一種索非布韋中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種索非布韋中間體（(S) -2-[ (S) - (4-三氟 甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯和（S) -2- [ (R) - (4-三氟甲氧基-苯 氧基）-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸異丙酯）及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起 的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒等傳播，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約 為3 %，估計約1. 8億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3. 5萬例。丙型肝炎呈全球性 流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC)。 未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率（肝衰竭及肝細胞癌導致的死亡）將繼續(xù)增加，對患 者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。
[0003] 索非布韋（又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司 開發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批 準在美國上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局（EMEA)批準在歐盟各國上市。還未在 中國上市。是FDA批準的2013年最為重鎊的藥物。該藥物是首個無需聯(lián)合干擾素就能安 全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗證實針對1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇 干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學應答率（SVR)高達90% ;針對2型丙肝，該藥物聯(lián)合 利巴韋林的SVR為89% -95% ;針對3型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為61% -63%。
[0004] 《N-[(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷?；鵠-1-丙 氨酸1-甲基乙基酯及其制備方法》（CN102459299A) -文公開了索非布韋的合成方法， 以L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽為原料。首先二氯磷酸-4-硝基苯酯和苯酚進行反應，然后與 L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽進行反應，反應過程中以三乙胺作堿。反應完畢后經(jīng)過處理得到粗 產(chǎn)物，然后粗產(chǎn)物進行色譜分離，得到的產(chǎn)物約為約1 :1的非對映體混合物，然后經(jīng)過拆分 可以得到手性的（S)-2-[(4-硝基-苯氧基）-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯。該方法 以4-硝基苯酚為原料，該原料屬于易爆物質(zhì)，五氟苯酚價格比較昂貴，并且反應溫度很低 (_78°C)。工業(yè)化生產(chǎn)陳本較高，并且存在生產(chǎn)安全隱患。
[0005] 《一種3, 5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制備方法》 (CN103804446A) -文公開了一種索非布韋的合成方法，將L-丙氨酸異丙酯或其酸式鹽與 二氯磷酸苯酯反應得到（S) -2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸異丙酯，再與4-三氟甲基苯酚 反應，得到外消旋（S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基）-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯后， 拆分得到（S)-2-[ (S) - (4-三氟甲基-苯氧基）-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯；最后 與（2'R)-2' -脫氧-2' -氟-2' -甲基脲苷在空間位阻大的有機堿作用下反應，得到3, 5-二 苯甲?；?2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯。該法以4-三氟甲基苯酚作為離去 基團，拆分效率較低，只有25 %。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種索非布韋中間體（(S) -2-[ (S) - (4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯 氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯和（S)-2-[ (R) - (4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷酰 基氨基]丙酸異丙酯）及其制備方法，。該中間體通過以4-三氟甲氧基苯酚作為離去基團 與（S)-2-苯氧基-氯-磷?；被岙惐シ磻苽涞玫?。利用拆分該中間體在制備 索非布韋的過程中，具有良好的拆分效果好，整體反應收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明具體技術(shù)方案如下： 一種索非布韋的中間體，具有如下結(jié)構(gòu)：
[0008] 本發(fā)明還公開了上述索非布韋的中間體的制備方法，以（S)-2-苯氧基-氯-磷 酰基氨基丙酸異丙酯作為起始原料，在堿作用下與4-三氟甲氧基苯酚反應，得到 外消旋（S)-2_[(4-三氟甲氧基-苯氧基）_苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯， 即⑶-2-[⑶-(4-三氟甲氧基-苯氧基）_苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯和 (S) -2- [ (R) - (4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯。
[0009] 上述制備方法，所述堿優(yōu)選三乙胺，反應溶劑選自二氯甲烷和/或甲基異丙基醚。 優(yōu)選反應溫度為〇~l〇°C。更優(yōu)選在5°C及以下反應，反應時間一般控制在12-24小時即 可?？蛇M一步包括精制步驟：加入冷水洗滌，然后用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮有機溶劑，真 空干燥后直接用于下步的拆分，而不需要進行柱層析提純。
[0010] 得到本發(fā)明所述外消旋（S)-2_[(4-三氟甲氧基-苯氧基）_苯氧基-磷?；?基]丙酸異丙酯后，可通過拆分再與（2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空間位阻大 的有機堿作用下反應，得到索非布韋。
[0011] 上述拆分過程具體為常溫下將外消旋2-[ (4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷 酰基氨基]丙酸異丙酯溶于醚類和/或烷烴類溶劑，然后降溫至在-50~-10°C，析出 (S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯。所述醚類溶 劑選自甲基異丙基醚、甲基叔丁基醚中的一種或幾種；所述烷烴類溶劑選自C5-C7的直鏈 或支鏈的飽和或不飽和烷烴?？蛇M一步包括精制步驟：將反應液冷卻到-20°C后，在_20°C 下攪拌，然后趁冷過濾，用冷卻的石油醚洗滌，得到的產(chǎn)品為高純度的（S)-2-[ (S) - (4-三 氟甲氧基-苯氧基）-苯氧基-磷?；被鵠丙酸異丙酯。
[0012] 所述空間位阻大的有機堿選自叔丁基氯化鎂、叔丁基醇鈉、叔丁基醇鉀、叔丁基 鋰、六甲基二硅基胺鋰或六甲基二硅基胺鈉。上述反應優(yōu)選在室溫下反應，所述室溫為本 領(lǐng)域公知常識，通常指20±5°C，一般控制反應時間為48小時?？蛇M一步包括精制步驟： 將反應猝滅后，用甲基叔丁基醚萃取后，經(jīng)干燥后，減壓蒸餾得到的粗產(chǎn)物用快速柱層析 (200-300目GF254硅膠，溶劑為10-15%乙酸乙酯/石油醚），蒸干溶劑后得到膠狀產(chǎn)物。
[0013] 本發(fā)明所述的起始原料（S)-2_苯氧基-氯-磷?；被岙惐タ梢詤⒖?CN103804446A公開的方法制備得到，具體的，向L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽與二氯磷酸苯酯的 混合溶液中加入三乙胺，保持溫度為-20~_5°C，加完后在0~15°C下反應，得到（S)