專利名稱：非索非那定鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非索非那定鹽酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
過(guò)敏性疾病是人類常見(jiàn)的疾病，如過(guò)敏性鼻炎、慢性突發(fā)性風(fēng)疹、枯草熱等。非索 非那定鹽酸鹽是新一代抗過(guò)敏藥物，與同類產(chǎn)品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心臟毒 性，1999年從美國(guó)市場(chǎng)撤銷)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定鹽酸鹽具有作 用快、療效高、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
非索非那定鹽酸鹽化學(xué)名4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]丁 基]-(x，， a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽；
化學(xué)結(jié)構(gòu)式
美國(guó)專利US4254129公開(kāi)了以a, a—二甲基苯乙酸為原料合成非索非那定鹽酸鹽 的方法，該方法中由a， a—二甲基苯乙酸乙酯與4一氯丁酰氯進(jìn)行傅一克?；磻?yīng)時(shí) 會(huì)生成2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3— (4-氯丁酰基)苯 基]一2—甲基丙酸乙酯兩種產(chǎn)物，其中2 — [3— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙 酯的含量高達(dá)15°/。以上。2—[3— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯也能與4一 哌啶二苯基甲醇反應(yīng)，所生成的產(chǎn)物經(jīng)歷還原、水解、成鹽三個(gè)歩驟后形成難以分離的 間位非索非那定雜質(zhì)，分離該雜質(zhì)導(dǎo)致非索非那定鹽酸鹽生產(chǎn)成本大大增加。
申請(qǐng)?zhí)枮?004CH00206的印度專利申請(qǐng)文件和公開(kāi)號(hào)為US2002007068 (Al)的美 國(guó)專利申請(qǐng)文件公開(kāi)了從2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3 — (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯混合物中分離出2 — [4一 (4一氯丁?；?苯 基]一2—甲基丙酸乙酯的方法，得到的2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙 酯與4一哌啶二苯基甲醇縮合后再經(jīng)歷還原、水解、成鹽三個(gè)步驟可制得非索非那定鹽 酸鹽。由于上述公開(kāi)文件中2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯的拆分效率低，產(chǎn)率分別只有40%和28%，所以以該方法生產(chǎn)的非索非那定鹽酸鹽產(chǎn)率按a， a —二甲基苯乙酸計(jì)分別僅有26%和18%。
公開(kāi)號(hào)為WO2005019175A1的專利申請(qǐng)文件公開(kāi)了以a， a—二甲基苯乙酸為原料 合成非索非那定鹽酸鹽的方法，雖然避免了間位非索非那定鹽酸鹽的生成，但整條路線 需經(jīng)歷酯化、還原、醇羥基的保護(hù)、酰基化、環(huán)丙烷化、氧化、縮合、水解等步驟，不 僅反應(yīng)步驟多，總產(chǎn)率僅有20%，而且路線中高錳酸鉀的使用會(huì)帶來(lái)較大的環(huán)境污染。 彭卡等[彭卡，楊玉雷，朱雪炎，楊俐蘋，東師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2002， (2)， 61]公開(kāi)的方法與公開(kāi)號(hào)為WO2005019175A1的專利申請(qǐng)文件公開(kāi)的方法類似， 在氧化步驟中采用五水合三氯化釕作催化劑，用高碘酸鈉氧化伯醇到羧酸，該方法雖然 避免了高錳酸鉀的使用，但五水合三氯化釕價(jià)格昂貴，增加了生產(chǎn)成本；另外，還原步 驟中氫化鋁鋰的使用不僅增加了生產(chǎn)成本，而且增加了操作的危險(xiǎn)性，使該方法不適于 工業(yè)化生產(chǎn)。
呂彬華等[呂彬華，楊雪艷，吳范宏，中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2004， 14 (2)， 96]公開(kāi) 了以a， a—二甲基苯乙酸為原料通過(guò)酰胺來(lái)制備非索非那定鹽酸鹽的方法，如下圖所
示
<formula>formula see original document page 6</formula>
該方法中?；磻?yīng)所得產(chǎn)物無(wú)法提純，產(chǎn)物中的雜質(zhì)能與4一哌啶二苯基甲醇反應(yīng)， 不僅降低了后一步縮合反應(yīng)產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率，而且增加了最終產(chǎn)物非索非那定鹽酸鹽 的生產(chǎn)成本。另外，水解步驟中酰胺的水解產(chǎn)率只有85%左右，未水解的酰胺難以從產(chǎn)物中分離，導(dǎo)致最終產(chǎn)物非索非那定鹽酸鹽純度不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種產(chǎn)率高，無(wú)間位異 構(gòu)體和酰胺雜質(zhì)，污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的非索非那定鹽酸鹽合成方法。
本發(fā)明所述非索非那定鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)及其合成方法如下圖所示:
其中，R為甲基、乙基或2-乙基己基。
上述合成路線中的(III)即^甲基^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰 胺采用現(xiàn)有技術(shù)制備，然后本發(fā)明再以N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺(III)為起始原料開(kāi)始制備。
為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案為 一種合成非索非那定鹽酸鹽的方法，
其特征在于步驟如下
(1) 將堿金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得堿金屬氫氧化物在該醇
溶劑中的摩爾濃度為2~3.4moI/L;
(2) 將N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶劑中， 攪拌均勻，使得^甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺在該醇溶劑 中的摩爾濃度為lmol/L;
(3) 然后將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中堿金屬氫 氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩爾比為6 10:l;
7(4) 然后在反應(yīng)溫度為20 5(TC下攪拌反應(yīng)10 30小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸干醇溶劑， 向殘留物中加入水，用二氯甲垸萃取，干燥，過(guò)濾，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧 基_2- (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5) 將步驟(4)所得的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環(huán)丙氧羰基苯基)一2 一甲基丙酰胺加入到堿金屬氫氧化物的無(wú)水醇溶劑中，堿金屬氫氧化物在該醇溶劑中的 摩爾濃度為2~3.4mol/L，堿金屬氫氧化物與N—甲基一N—甲氧基一2— (4一環(huán)丙氧羰 基苯基)一2—甲基丙酰胺的摩爾比為4 6:1，回流反應(yīng)20 40小時(shí)后反應(yīng)混合物用鹽 酸調(diào)至PH:3，減壓蒸餾除掉醇溶劑，向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過(guò) 濾，除掉二氯甲垸后得2- (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；
(6) 將步驟(5)所得的2- (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到無(wú)機(jī)酸中，無(wú) 機(jī)酸與2- (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比為2 4:1，在反應(yīng)溫度為60°C 10(TC下反應(yīng)24小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲垸萃取，干燥，過(guò)濾，除去二氯甲烷后所得 剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸；
(7) 向無(wú)水醇溶劑中鼓泡通入干燥的氯化氫氣體，然后加入步驟(6)所得的2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸，無(wú)水醇溶劑、2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基] 一2—甲基丙酸和無(wú)水氯化氫的重量比為12:1.5:1， 6(TC下反應(yīng)3小時(shí)后除去溶劑，剩 余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過(guò)濾，除去二氯甲垸得產(chǎn)物2 — [4一 (4一氯丁?；? 苯基]一2-甲基丙酸酯；
(8) 將歩驟(7)所得的2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸酯和4一哌 啶二苯基甲醇溶于甲苯，2—[4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸酯與4一哌啶二 苯基甲醇的摩爾比為1.1:1， 4一哌啶二苯基甲醇的摩爾濃度為0.30mol/L，然后向上述 甲苯溶液中加入碳酸氫鉀、碘化鉀和水，碳酸氫鉀、水和碘化鐘的重量比為75:50:1， 水與甲苯的體積比為1:15，加完后混合物回流反應(yīng)36小時(shí)，過(guò)濾，分液，除掉甲苯后 得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧代丁酰基)一a， (x—二甲 基苯乙酸酯；
(9) 將步驟(8)所得的4一(4一[4一 (羥基二苯基甲基)—l一哌啶基]一l一氧 代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于無(wú)水甲醇，使得4一{4一[4—(羥基二苯基甲基) 一l一哌啶基]一l一氧代丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.4mol/L， 60 r下分批加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與4一(4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一 l一氧代丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾比為1.3: 1，反應(yīng)8小時(shí)后加入水和氯 仿，分液，千燥，過(guò)濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4一(4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁?；狄籥， a—二甲基苯乙酸酯；
(10) 將步驟(9)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥 基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一 l一哌啶基]一l一羥基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.6mol/L，加入 氫氧化鈉和水，氫氧化鈉與4一{4—[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基 丁?；芬籥， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾比為20: 1，水與乙醇的體積比為1: 1，回流 反應(yīng)6小時(shí)后除去乙醇，剩余水相調(diào)節(jié)PH-6.5后用氯仿萃取，千燥，過(guò)濾，除掉氯仿 后得產(chǎn)物4一(4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁?；?一a， a — 二 甲基苯乙酸；
(11) 將步驟(10)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一 羥基丁?；芬籥， a—二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4一H — [4一 (羥基二苯基甲基)一 l一哌啶基]一l一羥基丁?；芬籥， a — 二甲基苯乙酸的摩爾濃度為lmol/L， 0'C下用 5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH二2.5，過(guò)濾，往濾液中加入0i:的水，水與甲醇的體積比為3: 1， 過(guò)濾，所得晶體在丙酮中回流l小時(shí)后再在0'C下攪拌1小時(shí)，濾出晶體，干燥后得產(chǎn) 物4-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基H-哌啶基]丁基]-a， a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
步驟(1)和(5)中的堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。 上述步驟(1)和(2)中的醇溶劑是甲醇、乙醇或由二者組成的混合物。 上述步驟(4)中的反應(yīng)溫度為3(TC。 上述步驟(4)中的反應(yīng)時(shí)間為18小時(shí)。
上述步驟(5)中的醇溶劑是叔丁醇、異丙醇或由二者組成的混合物。 上述步驟(5)中的反應(yīng)時(shí)間為30小時(shí)。 上述步驟(6)中的無(wú)機(jī)酸是濃度為36%的濃鹽酸。 上述步驟(6)中的反應(yīng)溫度為80'C。
上述步驟(7)中的無(wú)水醇溶劑為甲醇、乙醇或2—乙基己醇。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果本發(fā)明合成非索非那定鹽酸鹽的方法具有產(chǎn)率高，無(wú)間
位非索非那定鹽酸鹽和酰胺雜質(zhì)，污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實(shí)施例。 實(shí)施例1
本發(fā)明以N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺(III)為起始 原料開(kāi)始制備。>1-甲基^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺的合成方法采用現(xiàn)有技術(shù)制備(1)將98.4克(0.6mol) a， a—二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0°C 下滴加131毫升氯化亞砜，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15小時(shí)后再回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后減 壓蒸餾除掉100毫升甲苯和過(guò)量的氯化亞砜，加入184.6克(1.34mo1)碳酸鉀，58.5 克(0.6mol)N， O—二甲基羥胺鹽酸鹽和300毫升水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢 后向反應(yīng)混合物中滴加2N鹽酸200毫升，分液，有機(jī)相依次用2N鹽酸、飽和碳酸氫 鈉、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓蒸餾除去甲苯，剩余物蒸餾得N— 甲基一N—甲氧基一a, a—二甲基苯乙酰胺1U.8克(0.54mol)，產(chǎn)率90%;
(2)將64克(0.48mol)三氯化鋁溶于200毫升二氯乙烷，室溫下滴加34克(0.24moD 4一氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙垸形成的溶液，室溫反應(yīng)1小時(shí)后再滴加41.4克 (0.20md) N—甲基一N—甲氧基一a， ct一二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙垸形成 的溶液，滴加完畢后室溫反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水冷卻的 200毫升2N鹽酸中，分液，水層用二氯乙垸萃取，合并有機(jī)相，分別用飽和碳酸氫鈉 溶液洗和水洗，干燥，過(guò)濾，除掉溶劑得產(chǎn)物N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯 丁?；?苯基]一2—甲基丙酰胺66.3克(純度80%),產(chǎn)率85%;實(shí)施例2 3亦同。
然后本發(fā)明再以上述制備的N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基] 一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入16.00克(0.40mol)氫氧化 鈉和150毫升無(wú)水甲醇攪拌均勻，然后，邊攪拌邊將15.50克(0.05mol) N-甲基-N-甲 氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升無(wú)水甲醇形成的攪拌均勻的溶 液滴加到三口燒瓶中，滴加完畢后在30'C下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)完畢后減壓蒸除無(wú) 水甲醇，殘留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲垸，分液，水層分別用100毫升二 氯甲垸萃取兩次。合并含有二氯甲烷層的萃取液，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸 除二氯甲烷得產(chǎn)物^甲基^-甲氧基-2- (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克 (0.047 mol)，產(chǎn)率95%。
在250毫升三口燒瓶中加入20.50克(82 % ， 0.30 mol)氫氧化鉀，16.50克(0.06 mol) >^-甲基->^-甲氧基-2- (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升無(wú)水叔丁醇，攪拌 均勻后回流反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)完畢后用5mol/L鹽酸調(diào)節(jié)PH-3，減壓蒸除叔丁醇，殘 留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水層分別用50毫升二氯甲烷萃取兩 次。合并二氯甲垸層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除二氯甲垸得產(chǎn)物2— (4一環(huán)丙 氧羰基苯基)一2—甲基丙酸12.81克(0.055 mol)，熔程82 83。C，產(chǎn)率92%。
稱取上述的2— (4一環(huán)丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酸10克(0.043mol)加入到 30克濃鹽酸中，8CTC下反應(yīng)24小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲垸萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2 一甲基丙酸10.99克(0.041mol)，產(chǎn)率95%，熔程79 80。C。
向120克無(wú)水乙醇中通入10克(0.27mol)無(wú)水氯化氫氣體，完畢后加入2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 6(TC下反應(yīng)3小時(shí)后減壓蒸餾 除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，過(guò)濾，除去二氯甲烷得產(chǎn)物2—[4一 (4 一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯16.20克(0.055mol)，產(chǎn)率97%。
將2—[4一 (4一氯丁?；?苯基]—2—甲基丙酸乙酯7.0克(0.024mol), 4—哌啶 二苯基甲醇5.83克(0.022mol)溶于70毫升甲苯，加入碳酸氫鉀7.4克，碘化鉀0.1克， 水5.3克，混合物攪拌回流反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，濾掉固體，分出甲苯 層后除掉甲苯得油狀產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧代丁 ?；?一a, a—二甲基苯乙酸乙酯9.87克(0.019mol)，產(chǎn)率85%。
將4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧代丁?；芬籥， a—二甲 基苯乙酸乙酯10.56克(0.02mol)溶于60毫升無(wú)水甲醇，60。C下分批加入1克(0.026mo1) 硼氫化鈉，加完后繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)，完畢后反應(yīng)混合物中加入40毫升水和40毫升氯仿， 攪拌1小時(shí)，分出有機(jī)層，水層再用40毫升氯仿萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥， 過(guò)濾，減壓蒸餾除去氯仿得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一 羥基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)，產(chǎn)率90%。
將4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一1一羥基丁?；鶀—a， a—二甲 基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)溶于30毫升乙醇，加入12.00克(0.30mol)氫氧化 鈉和40毫升水，回流反應(yīng)6小時(shí)后減壓蒸餾除掉乙醇，剩余水相于室溫下調(diào)節(jié)PH = 6.5， 加入40毫升氯仿，攪拌l小時(shí)后分出氯仿層，水層分別用40毫升氯仿萃取兩次，合并 氯仿層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾除掉氯仿后得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯 基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁?；芬籥， a—二甲基苯乙酸8.58克(0.017moD， 產(chǎn)率95%。
將4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一1_羥基丁酰基}一01， a—二甲 基苯乙酸25克(0.05mol)溶于65毫升甲醇，反應(yīng)混合物于0'C下用5mol/L的鹽酸調(diào) 節(jié)PH-2.5，過(guò)濾，0'C下往濾液中加入65毫升冰水，析出晶體后再在同樣溫度下加入 100毫升冰水，濾出晶體，將濾出的晶體溶于140毫升丙酮，回流1小時(shí)，再在O'C下 攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，所得晶體干燥得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基] 一1—羥基丁?；鶀—a， a—二甲基苯乙酸鹽酸鹽23.23克(0.045mol)，熔程197 199。C， 產(chǎn)率90%，即為本發(fā)明的非索非那定鹽酸鹽。實(shí)施例2
以上述實(shí)施例1方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基] 一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入20.50克(82%， 0.30 mol) 氫氧化鉀和150毫升無(wú)水甲醇攪拌均勻，然后，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) N-甲 基扎甲氧基_2_[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升無(wú)水甲醇形成的攪拌 均勻的溶液滴加到三口瓶中，滴加完畢后，在20。C下攪拌反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)完畢后減 壓蒸除無(wú)水甲醇，殘留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水層分別用100 毫升二氯甲烷萃取兩次。合并含有二氯甲垸層的萃取液，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾， 減壓蒸除二氯甲烷得產(chǎn)物N-甲基-N-甲氧基-2- (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38 克(0.045 mol)，產(chǎn)率90%。
在250毫升三口燒瓶中加入14.40克(0.36 mol)氫氧化鈉，16.50克(0.06 mol) N一甲基-N-甲氧基l (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰和150毫升無(wú)水異丙醇，攪拌均 勻后回流反應(yīng)40小時(shí)。反應(yīng)完畢后用5mol/L鹽酸調(diào)節(jié)PH:3，減壓蒸除異丙醇，殘留 物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水層分別用50毫升二氯甲烷萃取兩次。 合并二氯甲烷層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除二氯甲烷得產(chǎn)物2— (4一環(huán)丙氧羰 基苯基)一2—甲基丙酸12.25克(0.053 mol)，熔程82 83。C，產(chǎn)率88%。
稱取上述的2— (4一環(huán)丙氧羰基苯基)—2—甲基丙酸10克(0.043mol)加入到 20克濃鹽酸中，10(TC下反應(yīng)20小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲垸萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥， 過(guò)濾，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2 一甲基丙酸10.41克(0.039mol)，產(chǎn)率90%，熔程79 80。C。
向120克無(wú)水甲醇中通入10克(0.27mol)無(wú)水氯化氫氣體，完畢后加入2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 6(TC下反應(yīng)3小時(shí)后減壓蒸餾 除去溶劑，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，過(guò)濾，除去二氯甲垸得產(chǎn)物2 — [4一 (4 一氯丁?；?苯基]-2—甲基丙酸甲酯15.53克(0.055mol)，產(chǎn)率98%。
其他步驟同實(shí)施例l，制備出最終目標(biāo)產(chǎn)物，即為本發(fā)明的非索非那定鹽酸鹽。 實(shí)施例3
以上述實(shí)施例1方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基] 一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入20.00克(0.50 mol)氫氧化 鈉和150毫升無(wú)水乙醇，攪拌均勻，然后，邊攪拌邊將15.50克(0.05 mol) N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升無(wú)水乙醇形成的攪拌均勻的
12溶液滴加到三口瓶中，滴加完畢后，在5(TC下攪拌反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)完畢后減壓蒸除 無(wú)水乙醇，殘留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲垸，分液，水層分別用100毫升 二氯甲烷萃取兩次。合并含有二氯甲烷層的萃取液，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除 二氯甲烷得產(chǎn)物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克(0.046 mol)，產(chǎn)率92%。
在250毫升三口燒瓶中加入20.50克(82%， (UOmol)氫氧化鉀，20.63克(0.075 mol) ^甲基-^甲氧基-2- (4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升無(wú)水異丙醇， 攪拌均勻后回流反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)完畢后用5mol/L鹽酸調(diào)節(jié)PH = 3，減壓蒸除異丙醇， 殘留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水層分別用50毫升二氯甲烷萃取 兩次。合并二氯甲烷層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除二氯甲垸得產(chǎn)物2— (4一環(huán) 丙氧羰基苯基)—2—甲基丙酸15.49克(0.067 mol)，熔程82 83。C，產(chǎn)率89%。
稱取上述的2— (4一環(huán)丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酸10克(0.043mol)加入到 40克濃鹽酸中，6(TC下反應(yīng)30小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥， 過(guò)濾，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2 一甲基丙酸10.64克(0.040mol)，產(chǎn)率92%，熔程79 80。C。
向120克無(wú)水2—乙基己醇中通入10克(0.27mol)無(wú)水氯化氫氣體，完畢后加入 2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 60。C下反應(yīng)3小時(shí)后 減壓蒸餾除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，過(guò)濾，除去二氯甲烷得產(chǎn)物2 一[4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸2—乙基己醇酯19.81克(0.052mol)，產(chǎn)率 92%。
其他步驟同實(shí)施例l，制備出最終目標(biāo)產(chǎn)物，即為本發(fā)明的非索非那定鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于制備步驟如下(1)將堿金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得堿金屬氫氧化物在該醇溶劑中的摩爾濃度為2～3.4mol/L；(2)將N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在該醇溶劑中的摩爾濃度為1mol/L；(3)然后將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中堿金屬氫氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩爾比為6～10∶1；(4)然后在反應(yīng)溫度為20～50℃下攪拌反應(yīng)10～30小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸干醇溶劑，向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過(guò)濾，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；(5)將步驟(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到堿金屬氫氧化物的無(wú)水醇溶劑中，堿金屬氫氧化物在該醇溶劑中的摩爾濃度為2～3.4mol/L，堿金屬氫氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩爾比為4～6∶1，回流反應(yīng)20～40小時(shí)后反應(yīng)混合物用鹽酸調(diào)至PH＝3，減壓蒸餾除掉醇溶劑，向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過(guò)濾，除掉二氯甲烷后得2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；(6)將步驟(5)所得的2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到無(wú)機(jī)酸中，無(wú)機(jī)酸與2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比為2～4∶1，在反應(yīng)溫度為60℃～100℃下反應(yīng)24小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，干燥，過(guò)濾，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸；(7)向無(wú)水醇溶劑中鼓泡通入干燥的氯化氫氣體，然后加入步驟(6)所得的2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸，無(wú)水醇溶劑、2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸和無(wú)水氯化氫的重量比為12∶1.5∶1，60℃下反應(yīng)3小時(shí)后除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，過(guò)濾，除去二氯甲烷得產(chǎn)物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；(8)將步驟(7)所得的2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯與4-哌啶二苯基甲醇的摩爾比為1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇的摩爾濃度為0.30mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氫鉀、碘化鉀和水，碳酸氫鉀、水和碘化鉀的重量比為75∶50∶1，水與甲苯的體積比為1∶15，加完后混合物回流反應(yīng)36小時(shí)，過(guò)濾，分液，除掉甲苯后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(9)將步驟(8)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于無(wú)水甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.4mol/L，60℃下分批加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為1.3∶1，反應(yīng)8小時(shí)后加入水和氯仿，分液，干燥，過(guò)濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯；(10)將步驟(9)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.6mol/L，加入氫氧化鈉和水，氫氧化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為20∶1，水與乙醇的體積比為1∶1，回流反應(yīng)6小時(shí)后除去乙醇，剩余水相調(diào)節(jié)PH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，過(guò)濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸；(11)將步驟(10)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸的摩爾濃度為1mol/L，0℃下用5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH＝2.5，過(guò)濾，往濾液中加入0℃的水，水與甲醇的體積比為3∶1，過(guò)濾，所得晶體在丙酮中回流1小時(shí)后再在0℃下攪拌1小時(shí)，濾出晶體，干燥后得產(chǎn)物4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(1) 和(5)中的堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(1) 和(2)中的醇溶劑是甲醇、乙醇或由二者組成的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述歩驟(4) 中的反應(yīng)溫度為3CTC。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述歩驟(4)中的反應(yīng)時(shí)間為18小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(5) 中的醇溶劑是叔丁醇、異丙醇或由二者組成的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(5)中的反應(yīng)時(shí)間為30小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(6)中的無(wú)機(jī)酸是濃度為36%的濃鹽酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(6)中的反應(yīng)溫度為8(TC。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述步驟(7)中的醇為甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種非索非那定鹽酸鹽的合成方法，將堿金屬氫氧化物加到醇溶劑中，N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺醇溶劑滴到上述溶劑中，反應(yīng)得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；將其在堿性醇溶劑中回流、調(diào)PH得2-(4-環(huán)丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；再在HCl中60～100℃反應(yīng)20～30h，重結(jié)晶得2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸；再加到無(wú)水醇的鹽酸溶液中，制得2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯，以下采用常規(guī)技術(shù)得本發(fā)明目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明具有產(chǎn)率高，無(wú)間位異構(gòu)體和酰胺雜質(zhì)，污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/445GK101585804SQ20091009941
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2009年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月6日
發(fā)明者張華星, 楊志杰, 柴勝利, 鄭志利, 駱成才 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院