專利名稱：一種鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及一種鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸苯達莫司汀是一種雙功能基烷化劑，其藥理作用是通過烷化作用使DNA單 鏈和雙鏈交聯(lián)，干擾DNA的功能和DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。鹽酸苯達莫司汀可 用于治療何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和乳腺 癌等多種惡性腫瘤，其對何杰金病和非何杰金淋巴瘤治療的有效率分別為61% -97%和 41% _48%，，可單獨或聯(lián)合用藥在環(huán)磷酰胺/長春新堿/潑尼松治療方案中，苯達莫司汀 替代環(huán)磷酰胺，對發(fā)展中低度毒性非何杰金淋巴瘤有相似的療效；對多發(fā)性骨髓瘤患者，苯 達莫司汀/潑尼松治療的完全有效率較高(32% )，其作用比美法侖/潑尼松療法更持久； 它對慢性淋巴細胞白血病(CLL)的客觀療效為75%，其中完全緩解率占30%，部分緩解率 為45% ；在環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶治療方案中，用苯達莫司汀替代環(huán)磷酰胺，能夠 使轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的緩解期從6. 2個月延長至15. 2個月。鹽酸苯達莫司汀作為新一代 抗癌藥物，對多種癌癥具有明顯的治療作用，臨床應用表明，苯達莫司汀能明顯降低癌癥患 者的復發(fā)率與死亡率。注射用鹽酸苯達莫司汀安全有效，用藥方便，起效迅速，具有很好的 市場前景。美國和德國上市的注射用鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑，是根據(jù)其在水中不穩(wěn)定的 性質(zhì)制備而成的，中國專利CN101119708A公開了鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法， 根據(jù)鹽酸苯達莫司汀在水中不穩(wěn)定性質(zhì)，在制備制劑過程中加入有機溶劑的方法，雖然可 以保證鹽酸苯達莫司汀的穩(wěn)定性，但在工業(yè)化生產(chǎn)中存在很多問題1、安全性較差，有易燃 易爆性；2、毒性較大，對環(huán)境和操作人員的健康存在危害；3、有機溶媒的價格昂貴，且不易 回收，造成生產(chǎn)成本的增加。因此，醫(yī)藥科研工作者希望通過改進工藝，在保證注射用鹽酸 苯達莫司汀質(zhì)量的基礎上，解決上述難點。

發(fā)明內(nèi)容
本院科研人員在實驗中意外的發(fā)現(xiàn)，鹽酸苯達莫司汀在水中穩(wěn)定性關(guān)鍵因素是 PH值和溫度，在合適的pH和溫度下，采用水作為溶劑，不需要加入有機溶劑即可解決鹽 酸苯達莫司汀的穩(wěn)定性；通過長期研究，我們確定注射用鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的 制備方法為以水為溶劑，溶解鹽酸苯達莫司汀和藥用輔料的溫度不超過50°C，加入不超 過10°C水后迅速冷卻至10°C以下(包括10°C )，調(diào)pH值，凍干，得到本發(fā)明凍干粉針劑。 采用本發(fā)明制備工藝得到的注射用鹽酸苯達莫司汀，與國外市場銷售的制劑和中國專利 CN101119708A公開了鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑比較，有關(guān)物質(zhì)含量降低，充分說明本發(fā) 明工藝方法具有科學意義。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
一種鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法，將鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加 入30°C -500C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C -IO0C的注射用水，混合均勻，開啟冷卻系 統(tǒng)，將藥液迅速冷卻0°C -IO0C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 0-3. 0，加入活性炭，攪拌，濾除活性 炭，過濾，灌裝，凍干，即得。上述所述的“凍干賦形劑”是凍干粉針劑中常用的藥用輔料，比如乳糖、蔗糖、右旋糖苷、甘露醇等，包括但不限于上述及申請日后技術(shù)發(fā)展產(chǎn)生的新的賦形劑。本發(fā)明所述的“迅速”是指操作人員在工業(yè)化生產(chǎn)工作中及時完成生產(chǎn)指令單的 要求。本發(fā)明所述“冷卻系統(tǒng)”是指在工業(yè)化生產(chǎn)中可以冷卻藥液的系統(tǒng)，比如夾套冷卻 系統(tǒng)、液氨冷卻系統(tǒng)等，包括但不限于上述及申請日后技術(shù)發(fā)展產(chǎn)生的新的冷卻系統(tǒng)。其中優(yōu)選將鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加40°C的注射用水中。其中優(yōu)選迅速加入0°C _5°C的注射用水。其中優(yōu)選藥液迅速冷卻0°C -5°C。其中優(yōu)選pH值為2.4-2.6。其中優(yōu)選凍干賦形劑為甘露醇。本發(fā)明有益的技術(shù)效果(1)本發(fā)明的工藝方法制備的凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)含量低。(2)本發(fā)明工藝方法中的溶劑為水，不含有有機溶劑，安全無易燃易爆性。(3)沒有有機溶劑，毒性降低，對環(huán)境和操作人員的健康有利。(4)溶媒為水，價格低廉，且不用回收，生產(chǎn)成本大大降低。(5)不用進行有機溶劑殘媒的檢測，節(jié)約檢測成本。一、有關(guān)物質(zhì)檢測分析1、檢測分析方法照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。色譜條件一與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-甲 醇-緩沖鹽(取0.02mol/L磷酸二氫鈉水溶液1000ml，加3ml三乙胺，磷酸調(diào)pH值至 5.45)25 10 65為流動相，流速為l.Oml/min。檢測波長為230nm。理論板數(shù)按鹽酸苯 達莫司汀計不低于2000 ；鹽酸苯達莫司汀峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應符合要求。測定法精密稱取本品適量(約相當于鹽酸苯達莫司汀25mg)，置50ml量瓶中，加含 2%乙酸的甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml， 置IOOml量瓶中，加含2 %乙酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液 20μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰約為滿量程的10% 20%，再精密量 取對照溶液和供試品溶液各20μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3 倍。色譜條件二與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-甲 醇_緩沖鹽(取0. 02mol/L磷酸二氫鈉水溶液1000ml，加3ml三乙胺，磷酸調(diào)pH值至5. 45) (17 5 78)為流動相，流速為1.5ml/min。檢測波長為230nm。理論板數(shù)按鹽酸苯達莫 司汀計不低于2000 ；鹽酸苯達莫司汀峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應符合要求。測定法精密稱取本品適量(約相當于鹽酸苯達莫司汀50mg)，置50ml量瓶中，加含2%乙酸的甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml量瓶中，加含2 %乙酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液 20μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰約為滿量程的10% 20%，再精密量 取對照溶液和供試品溶液各20μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液在相對保留 時間(主峰保留時間為1)約為0. 15或小于0. 15處(扣除與溶劑峰保留時間相同的峰)。2、不同產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)含量比較方案1 國外上市注射用鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑；方案2 按照中國專利CN101119708A公開的制備方法得到的注射用鹽酸苯達莫司 汀凍干粉針劑；方案3 按照本發(fā)明工藝方法制備注射用鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑；實驗方法將上述不同方案的凍干粉針劑按照上述有關(guān)物質(zhì)的檢測分析方法，進 行檢測分析，得到有關(guān)物質(zhì)含量。實驗結(jié)果結(jié)果見表1。表1不同凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)比較 實驗結(jié)論通過有關(guān)物質(zhì)比較實驗表明，本發(fā)明工藝方法采用水為溶媒，控制溫度 和PH值，使鹽酸苯達莫司汀在制備過程中降解的相對要少，充分說明本發(fā)明工藝方法具有 科學意義。二、工藝研究實驗1、主藥的性質(zhì)鹽酸苯達莫司汀為灰白色粉末。本品在水中略溶，在無水乙醇中溶解，在丙酮中易 溶，在甲醇中極易溶解，在乙酸乙酯、氯仿中不溶，在0. lmol/L氫氧化鈉溶液中、0. lmol/L 鹽酸溶液中微溶。2、鹽酸苯達莫司汀水溶解試驗取鹽酸苯達莫司汀0. 1256g置于IOml量瓶中，加水約至刻度，振搖使其溶解，該樣 品溶解性良好。3、溫度對鹽酸苯達莫司汀水溶液的化學穩(wěn)定性試驗稱取鹽酸苯達莫司汀0. 2504g，置于50ml燒杯中，加入30ml的注射用水迅速使 其完全溶解，溶液過濾，灌裝于潔凈度合格的25ml的西林瓶中，裝量為3ml，將樣品于室溫 25°C、低溫10°C、低溫4°C放置4小時有關(guān)物質(zhì)的情況?？疾旖Y(jié)果詳見表2。表2鹽酸苯達莫司汀水溶液化學穩(wěn)定性結(jié)果 結(jié)論由實驗結(jié)果可以看出該樣品溶液對溫度較敏感，所以在制備過程中應該注 意控制溫度在0°c 10°C。4、pH值對鹽酸苯達莫司汀水溶液的化學穩(wěn)定性試驗依法配制4份樣品，分別調(diào)節(jié)pH值1. 0、2. 0、3. 0、4. 0，4°C冷藏4小時考察樣品的 可見異物檢查及有關(guān)物質(zhì)情況。表3pH值考察結(jié)果 結(jié)論試驗可知，鹽酸苯達莫司汀水溶液冷藏4小時，pH值為1. 0-3. 0的樣品可見 異物檢查無變化，有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果較好，當PH值調(diào)節(jié)至4. 0時明顯有沉淀生成。由此可 以確定注射用鹽酸苯達莫司汀凍干成型前溶液的PH值范圍為2. 0 3. 0。注上述實驗是在多次實驗基礎上得到的代表性實驗。實驗結(jié)論通過上述實驗，我們可以知道，在制備凍干前配置過程中可以以水為溶 媒，但要控制好溶液的PH值和溫度。再通過上述實驗研究，最終確定注射用鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑制備工藝為 將鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入30°C -50°C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C -IO0C 的注射用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻0°C -10°C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為 2. 0-3. 0，加入活性炭，攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。其中優(yōu)選將鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加40°C的注射用水中。其中優(yōu)選迅速加入0°C _5°C的注射用水。
其中優(yōu)選藥液迅速冷卻0 °C -5 °C。其中優(yōu)選pH值為2.4-2.6。其中優(yōu)選凍干賦形劑為甘露醇。三、制備實施例實施例1鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入30°C的注射用水中，溶解，迅速加入10°C的注 射用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻10°c，調(diào)節(jié)PH值，PH值為2. 0，加入活性 炭，攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例2鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入50°C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻0°c，調(diào)節(jié)PH值，PH值為2. 0，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例3鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入30°C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻0°c，調(diào)節(jié)PH值，PH值為2. 0，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例4鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入50°C的注射用水中，溶解，迅速加入10°C的注 射用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻10°c，調(diào)節(jié)PH值，PH值為3. 0，加入活性 炭，攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例5鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入35°C的注射用水中，溶解，迅速加入8°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻8°C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 8，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例6鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入40°C的注射用水中，溶解，迅速加入5°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻5°C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 5，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例7鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入45°C的注射用水中，溶解，迅速加入4°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻4°C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 4，加入活性炭， 攪拌，濾除活 性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例8鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入35°C的注射用水中，溶解，迅速加入2°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻8°C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 2，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例9鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入33°C的注射用水中，溶解，迅速加入8°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻3°C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 9，加入活性炭，攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例10鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入49°C的注射用水中，溶解，迅速加入7°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻7。C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 7，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。
實施例11鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入40°C的注射用水中，溶解，迅速加入0°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻5°C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 4，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例12鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入45°C的注射用水中，溶解，迅速加入4°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻4°C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 5，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例13鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入40°C的注射用水中，溶解，迅速加入4°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻4°C，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 6，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例14鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入49°C的注射用水中，溶解，迅速加入2°C的注射 用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻2V，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2. 5，加入活性炭， 攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。上述實施例中的“凍干賦形劑”是凍干粉針劑中常用的藥用輔料，比如乳糖、蔗糖、 右旋糖苷、甘露醇等，包括但不限于上述及申請日后技術(shù)發(fā)展產(chǎn)生的新的賦形劑。優(yōu)選的凍 干賦形劑是甘露醇本發(fā)明所述的“迅速”是指操作人員在工業(yè)化生產(chǎn)工作中及時完成生產(chǎn)指令單的 要求。本發(fā)明所述“冷卻系統(tǒng)”是指在工業(yè)化生產(chǎn)中可以冷卻藥液的系統(tǒng)，比如夾套冷卻 系統(tǒng)、液氨冷卻系統(tǒng)等，包括但不限于上述及申請日后技術(shù)發(fā)展產(chǎn)生的新的冷卻系統(tǒng)。注本發(fā)明所要求保護的具體技術(shù)方案，不限于上述實施例所表達的技術(shù)方案的 具體組合。本領域的技術(shù)人員可以對本申請發(fā)明描述的優(yōu)選方案進行各種變化和更改，這種 變化和更改可以在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍且不減小其優(yōu)點的情況下進行；因此，本發(fā)明 申請權(quán)利要求覆蓋上述這種變化和更改，包括但不限于等同方式。
權(quán)利要求
一種鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法，其特征在于將鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入30℃-50℃的注射用水中，溶解，迅速加入0℃-10℃的注射用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻0℃-10℃，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2.0-3.0，加入活性炭，攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法，其中將鹽酸苯 達莫司汀、凍干賦形劑加40°C的注射用水中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法，其中迅速加入 O0C _5 °C的注射用水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法，其中藥液迅速 冷卻 O0C -5 0C ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法，其中PH值為 2. 4-2. 6。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法，其中凍干賦形 劑為甘露醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用鹽酸苯達莫司汀凍干粉針劑的制備方法，其特征在于將鹽酸苯達莫司汀、凍干賦形劑加入30℃-50℃的注射用水中，溶解，迅速加入0℃-10℃的注射用水，混合均勻，開啟冷卻系統(tǒng)，將藥液迅速冷卻0℃-10℃，調(diào)節(jié)pH值，pH值為2.0-3.0，加入活性炭，攪拌，濾除活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。本工藝方法不加入有機溶媒，只以水為溶媒，控制pH值和溫度，得到制劑有關(guān)物質(zhì)含量低。
文檔編號A61K31/4184GK101836962SQ200910080529
公開日2010年9月22日 申請日期2009年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日
發(fā)明者孫學偉, 孫德杰, 徐春霞, 王東, 金治剛, 顧群 申請人:北京本草天源藥物研究院