專利名稱：：甘草黃酮制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物用途，涉及甘草黃酮的藥物用途，具體涉及甘草黃酮在制備抗高血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑藥品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：在我國(guó)，甘草藥用歷史悠久，得到廣泛的應(yīng)用。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其有益氣補(bǔ)中、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥等功效，有"十方九草"之說。甘草為豆科(Leguminosae)甘草屬(GlycyrrhizaLinn.)多種植物的根和根莖。據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版一部記載其原植物有3種，即烏拉爾甘草G.umlensisFisch.、脹果甘草G.inflateBat和光果甘草G.glabraL.。隨著藥學(xué)及其相關(guān)學(xué)科以及科研設(shè)備的發(fā)展，人們對(duì)甘草的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越豐富。甘草中主要含有甘草酸、甘草次酸、黃酮、生物堿和氨基酸等化學(xué)成分，具有廣泛的生理活性。甘草酸和甘草次酸以前研究較深入，但近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)其中黃酮類成分有較強(qiáng)的生物活性，已成為新的研究熱點(diǎn)。迄今為止，已從甘草中分離出150多個(gè)黃酮類化合物，可分為黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、査爾酮類、雙氫黃酮類、雙氫查爾酮類等(中國(guó)中藥雜志.2003;28(7):593-597)。甘草黃酮已經(jīng)研究證明有抗腫瘤作用、抗氧化作用、抗HIV作用、抗?jié)冏饔?、抗心律失常作用和保肝作用等，但甘草黃酮是否能有抗高血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的研究尚未見有報(bào)道。高血脂是指血中膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為血脂異常。具體的標(biāo)準(zhǔn)如下總膽固醇(TC)高于5.72mmo1/L異常；低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)高于3.64mmol/L異常；高密度脂蛋白膽固醇(HDL—C)低于0.91mmol/L異常；甘油三酯(TG)高于1.70mmol/L，即可稱之為高血脂癥。血脂是人體中一種重要的物質(zhì)，有許多非常重要的功能，但是不能超過一定的范圍。如果血脂過多，容易造成"血稠"，在血管壁上沉積，逐漸形成小斑塊(就是我們常說的"動(dòng)脈粥樣硬化")。這些"斑塊"增多、增大，逐漸堵塞血管，使血流變慢，嚴(yán)重時(shí)血流被中斷。動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病(atheroscleroticvasculardisease,ASVD)已經(jīng)成為全球首位死亡原因。這種情況如果發(fā)生在心臟，就引起冠心病；發(fā)生在腦，就會(huì)出現(xiàn)腦中風(fēng)；如果堵塞眼底血管，將導(dǎo)致視力下降、失明；如果發(fā)生在腎臟，就會(huì)引起腎動(dòng)脈硬化，腎功能衰竭；發(fā)生在下肢，會(huì)出現(xiàn)肢體壞死、潰爛等。此外，高血脂可引發(fā)高血壓、誘發(fā)膽結(jié)石、胰腺炎，加重肝炎、導(dǎo)致男性性功能障礙、老年癡呆等疾病。中醫(yī)認(rèn)為，高脂血癥屬本虛標(biāo)實(shí)之證，屬痰、濁、瘀范疇，主要為肝、脾、腎三臟虛損，以肝腎不足為多見。病機(jī)一是飲食肥甘厚味，損傷脾胃，同時(shí)肝膽疏泄功能不暢，不能泌輸精汁而引起脾之消谷、運(yùn)化功能失調(diào)，轉(zhuǎn)化為痰濁。二是腎之陰陽(yáng)俱虛，相火妄動(dòng)，致肝陽(yáng)上亢，甚則化火，木旺則乘土，使脾胃輸布功能失調(diào)，濕熱郁結(jié)，痰濁內(nèi)生。由于痰濁內(nèi)滯、浸淫脈管、血行受阻，而出現(xiàn)胸痹心痛、昏厥等，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為脂肪代謝紊亂是缺血性心臟病、腦血管病的發(fā)病因素之一吻合。降脂中藥不僅能促進(jìn)脂肪分解,抑制腸道膽固醇的吸收，且能提高高密度脂蛋白水平，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)與清除。中藥不僅藥源豐富，且毒副作用小，同時(shí)能根據(jù)不同的癥狀，在辨證的基礎(chǔ)上結(jié)合高脂血癥的臨床分類，合理選擇不同中藥，使之療效更加確切，故具有廣闊的應(yīng)用前景。最近，我們從甘草分離的甘草黃酮，藥理試驗(yàn)證明了甘草黃酮具有很強(qiáng)的抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，其作用強(qiáng)度與他汀類相近；這些作用的機(jī)制分析表明甘草黃酮是通過直接降血脂、抗氧化、調(diào)節(jié)載脂蛋白和減少炎癥因子表達(dá)，從而達(dá)到產(chǎn)生抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的。將甘草黃酮開發(fā)為抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥品具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供甘草黃酮在制備治療抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的甘草黃酮是藥物活性成分，按照常規(guī)的制劑工藝，可以以甘草黃酮為主要活性成分，加入常規(guī)的賦形劑、調(diào)味劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、增稠劑、增溶劑等藥物輔料，制成任何一種適于臨床上使用的劑型，如膠囊劑、片劑、口服液體劑等。制劑規(guī)格為按每粒(片)含甘草黃酮300mg。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供甘草黃酮制劑在制備改善高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化癥狀的藥物中的應(yīng)用。由于本發(fā)明首次公開了甘草黃酮抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及作用機(jī)制，在治療抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化癥狀改善中的應(yīng)用。因此，將甘草黃酮單獨(dú)或與其它活性組份或輔料配合制成藥劑，只要該藥劑用于治療高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化，無(wú)論以何種給藥方式，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明的甘草黃酮在制成上述劑型時(shí)，均具有治療或改善高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化的作用。任何藥劑，如果其組份中含有以甘草黃酮成份制備成藥，在其包裝或說明書等標(biāo)識(shí)上，以及在其他任何宣傳品上，只要注明或提示具有治療或改善高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化的，都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的甘草黃酮來(lái)源于天然植物，因此，可以將甘草黃酮制成保健食品或保健藥品。將甘草黃酮制成的保健食品或保健藥品，如果在其包裝或說明書等標(biāo)識(shí)上注明或提示具有治療或改善高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化，也落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明首次證實(shí)了甘草黃酮具有抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，將甘草黃酮研發(fā)為高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化癥的治療藥物。它與現(xiàn)有的治療藥物相比，具有三個(gè)方面的優(yōu)勢(shì)1)首先是可利用甘草廢渣提取甘草黃酮，充分利用了資源，保護(hù)了環(huán)境；2)原料藥物資源豐富，與現(xiàn)有的治療藥物(如銀杏葉片)相比療效相同，但性價(jià)比更高；3)與其他西藥相比，療效好但不良反應(yīng)少。本發(fā)明甘草黃酮制劑具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。圖1為本發(fā)明制劑的制備工藝流程。圖2為主動(dòng)脈用油紅0(oilredO)染色顯示脂質(zhì)沉淀。圖3為硝基酪氨酸(Nitrotyrosine)表達(dá)。圖4為硝基酪氨酸(Nitrotyrosine)表達(dá)區(qū)域的統(tǒng)計(jì)分析。圖5為羥基賴氨酸(Hexanoyl-lysine)表達(dá)。圖6為羥基賴氨酸(Hexanoyl-lysine)表達(dá)區(qū)域的統(tǒng)計(jì)分析。具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合附圖和實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例一、甘草黃酮治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型試驗(yàn)我們首先模擬臨床建立了高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型，應(yīng)用該模型研究后發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的甘草黃酮制備的藥物，30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg的劑量呈劑量依賴降低血清總膽固醇(totalcholesterol,TC)、甘油三酯(triglycefides,TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)，升高高密度脂蛋白(HDL-C)含量。甘草黃酮呈劑量依賴升高載脂蛋白ApoAI和游離膽固醇LCAT，明顯降低載脂蛋白ApoB。此外，經(jīng)分析處理表明，甘草黃酮能提高抗動(dòng)脈粥樣硬化因子水平(HDL-C/TC),呈劑量依賴降低血清及心肌組織MDA水平，升高血清及心肌組織SOD活性和GPx活性；甘草黃酮?jiǎng)t呈劑量依賴減少高血脂模型降主動(dòng)脈壁的脂質(zhì)沉淀，減少降主動(dòng)脈硝基酪氨酸(Nitrotyrosine)表達(dá)，減少降主動(dòng)脈羥基賴氨酸(Hexanoyl-lysine)表達(dá)。這些作用與作用的機(jī)制分析表明，甘草黃酮能直接通過降血脂、抗氧化、調(diào)節(jié)載脂蛋白和減少炎癥因子表達(dá)，從而達(dá)到產(chǎn)生抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的。具體實(shí)施方式如下1材料和方法1.1材料l.l.l試齊l]膽固醇(上海藍(lán)季科技發(fā)展有限公司,批號(hào)060920)丙硫氧嘧啶(上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司,批號(hào)060卯i:)牛磺膽酸鈉(Sigma公司,批號(hào)066K1704)總膽固醇(totalcholesterol,TC),甘油三酯(triglycefides,TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)試劑盒(浙江東甌生物工程有限公司)載脂蛋白ApoA1/B試劑盒(上海捷門生物技術(shù)合作公司)游離膽固醇(LCAT)測(cè)定試劑盒(上海名典生物工程有限公司)過氧化物歧化酶(SOD),谷胱苷肽過氧化物酶(GPx)，丙二醛(MDA)試劑盒(南京建成生物工程研究所)l丄2動(dòng)物60只雄性SD大鼠隨機(jī)分組,對(duì)照組10只，50只大鼠喂食高脂飼料8wk后分為5組:模型組("=10),陽(yáng)性對(duì)照藥辛伐他汀組("=10),甘草黃酮高、中、低3組(各"=10),自由飲水進(jìn)食.1.2方法1.2.1高脂動(dòng)物模型及藥物處理高脂伺料成分比例30g/kg膽固醇2g/kg去氧膽酸鈉100g/kg豬油1g/kg丙基硫氧嘧啶867g/kg基礎(chǔ)伺料50只大鼠喂食高脂飼料8wk后，隨機(jī)取10只，與對(duì)照組10只一起測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。將50只喂食高脂飼料8wk的大鼠分為5組；對(duì)照組與模型組(等體積生理鹽水)、辛伐他汀組(IOmg/kg)、甘草黃酮(30mg/kg)、甘草黃酮(60mg/kg)、甘草黃酮(120mg/kg)混懸液灌胃給藥，每日一次，連續(xù)灌胃8wk.1.2.2血液及標(biāo)本取材實(shí)驗(yàn)8，16wk時(shí)各組動(dòng)物禁食過夜,20g/L戊巴比妥鈉(40mg/kg)腹腔麻醉后分離腹主動(dòng)脈，穿刺取血8mL，靜置過夜,離心，分離血清,取心臟左室游離壁于PBS液中清洗后置于液氮中保存待用.1.2.3血脂檢測(cè)采用日立全自動(dòng)生化分析儀7600檢測(cè)8，16wk大鼠總膽固醇(totalcholesterol,TC)、甘油三酯(triglycefides,TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)含量。用載脂蛋白ApoA1/B試劑盒和游離膽固醇(LCAT)測(cè)定試劑盒測(cè)定ApoAI、ApoB和LCAT。1.2.4血清及心肌組織氧化指標(biāo)檢測(cè)取大鼠心臟lg,制備l:5組織勻漿.3000r/min離心15min，吸取上清，按試劑盒所述方法測(cè)定大鼠血清及心肌MDA、GPx、SOD。1.2.5動(dòng)脈樣本的免疫組化檢測(cè)取近心端的降主動(dòng)脈，展開后用油紅O(oilredO)染色。免疫組化硝基酪氨酸和HEL形成用HistofineSimpleStainMAXPO試劑盒(NichireiCo.，Tokyo,Japan)。簡(jiǎn)言之，動(dòng)脈組織用含0.3%過氧化氫的甲醇浸泡以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶活性。切片的顯色，在4'C用抗硝基酪氨酸(UpstateBiotech,DBA,Milan,Italy)(diluted1:1000)或者用抗HEL(JapanInstitutefortheControlofAging,Shizuoka,Japan)(dilutedl:50)處理過夜，然后用二抗(Fab)過氧化酶復(fù)合物處理30min，用3,3，-diaminobenzidinetetrahydrochloride(DAB)在50mmol/LTris—HClbuffer(pH7.5)含0.001%過氧化氫，然后Mayer'shaematoxylin復(fù)染。對(duì)照組切片用緩沖液或非特異性純化兔抗IgG處理。最后用計(jì)算機(jī)影像分析軟件(WinROOF,MitaniCo.,Fukui，Japan)計(jì)算出脂質(zhì)沉淀的百分率。1.2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)結(jié)果用^ts表示,應(yīng)用SPSS14.O統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行組間比較的方差分析及LSD-凇驗(yàn).2結(jié)果2.1甘草黃酮對(duì)高脂血癥大鼠TC、TG、LDL-C和HDL-C的影響8wk時(shí)模型組血清TC和LDL-C高于對(duì)照組CP<0.01)，HDL-C低于對(duì)照組(尸<0.05)，TG沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(尸X).05),見表1和表2;16wk時(shí)TC、TG和LDL-C高于8wk時(shí)(尸<0.01)，并高于對(duì)照組(尸<0.01),HDL-C低于對(duì)照組(尸<0.01)。辛伐他汀組TC及TG均低于模型16wk組(尸〈0.05或尸<0.01)，甘草黃酮呈劑量依賴降低TC、TG和LDL-C水平(PO.05表l).高劑量甘草黃酮組與辛伐他汀組作用強(qiáng)度相近。2.2甘草黃酮對(duì)高脂血癥大鼠載脂蛋白ApoAI和ApoB、游離膽固醇(LCAT)、HDL-C/TC比率的影響模型組與正常組比較，ApoAI,LCAT明顯降低(P<0.001),ApoB明顯升高(戶<0.001);與模型組相比，甘草黃酮呈劑量依賴升高ApoAI和LCAT(戶〈0.05尸〈0.001),明顯降低ApoB(P〈0.05尸〈0.001)。此外，經(jīng)分析處理表明,甘草黃酮能提高抗動(dòng)脈粥樣硬化因子水平(HDL-C/TC)(P<0.01),見表3和表4。表l對(duì)高脂血癥大鼠TC和TG變化的影響("-8，S±s)組別TC(mmol/L)TG(mmol/L)正常對(duì)照(8wk)1.33±0.330.27±0.09模型(8wk)4.28±0.36"0.29±0.07正常對(duì)照(16wk)1.55±0.420.34±0.09模型(16wk)8.34±1.32#絲0.62±0.13,甘草黃酮30mg/kg6.37±0.51*0.58±0.12甘草黃酮60mg/kg5.10±0.36**0.52±0.13*甘草黃酮120mg/kg承*承4.08±0.990.46±0.10**辛伐他汀10mg/kg*承*3.77±1.510.47±0.09**▲a尸<0.01w正常對(duì)照(8wk);娜i5〈0.001ra正常對(duì)照(16wk);><0.05,*><0.01***戶<0觀w模型組(16wk).表2對(duì)高脂血癥大鼠LDL-C和HDL-C變化的影響("-8，玉土s)組別LDL-C(腿ol/L)HDL-C(mmol/L)正常對(duì)照(8wk)0.25±0.080.55±0.13模型(8wk)1.84±0.33AA0.39±0.16A正常對(duì)照(16wk)0.28±0.090.66±0.09模型(16wk)2.34±0.53,0.32±0.11,甘草黃酮30mg/kg1.98±0.51*0.48±0.11*甘草黃酮60mg/kg承承1.31±0.460.52±0.08**甘草黃酮120mg/kg0.68±0.79***0.56±0.15**辛伐他汀10mg/kg0.63±0.69*"0.57±0.19**▲<0.01vs正常對(duì)照(8wk);###P<0.001vs正常對(duì)照(16wk);><0.05,"尸<0.01"》<0.001w模型組(16wk)表3對(duì)高脂血癥大鼠載脂蛋白ApoAI和ApoB的影響(;i-8，組另ij_ApoAI(mg/L)_ApoB(mg/L)正常對(duì)照(16wk)135.5±33.225.8土2.856.4±13.1腳62.5士13.3卿甘草黃酮30mg/kg73.7±25.6'48.8±12.3*甘草黃酮60mg/kg88.9±36.2**38.6±18.3"甘草黃酮120rag/kg112.8±33.7"*32.8±10.6**辛伐他汀10fflg/kg119.6±25.1"*36.1±12.6**###尸<0.001w正常對(duì)照；05,"PO.01'"P<0.001w模型組.表4對(duì)高脂血癥大鼠游離膽固醇(LCAT)和HDL-C/TC比率的影響(w-8，S±j)組別LCAT(腿ol/L)HDL-C/TC正常對(duì)照(16wk)135.5±33.20.426±0.125模型(16wk)56.4士13.1腳0.038±0.01甘草黃酮30rag/kg73.7士25.6*0.075±0.024*甘草黃酮60rag/kg88.9土36.2**0.102±0.018"甘草黃酮120mg/kg*承*112.8±33,70.137±0.029**辛伐他汀10mg/kgU9.6±25.r*0.152±0.026"><0.001w正常對(duì)照；*尸<0.05，*><0.01<0.001w模型組.2.3血清及心肌中氧化指標(biāo)模型8wk組血清及心肌組織MDA含量高于對(duì)照組(戶<0.01),血清及心肌組織GPx活性低于對(duì)照組(PO.05或PO.01);模型16wk組MDA含量高于模型8wk組(PO.Ol)，GPx和SOD活性低于模型8wk組。甘草黃酮呈劑量依賴降低血清及心肌組織MDA水平，升高血清及心肌組織SOD活性和GPx活性，活性作用與陽(yáng)性對(duì)照藥辛伐他汀一致，一見表5。_表5血清及心肌組織MDA、SOD和GPx動(dòng)態(tài)比較(/i-8，_組別血清MDA血清SOD血清GPx心肌MDA心肌SOD心肌GPx(jxniol/L)(U/L)(U/L)Cl/g)(u/g)(U/L)正常對(duì)照0.320.720.899.70247.0015.41(8wk)±0.04±0.08±0.13±2.38±67.28±3.56模型0.460.650.5515.55202.7510.46(8wk)±0.06"±0.10±0.10"±3.37"±73.28正常對(duì)照0,380.640.8311.02302.2714.21(16wk)±0.06±0.09±0.15±6.80±123.65±3.29模型0.620.310.3722.0081.515.91(16wk)±0.05##±0.07##±0.11##土33.98胖±2.43##甘草黃酮0.510,420.575.10158.5112.9130mg/kg土0.0礦±0.05*±0.12±4.8±53.98"±2.!3*甘草黃酮0.390.510.6314.00198.3113.9160mg/kg±膨±0.05±0.16±4.38±51.78"豕*±2.33<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><0.05,▲▲<0.01vs正常對(duì)照(8wk);##P<0.01,###P<0.01ra正常對(duì)照(16wk);><0.05,"尸O.Ol<0.001ra模型組(16wk).2.4對(duì)降主動(dòng)脈脂質(zhì)沉淀的影響參見圖l，對(duì)照組動(dòng)物的降主動(dòng)肉眼觀察未見有脂質(zhì)沉淀，而模型組動(dòng)物可見明顯的脂質(zhì)沉淀，甘草黃酮?jiǎng)t呈劑量依賴減輕脂質(zhì)沉淀。圖中脂質(zhì)沉淀(箭頭顯示)主要在模型組，甘草黃酮組顯示明顯減輕，其中A:對(duì)照組；B:模型組；C:甘草黃酮60mg/kg。2.5對(duì)降主動(dòng)脈硝基酪氨酸(Nitrotyrosine)表達(dá)的影響參見圖2，對(duì)照組動(dòng)物的降主動(dòng)未見有Nitrotyrosine表達(dá)，而模型組動(dòng)物可見明顯的Nitrotyrosine表達(dá)，甘草黃酮?jiǎng)t呈劑量依賴減少Nitrotyrosine表達(dá)，參見圖3。圖2中模型組硝基酪氨酸表達(dá)陽(yáng)性(箭頭顯示)，甘草黃酮組顯示明顯減輕硝基酪氨酸表達(dá)陽(yáng)性，其中A:對(duì)照組；B:模型組；C:甘草黃酮60mg/kg。圖3中Vo.01vs對(duì)照組；><0.01vs模型組。2.6對(duì)降主動(dòng)脈羥基賴氨酸(Hexanoyl-lysine，HEL)表達(dá)的影響參見圖4，對(duì)照組動(dòng)物的降主動(dòng)未見有HEL表達(dá)，而模型組動(dòng)物可見明顯的HEL表達(dá)，甘草黃酮?jiǎng)t呈劑量依賴減少HEL表達(dá)，參見見圖5。圖4中模型組羥基賴氨酸表達(dá)陽(yáng)性(箭頭顯示)，甘草黃酮組顯示明顯減輕羥基賴氨酸表達(dá)陽(yáng)性，圖中A:對(duì)照組；B:模型組；C:甘草黃酮60mg/kg。3討論動(dòng)脈粥樣硬化(AS)在我國(guó)發(fā)病率逐年增高，成為中老年人主要致死原因之一。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，氧化應(yīng)激及其介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)在冠心病的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。血脂異常情況下機(jī)體抗氧化能力下降，氧自由基生成增加，過量的氧自由基引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、通透性失調(diào)，導(dǎo)致單核細(xì)胞粘附，脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜下。氧自由基使脂質(zhì)過氧化反應(yīng)在循環(huán)系統(tǒng)持續(xù)發(fā)展，加重LDL、VLDL、HDL的氧化，尤其是氧化型低密度脂蛋白，可引發(fā)及促進(jìn)AS病變。近年研究顯示氧化應(yīng)激還能影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)控某些基因表達(dá)。細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激信號(hào)選擇性誘導(dǎo)炎癥相關(guān)基因表達(dá)可能是它們引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展共同的分子機(jī)制。一系列基礎(chǔ)試驗(yàn)表明，氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的改變可激活絲裂原化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)信號(hào)系統(tǒng)和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-xB、AP-1、過氧化物體增殖物激活受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,PPAR)的活性，從而弓|起炎癥基因表達(dá)。本實(shí)驗(yàn)用大鼠建立高脂血癥模型，8、16wk時(shí)大鼠血脂明顯增高，表明模型建立成功。經(jīng)過8wk甘草黃酮和辛伐他汀治療，使血清TG、TC、LDL和ApoB水平下降，使血清HDL、ApoAI和LCAT水平升高。但并沒有達(dá)到正常水平，可能是由于甘草黃酮和辛伐他汀干預(yù)的同時(shí)繼續(xù)高脂飼料喂養(yǎng)的原因，也提示甘草黃酮和他汀類藥物治療與合理的膳食能夠良好控制高脂血癥。膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程(reversecholesteroltransport,RCT)是組織細(xì)胞內(nèi)過量膽固醇消除的重要途徑，其中外周組織細(xì)胞的游離膽固醇經(jīng)LCAT脂化作用，生成膽固醇酯并轉(zhuǎn)運(yùn)至HDL中，作為RCT的起始和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。ApoAI是HDL的主要載脂蛋白，能激活LCAT。ApoB是一種含糖類的血漿載脂蛋白，攜帶的膽固醇在動(dòng)脈壁沉積，導(dǎo)致AS的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，甘草黃酮能明顯降低高脂血癥大鼠TC、TG、LDL-C、ApoB，升高HDL-C，ApoAI，提示甘草黃酮可有效糾正高脂血癥動(dòng)物的脂質(zhì)代謝紊亂。從甘草黃酮能明顯改善高脂血癥大鼠LCAT酶活性來(lái)看，甘草黃酮降低血清TC的機(jī)制可能通過提高LCAT的活性來(lái)增加膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)HDL-C對(duì)血漿及外周組織膽固醇的清除。血清脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可誘導(dǎo)炎癥因子及炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)采用GPx、SOD和MDA作為評(píng)價(jià)甘草黃酮對(duì)高脂血癥大鼠氧化應(yīng)激損傷影響的指標(biāo)，SOD是抗氧化防御體系中重要的金屬酶類，能夠清除超氧陰離子，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，細(xì)胞外SOD具有抗AS作用。通過測(cè)定SOD活性高低可間接反映機(jī)體清除氧自由基的能力，GPx是清除氫過氧化物的重要酶類。MDA是脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物，檢測(cè)MDA水平可間接反映細(xì)胞受氧自由基損傷程度，Kishino等發(fā)現(xiàn)血液透析患者服用辛伐他汀24wk后也能使血漿MDA明顯降低，Chen等通過食餌性兔AS研究認(rèn)為，洛伐他汀減輕AS病變的機(jī)制之一是降低血液中的MDA含量。本實(shí)驗(yàn)觀察到在模型組8wk時(shí)血清及心肌組織MDA含量均高于正常組，GPx活性較正常組下降，血清及心肌中SOD含量與正常組無(wú)明顯差異，16wk時(shí)MDA下降較8wk明顯，GPx活性進(jìn)一步下降，16wk時(shí)血清及心肌SOD含量較正常組下降，提示在高脂血癥狀態(tài)下ROS大量生成，而清除存在障礙，機(jī)體氧化/抗氧化平衡被打破，脂質(zhì)過氧化增加，增多的MDA又加重氧化損傷，弓I發(fā)及促進(jìn)AS的發(fā)展，我們觀察到隨著血脂水平增高及高脂血癥持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，這種平衡向氧化應(yīng)激傾斜。甘草黃酮有抗氧化應(yīng)激損傷作用，主要是抑制脂質(zhì)過氧化物的形成。我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)氟伐他汀能夠使心肌梗死后心肌中增高的LPO下降，增加GPx的表達(dá)，Rai等研究認(rèn)為他汀類藥物可能作用于血管內(nèi)細(xì)胞NADPH氧化酶減少ROS的產(chǎn)生。本實(shí)驗(yàn)中經(jīng)過甘草黃酮和辛伐他汀干預(yù)治療8wk后大鼠血清及心肌組織中MDA水平下降，但并沒有降至正常水平，SOD、GPx活性上升，表明甘草黃酮和辛伐他汀能夠改善高脂狀態(tài)下的大鼠脂質(zhì)氧化的狀況。這種作用可能與上調(diào)SOD、GPx含量及活性有關(guān)。高膽固醇血癥可誘導(dǎo)的心肌組織硝基酪氨酸表達(dá)上調(diào)，在我們實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)大鼠的降主動(dòng)脈的硝基酪氨酸表達(dá)上調(diào)，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致，甘草黃酮和可明顯減少基酪氨酸表達(dá)。許多的研究證明，蛋白的硝基化在認(rèn)得動(dòng)脈粥樣硬化組織中已經(jīng)被證明，在動(dòng)脈粥樣硬化的不同階段有一定的相關(guān)性，甚至與病人的粥樣斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)。硝基酪氨酸在體外實(shí)驗(yàn)中可直接增加動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞遷移，也是心血管發(fā)病機(jī)制的因素之一。通過研究高脂血癥狀態(tài)下大鼠血清及心肌的氧化應(yīng)激損傷指標(biāo)，我們發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可能參與AS的形成及發(fā)展，經(jīng)過他汀類藥物治療后上述指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，提示他汀類藥物能夠緩解AS應(yīng)激損傷，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。實(shí)施例2甘草黃酮制劑甘草黃酮膠囊l處方甘草黃酮，g淀粉32g羥丙基纖維素(L-HPC)6g微粉硅膠4.5g硬脂酸鎂L5g淀粉槳(10%)適量制成1000粒2處方依據(jù)及處方的篩選過程2.1處方依據(jù)根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)制訂甘草黃酮膠囊，規(guī)格甘草黃酮含量300mg/粒。淀粉本方中為玉米淀粉，色澤好，吸濕性弱，產(chǎn)量大，價(jià)格低；為白色細(xì)微粉末，不溶于水和乙醇，在空氣中很穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，吸濕而不潮解，遇水膨脹，為最為廣泛的稀釋劑和崩解劑，本方中主要用作稀釋劑崩解劑。羥丙基纖維素(L-HPC)本品為白色或白色或結(jié)晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶脹，由于L-HPC粉末有很大的比表面積和孔隙率，故有較大的吸濕速度和吸水量，增加了膨脹性。本品用量，一般可為1%-5%左右，本方中用量為2%。微粉硅膠，本品為輕質(zhì)的白色粉末，無(wú)臭無(wú)味，不溶于水及酸，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，與絕大多數(shù)藥物不發(fā)生反應(yīng)，良好的流動(dòng)性，對(duì)藥物有較大的吸附力，親水性能強(qiáng)，有利于藥物的吸收，本品用量一般僅為0.15%-3%，因?yàn)橹魉幐什蔹S酮流動(dòng)性差，本方中用于改善顆粒的流動(dòng)性，用量為1.5%。硬脂酸鎂為白色粉末，細(xì)膩輕松，有良好的附著性，顆?；旌虾蠓植季鶆蚨灰追蛛x，僅少量即可顯示出良好的潤(rùn)滑作用，一般用量為0.3°/。-1%,本方中用量為0.5%。2.2處方的篩選過程設(shè)計(jì)以下三個(gè)處方(IOOO粒)規(guī)格300mg/粒表6-l必方7必方2必方3歸甘草黃酮，g300g，g主藥淀粉39g35g32g稀釋劑羥丙基纖維素(L-HPC)6g崩解齊U微粉硅膠《5g4.5g助流劑淀粉漿(10%)適量適量適量粘合齊U硬脂酸鎂1.5g1.5g潤(rùn)滑齊U滑石粉2.5g潤(rùn)滑劑合計(jì)78g78g78g按照以上三個(gè)處方試制樣品，并進(jìn)行以上處方篩選試驗(yàn)。(1)、進(jìn)行溶出度試驗(yàn)①、測(cè)定方法按中國(guó)藥典2000年版第二部甘草黃酮膠囊溶出度測(cè)定法(附錄XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸鹽緩沖液(取無(wú)水醋酸鈉82g加水7500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml)為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，按時(shí)取溶液經(jīng)0.8|im微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液在482nm處測(cè)定吸收度，計(jì)算溶出百分率。②、溶出度測(cè)定結(jié)果分別取供試品，按測(cè)定方法測(cè)定溶出度，取樣時(shí)間5，10，15，20，25，30，45，60min，結(jié)果見表6-26-2三個(gè)處方溶出度測(cè)定結(jié)果510152025304560111.716.154.261.171.885.591.895.4211.419.357.264.573.789.293.497.8處311.112.551.162.37U85.188.293.1方411.215.653.955,772.681.692.396.5一511.513.852.458.669.183.191.693.6611.718.656.161.768.988.489.596.1平均溶出(％)11.816.154.261.371.985.591.895.4標(biāo)準(zhǔn)偏差(s)±1.47±1.26±2.3±3.1±1.9±2.9±1.9±1.8114.427.159.865.477.687.194.496.3216.129.962.467.779.489.996.898.5處312.924.957.162.875.984.392.194.1方416.127.361.966.776.888.496.397.4513.425458.963.978.786.194.294.6614.828.858.565.877.886.993.597.1平均溶出(。/))14.627.259.865,477.787.194.596.3標(biāo)準(zhǔn)偏差(S)±1.3±1.9±2.1±1.8±1.3±1.9±1.8±1.7116,551.265,786.895.299.198.197.8219.353.168.189.498.199.398.199.3處313.949.463.684.292.496.796.196.1方418,149.966.289.295.498.397.898.3二516.352.364.485.196.798.999.397.1615.451.667.186.393.4111.297.198.5平均溶出(％)16.651.365.886.895.299.198.197.8標(biāo)準(zhǔn)偏差(S)±1.9±1.4±1.7±2.1±2.1±1.6±1.4±1.1根據(jù)上表對(duì)應(yīng)的溶出度結(jié)果見表6-3。表6-3溶出度測(cè)定結(jié)果(n二6X±S)溶出度(%)處方510152025304560處方l11.7±1.516.1±2.654.2±2.361.3±3.171.9±1.985.5±2.991.8±1.995.4±1.8處方215.6±1.327.2±1.959.8±2.165.5±1.877.7±1.387.1±1.995.5±1.896.3±1.7處方315.5±1.951.3±1.555.8±1.785.8±2.195.2±2.199.U1.598.1±1.597.8±1.1結(jié)果表明處方3在20分鐘溶出度可達(dá)到86.8%，30分鐘溶出度幾乎達(dá)到最大。處方1、處方2在20分鐘吸光度僅有60分鐘的60%，30分鐘時(shí)溶出度為85%。根據(jù)中國(guó)藥典在30分鐘時(shí)溶出度達(dá)到80%，它們都符合藥典要求。由此可見，處方3中低取代羥丙基纖維素(L-HPC)的用量?jī)H為2%，溶出速率明顯快于處方l、處方2，可見本方3中加入L-HPC之后，有助于膠囊的崩解而加快了主藥甘草黃酮溶出。(2)、休止角試驗(yàn)按處方l、2、3制成顆粒，經(jīng)口徑7cm的長(zhǎng)頸漏斗流下，并呈圓錐形狀，測(cè)其休止角，結(jié)果見表6-4表6-4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>可見處方2、3的休止角小于處方1，說明處方2、3的流動(dòng)性好于處方1。結(jié)論微粉硅膠能顯著改善顆粒的流動(dòng)性能。綜上所述，處方3的溶出度、流動(dòng)性好于處方l、2，所以選定處方3。3生產(chǎn)工藝3.1制備方法制法稱取處方量的甘草黃酮、淀粉、和L-HPC混合，過60目的篩三次，混合均勻；加入10%的淀粉漿適量制軟材，用16目制粒，6(^C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，用0號(hào)膠囊制成1000粒。3.2工藝條件的篩選按處方進(jìn)行試制1000粒樣品。3.2.1堆密度試驗(yàn)將試制的顆粒裝入100ml量筒中，以一定的高度落下兩次，(每次保持條件一致，松緊適宜，稱其重量計(jì)算其堆密度，結(jié)果見表7-l表7-1堆密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)(11=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>因此，根據(jù)以上數(shù)據(jù)可知，顆粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒裝量要求為30mg，所以選擇O號(hào)膠囊。3.2.2吸濕性試驗(yàn)考察環(huán)境濕度對(duì)膠囊填充過程中影響程度，為此測(cè)定了顆粒的吸濕性。稱取顆粒12份，每份約2g，精密稱定，將其置于不同相對(duì)濕度環(huán)境下放置7天，測(cè)其重量變化，結(jié)果見表7-2。表7-2吸濕性測(cè)定數(shù)據(jù)表(11=2)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>可見，相對(duì)濕度在40-90%條件下顆粒重量基本沒有變化，吸濕性沒有明顯增加。因此，可確定該品種的相對(duì)濕度要求不嚴(yán)格，在一般的生產(chǎn)環(huán)境下可以生產(chǎn)。不會(huì)因?yàn)樗謱?duì)藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性造成影響。4工藝流程參見圖6。實(shí)施例3甘草黃酮緩釋放片處方及制備工藝1制劑處方組成1.1每1000片含下列物質(zhì)甘草苷芹糖300g硬脂酸40gHMPC200g聚乙烯吡咯烷酮(K30)80g30y。丙烯酸樹脂IV號(hào)適量1.2包衣液處方(Y-l-7000)60g(類白色)乙醇1000ml2.制備工藝2.1粘合劑的配制精密稱取丙烯酸樹脂IV號(hào)適量，用95%乙醇配制成濃度為30%的溶液，備用。2.2片芯的制備取處方量主藥甘草黃酮與輔料A、C、聚乙烯吡咯垸酮充分混勻后過60目篩，加入30。/。丙烯酸樹脂IV號(hào)適量，制成干濕適中的軟材，24目篩制粒，50。C烘干30分鐘，24目篩整粒，壓片前加入lc/。B充分混勻，測(cè)定顆粒含量合格后，壓片即得。2.3包衣2.3.1包衣的依據(jù)甘草黃酮緩釋片為薄膜衣片，同時(shí)考慮到美觀等因素，本品制成薄膜衣片。2.3.2包衣液的配制稱取(Y-1-7000)適量，緩緩加入70。/。的乙醇溶液中，配制成6%的包衣液，在磁力攪拌器上不停地?cái)嚢?，直至完全溶解，即得?.3.3取素片置包衣鍋內(nèi)，鍋轉(zhuǎn)速每分鐘3040轉(zhuǎn)，鍋內(nèi)溫度為4050'C，不間斷噴包衣液至素片上，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。2.4臨界相對(duì)濕度的測(cè)定在一定溫度下，取按處方和工藝制得的顆粒適量，分別放置在不同的飽和鹽溶液中，放置5天后，取出稱重，以不同的飽和鹽溶液的相對(duì)濕度作橫坐標(biāo)，顆粒在不同的飽和鹽溶液中增重百分率作縱坐標(biāo)，作曲線圖，并作曲線的切線，所得兩切線的交點(diǎn)為臨界相對(duì)濕度，且從圖得出臨界相對(duì)濕度為74%。測(cè)定結(jié)果見下表8-1。表8-1臨界相對(duì)濕度的測(cè)定<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>本品顆粒的臨界相對(duì)濕度為74%(>50%)，說明本品顆粒在密封條件下不吸濕。3.處方依據(jù)3.1劑量的確定甘草黃酮緩釋片其規(guī)格為300mg/片，本品臨床上常規(guī)用量為每日300~900mg，在確定本品的劑量時(shí)，并考慮到方便病人服用，便于劑量調(diào)節(jié)，故確定為每片含甘草黃酮300mg。3.2處方篩選3.2.1輔料的干擾性試驗(yàn)選擇在333nm波長(zhǎng)處無(wú)吸收干擾的輔料如C、聚乙烯吡咯垸酮、糊精、淀粉、甘露醇、A、B、丙烯酸樹脂等，按處方配比取一片量輔料，加入容器中照含量測(cè)定項(xiàng)下方法，測(cè)定定量溶液的吸收度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在333nm波長(zhǎng)處輔料無(wú)吸收。3.2.2處方篩選過程甘草黃酮可溶于水，為了使藥物緩慢釋放，有效血藥濃度能維持較長(zhǎng)時(shí)間，以達(dá)到較好的治療目的，因此，我們制成甘草黃酮緩釋片，為骨架型。目前國(guó)內(nèi)常用的緩釋材料有聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、A、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂等。以每片含甘草黃酮30mg，采用上述控釋材料中的一種或數(shù)種以及不同規(guī)格、不同用量組方，進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，從十多個(gè)緩釋處方中發(fā)現(xiàn)1、2號(hào)處方緩釋效果較好，但2號(hào)處方體外釋放度最好，且顆粒的可壓性、流動(dòng)性和處方的重現(xiàn)性均佳，故確定處方2為本緩釋片處方。處方篩選過程如下表表8-2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>3.2.3試制的三批樣品檢測(cè)結(jié)果根據(jù)確定的處方和制備工藝，試制了三批樣品，檢測(cè)結(jié)果如下:表8-3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從三批試制樣品檢測(cè)結(jié)果表明該品確定的處方和制備工藝可行。3.2.4以pH6.8的磷酸鹽緩沖液作為本品的釋放介質(zhì)，方法采用轉(zhuǎn)籃法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，取樣點(diǎn)為1小時(shí)、3小時(shí)和10小時(shí)，據(jù)此我們重新測(cè)定了三批樣品及進(jìn)口片的釋放度，結(jié)果如下表8-4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>同時(shí)對(duì)試制的樣品(000906)進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)(光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn))，方法與結(jié)果如下(1)光照試驗(yàn)在室溫條件下，本品去除外包裝將樣品平攤在平皿里，在45001ux光強(qiáng)度下放置5、IO天后取樣檢測(cè)。結(jié)果見表8-5。(2)高溫試驗(yàn)本品去除上市包裝分別于6CTC的烘箱中放置5、10天后取樣檢測(cè)。結(jié)果見表8-6。(3)高濕試驗(yàn)本品去除上市包裝分別放入恒濕器皿中，于25'C、相對(duì)濕度92.5%敞口放置考核5、IO天后取樣檢測(cè)。結(jié)果見表8-7。表8-5光照試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間沃)夕卜觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)不量(%)釋放度(%)XXX總雜質(zhì)lh3h10h5500Lux0510類白色類白色類白色<0,05%<0.05%<0.05%<0.5%<0.5%<0.5%99.5199.8898.8942.1±0.442.1±0.841.4±1.155.5±0.855.0±1.554.7±1.485.9±1.385.2±1.085.8±1.1*指片芯色澤，薄膜衣均無(wú)變化(下同)表8-6.高溫試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>4.各輔料在處方中的作用4.1A:具有疏水性，阻止藥物的釋放。4.2羥丙甲纖維素為親水性高分子纖維素材料，遇水形成凝膠，降低水向片內(nèi)滲透的速率，延緩藥物的釋放，具有緩釋作用。國(guó)內(nèi)外已廣泛用于緩控釋制劑。4.3聚乙烯吡咯烷酮為親水性高分子材料，遇水形成凝膠，降低水向片內(nèi)滲透的速率，延緩藥物的釋放，具有緩釋作用。國(guó)內(nèi)外己廣泛用于緩控釋制劑4.4丙烯酸類樹脂商品名為"Eudmgit"，因其取代基不同分成各種型號(hào)，國(guó)外已廣泛用來(lái)作為控緩釋制劑的材料，也用作腸溶衣材料，本處方選擇其作為粘合劑，利用其成膜性包裹藥物，阻止藥物在胃內(nèi)釋放速率。4.5B:為潤(rùn)滑劑。4.6Opadry:薄膜衣材料，主要成份為羥丙甲纖維素。5.原輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5.1甘草黃酮本實(shí)驗(yàn)室提取純化，含量純度為99%以上。5.2A:符合中國(guó)藥典2005年版，上海延安油脂化工廠生產(chǎn)。5.3羥丙甲纖維素符合美國(guó)藥典(USPXXIII)，由上海Colorcon公司提供。5.4聚乙烯吡咯垸酮符合美國(guó)藥典，沈陽(yáng)東北制藥總廠生產(chǎn)。5.5丙烯酸樹脂IV:符合中國(guó)藥典2005年版，由連云港制碘廠生產(chǎn)。5.6B:符合中國(guó)藥典2005年版，由上海葡萄糖廠生產(chǎn)。5.70padry:符合英國(guó)藥典，由上海Colorcon公司提供。權(quán)利要求1.一種甘草黃酮制劑的應(yīng)用，其特征在于所述甘草黃酮制劑在制備治療抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。2.—種甘草黃酮制劑的應(yīng)用，其特征在于所述甘草黃酮制劑在制備改善高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化癥狀的藥物中的應(yīng)用。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種甘草黃酮制劑的應(yīng)用，其特征在于所制備的制劑以甘草黃酮為活性成分，單獨(dú)或加入常規(guī)的賦形劑、調(diào)味劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、增稠劑或增溶劑中的一種或多種藥物輔料制成，制劑規(guī)格為每?；蚱什蔹S酮300mg。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種甘草黃酮制劑，其特征在于所述制劑劑型為膠囊劑或片劑。全文摘要本發(fā)明提供一種甘草黃酮在制備治療抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物中的應(yīng)用。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的甘草黃酮制劑具有抗高血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，與現(xiàn)有的治療藥物相比療效相同，由于是利用了甘草廢渣提取，因此成本低，性價(jià)比高，即充分利用了資源，又保護(hù)了環(huán)境。本發(fā)明制劑原料資源豐富，與其他西藥相比，療效好但不良反應(yīng)少，具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。文檔編號(hào)A61P9/00GK101530459SQ20091009763公開日2009年9月16日申請(qǐng)日期2009年4月13日優(yōu)先權(quán)日2009年4月13日發(fā)明者吳希美,董新威,謝強(qiáng)敏,謝詒誠(chéng)申請(qǐng)人:浙江大學(xué)