專利名稱：γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的制作方法
Y分泌酶調(diào)節(jié)劑相關(guān)申請參考本申請要求保護2007年12月6日提交的美國臨時申請第60/992839號的權(quán)益。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用作Y分泌酶調(diào)節(jié)劑的某些雜環(huán)化合物、包含該化合物的藥物組 合物以及用該化合物和組合物治療各種疾病的治療方法，所述疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 如神經(jīng)變性性疾病如阿爾茨海默氏病及其它與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)的疾病。它們特別可用 于減少0淀粉樣蛋白(下文稱為A0)產(chǎn)生，這在治療由A0所致疾病如阿爾茨海默氏病 和唐氏綜合癥中有效。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病是特征在于神經(jīng)元的退化和損失以及老年斑的形成和神經(jīng)原纖 維變化的疾病。目前，對阿爾茨海默氏病的治療局限于使用以乙酰膽堿酯酶抑制劑為代表 的癥狀改善劑(symptom improving agent)的對癥治療，且尚未開發(fā)出防止所述疾病進展 的基礎(chǔ)治療。需要開發(fā)出控制疾病病癥發(fā)作起因的方法來建立阿爾茨海默氏病的基礎(chǔ)治療。A0蛋白是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein)(下文稱為APP)的 代謝產(chǎn)物，其被認為極大地牽涉神經(jīng)元的退化和損失，以及癡呆癥癥的發(fā)作(例如，參見 Klein ff L 等，美國國家科學院會刊(Proceeding National Academy of Science USA), 2003年9月2日，100 (18)，第10417-22頁，其提出關(guān)于可逆性記憶喪失的分子基礎(chǔ))。Nitsch R M和16位其他工作者，抗0淀粉樣蛋白抗體在阿爾茨海默氏病中減緩 認知衰退(Antibodies against 旦一amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease)，Neuron，2003年5月22日，38 (4)，第547-554頁)提出，A 0蛋白的主要組分為由 40個氨基酸組成的A 0 40和在C-末端具有兩個插入氨基酸的A 0 42。A 0 40和A 0 42易于聚 集(例如，參見Jarrell J T等，^淀粉樣蛋白的羧基末端對于淀粉樣蛋白形成的引發(fā)至關(guān) 重要關(guān)于阿爾茨海默氏病的發(fā)病機制的隱喻(The carboxy terminus of the ^ amyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formation amplications for the pathogenesis of 阿爾茨海默氏病)Biochemistry，1993 年 5 月 11 日，32 (18)，第 4693-4697 頁)并構(gòu)成老年斑的主要組分(例如(Glermer GG等，阿爾茨海默氏病新腦血管淀粉樣 蛋白的純化與表征的最初報告(阿爾茨海默氏病initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein)， Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984 年 5 月 16 日，120 (3)，第 885-90 頁。還 參見Masters C L等，阿爾茨海默氏病與唐氏綜合征中的淀粉樣蛋白斑核心蛋白(amyloid plaque core protein in Alzheimer disease andDown syndrome),Proceeding National Academy of Science USA, 1985 年 6 月，82 (12)，第似佔-似似頁)。此外，已知APP和早老蛋白(presenelin)基因的突變(發(fā)現(xiàn)于家族性阿爾茨海默 氏病中)增加A0 4O和A0 42的產(chǎn)生(例如參見Gouras G K等，人腦中的神經(jīng)元內(nèi)A0 142的禾只累(IntraneuronalA 旦 142accumulation in human brain)，American Journal of Pathology，2000年 1 月，156(1)，第 15-20 頁。同樣，參見 Scheuner D 等，Nature Medicine, 1996年8月，2 (8)，第864-870頁；和Forman M S等，瑞典突變淀粉樣前體蛋白對神經(jīng)元及 非神經(jīng)元細胞中淀粉樣蛋白積累和分泌的差別作用(Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursorprotein on旦-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells),Journal of Biological Chemistry，1997 年 12 月 19日，272 (51)，第32247-32253頁)。因此，降低A 0 40和A 0 42產(chǎn)生的化合物期望作為用 于控制阿爾茨海默氏病的發(fā)展或用于預防該疾病的藥物。當APP被3分泌酶切割，隨后被、分泌酶剪除(clip)時，產(chǎn)生這些A3。在考 慮這點時，對、分泌酶和0分泌酶的抑制劑的研制已嘗試以降低A0產(chǎn)生為目的。已知 許多這些分泌酶抑制劑為肽或肽模擬物，例如L-685，458。L-685，458 (天冬氨酰蛋白酶轉(zhuǎn) 移的失效模擬物(stale mimic))為具有淀粉樣蛋白前體Y分泌酶活性的有效抑制劑 (Biochemistry, 2000 年 8 月 1 日，39 (30)，第 8698-8704 頁)。關(guān)于本發(fā)明還受到關(guān)注的是US 2007/0117798 (Eisai，2007年5月24日公 開)；US 2007/0117839(Eisai,2007 年 5 月 24 日公開)；US2006/0004013(Eisai,2006 年 1 月 5 日公開)；W02005/110422(Boehringer Ingelheim, 2005 年 11 月 24 日公開)； W02006/045554(Cellzone AG, 2006 年 5 月 4 日公開)；W02004/110350 (Neurogenetics， 2004 年 I2 月 23 日公開)；W02004/07143l (Myriad Genetics, 2004 年 8 月 26 日公開)； US2005/0042284 (Myriad Genetics, 2005 年 2 月 23 日公開)和 W02006/001877 (Myriad Genetics, 2006 年 1 月 5 日公開)。對新的化合物、制劑、治療和療法存在需要，以治療與A0相關(guān)的疾病和病癥。因 此，本發(fā)明的一個目的為提供可用于治療或預防或改善此類疾病與病癥的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明在其許多實施方案中提供作為、分泌酶調(diào)節(jié)劑(包括制劑抑制劑、拮抗劑 等)的新一類雜環(huán)化合物；制備此類化合物的方法；包含一種或多種此類化合物的藥物組 合物；制備包含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法；以及使用此類化合物或藥物組 合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與A0相關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明的一個實施方案涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯
或前藥，
權(quán)利要求
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥其中R1、R2、R3、R4和L為各自獨立選擇的；R1選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、稠合的環(huán)烷基芳基、稠合的雜環(huán)烷基芳基、稠合的環(huán)烷基雜芳基 、稠合的雜環(huán)烷基雜芳基 、稠合的苯并環(huán)烷基烷基 、稠合的苯并雜環(huán)烷基烷基 、稠合的雜芳基環(huán)烷基烷基 、稠合的雜芳基雜環(huán)烷基烷基、稠合的環(huán)烷基芳烷基 、稠合的雜環(huán)烷基芳烷基 、稠合的環(huán)烷基雜芳烷基 、稠合的雜環(huán)烷基雜芳烷基 ，且其中各所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、稠合的環(huán)烷基芳基、稠合的雜環(huán)烷基芳基 、稠合的環(huán)烷基雜芳基 、稠合的雜環(huán)烷基雜芳基 、稠合的苯并環(huán)烷基烷基 、稠合的苯并雜環(huán)烷基烷基 、稠合的雜芳基環(huán)烷基烷基 、稠合的雜芳基雜環(huán)烷基烷基、稠合的環(huán)烷基芳烷基 、稠合的雜環(huán)烷基芳烷基 、稠合的環(huán)烷基雜芳烷基 和稠合的雜環(huán)烷基雜芳烷基 R1基團被1 5個獨立選擇的R21基團任選取代；L選自L為直接鍵、 O 、 N(R5) 、 C(R6)(R7)、 (C＝O) 、 (C＝NR21A) 、 S 、 S(O) 和 S(O)2 ；R2為以下稠合的二環(huán) 其中 (1)環(huán)(A)為含原子A1至A5的5元雜芳基環(huán)，或環(huán)(A)為含原子A1至A5的5元雜環(huán)烯基環(huán)，其中環(huán)A中虛線圓代表足夠數(shù)量的鍵使得環(huán)(A)為雜芳基環(huán)，或使得環(huán)(A)為雜環(huán)烯基環(huán)，且(i)當環(huán)(A)為雜芳基環(huán)時(a)A1、A4和A5各自獨立選自C和N，(b)A2和A3各自獨立選自N、S、O或C，且其中各可取代的C被一個R21B基團任選取代且對于各C各R21B為獨立選擇的，且其中各可取代的N被一個R21A基團任選取代且對于各N各R21A為獨立選擇的，(c)條件是A1至A5中至少一個為雜原子，且條件是環(huán)(A)中雜原子總數(shù)為1 3個，和(d)條件是環(huán)(A)不含兩個相鄰的環(huán)氧原子，且不含相鄰的O和S原子，和(ii)當環(huán)(A)為雜環(huán)烯基環(huán)時(a)A1、A4和A5各自獨立選自C和N，且其中各可取代的C被一個R21B基團任選取代且對于各C各R21B為獨立選擇的，且其中各可取代的N被一個R21A基團任選取代且對于各N各R21A為獨立選擇的，(b)A2和A3各自獨立選自N、S、O、C、SO、SO2、 (C＝O) 或 (C＝NR21A) ，且其中各可取代的C被一個R21B基團任選取代和對于各C各R21B為獨立選擇的，且其中各可取代的N被一個R21A基團任選取代和對于各N各R21A為獨立選擇的，(c)條件是A1至A5中至少一個為雜原子，且條件是環(huán)(A)中雜原子的總數(shù)為1 3個，和(d)條件是環(huán)(A)不含兩個相鄰的環(huán)氧原子，不含兩個相鄰的硫基團，且不含相鄰的氧原子和硫基團， (2)環(huán)(B)(其包含原子A4、A5和B1至B4)為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜芳基或苯基環(huán)，和(a)A4和A5如上對于環(huán)(A)的定義，(b)在所述苯基環(huán)(B)中(i)A4、A5和B1至B4為C，和(ii)B2、B3和B4各自被一個R21B基團任選取代(各碳上的取代獨立于其余碳上的取代)，(c)在所述環(huán)烷基環(huán)(B)中(i)A4、A5和B1為C，(ii)B2、B3和B4各自獨立選自C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) ，條件是僅0 2個部分選自 (C＝O) 和 (C＝NR21A) ，和(iii)各可取代的A4、A5和B1至B4的C被1或2個獨立選擇的R21B基團任選取代，(d)在所述環(huán)烯基環(huán)(B)中(i)A4、A5和B1為C，(ii)B2、B3和B4各自獨立選自C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) ，條件是僅0 2個部分選自C＝O和 C＝NR21A，(iii)各可取代的A4、A5和B1至B4的C被1或2個獨立選擇的R21B基團任選取代，和(iv)所述環(huán)烯基環(huán)(B)包括一個或兩個雙鍵，(e)在所述雜環(huán)烷基環(huán)(B)中(i)B1選自N和C，(ii)B2、B3和B4各自獨立選自N、C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) 、O、S、S(O)和S(O)2，條件是在環(huán)中無 O O 鍵、無 O S 鍵、無O S(O)鍵、無 O S(O)2鍵且無 N S 鍵，條件是所述環(huán)不含三個相鄰的氮原子，(iii)A4、A5和B1至B4中至少一個為雜原子，條件是當A4為雜原子時，所述雜原子為N，當A5為雜原子時，所述雜原子為N，當B1 為雜原子時，所述雜原子為N，對于B2至B4所述雜原子(當一個或多個B2至B4為雜原子時)選自N、O、S、S(O)和S(O)2，(iv)所述雜環(huán)烷基環(huán)(B)中雜原子的總數(shù)為1 4個，和(v)各可取代的A4、A5和B1至B4的C被1或2個獨立選擇的R21B基團任選取代，和(vi)各可取代的B2至B4的N被一個R21A基團任選取代且對于各N各R21A為獨立選擇的，(f)在所述雜環(huán)烯基環(huán)(B)中(i)B1選自N和C，(ii)B2、B3和B4各自獨立選自N、C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) 、O、S、S(O)和S(O)2，條件是在環(huán)中無 O O 鍵、無 O S 鍵、無O S(O)鍵、無 O S(O)2鍵且無 N S 鍵，且條件是所述環(huán)不含三個相鄰的氮原子，(iii)A4、A5和B1至B4中至少一個為雜原子，條件是當A4為雜原子時，所述雜原子為N，當A5為雜原子時，所述雜原子為N，當B1為雜原子時，所述雜原子為N，對于B2至B4所述雜原子(當一個或多個B2至B4為雜原子時)選自N、O、S、S(O)和S(O)2，(iv)所述雜環(huán)烯基環(huán)(B)中雜原子總數(shù)為1 4，和(v)各可取代的A4、A5和B1至B4的C被1 2個獨立選擇的R21B基團任選取代，(vi)各可取代的B2至B4的N被一個R21A基團任選取代且對于各N各R21A為獨立選擇的，和(vii)所述雜環(huán)烯基環(huán)(B)包括一個或兩個雙鍵；和(g)在所述雜芳基環(huán)(B)中(i)B1為C，(ii)B2至B4各自獨立選自C和N，(iii)A4、A5和B2至B4中至少一個為雜原子(例如，A4或A5中至少一個為N，或B2至B4中至少一個為N)，和 (iv)所述雜芳基環(huán)(B)中雜原子的總數(shù)為1 3個且其中各可取代的B2至B4的C被一個R21B基團任選取代(各碳上的取代獨立于其余碳上的取代)；R3選自芳基 、雜芳基 、環(huán)烷基 、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基 、雜環(huán)基 、雜環(huán)烯基 、雜環(huán)基烷基 、雜環(huán)烯基 、稠合的苯并環(huán)烷基 、稠合的苯并雜環(huán)烷基 、稠合的雜芳基環(huán)烷基 、稠合的雜芳基雜環(huán)烷基、稠合的環(huán)烷基芳基(即，環(huán)烷基稠合的芳基 )、稠合的雜環(huán)烷基芳基 、稠合的環(huán)烷基雜芳基 、稠合的雜環(huán)烷基雜芳基 ， 其中X選自O(shè)、 N(R14) 和 S ；且其中各所述R3部分被1 5個獨立選擇的R21基團任選取代；R4選自芳基烷氧基 、雜芳基烷氧基 、芳烷基氨基 、雜芳基烷基氨基 、芳基、雜芳基、環(huán)烷基 、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)烷基 ，其中各所述R4芳基烷氧基 、雜芳基烷氧基 、芳烷基氨 基 、雜芳烷基氨基 、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)基烷基 被1 5個獨立選擇的R21基團任選取代；R3和R4連接在一起形成稠合的三環(huán)環(huán)系，其中R3和R4如上定義且連接R3和R4的環(huán)為烷基環(huán)、雜烷基環(huán)、芳基環(huán)、雜芳基環(huán)、烯基環(huán)或雜烯基環(huán)(例如，所述三環(huán)環(huán)系通過連接與將R3和R4連接在一起的原子相鄰的原子形成)；R5選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 CN、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16和P(O)(OR15)(OR16)；或R5一起與R1以及它們連接的氮一起形成與所述R1環(huán)稠合的雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，所述稠合的環(huán)被1 5個獨立選擇的R21基團任選取代；R6和R7各自獨立選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基 、烷基芳基 、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基 、雜芳基、雜芳烷基 、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基 ，其中各所述烷基、烯基和炔基、芳基、芳烷基 、烷基芳基 、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基 、雜芳基、雜芳烷基 、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基 獨立地被1 5個獨立選擇的R21基團任選取代；或R6一起與R1以及它們連接的碳形成與所述R1環(huán)稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，所述稠合環(huán)被1 5個獨立選擇的R21基團任選取代；或R6和R7與它們連接的碳一起形成螺環(huán)烷基環(huán)、螺環(huán)烯基環(huán)、螺雜環(huán)烷基環(huán)或螺雜環(huán)烯基環(huán)，且其中所述螺環(huán)被1 5個獨立選擇的R21基團任選取代；R15A和R16A獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)基、(R18)q 烷基、(R18)q 環(huán)烷基、(R18)q 環(huán)烷基烷基、(R18)q 雜環(huán)基、(R18)q 雜環(huán)基烷基、(R18)q 芳基、(R18)q 芳烷基、(R18)q 雜芳 基和(R18)q 雜芳烷基，其中q為1 5且各R18為獨立選擇的(本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是R18部分可與任何可用可取代的原子連接)；R15、R16和R17獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)基、(R18)q 烷基、(R18)q 環(huán)烷基、(R18)q 環(huán)烷基烷基、(R18)q 雜環(huán)基、(R18)q 雜環(huán)基烷基、(R18)q 芳基、(R18)q 芳烷基、(R18)q 雜芳基和(R18)q 雜芳烷基，其中q為1 5且各R18為獨立選擇的(本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是R18部分可與任何可用可取代的原子連接)；各R18獨立選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、 NO2、鹵素、雜芳基、HO 烷氧基烷基、 CF3、 CN、烷基 CN、 C(O)R19、 C(O)OH、 C(O)OR19、 C(O)NHR20、 C(O)NH2、 C(O)NH2 C(O)N(烷基)2、 C(O)N(烷基)(芳基)、 C(O)N(烷基)(雜芳基)、 SR19、 S(O)2R20、 S(O)NH2、 S(O)NH(烷基)、 S(O)N(烷基)(烷基)、 S(O)NH(芳基)、 S(O)2NH2、 S(O)2NHR19、 S(O)2NH(雜環(huán)基)、 S(O)2N(烷基)2、 S(O)2N(烷基)(芳基)、 OCF3、 OH、 OR20、 O 雜環(huán)基、 O 環(huán)烷基烷基、 O 雜環(huán)基烷基、 NH2、 NHR20、 N(烷基)2、 N(芳烷基)2、 N(芳烷基) (雜芳烷基)、 NHC(O)R20、 NHC(O)NH2、 NHC(O)NH(烷基)、 NHC(O)N(烷基)(烷基)、 N(烷基)C(O)NH(烷基)、 N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、 NHS(O)2R20、 NHS(O)2NH(烷基)、 NHS(O)2N(烷基)(烷基)、 N(烷基)S(O)2NH(烷基)和 N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或或者，在相鄰碳上的兩個R18部分可連接形成R19為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R20為烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵素取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R21基團獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基(即，雜環(huán)烷基烷基)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵素、 CN、 OR15、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 P(O)(CH3)2、 SO(＝NR15)R16 、 SF5、 OSF5、 Si(R15A)3(其中各R15A為獨立選擇的)， SR15、 S(O)N(R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 烷基 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 R15、 CH2N(R15)(R16)、 N(R15)S(O)R16A、 N(R15)S(O)2R16A、 CH2 N(R15)S(O)2R16A、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 S(O)R15A、＝NOR15、 N3、 NO2、 S(O)2R15A、 O N＝C(R15)2(其中各R15為獨立選擇的)，和 O N＝C(R15)2其中所述R15基團與它們連接的碳原子一起形成5 10元環(huán)且其中所述環(huán)任選包含1 3個獨立選自 O 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 NR21A的雜原子；各R21A獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵素、 OR15、 CN、 烷基 (R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、 CH2 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 R15； CH2N(R15)(R16)、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 CH2 N(R15)S(O)2R16A、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 C(R15)＝NOR16、 S(O)R15A； S(O)(OR15)、 S(O)2(OR15)、 S(O)2R15A、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 N(R15)S(O)R16A、 N(R15)S(O)2R16A、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 N3、 NO2、 P(O)(CH3)2、 SO(＝NR15)R16 、 SF5和 OSF5；各R21B基團獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵素、 OR15、 CN、 烷基 (R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、 CH2 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 R15、 CH2N(R15)(R16)、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 CH2 N(R15)S(O)2R16A、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 C(R15)＝NOR16、 SR15； S(O)R15A； S(O)(OR15)、 S(O)2(OR15)、 S(O)2R15A、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 N(R15)S(O)R16A、 N(R15)S(O)2R16A、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 N3、 NO2、 P(O)(CH3)2、 SO(＝NR15)R16 、 SF5、 OSF5和 Si(R15A)3其中各R15A為獨立選擇的；各烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基和炔基R21、R21A和R21B基團獨立地被1 5個獨立選擇的R22基團任選取代，其中各R22基團獨立選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵素、 CF3、 CN、 OR15、 C(O)R15、 C(O)OR15、 烷基 C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、 SR15、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 烷基 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)R16、 N(R15)S(O)R16、 N(R15)S(O)2R16、 CH2 N(R15)S(O)2R16、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 N3、＝NOR15、 NO2、 S(O)R15A和 S(O)2R15A；和條件是當R3為芳基且R1包含5或6 元芳基或雜芳基環(huán)時，所述5或6 元芳基或雜芳基環(huán)不被選自以下部分的R21基團取代 O (5或6元芳基)、 S (5或6元芳基)、 S(O)2 (5或6元芳基)、 N(R15) (5或6元芳基)、 C(O) (5或6元芳基)、 烷基 (5或6元芳基)、 O (5或6元雜芳基)、 S (5或6元雜芳基)、 S(O)2 (5或6元雜芳基)、 N(R15) (5或6元雜芳基)、 C(O) (5或6元雜芳基)和 烷基 (5或6元雜芳基)。FPA00001197316200011.tif,FPA00001197316200012.tif,FPA00001197316200061.tif,FPA00001197316200071.tif,FPA00001197316200091.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自IAA至42AA。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中在式⑴化合物中存在至少一個選自-SF5、-OSF5 和-Si (R15a)3(其中各R15a為獨立選擇的)的基團，且R3選自IAA至42AA。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自Igg至13gg。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自IAA至42AA，且R4選自Igg至13gg。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4-R3部分選自Ibb至40bb。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自
8
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為被1-3個獨立選擇的R21部分取代的苯基，其中至少 一個 R21 部分選自-SF5、-0SF5 和-Si (R15A) 3。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為被1-3個獨立選擇的R21部分取代的苯基，其中至 少一個R21部分選自_SF5和-0SF5。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中L選自
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R4-R3-部分為
13.權(quán)利要求7的化合物，其中R4-R3-部分為
14.權(quán)利要求8的化合物，其中R4-R3-部分為
15
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R3選自芳基和被1-3個獨立選擇的R21基團取代的 芳基，且所述R4基團選自雜芳基和被1-3個獨立選擇的R21基團取代的雜芳基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中⑴所述R3選自苯基和被一個R21基團取代的苯基， 且⑵所述R4為被一個R21基團取代的咪唑-1-基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R4-R3-部分選自烷基
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R4-R3-部分選自
20.權(quán)利要求1的化合物，其中-L-R1部分選自
21.權(quán)利要求1的化合物，其中L為-C(R3) (R4)-，其中R3和R4獨立選自H和烷基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中L為-C(R6)(R7)-，其中R6 —起與R1以及它們連接的碳 形成與所述R1環(huán)稠合的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，所述稠合環(huán)被1至5個獨 立選擇的R21基團任選取代。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中L為-N(R5)-，R5一起與R1以及它們連接的氮形成與所 述R1環(huán)稠合的雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)，所述稠合環(huán)被1至5個獨立選擇的R21基團任選取 代。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為被1-3個獨立選擇的R21基團取代的吡啶基且R4 為被1-3個獨立選擇的R21基團取代的雜芳基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為被1-3個獨立選擇的R21基團取代的苯基，其中所 述R21基團為鹵素。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中L選自
27.權(quán)利要求l的化合物，其中一L—R’部分為
28.權(quán)利要求l的化合物，其中所述稠合的環(huán)(A)和(B)選自
29.權(quán)利要求1的化合物，其中所述稠合的環(huán)(A)和⑶選自
30.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自B2、B3、B5一B9、B11、B13一B35。
31.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自B45至B49、B52至B74、B45.1至B49.1和B52.1至B74.1。
32.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自B75至B77。
33.權(quán)利要求l的化合物，所述化合物選自l至162。
34.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物43。
35.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物44。
36.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物45。
37.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物46。
38.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物59。
39.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物60。
40.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物93。
41.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物94。
42.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物lol。
43.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物102。
44.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物103。
45.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為化合物104。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物139。
47.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物140。
48.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物141。
49.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物142。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物151。
51.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物152。
52.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物159。
53.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物160。
54.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物161。
55.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物162。
56.純的和分離形式的權(quán)利要求1的化合物。
57.純的和分離形式的權(quán)利要求33的化合物。
58.權(quán)利要求33的化合物的藥學上可接受的鹽。
59.權(quán)利要求33的化合物的溶劑合物。
60.權(quán)利要求33的化合物的藥學上可接受的酯。
61.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學 上可接受的載體。
62.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求33的化合物和藥學 上可接受的載體。
63.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、藥學上 可接受的載體和有效量的一種或多種選自以下的其他藥學活性藥物(a)用于治療阿爾 茨海默氏病的藥物，或(b)用于抑制淀粉樣蛋白(例如0淀粉樣蛋白)在神經(jīng)組織之中、 之上或周圍沉積的藥物，或(c)用于治療神經(jīng)變性性疾病的藥物，或(d)用于抑制Y分泌 酶的藥物。
64.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求33的化合物、藥學 上可接受的載體和有效量的一種或多種選自以下的其他藥學活性藥物(a)用于治療阿爾 茨海默氏病的藥物，或(b)用于抑制淀粉樣蛋白(例如0淀粉樣蛋白)在神經(jīng)組織之中、 之上或周圍沉積的藥物，或(c)用于治療神經(jīng)變性性疾病的藥物，或(d)用于抑制Y分泌 酶的藥物。
65.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、藥學上 可接受的載體和有效量的一種或多種BACE抑制劑。
66.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求33的化合物、藥學 上可接受的載體和有效量的一種或多種BACE抑制劑。
67.一種藥物組合物，所述藥物組合物(1)包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合 物或酯，以及至少一種藥學上可接受的載體，或(2)包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合 物或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，以及有效量的一種或多種選自以下的其他藥學 活性藥物(a)用于治療阿爾茨海默氏病的藥物，或(b)用于抑制淀粉樣蛋白(例如3淀粉樣蛋白)在神經(jīng)組織之中、之上或周圍沉積的藥物，或(c)用于治療神經(jīng)變性性疾病的藥 物，或(d)用于抑制Y分泌酶的藥物，或(3)包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合 物或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，以及有效量的一種或多種BACE抑制劑， (4)包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合 物或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，以及有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，或(5)包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，和至少一種藥學上可接受的載 體，以及有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，或(6)包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合 物或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，以及有效量的一種或多種BACE抑制劑、毒蕈堿 拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調(diào)節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非 甾類抗炎藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗淀粉樣蛋白抗體；維生素E ；煙堿性乙酰 膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺 H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAa逆激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合 酶激酶0抑制劑；a分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，或(7)包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，和至少一種藥學上可接受的載 體，以及有效量的一種或多種BACE抑制劑、毒蕈堿拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑 制劑；Y分泌酶調(diào)節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非留類抗炎藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體 拮抗劑；抗淀粉樣蛋白抗體；維生素E ；煙堿性乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或 CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑； GABAa$激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合酶激酶0抑制劑；a分泌酶活性促進 劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，或(8)包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合 物或酯，和至少一種藥學上可接受的載體，以及有效量的鹽酸多奈哌齊，或(9)包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，和至少一種藥學上可接受的載 體，以及有效量的鹽酸多奈哌齊。
68.一種調(diào)節(jié)Y分泌酶的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或 多種權(quán)利要求1的化合物。
69.一種治療一種或多種神經(jīng)變性性疾病的方法，所述方法包括給予需要此等治療患 者有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
70.一種抑制淀粉樣蛋白在神經(jīng)組織之中、之上或周圍沉積的方法，所述方法包括給予 需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
71.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的 一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
72.—種治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的 一種或多種權(quán)利要求33的化合物。
73.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的 權(quán)利要求1的化合物。
74.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的權(quán)利要求33的化合物。
75.一種方法，所述方法(a)調(diào)節(jié)Y分泌酶，(b)治療一種或多種神經(jīng)變性性疾病，(c) 抑制淀粉樣蛋白在神經(jīng)組織之中、之上或周圍沉積，或(d)治療阿爾茨海默氏病，所述方法 包括給予需要治療的患者(1)有效量的權(quán)利要求1的化合物，和(2)有效量的一種或多種選自以下的其他藥學活性成分BACE抑制劑、毒蕈堿拮抗劑、 膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調(diào)節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非留類抗炎 藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗淀粉樣蛋白抗體；維生素E ；煙堿性乙酰膽堿受體 激動劑；CBl受體逆激動劑或CBl受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑； AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAa逆激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合酶激酶β 抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收抑制劑。
76.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的 權(quán)利要求1的化合物和有效量的一種或多種選自Αβ抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和β分 泌酶抑制劑的化合物。
77.一種治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的 權(quán)利要求1的化合物和有效量的一種或多種BACE抑制劑。
78.一種治療以下疾病的方法(1)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶，或(2)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的鹽酸多奈哌齊，或(3)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的權(quán)利要求1的化 合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶，或(4)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的權(quán)利要求1的化 合物和有效量的鹽酸多奈哌齊，或(5)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的利凡斯的明，或(6)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的他克林，或(7)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的Tau激酶抑制劑，或(8)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種選自GSK3 β抑制劑、cdk5抑制劑、ERK抑制劑的Tau 激酶抑制劑，或(9)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種抗A β疫苗，或(10)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種APP配體，或(11)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物和有效量的一種或多種上調(diào)胰島素降解酶和/或中性溶酶的藥物，或(12)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種降膽固醇劑，或(13)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種選自以下的降膽固醇劑阿托伐他汀、氟伐他汀、洛 伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀和依澤麥布，或(14)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種貝特類，或(15)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種選自以下的貝特類氯貝丁酯、氯貝胺、依托貝特、 氯貝酸鋁，或(16)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種LXR激動劑，或(17)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種LRP模擬物，或(18)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑，或(19)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種煙堿性受體激動劑，或(20)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種H3受體拮抗劑，或(21)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種組蛋白脫乙酰酶抑制劑，或(22)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種hsp90抑制劑，或(23)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種ml毒蕈堿性受體激動劑，或(24)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑mGluRl或mGluR5正別構(gòu)調(diào)節(jié)劑 或激動劑，或(25)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種mGluR2/3拮抗劑，或(26)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種可減少神經(jīng)炎癥的抗炎藥，或(27)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種前列腺素EP2受體拮抗劑，或(28)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的一種或多種PAI-1抑制劑，或(29)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物和有效量的一種或多種可誘導Aβ流出的藥物，或(30)阿爾茨海默氏病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物和有效量的凝溶膠蛋白，或(31)唐氏綜合征，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要求 1的化合物，或(32)唐氏綜合征，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的權(quán)利要求1的化合 物，或(33)唐氏綜合征，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要求 1的化合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，(34)唐氏綜合征，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要求 1的化合物和有效量的鹽酸多奈哌齊，或(35)唐氏綜合征，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的權(quán)利要求1的化合物 和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，(37)唐氏綜合征，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的權(quán)利要求1的化合物 和有效量的鹽酸多奈哌齊，或(38)輕度認知缺損，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要 求1的化合物，或(39)青光眼，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要求1的 化合物，或(40)腦淀粉樣血管病，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利 要求1的化合物，或(41)中風，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化 合物，或(42)本發(fā)明還提供了治療癡呆癥的方法，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量 的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，或(43)小神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種 權(quán)利要求1的化合物，或(44)腦炎，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化 合物，或(45)嗅覺功能喪失，所述方法包括給予需要此等治療患者有效量的一種或多種權(quán)利要 求1的化合物。
79. —種藥盒，其包含在單獨容器中的單個包裝的用于聯(lián)合使用的藥物組合物，其中一 個容器裝有藥學上可接受的載體中的有效量的權(quán)利要求1的化合物，另一個容器裝有有效 量的另一種藥學活性成分，權(quán)利要求1的化合物與另一種藥學活性成分的聯(lián)合用量有效用 于(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉樣蛋白在神經(jīng)組織之中、之上或周圍沉積，或 (c)治療神經(jīng)變性性疾病，或(d)調(diào)節(jié)γ分泌酶的活性。
全文摘要
本發(fā)明提供了為γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的新化合物。所述化合物具有式(I)，其中R2為式(II)的稠合二環(huán)。本發(fā)明還公開了調(diào)節(jié)γ分泌酶活性的方法以及使用式(I)化合物治療阿爾茨海默氏病的方法。
文檔編號A61K31/4738GK101939315SQ200880126624
公開日2011年1月5日 申請日期2008年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者A·帕拉尼, C·E·貝內(nèi)特, D·伯內(nèi)特, D·皮薩尼特斯基, H·喬西恩, J·克拉德, J·秦, M·曼達爾, P·東迪, R·G·阿斯拉尼安, T·巴拉, T·麥克拉肯, W·J·格林李, W·周, X·朱, X·黃, Z·朱, Z·趙 申請人:先靈公司