專利名稱：：HMG-CoA還原酶抑制劑和普羅布考的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物治療領域，更具體地說涉及治療心血管疾病的藥物組合物。
背景技術：
：在我國,心腦血管疾病是致人死亡的第一病因。隨著生活水平的提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，活動量減少，膽固醇的攝入量和體重指數(shù)都在增加，這些都是引發(fā)心腦血管疾病的危險因素。我國近年來心腦血管疾病發(fā)病率逐年上升。心血管疾病中的高血壓、心肌梗死和心絞痛是男性和女性最常見的死因之一。除了冠心病外，腦血管病和卒中也是最常見的死因病。此外，心血管病引起源自卒中、充血性心力衰竭、外周血管病、靜脈機能不全和多發(fā)梗塞性癡呆明顯的致殘。大多數(shù)心血管病是動脈粥樣硬化的直接結(jié)果。多種藥物可用于心血管疾病的治療。在單一藥物不能取得理想治療的情況下，復方和藥物聯(lián)合應用常被用于臨床治療心血管疾病。本發(fā)明涉及治療心血管疾病的HMG-CoA還原酶抑制劑和普羅布考的藥物組合物。高脂血癥(hyperlipidemia)尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)過高，為動脈粥樣硬化的主要危險因素，而動脈粥樣硬化在冠心病及其他心血管疾病發(fā)揮極重要的作用。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度、血漿黏稠性、纖維蛋白原及發(fā)炎指數(shù)C-reactiveprotein(CRP)都與冠心病有相關性。研究顯示，降低血漿總膽固醇1%，冠心病的發(fā)生率減少2%;LDL-C降低P/。，冠心病的發(fā)生率減少12%。HDL-C每增加lmg/dL，可減少冠心病的死亡率約3.5%。HMG-CoA還原酶抑制齊!j(3-hydroxy-3-methyi畫glutaryl畫coenzymeAreductaseinhibitors,statins)，可通過抑制肝臟的膽固醇合成及增加肝臟細胞LDL-受體數(shù)量與活性，有效的降低血漿總膽固醇及LDL-C濃度，對降低冠心病發(fā)生率及死亡率有積極作用。研究還發(fā)現(xiàn)statins可增加血管內(nèi)皮細胞的功能，發(fā)炎反應的調(diào)節(jié)，斑塊(plaque)穩(wěn)定維持及抑制血小板凝集反應等心血管保護作用。HMG-CoA還原酶在肝臟催化HMG-CoA變成甲羥戊酸(mevalonicacid)，這是膽固醇生合成的主要速率決定步驟；甲羥戊酸為包括膽固醇在內(nèi)之固醇類前體。HMG-CoA還原酶抑制劑抑制HMG-CoA還原酶而減少膽固醇合成，細胞為了維持正常的生理功能，將消耗儲存的膽固醇，當細胞間儲存的膽固醇消耗殆盡時，接著促使肝臟細胞增加LDL受體的數(shù)量與活性，導致LDL-C從血液中被攝取利用，從而降低血中總膽固醇及LDL-C，同時也影響其他脂類的代謝。HMG-CoA還原酶抑制劑除了影響脂質(zhì)的代謝以外，還能夠減緩膽固醇及LDL-C對血管內(nèi)皮組織傷害所產(chǎn)生的作用，這些傷害作用包括巨噬細胞吞噬被氧化的膽固醇及壞死細胞的作用；受傷組織及血小板釋出活化物質(zhì)因而促進血小板凝集及血管平滑肌細胞增生，單核球?qū)?nèi)皮細胞黏附上形成愈合疤痕組織。動脈粥樣硬化病變初期血管平滑肌細胞增生及脂肪堆積因而脂質(zhì)斑塊在血管壁上形成，此過程為可逆的，如果積極預防治療可以復原，Statins對此病程有顯著藥效；同時對由平滑肌細胞、纖維蛋白質(zhì)、脂肪、細胞殘渣形成的動脈粥樣硬化斑塊具有穩(wěn)定作用。甲羥戊酸也會造成內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)mRNA不穩(wěn)定，由于HMG-CoA還原酶抑制劑抑制甲羥戊酸合成，因而改善eNOSmRNA的穩(wěn)定性，增加內(nèi)皮細胞釋出NO，維持血管的持續(xù)擴張作用。研究發(fā)現(xiàn)kwastatin與pravastatin能改善內(nèi)皮細胞對乙醯膽堿引起的血管收縮反應能力；simvastatin會增強末梢血管內(nèi)皮細胞對NO的血管擴張作用。普羅布考，英文名Probucol;化學名為4,4，-[(l-甲基亞乙基)雙(硫)]-雙[2,6-雙(l,l-二甲基乙基)苯酚]。普羅布考為血脂調(diào)節(jié)藥物并具有抗動脈粥樣硬化作用。其降脂作用是通過降低膽固醇合成與促進膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，還改變高密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能，使血高密度脂蛋白膽固醇減低。普羅布考對血甘油三酯的影響小。普羅布考有顯著的抗氧化作用，能抑制泡沬細胞的形成，延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動脈粥樣硬化斑塊。普羅布考臨床用于治療高膽固醇血癥。普羅布考經(jīng)胃腸道吸收有限且不規(guī)則，如與食物同服可使其吸收達最大。一次口服本品后18小時達血藥濃度峰值，Tl/2為52-60小時。每天服本品，血藥濃度逐漸增高，3-4個月達穩(wěn)態(tài)水平。本品在體內(nèi)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物?？诜┝康?4%從糞便排出，1%-2%從尿中排出，糞便中以原形為主，尿中以代謝產(chǎn)物為主。普羅布考在水中幾乎不溶，因此無法將普羅布考制成注射劑，通常采用片劑等固體制劑應用于臨床。普羅布考難于吸收入血，幾乎都以原形排泄。另一方面，普羅布考的吸收速率和吸收量在患者個體間差異明顯。研究人員一直在研究改善普羅布考吸收和減少個體間吸收差異的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一種治療心血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括HMG-CoA還原酶抑制劑、普羅布考和藥學上可接受的輔料。本發(fā)明研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)的HMG-CoA還原酶抑制劑與普羅布考組合具有協(xié)同的降血脂作用。將本發(fā)明藥物組合物制備成藥物制劑用于心血管疾病患者后，不但可以獲得更好的治療效果，還可以提高患者的依從性。本發(fā)明組合物中的HMG-CoA還原酶抑制劑是特異性且競爭性抑制膽固醇生物合成限速酶HMG-CoA還原酶的藥物。這種HMG-CoA還原酶抑制劑包括全部來自微生物的天然物質(zhì)、由其衍生的半合成物質(zhì)、以及全合成化合物。本發(fā)明組合物中的HMG-CoA還原酶抑制劑包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)。洛伐他汀是由土曲霉(Aspergillusterreus)所分離出的天然產(chǎn)物，1987年首先在美國上市使用；普伐他汀與辛伐他汀為半合成藥物，是洛伐他汀的衍生物；氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀為完全人工合成的藥物。Lovastatin與simvastatin為前藥(prodrug),需經(jīng)肝臟酶轉(zhuǎn)化成活性代謝物才能發(fā)揮作用。它們的藥品脂溶性(lipophilidty)由高到低依次為辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀。瑞舒伐他汀生物利用度最高約為75%;阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀為12-24%;辛伐他汀與洛伐他汀則<5%。食物會增加洛伐他汀生物利用度約50%;卻會降低普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀的生物利用度約15%-30%;但對辛伐他汀與瑞舒伐他汀的生物利用度幾乎無影響。作為本發(fā)明的藥物組合物中HMG-CoA還原酶抑制劑的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀可以是游離形式或其藥學上可接受的鹽，通常為堿金屬或堿土金屬鹽，無水或者水合的，優(yōu)選是鈉鹽或鈣鹽。本發(fā)明藥物組合物中的HMG-CoA還原酶抑制劑優(yōu)選為瑞舒伐他汀或氟伐他汀。物含有作為活性成分的HMG-CoA還原酶抑制劑。每單位制劑的本發(fā)明藥物組合物含有l(wèi)mg-200mg的HMG-CoA還原酶抑制劑。優(yōu)選2mg-100mg，更優(yōu)選5mg-50mg。本發(fā)明的藥物組合物還含有作為活性成分的普羅布考。每單位制劑的本發(fā)明藥物組合物含有O.lg-lg的普羅布考。優(yōu)選0.2g-0.5g,更優(yōu)選0.5g。本發(fā)明藥物組合物中的藥學上可接受的輔料，可以是任何可與HMG-CoA還原酶抑制劑和普羅布考一起制備成藥物制劑，并適于臨床治療的輔料。本發(fā)明的輔料包括但不限于填充劑、潤濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括乳糖、微晶纖維素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸鈣等。填充劑優(yōu)選乳糖、微晶纖維素。潤濕劑與黏合劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、蔗糖、聚乙烯吡咯垸酮等。潤濕劑與黏合劑優(yōu)選羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。崩解劑包括羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等。崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)。潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鎂等。潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉。本發(fā)明的藥物組合物除含有HMG-CoA還原酶抑制劑和普羅布考外，優(yōu)選含有乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、預膠化淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化肽、硬脂酸鎂、滑石粉、氧化鐵、羥甲淀粉鈉中的一種或多種藥學上可接受的輔料。本發(fā)明的藥物組合物通過將混合制備。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選經(jīng)口服給藥治療心血管疾病。經(jīng)口服給藥的本發(fā)明藥物組合物可以采用制備成普通片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、緩釋片等制劑形式。優(yōu)選為普通片劑或膠囊劑。本發(fā)明的藥物組合物可以采用藥物制劑中常用的技術制備成片劑和膠囊劑。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療心血管疾病。本發(fā)明的藥物組合物可治療的心血管疾病包括但不限于高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥、糖尿病性血脂異常、高血脂癥、冠心病、腦中風等，優(yōu)選為高膽固醇血癥。本發(fā)明還公開了含有HMG-CoA還原酶抑制劑、普羅布考與藥學上可接受的輔料的藥物組合物制備心血管疾病藥物的用途。該組合物尤其適于制備治療高膽固醇血癥的藥物。Wistar大鼠的降脂實驗表明，HMG-CoA還原酶抑制劑和普羅布考聯(lián)合應用能獲得比單獨治療更好的效果，并且HMG-CoA還原酶抑制劑和普羅布考在降低低密度脂蛋白水平方面具有協(xié)同作用。本發(fā)明說明書的"單位制劑"指每種劑型的最小獨立單位，如片劑的"片"，膠囊的"粒"。具體實施例方式實施例1.處方(每1000片)瑞舒伐他汀鈣5g普羅布考500g羧甲基淀粉鈉50g玉米淀粉3000g硬脂酸鎂300g羅布考過40目篩。按照處方量將瑞舒伐他汀鈣、普羅布考與玉米淀粉、羧甲淀粉鈉充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。處方(每1000片):氟伐他汀20g普羅布考500g羧甲基淀粉鈉50g乳糖1000g硬脂酸鎂200g將氟伐他汀、普羅布考過40目篩。按照處方量將氟伐他汀、普羅布考與乳糖、羧甲淀粉鈉充分混勻，并與硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。實施例3處方(每1000粒)瑞舒伐他汀鈣10g普羅布考500g羥甲基淀粉鈉40g羥丙基甲基纖維素溶液(P/。)50g微晶纖維素800g硬脂酸鎂200g將瑞舒伐他汀鈣、普羅布考過80目篩。按照處方量將瑞舒伐他汀鈣、普羅布考與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉充分混勻后，用處方量的羥丙基甲基纖維素溶液制備軟材，制粒、烘千、18目篩整粒，與處方量的硬脂酸鎂充分混勻后裝膠囊，即得。Wistar大鼠降脂試驗50只雄性高脂模型(Wistar)大鼠,體重220250g由中國醫(yī)學科學院實驗動物所提供。Wistar大鼠喂飼基礎伺料適應l周,空腹取尾血，分別測定血清膽固醇(totalcholesterol,TC)、甘油三酯(trigyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C)。根據(jù)動物血清TC水平將動物隨機分成5組，正常對照組10只、高脂模型對照組10只、瑞舒伐他汀鈣藥物干預組10只、普羅布考藥物千預組10只、瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合普羅布考藥物干預組10只。除正常對照組外,其余四組動物均喂詞高脂飼料(配方為基礎詞料93.8%,膽固醇1%、豬油5%,膽鹽0.2%)，飲水不限，喂養(yǎng)8周。8周后從內(nèi)眥靜脈取血，四組同時測量血脂，證實高脂模型的成功；第9周開始，高脂模型對照和藥物干預組分別灌胃給予生理鹽水、瑞舒伐他汀韓每天10mg/kg、普羅布考每天100mg/kg、每天瑞舒伐他汀鈣10mg/kg+普羅布考100mg/kg。于實驗第18周末測定動物血清中TC、TG和LDL-C和HDL-C含量。試驗結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權利要求1.一種治療心血管疾病的藥物組合物，含有HMG-CoA還原酶抑制劑、普羅布考和藥學上可接受的輔料。2.權利要求1所述的組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀。3.權利要求2所述的組合物，每單位制劑藥物組合物含有HMG-CoA還原酶抑制劑lmg-200mg、普羅布考0.1g-lg。4.權利要求3所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有HMG-CoA還原酶抑制劑2mg-100mg、普羅布考0.2g-0.5g。5.權利要求4所述的組合物，其中每單位制劑藥物組合物含有HMG-CoA還原酶抑制劑5mg-50mg、普羅布考0.5g。6.權利要求l-5任意所述的組合物，其中藥學上可接受的輔料包括填充劑、潤濕劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。7.權利要求6所述的組合物，其中填充劑是乳糖或微晶纖維素，潤濕劑與黏合劑是羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，崩解劑是羧甲基淀粉鈉、潤滑劑是硬脂酸鎂或滑石粉。8.權利要求1-7任意所述的組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑選自氟伐他汀或瑞舒伐他汀。9.權利要求1-7任意所述的組合物在制備心血管疾病藥物中的用途。10.權利要求9所述的用途，其中心血管疾病為高膽固醇血癥。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物，本發(fā)明的組合物含有治療劑量的HMG-CoA還原酶抑制劑、普羅布考和藥學上可接受的載體或賦形劑。文檔編號A61K45/00GK101455842SQ20091007640公開日2009年6月17日申請日期2009年1月7日優(yōu)先權日2009年1月7日發(fā)明者漆新國,闞迎昕,顏文革申請人:北京博時安泰科技發(fā)展有限公司