專利名稱：：一種新型的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)及其制備。
背景技術(shù)：
：姜黃素(curcumin)是從姜科姜黃屬(CurcumaL.)植物姜黃、莪術(shù)、郁金等的根莖中提取得到的一種天然有效成分。具有抗炎、抗癌、抗氧化、腎臟保護(hù)、抑制肝、肺纖維化等多種藥理作用，其毒副作用小，使用安全，臨床應(yīng)用前景好。但姜黃素幾乎不溶于水，且胃腸道吸收少，口服生物利用度低，故給藥劑量大。為提高難溶性藥物的生物利用度，常用的技術(shù)有超微粉碎技術(shù)，固體分散技術(shù)和納米技術(shù)如脂質(zhì)體、納米粒、微乳和自乳化給藥系統(tǒng)等。為提高姜黃素的口服生物利用度，國內(nèi)外已有姜黃素固體分散體[文獻(xiàn)1:許東暉.妄貴,腐,分?jǐn)溨噄^/備方茲與應(yīng)^.CN100340238C,2007]、脂質(zhì)體[文獻(xiàn)2:樓紅祥，劉安昌，范培紅.姜貴,素錄嚴(yán)復(fù)^懲淡劍備方法CN1283237C,2006]、乳劑[文獻(xiàn)3:王振華，張雪梅，馬福祿，茍海濤，何杰.^^^素教,y!^^y備^^^//71遂CN1736369A,2006],自乳化給藥系統(tǒng)[文獻(xiàn)4:翟光喜，樓紅祥，崔晶.荽黃素^^眾為^/!;^劍備辦法CN100352430C:2007]和納米粒[文獻(xiàn)5:ShaikhJ.,A.D.D.,BeniwalV.,SinghD.，RaviKumarM.N.V..^/Vawop"Wc/eewc"/ww/加'cw/wpravesora/o/n'weaya^orWowew/rawcerEurJPharmSci,2009,37:223-30]等的研究報道。這些新技術(shù)的應(yīng)用，均在一定程度上較混懸液提高了生物利用度。大鼠灌胃給予姜黃素固體分散體(PVPK30)和姜黃素混懸液(100，200，400mg/kg)，采用HPLC-UV-VIS法測定血漿中姜黃素，結(jié)果混懸液組在0-4h內(nèi)均未測得姜黃素，固體分散體組(100，200，400mg/kg)的峰濃度依次為74.588±2.287ng/ml，110.174±7.474ng/ml和193.665±10.400ng/ml[文獻(xiàn)l]。而脂質(zhì)體專利大鼠灌胃給予姜黃素混懸液和姜黃素脂質(zhì)復(fù)合物500mg/kg后，采用HPLC-MS測得混懸液的姜黃素峰濃度為2.22士1.33ng/ml，四氫姜黃素為12.22士13.16ng/ml;脂質(zhì)復(fù)合物的姜黃素峰濃度為6.96±1.62ng/ml,四氫姜黃素為18.97士8.65ng/ml[文獻(xiàn)2]。Shaikh等大鼠灌胃姜黃素PLGA納米粒和混懸液，HPLC-UV-VIS法測定，結(jié)果姜黃素PLGA納米粒(100mg/kg)的峰濃度為260.5±26.4ng/ml，姜黃素混懸液(250mg/kg)的峰濃度為90.3士15.5ng/mi'[文獻(xiàn)5]。但已發(fā)表的專利姜黃素自微乳化給藥系統(tǒng)只報道了小腸在體腸吸收情況，小腸的吸收量為57.6%±2.3%，原料姜黃素的為32.4%±1.8%，即自乳化給藥系統(tǒng)的小腸吸收約為原料的1.8倍[文獻(xiàn)4]。自乳化給藥系統(tǒng)(self-emulsifyingdrugdeliverysystem)是——禾中由油相，乳化劑和助乳化劑組成的固體或液體制劑，其基本特征是在適宜溫度和攪拌下，可自發(fā)形成粒徑在5um左右的乳劑，或進(jìn)一步形成微乳。自乳化給藥系統(tǒng)可提高脂溶性或水難溶性藥物的溶解度，供口服之用。目前已上市的藥物有環(huán)孢素A(Sandimmune,SandimmuneNeoral)、利托那韋(Norvir)等。自乳化給藥系統(tǒng)對藥物的溶解度和生物利用度的提高主要受體系中油相、乳化劑和助乳化劑的種類和組成比例的影響。同一藥物，不同的自乳化系統(tǒng)將可能得5到不同的結(jié)果。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是由維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇1000經(jīng)酯化形成的維生素E的水溶性衍生物，包括d-a-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(d-TPGS)和dl-a-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(dl-TPGS)，HLB值為13，具有表面活性劑性質(zhì)；同時可抑制P-gp的功能而促進(jìn)藥物吸收的作用；并具有抗氧化作用。SolutolHS15是聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，又名聚乙二醇硬脂酸酯15，HLB值14-16，具有良好的乳化性能。本發(fā)明基于TPGS和SolutolHS15為混合乳化劑設(shè)計姜黃素的自乳化給藥系統(tǒng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新型的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，提高了姜黃素的吸收和口服生物利用度。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，包括姜黃素、油相、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)、聚乙二醇硬脂酸酯15(SolutolHS15)和助乳化劑，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素0.110份，油相475份，TPGS0.1卯份，聚乙二醇硬脂酸酯15590份，助乳化劑070%。助乳化劑的含量下限"0"表示可以無限趨近于零，但不為零。''下面對制成姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)的各組分進(jìn)行具體說明。本發(fā)明中，姜黃素的重量含量優(yōu)選為0.15份，更優(yōu)選13份。油相即為分散劑，本發(fā)明所述油相可選自下列之一油酸，亞油酸，山崳酸甘油酯，玉米油單、雙、三甘油酯，中鏈脂肪酸甘油酯，6花生油，橄欖油，蓖麻油，豆油，油酸乙酯。其重量含量優(yōu)選為535份，更優(yōu)選520份。本發(fā)明中，TPGS和聚乙二醇硬脂酸酯15作為混合乳化劑，其中TPGS的重量含量優(yōu)選為1~20份，更優(yōu)選115份；聚乙二醇硬脂酸酯15的重量含量優(yōu)選為3575份，更優(yōu)選40~65份。此外本發(fā)明還可加入聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油，聚山梨酯，月桂酸蔗糖酯，聚氧乙烯40脂肪酸酯，泊洛沙姆188等非離子表面活性劑作為乳化劑。本發(fā)明中在自乳化給藥系統(tǒng)中加入助乳化劑，可增加溶解性能，減少乳化劑的用量。本發(fā)明使用的助乳化劑可選自下列之一PEG400，PEG300，無水乙醇，丙二醇，異丙醇。當(dāng)加入助乳化劑時，其重量含量優(yōu)選為540份，更優(yōu)選1040份。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是由維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇1000經(jīng)酯化形成的維生素E的水溶性衍生物，包括d-a-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(d-TPGS)和dl-a-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(dl-TPGS)，本發(fā)明中d-TPGS和dl-TPGS均適用。除了上述的姜黃素、油相、d-a—維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑外，本發(fā)明還可以根據(jù)需要加入其它組分，主要包括穩(wěn)定劑如抗氧化劑維生素E及衍生物、維生素C及衍生物等，及其它可能的輔料。本發(fā)明的優(yōu)選方案為所述姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)包括姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素0.1~5份，油相535份，TPGS120份，聚乙二醇硬脂酸酯153575份，助乳化劑540份。進(jìn)一步優(yōu)選的方案為所述姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)由姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑制成，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素0.1~5份，油相535份，TPGS120份，聚乙二醇硬脂酸酯153575份，助乳化劑5~40份。更進(jìn)一步優(yōu)選的方案為所述姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)由姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑制成，各組分含量以重量分?jǐn)?shù)計表示如下姜黃素13份，油相520份，TPGS115份，聚乙二醇硬脂酸酯154065份，助乳化劑10-40份。本發(fā)明具體推薦如下技術(shù)方案所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)由姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑制成，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素13份，油相5~20份，TPGS1~15份，聚乙二醇硬脂酸酯1540~65份，助乳化劑1040份；所述的油相為油酸、山崳酸甘油酯或中鏈脂肪酸甘油酯；所述的助乳化劑為PEG400或無水乙醇。本發(fā)明所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)可通過如下方法制備先將除姜黃素以外的原料按照重量配比混合，加熱溶解使混合均勻，然后加入姜黃素在2555"C攪拌使其溶解，即得姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)。本發(fā)明所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，得到的藥液可制成不同的劑型，如口服液、膠囊劑、顆粒劑或其他可能的劑型。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明通過以TPGS和SolutolHS15為混合乳化劑，將姜黃素制成姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，大大提高了姜黃素的吸收和口服生物利用度。圖1為實(shí)施例4得到的姜黃素的血藥濃度與時間曲線圖，其中令為本發(fā)明的姜黃素自乳化系統(tǒng)，圓為姜黃素混懸液。具體實(shí)施方式下面以具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實(shí)施例l姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)I處方mg姜黃素2mg油酸10mgSolutolHS1545mgd-TPGS5mgPEG40030mg制備將油酸，SolutolHS15，d-TPGS和PEG400加熱溶解混合均勻，再加入姜黃素4(TC磁力攪拌使其溶解即得。37"C水中分散后測得平均粒徑58.4士41.9nm。實(shí)施例2姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)II處方mg姜黃素2mg山崳酸甘油酯15mgSolutolHS1560mg9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備將山崳酸甘油酯，SolutolHS15，d-TPGS和PEG400加熱溶解混合均勻，再加入姜黃素4(TC磁力攪拌使其溶解即得。37'C水中分散后測得平均粒徑70.5士32.8nm。實(shí)施例3姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)III'處方mg姜黃素2mg中鏈脂肪酸三甘油酯20mgSolutolHS1565mgd畫TPGS5mg無水乙醇10mg制備將中鏈脂肪酸三甘油酯，SolutolHS15，d畫TPGS和無水乙醇加熱溶解混合均勻，再加入姜黃素4(TC磁力攪拌使其溶解即得。37°C水中分散后測得平均粒徑78.5士43.9nm。實(shí)施例4:姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)與混懸液的藥動學(xué)比較昆明種小鼠36只，雄性，體重18-20g，，姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)(實(shí)施例l)和姜黃素混懸液各6組，每組3只。分別灌胃給予相同劑量的自乳化給藥系統(tǒng)和姜黃素混懸液(600mg/kg),于給藥后15min,30min,60min,90min，120min,180min,眼眶取血于肝素鈉處理的離心管中，3500rpm離心分離得血漿。取血漿100yL，加內(nèi)標(biāo)ArglUg/mL10yL禾口水IOOUL，漩渦混合均勻。加乙酸乙酯lmL，室溫振蕩lh，14000rpm離心10min，取上層乙酸乙酯，氮?dú)鈸]干除盡乙酸乙酯。殘渣加流動相100uL溶解作供試品。采用HPLC-MS/MS測定姜黃素和內(nèi)標(biāo)Arg，色譜條件如下流動相乙腈0.1%甲酸(50/50，v/v)，流速0.2ml/min，色譜柱betabasic8，50mmX2.1mmX5)im，進(jìn)樣20uL。結(jié)果兩制劑的血藥濃度時間曲線見圖1。從圖1可見，自乳化給藥系統(tǒng)血藥峰濃度約為混懸液的10倍，且血藥濃度維持時間延長。權(quán)利要求1、一種姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，包括姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素0.1～10份，油相4～75份，TPGS0.1～90份，聚乙二醇硬脂酸酯155～90份，助乳化劑0～70份；所述的TPGS即為維生素E琥珀酸聚乙二醇酯。2、如權(quán)利要求1所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)包括姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素0.15份，油相5~35份，TPGS1~20份，聚乙二醇硬脂酸酯153575份，助乳化劑5~40份。3、如權(quán)利要求2所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)由姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑制成，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素0.15份，油相535份，TPGS120份，聚乙二醇硬脂酸酯1535~75份，助乳化劑5~40份。4、如權(quán)利要求3所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)由姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑制成，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素13份，油相520份，TPGS1~15份，聚乙二醇硬脂酸酯154065份，助乳化劑1040份。5、如權(quán)利要求14之一所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于所述油相選自下列之一油酸，亞油酸，山崳酸甘油酯，玉米油單、雙、三甘油酯，中鏈脂肪酸甘油酯，花生油，橄欖油，蓖麻油，豆油，油酸乙酯。6、如權(quán)利要求14之一所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于所述助乳化劑選自下列之一PEG400，PEG300，無水乙醇，丙二醇，異丙醇。7、如權(quán)利要求1所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)由姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑制成，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素1~3份，油相520份，TPGS115份，聚乙二醇硬脂酸酯1540~65份，助乳化劑1040份；所述的油相為油酸、山崳酸甘油酯或中鏈脂肪酸甘油酯；所述的助乳化劑為PEG400或無水乙醇。8、一種如權(quán)利要求1所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于所述的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)包括姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素0.1~10份，油相4~75份，TPGS0.190份，聚乙二醇硬脂酸酯15590份，助乳化劑070份；具體制備如下先將除姜黃素以外的組分按照重量配比混合，加熱溶解使混合均勻，然后加入姜黃素在2555t:攪拌使其溶解，即得姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)。全文摘要本發(fā)明公開了一種新型的姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)及其制備，所述姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)包括姜黃素、油相、TPGS、聚乙二醇硬脂酸酯15和助乳化劑，各組分含量以重量份數(shù)計表示如下姜黃素0.1～10份，油相4～75份，TPGS0.1～90份，聚乙二醇硬脂酸酯155～90份，助乳化劑0～70份；所述的TPGS即為維生素E琥珀酸聚乙二醇酯。具體制備方法為先將除姜黃素以外的組分按照重量配比混合，加熱溶解使混合均勻，然后加入姜黃素在25～55℃攪拌使其溶解，即得姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)。本發(fā)明通過以TPGS和SolutolHS15為混合乳化劑，將姜黃素制成姜黃素自乳化給藥系統(tǒng)，大大提高了姜黃素的吸收和口服生物利用度。文檔編號A61K9/107GK101627969SQ20091010132公開日2010年1月20日申請日期2009年7月30日優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日發(fā)明者R·J·李,Z·F·劉,尹小東,熊素彬申請人:浙江工業(yè)大學(xué)