 的第二組分含有另外的官能團(tuán)，該官能團(tuán)選自氨基、烷氧基、羧酸基、 羧酸酯基、酮基、醚基、酰胺基、砜基、氨磺酰基及其組合中。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第二組分的疊氮基 與第一組分的炔基的比為大約1:2。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述第一組分，非必需 的第二組分以及非必需的催化劑在溶液中。
16、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在施用至組織之前形成 所述生物粘合劑組合物。
17、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述生物粘合劑組合物 在體內(nèi)形成。
18、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述生物粘合劑組合物 為如下通式所示其中，X選自O(shè)、 NH、 S、 S02及其組合中，以及R包含含有至少 兩個(gè)疊氮基的第二組分的剩余部分。
19、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述生物粘合劑組合物 進(jìn)一步包含至少一種生物活性劑。
20、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括使所述生物粘合 劑組合物與第二組織表面接觸。
21、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括使所述生物粘合 劑組合物與植入物接觸。
全文摘要
本發(fā)明提供了在醫(yī)療和外科應(yīng)用上可以用作粘合劑或密封劑的組合物。在一些實(shí)施方式中，該組合物可以通過含有至少一個(gè)疊氮基的第一組分與含有至少一個(gè)炔基的第二組分的環(huán)加成反應(yīng)形成。
文檔編號(hào)A61L24/04GK101549169SQ200910130350
公開日2009年10月7日 申請(qǐng)日期2009年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月1日
發(fā)明者姆比亞·卡皮阿姆巴, 納迪婭·貝爾切娃 申請(qǐng)人:Tyco醫(yī)療健康集團(tuán)