專利名稱：一些2-吡嗪酮衍生物和它們作為嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-吡嗪酮衍生物、它們的制備方法、含它們的藥物組合物和它們?cè)谥?療中的用途。
背景技術(shù)：
彈性蛋白酶可能是體內(nèi)最有破壞性的酶，其具有降解幾乎全部結(jié)締組織組分的能 力。許多病理癥狀都已經(jīng)暗含了由彈性蛋白酶引起的非受控蛋白水解降解作用。人嗜中 性白細(xì)胞彈性蛋白酶(Human neutrophil elastase, hNE)是絲氨酸蛋白酶胰凝乳蛋白酶 超家族中的一員，所述人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶是一種貯存在嗜中性嗜苯胺藍(lán)顆粒中的 33-KDa酶。在嗜中性白細(xì)胞中，NE的濃度超過(guò)5mM并且其總細(xì)胞量據(jù)估計(jì)高達(dá)3pg。一旦激 活，NE迅速?gòu)念w粒釋放進(jìn)入細(xì)胞間隙中，有一部分與嗜中性白細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)膜保持結(jié)合(參 見Kawabat等人.2002，Eur. J. Pharmacol. 451，1-10)。NE主要的胞內(nèi)生理功能是降解由嗜 中性白細(xì)胞吞噬的外來(lái)有機(jī)分子，而胞外彈性蛋白酶的主要靶標(biāo)是彈性蛋白(Janoff and Scherer，1968，J. Exp. Med. 128,1137-1155)。與其它蛋白酶(例如，蛋白酶 3)相比，NE 能 夠降解幾乎所有的胞外基質(zhì)和關(guān)鍵血漿蛋白，在這一點(diǎn)上，它是獨(dú)一無(wú)二的(參見Kawabat 等人，2002，Eur. J. Pharmacol. 451，1-10)。它降解多種胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)，例如彈性蛋白、3 型和4型膠原、層粘連蛋白、纖連蛋白、細(xì)胞因子等等(Ohbayashi, H.，2002，Expert Opin. Investig. Drugs, 11，965-980)。NE是在慢性肺病(包括上皮損傷)中所觀察到多種病變的 主要共同介質(zhì)(common mediator) (Stockley, R. Α. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。NE的破壞性角色幾乎在40多年前就已經(jīng)確定下來(lái)，當(dāng)時(shí)Laurell和Eriksson報(bào) 道了慢性病氣流阻塞和肺氣腫與血清Q1-抗胰蛋白酶缺陷有關(guān)(Laurell and Eriksson, 1963，Scand. J. Clin. Invest. 15，132-140)。隨后，α「抗胰蛋白酶被確定為最重要的人NE 的內(nèi)源性抑制劑。人們認(rèn)為，人NE和內(nèi)源性抗蛋白酶之間的失恒是導(dǎo)致肺組織中存在過(guò)量 人NE的原因，而過(guò)量人NE被認(rèn)為是慢性阻塞性肺病(COPD)的主要致病因素。如同主要在 肺氣腫中所觀察到的那樣，過(guò)量的人NE表現(xiàn)出顯著的破壞性行為(destructiv印rofile)， 主動(dòng)參與破壞正常的肺結(jié)構(gòu)，接著不可逆地?cái)U(kuò)大呼吸氣腔(respiratory airspace)。在 Ci1-蛋白酶抑制劑缺陷小鼠中，肺中嗜中性白細(xì)胞募集度增加，這種增加與增加的肺彈性 蛋白酶負(fù)擔(dān)和肺氣腫相關(guān)(Cavarra等人，1996，Lab. Invest. 75，273-280)。支氣管肺泡灌 洗液中NE α「蛋白酶抑制劑復(fù)合物水平較高的個(gè)體與較低水平的個(gè)體相比，前者在肺功能 方面顯示出顯著加速的衰退(Betsuyaku等人，2000，Respiration，67，261-267)。經(jīng)由氣 管在大鼠中滴注人NE會(huì)導(dǎo)致肺出血、急性期間(acute phase)的嗜中性白細(xì)胞積聚和慢性 期間(chronic phase)的肺氣腫性改變(Karaki 等人，2002，Am. J. Resp. Crit. Care Med.， 166,496-500)。研究已經(jīng)表明，可通過(guò)用NE抑制劑進(jìn)行預(yù)處理來(lái)抑制由NE引起的倉(cāng)鼠的 急性期肺氣腫和肺出血(Fujie等人，1999，Inflamm. Res. 48，160-167)。
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COPD的主要病理特征是嗜中性白細(xì)胞主導(dǎo)的氣道炎癥和氣道粘液阻塞，包括囊 性纖維化和慢性支氣管炎。NE破壞粘蛋白的產(chǎn)生，導(dǎo)致氣道的粘液阻塞。據(jù)報(bào)道，NE增加 主要呼吸性粘蛋白基因即 MUC5AC 的表達(dá)(Fischer，B. M&Voynow，2002，Am. J. Respir. Cell Biol.，26,447-452)。經(jīng)氣霧劑向豚鼠給予NE，在接觸的20分鐘之內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大范圍的上 皮損傷(Suzuki 等人，1996，Am. J. Resp. Crit. Care Med.，153，1405-1411)。此外，NE 在體 外會(huì)降低人呼吸上皮纖毛的搏動(dòng)頻率(beat frequency) (Smallman等人，1984，Thorax, 39,663-667)，這與在COPD患者中觀察到的粘液纖毛清除降低相一致(Currie等人，1984， Thorax, 42,126-130)。在倉(cāng)鼠氣道中滴注NE導(dǎo)致粘液腺增生(Lucey等人，1985，Am. Resp. Crit. Care Med.，132，362-366)。在哮喘的分泌亢進(jìn)中同樣暗含了 NE的作用。在變應(yīng)原 致敏的豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制劑阻止了杯狀細(xì)胞脫粒和粘液分泌亢進(jìn)(Nadel等人， 1999，Eur.Resp. J.，13，190-196)。同樣已經(jīng)表明，NE在肺纖維化的發(fā)病機(jī)理中起了一定作用。在肺纖維化患者的血 清中，NE α r蛋白酶抑制劑復(fù)合物增加，這與這些患者的臨床參數(shù)相關(guān)聯(lián)(Yamanouchi等 人，1998，Eur. Resp. J.，11，120-125)。在人肺纖維化的鼠科模型中，NE抑制劑降低了博來(lái)霉 素誘導(dǎo)的肺纖維化(Taooka 等人，1997，Am. J. Resp. Crit. Care Med.，156，260-265)。進(jìn)一 步地，研究者已經(jīng)證明，NE缺陷小鼠對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化具有抗性(Dimsmore等人， 2001，Chest，120，35S-36S)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在發(fā)展成為ARDS的患者中，血漿NE水平升高，這暗 示了 NE在早期ARDS疾病發(fā)病機(jī)理中的重要性(Donnelly等人，1995，Am. J. Res. Crit. Care Med.，151,428-1433)。在肺癌區(qū)域中，抗蛋白酶和與抗蛋白酶復(fù)合的NE增加(Marchandise 等人，1989，Eur.Resp.J. 2，623-629)。近期研究已經(jīng)證明，NE基因啟動(dòng)子區(qū)域的多形性與 肺癌的發(fā)展相關(guān)(Taniguchi 等人，2002，Clin. Cancer Res.，8，1115-1120)。由內(nèi)毒素引起的試驗(yàn)動(dòng)物急性肺損傷與NE水平的上升有關(guān)(Kawabata，等人， 1999，Am. J. Resp. Crit. Care.，161，2013-2018)。已經(jīng)證明，由氣管內(nèi)注入脂多糖引起 的小鼠急性肺炎提高了支氣管肺泡灌洗液中NE的活性，通過(guò)NE抑制劑可以顯著地抑制 所述活性(Fujie 等人，1999，Eur. J. Pharmacol. ,374,117-125 ；Yasui，等人，1995，Eur. Resp. J.，8，1293-1299)。在由腫瘤壞死因子α (TNF α )和(肉豆蔻酸佛波醇酯)醋酸酯 (phorbol myristate acetate,PMA)導(dǎo)致的離體灌注兔肺急性肺損傷模型中觀察到嗜中性 白細(xì)胞誘導(dǎo)的肺微血管滲透性增加，NE同樣在其中扮演了重要角色(Miyazaki等人，1998， Am. J. Respir. Crit. Care Med.，157，89-94)。同樣，已經(jīng)有人提出NE在野百合堿誘導(dǎo)的肺血管壁增厚和心臟肥大中扮演角色 (Molteni 等人，1989，Biochemical Pharmacol 38,2411-2419)。絲氨酸彈性蛋白酶抑制 劑能逆轉(zhuǎn)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高血壓和大鼠肺動(dòng)脈的重塑(Cowan等人，2000，Nature Medicine. ,6,698-702) 0近期研究已經(jīng)表明，絲氨酸彈性蛋白酶即NE或血管彈性蛋白酶是 香煙煙霧(cigarate smoke)誘導(dǎo)的豚鼠小肺動(dòng)脈肌化中的重要因素(Wright等人，2002， Am. J. respir. Crit. CareMed. , 166,954-960)。NE 在實(shí)驗(yàn)性腦缺血損傷(Shimakura 等人，2000, Brain Research.，858，55-60)、 局部缺血-再灌注性肺損傷(Kishima等人，1998，Ann. Thorac. Surg. 65，913-918)以及大 鼠心臟心肌缺血(Tiefenbacher 等人，1997，Eur. J. Physiol.，433，563-570)中扮演了重要 角色。在炎癥性腸病中，例如，在克羅恩氏病(Crohn's disease)和潰瘍性結(jié)腸炎中，人NE在血漿中的水平顯著高于正常水平(Adeyemi等人，1985，gut，26，1306-1311)。此外，也有 人已經(jīng)提出類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理中有NE參與的假設(shè)(Adeyemi等人，1986, Rheumatol. Int. ,6,57) 0膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎發(fā)展可由NE抑制劑來(lái)抑制(Kakimoto等人，1995， Cellular Immunol. 165,26-32)。因而，人NE是已知的最具破壞性的絲氨酸蛋白酶之一，其涉及各種炎癥性疾 病。人NE的重要內(nèi)源性抑制劑是Ci1-抗胰蛋白酶。人們認(rèn)為，人NE和抗蛋白酶之間 的失衡會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的人NE，這導(dǎo)致非受控的組織破壞?？赏ㄟ^(guò)降低-抗胰蛋白酶可用性 (availability)來(lái)擾亂蛋白酶/抗蛋白酶的平衡，所述α i-抗胰蛋白酶可用性的降低即可 以通過(guò)用氧化劑(例如香煙煙霧)滅活來(lái)實(shí)現(xiàn)，也可以因遺傳上不能產(chǎn)生足夠的血清水平 而產(chǎn)生。人NE已經(jīng)牽涉多種疾病的促進(jìn)或惡化，這些疾病例如肺氣腫、肺纖維化、成人呼吸 窘迫綜合征(ARDS)、局部缺血再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及肺動(dòng)脈高壓。我們現(xiàn)在披露一組化合物，所述化合物是人NE的有效抑制劑以及具有有利的藥 代動(dòng)力學(xué)和物理性質(zhì)。


圖1是6-[1-(4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基_3_氧代_4-[3_(三氟甲 基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A的X-射線粉末衍射圖；圖2是6- [1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]-5-甲基_3_氧代_4_ [3_ (三氟甲 基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式B的X-射線粉末衍射圖；圖3是6- [1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]-5-甲基_3_氧代_4_ [3_ (三氟甲 基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式C的X-射線粉末衍射圖；圖4是6- [1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]-5-甲基_3_氧代_4_ [3_ (三氟甲 基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式D的X-射線粉末衍射圖；圖5是6- [1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]-5-甲基_3_氧代_4_ [3_ (三氟甲 基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式E的X-射線粉末衍射圖。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，其因此提供選自以下的化合物或其任何一個(gè)的可藥用鹽6-[1-(4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯 基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺；6-[1-(4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基_3_氧代_4_[3_(三氟甲基)苯 基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺；6- [1- (5-氯吡啶-2-基)-IH-吡唑_5_基]-5-甲基_3_氧代_4_ [3-(三氟甲基) 苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺；6-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-IH-吡唑-5-基]-5-甲基_3_氧代_4-[3_(三氟 甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺； 4- (3-氰基苯基)-6- [1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]-N-環(huán)丙基_5_甲 基-3-氧代_3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺；和 6- (1- (4-氰基苯基)-4，4- 二甲基 _4，5_ 二氫-IH-咪唑 _2_ 基)_5_ 甲基 _3_ 氧
6代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺。在一種實(shí)施方式中，所述化合物是6-[1-(4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺；或其可藥用鹽。在一種實(shí)施方式中，所述化合物是6-[1-(4_氯苯基)-1Η-吡唑_5_基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺；或其可藥用鹽。在一種實(shí)施方式中，所述化合物是6-[1-(5_氯吡啶-2-基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4- [3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺；或其 可藥用鹽。在一種實(shí)施方式中，所述化合物是6-[1-(4_氰基苯基)-3_甲基-IH-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺；或其 可藥用鹽。在一種實(shí)施方式中，所述化合物是4- (3-氰基苯基)-6- [1- (4-氰基苯基)-IH-吡 唑-5-基]-N-環(huán)丙基-5-甲基-3-氧代-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺；或其可藥用鹽。在一種實(shí)施方式中，所述化合物是6-(1-(4_氰基苯基)-4，4_ 二甲基_4，5_ 二 氫-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫吡嗪-2-甲 酰胺；或其可藥用鹽。使用軟件A⑶Labs version 6. 00生成化合物名稱。相應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)示于實(shí)施例 部分。本發(fā)明還提供如上列舉的化合物或其可藥用鹽的制備方法。用于制備如上列舉的每一化合物的具體方法在本說(shuō)明書的實(shí)施例部分中披露。該 方法形成本發(fā)明的一個(gè)方面。必需的起始物料是可商購(gòu)的、在文獻(xiàn)中已知的或可以使用已知技術(shù)制備。用于制 備某些關(guān)鍵起始物料的具體方法在本說(shuō)明書的實(shí)施例部分中披露，并且該方法形成本發(fā)明 的一個(gè)方面。某些中間體可能是新的。該新中間體形成本發(fā)明的另一方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在本發(fā)明的方法中，某些官能團(tuán)如羥基或氨基可能需 要通過(guò)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。因此，如上列舉的化合物的制備可能在適當(dāng)階段涉及一個(gè)或多 個(gè)保護(hù)基團(tuán)的引入和/或除去。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)描述于'ProtectiveGroups in Organic Chemistry'， edited by J.W. F. McOmie, Plenum Press(1973)禾口 ‘ Protective Groups in OrganicSynthesis ‘，3rd edition，T.W.Greene 和 P. G.M. Wuts，Wiley-Interscience (1999) 中?？蓪⑷缟狭信e的化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽，優(yōu)選轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸酯、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸 鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。應(yīng)理解的是，在當(dāng)存在異構(gòu)形式時(shí)，本發(fā)明包括如上列舉的化合物的所有幾何異 構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)及其混合物的用途?；プ儺悩?gòu)體及其混合物的用途 也形成本發(fā)明的一個(gè)方面。多晶形性(Polymorphism)可以稱為具體的化合物以不同晶體變化形式結(jié)晶同時(shí)維持相同化學(xué)結(jié)構(gòu)式的能力。給定物質(zhì)的多晶型物為化學(xué)等同的，其含有以相同方式 互相鍵合的相同原子，但它們的晶體變化形式不同，這會(huì)影響一種或多種物理性質(zhì)，諸如 溶出速率(dissolution rate)、熔點(diǎn)、堆積密度(bulk density)、穩(wěn)定性、流動(dòng)性質(zhì)等等。 如本申請(qǐng)說(shuō)明書所使用的，對(duì)特定化合物而言，術(shù)語(yǔ)“多晶型物(polymorph) ”、“晶體變化 形式(crystalmodification)，，、“晶形(crystal form)，，、“結(jié)晶變化形式(crystalline modification)”和“結(jié)晶形式(crystalline form) ”將被理解為是同義的。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式，其 被稱為形式A且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射(XPRD)圖8.0、15.9和 17. 8° 2 θ，以及其中所述XPRD圖是使用CuKa輻射測(cè)量的。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式， 其被稱為形式A且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射(XPRD)圖7.4、8.0、 10. 7,15. 9,16. 2,17. 6,17. 8,21. 6,22. 8 和 24. 9° 2 θ，以及其中所述 XPRD 圖是使用 CuKa 輻射測(cè)量的。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式，其 被稱為形式A且特征在具有與圖1中所示圖基本相同的X-射線粉末衍射(XPRD)圖，以及 其中所述XPRD圖是使用CuKa輻射測(cè)量的。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形 式，其被稱為形式B且特征在具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射圖18. 0,18. 2和 24. 7° 2 θ。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式， 其被稱為形式B且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射圖12. 5,14. 3,14. 4、
15.7,17. 5,18. 0,18. 2,18. 8,22. 2 和 24. 7° 2 θ。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式，其 被稱為形式B且特征在于具有與圖2中所示圖基本相同的X-射線粉末衍射圖。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形 式，其被稱為形式C且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射圖7. 6,20. 1和 22. 9° 2 θ。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式，其 被稱為形式C且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射圖7.6、8.6、10.7、12. 1、
16.6,17. 1,20. 1,20. 2,22. 7 和 22. 9° 2 θ。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲
8基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式，其 被稱為形式C且特征在于具有與圖3中所示圖基本相同的X-射線粉末衍射圖。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形 式，其被稱為形式D且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射圖7. 4,10. 6和 18. 2° 2 θ。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式， 其被稱為形式D且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射圖-J. 4、10. 6、17. 3、
18.2,18. 5,21. 4,22. 8,23. 1,24. 8 和 24. 9° 2 θ。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式，其 被稱為形式D且特征在于具有與圖4中所示圖基本相同的X-射線粉末衍射圖。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲 基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形 式，其被稱為形式E且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射圖7. 4、10. 1和
19.0° 2 θ。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式，其 被稱為形式E且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射圖6.9、7.4、10. 1、14.7、 15. 0,15. 7,16. 4,19. 0,19. 3 和 22. 5° 2 θ。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的一種結(jié)晶變化形式，其 被稱為形式E且特征在于具有與圖5中所示圖基本相同的X-射線粉末衍射圖。應(yīng)該理解，X射線粉末衍射(XPRD)圖中峰的相對(duì)強(qiáng)度可根據(jù)試驗(yàn)中樣本的取向而 變化，并隨使用的儀器的類型和設(shè)置而變化，因此包括在本申請(qǐng)中的XPRD跡線中的強(qiáng)度在 這種意義上講為示例性的，而并非意圖用于絕對(duì)比較。本發(fā)明的結(jié)晶變化形式或結(jié)晶形式優(yōu)選為基本上純的，意思是化合物 6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]_3，4_二 氫吡嗪-2-甲酰胺的每種結(jié)晶變化形式或結(jié)晶形式包含少于10wt%，優(yōu)選少于5wt%，優(yōu)選 少于3wt%，優(yōu)選少于的雜質(zhì)，包括所述化合物的其它結(jié)晶變化形式或結(jié)晶形式。因此，在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺的基 本純的結(jié)晶變化形式，其被稱為形式A且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射 (XPRD)圖8. 0,15. 9和17. 8° 2 θ，以及其中所述XPRD圖是使用CuKa輻射測(cè)量的。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的基本純的結(jié)晶變化形 式，其被稱為形式A且特征在于具有包含以下特征峰的X-射線粉末衍射(XPRD)圖7.4、 8. 0,10. 7,15. 9,16. 2,17. 6,17. 8,21. 6,22. 8 和 24. 9° 2 θ，以及其中所述 XPRD 圖是使用CuKa輻射測(cè)量的。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供6- [ 1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺的基本純的結(jié)晶變化形 式，其被稱為形式A且特征在于具有與圖1中所示圖基本上相同的X-射線粉末衍射(XPRD) 圖，以及其中所述XPRD圖是使用CuKa輻射測(cè)量的。當(dāng)將6-[1- (4-氰基苯基)- IH-吡唑-5-基]_5_甲基_3_氧代_4_[3_ (三氟甲 基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺用N，N-二甲基乙酰胺或甲基異丁基酮在約50至 60°C結(jié)晶或重結(jié)晶時(shí)，可再現(xiàn)地制備6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧 代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A。形式A作為白色結(jié)晶粉 末獲得，通過(guò)X-射線粉末衍射測(cè)量測(cè)定，所述晶體粉末基本上為100%結(jié)晶。差示掃描量 熱法(DSC)顯示，6-[1-(4-氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟 甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A是高熔點(diǎn)固體，在270°C開始熔化以及峰值 在2750C ο 6-[1-(4-氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代_4-[3_(三氟甲基) 苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A為非吸濕性的，在0至80%的相對(duì)濕度(RH)和在 25°C顯示出小于0. 2wt%的吸水率。當(dāng)在環(huán)境條件使6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]_5_甲基_3_氧 代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺在水中漿化時(shí)，形成6-[1- (4-氰基 苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪_2_甲 酰胺形式B。形式B是高熔點(diǎn)固體，在264°C開始熔化以及峰值在267°C。然后其可以重結(jié) 晶成形式A并隨后再次在約270°C開始熔化。6-[1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式B為非吸濕性的，在 0至80% RH和在25°C顯示出小于0. 2wt%的吸水率。當(dāng)在環(huán)境條件將6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]_5_甲基_3_氧 代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺用甲醇結(jié)晶或重結(jié)晶時(shí)，形成 6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代_4-[3_(三氟甲基)苯基]_3， 4-二氫比嗪-2-甲酰胺形式C。未觀察到形式C的熔點(diǎn)，這是由于一經(jīng)加熱，其在約150°C 轉(zhuǎn)化成形式A。當(dāng)在環(huán)境條件使6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑_5_基]_5_甲基_3_氧 代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺在水中漿化時(shí)，形成6-[1- (4-氰基 苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪_2_甲 酰胺形式D。未觀察到形式D的熔點(diǎn)，這是由于一經(jīng)加熱，其在約210°C轉(zhuǎn)化成形式A。當(dāng)在環(huán)境條件使6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑_5_基]_5_甲基_3_氧 代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺在羥丙基甲基纖維素(HPMC)/水中 (例如，在0. 5% HPMC/水中)漿化時(shí)，形成6-[1-(4_氰基苯基)-1Η_吡唑-5-基]-5-甲 基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式E。未觀察到 6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代_4-[3_(三氟甲基)苯基]-3， 4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式E的熔點(diǎn)，這是由于一經(jīng)加熱，其在約220°C轉(zhuǎn)化成形式A。當(dāng)加熱6- [1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]-5-甲基_3_氧代_4_ [3-(三氟甲 基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A至E中的任意一種時(shí)，在熔化或固態(tài)轉(zhuǎn)化(例如上面概述的那些)之前，未觀察到溶劑損失和任何其它熱事件(thermal event)。通過(guò)使用本申請(qǐng)披露的操作，在小規(guī)模、中規(guī)模或大規(guī)模合成后，能夠可再現(xiàn)地制 備6- [1- (4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4- [3-(三氟甲基)苯基]-3， 4_ 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A。6-[1-(4-氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯 基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A具有優(yōu)異的和非常有利的固態(tài)性質(zhì)。它是高度結(jié)晶 性和非吸濕性的，以及在260°C以下是熱穩(wěn)定的，在熔化前未顯示溶劑損失和任何其它熱事 件。在一方面，本發(fā)明提供6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]_5_甲基_3_氧 代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A0在另一方面，本發(fā)明提供用于制備6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑_5_基]_5_甲 基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A的方法。因此， 在一方面，本發(fā)明提供用于制備6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧 代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A的方法，所述方法牽涉用 N，N-二甲基乙酰胺結(jié)晶或重結(jié)晶。在另一方面，本發(fā)明提供用于制備6-[1-(4_氰基苯 基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲 酰胺形式A的方法，所述方法牽涉用甲基異丁基酮結(jié)晶或重結(jié)晶。如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽具有作為藥物的活性，具體地，作為絲氨酸 蛋白酶如蛋白酶3和胰彈性蛋白酶以及尤其是人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶的調(diào)節(jié)劑，因此 可用于炎性疾病和病癥的治療或預(yù)防。如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療呼吸道疾病，例如氣道阻塞性疾 病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、藥 物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘，以及粉塵誘發(fā)性哮喘，既包括間歇性的又 包括持續(xù)性的，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病 (COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；囊性纖 維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺及相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特 發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的 纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動(dòng)脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括 治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥 物性鼻炎及血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；常年性(perennial)和季節(jié)性(過(guò)敏性)鼻炎，包括神經(jīng)性鼻 炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、 冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療骨和關(guān)節(jié)疾病如與骨關(guān)節(jié)炎/ 骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先 天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎及腰背痛和頸部疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病 (Still's disease)；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性 關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核 病，包括波特病(Potts’ disease)和蓬塞綜合征(Poncet’ s syndrome)；晶體誘發(fā)的急 性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet’ s disease)；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren’ s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分 化結(jié)締組織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分 布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎 (vasculitis)，包括巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、高安動(dòng)脈炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施綜合征 (Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯微鏡性多動(dòng)脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、 冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wells syndrome)禾口家方矣性愛爾蘭熱(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)； 藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌病。如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療由損傷(例如運(yùn)動(dòng)損傷)或疾 病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、 痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如椎間盤變性或顳下頌關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病 (例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget’ s disease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締 組織病、脊椎關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)。如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療皮膚疾病如牛皮癬、特應(yīng)性皮 炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮 炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼 瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚 嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet’ s syndrome)、韋-克綜合征 (Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織 炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括 固定性藥疹。如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療眼科疾病如瞼炎；結(jié)膜炎，包括 常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎或春季過(guò)敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎； 自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病 毒、真菌和細(xì)菌感染。如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療胃腸道疾病如舌炎、齦炎、牙周 炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn’ s disease)、結(jié)腸 炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉，以及具有 遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽也可用于治療心血管系統(tǒng)疾病如影響冠脈 和外周循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié) ??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動(dòng)脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管 炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥。如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽也可用于治療腫瘤如對(duì)一般癌癥的治療，包 括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和 淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin's)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對(duì)轉(zhuǎn)移性 疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療。
具體地，如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療成人呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、支氣管炎包括慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肺動(dòng)脈高壓、哮喘包括頑固性哮喘(refractive asthma)、鼻炎、牛皮癬、缺血_再 灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、慢性創(chuàng)傷、癌癥、動(dòng) 脈粥樣硬化、消化性潰瘍、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎以及胃粘膜損傷。更具體地，如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療治療慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張癥、哮喘和鼻炎。甚至更具體地，如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療慢性阻塞性肺病 (COPD)。甚至更具體地，如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療囊性纖維化。甚至更具體地，如上列舉的化合物和它們的可藥用鹽可用于治療支氣管擴(kuò)張癥。因此，本發(fā)明提供如上列舉的化合物或其可藥用鹽或如上文定義的形式，用于治療。在另一方面，本發(fā)明提供6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]_5_甲基_3_氧 代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可藥用鹽，用于治療。在另一方面，本發(fā)明提供6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]_5_甲基_3_氧 代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A，用于治療。在另一方面，本發(fā)明提供6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑_5_基]_5_甲基_3_氧 代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式B，用于治療。在另一方面，本發(fā)明提供如上列舉的化合物或其可藥用鹽或如上文定義的形式在 制備用于治療的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上列舉的化合物或其可藥用鹽或如上文定義的形式在 制備用于治療對(duì)嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥的藥物中 的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上列舉的化合物或其可藥用鹽或如上文定義的形式在 制備用于治療炎性疾病或病癥的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可 藥用鹽在制備用于治療炎性疾病或病癥的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A 在制備用于治療炎性疾病或病癥的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式B 在制備用于治療炎性疾病或病癥的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上列舉的化合物或其可藥用鹽或如上文定義的形式在 制備用于治療以下疾病的藥物中的用途成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣 腫、支氣管炎包括慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動(dòng)脈高壓、哮喘包 括頑固性哮喘(refractiveasthma)、鼻炎、牛皮癬、缺血_再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨
13關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、慢性創(chuàng)傷、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、消化性潰瘍、克羅 恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎或胃粘膜損傷。在另一方面，本發(fā)明提供如上列舉的化合物或其可藥用鹽或如上文定義的形式在 制備用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可 藥用鹽在制備用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A 在制備用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式B 在制備用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的如上列舉的化合物或其可藥用鹽，用于治 療對(duì)嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶的活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的如上列舉的化合物或其可藥用鹽，用于治 療炎性疾病或病癥。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4-氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可 藥用鹽，用于治療炎性疾病或病癥。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4-氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A， 用于治療炎性疾病或病癥。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪_2_甲酰胺形式B， 用于治療炎性疾病或病癥。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的如上列舉的化合物或其可藥用鹽，用于治 療成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、支氣管炎包括慢性支氣管炎、支氣管 擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動(dòng)脈高壓、哮喘包括頑固性哮喘、鼻炎、牛皮癬、缺血_再 灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、慢性創(chuàng)傷、癌癥、動(dòng) 脈粥樣硬化、消化性潰瘍、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎以及胃粘膜損傷。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的如上列舉的化合物或其可藥用鹽，用于治 療慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可 藥用鹽，用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A， 用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一方面，本發(fā)明提供如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪_2_甲酰胺形式B， 用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。本說(shuō)明書的上下文中，除非存在相反的具體說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"治療"還包括"預(yù)防"。 術(shù)語(yǔ)"治療的"和"治療地"也應(yīng)相應(yīng)解釋。預(yù)防被預(yù)期與遭受被考慮疾病或病癥先前事件或者以其它方式被認(rèn)為處于其危 險(xiǎn)性升高的人的治療特別相關(guān)。具有形成特定疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的人群通常包括那些具有該 疾病或病癥歷史的人群或者那些已通過(guò)基因測(cè)試證實(shí)或篩選特別容易形成該疾病或病癥 的人群。本發(fā)明還提供治療對(duì)嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病癥 或者降低對(duì)嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述 方法包括該向有此需要的患者給予治療有效量的如上文定義的如上列舉的化合物或其可 藥用鹽或其形式。本發(fā)明仍然進(jìn)一步提供治療炎性疾病或病癥或者降低炎性疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的 方法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的如上文定義的如上列舉的化合物 或其可藥用鹽或其形式。本發(fā)明仍然進(jìn)一步提供治療炎性疾病或病癥或者降低炎性疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的 方法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的如上文定義的6-[1-(4-氰基苯 基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲 酰胺或其可藥用鹽。本發(fā)明仍然進(jìn)一步提供治療炎性疾病或病癥或者降低炎性疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的方 法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的如上文定義的6-[1-(4_氰基苯 基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲 酰胺形式A。本發(fā)明仍然進(jìn)一步提供治療炎性疾病或病癥或者降低炎性疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的方 法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的如上文定義的6-[1-(4_氰基苯 基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲 酰胺形式B。本發(fā)明仍然進(jìn)一步提供治療如下疾病的方法，或降低如下疾病危險(xiǎn)的方法成人 呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、支氣管炎包括慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢 性阻塞性肺病(COPD)、肺動(dòng)脈高壓、哮喘包括頑固性哮喘、鼻炎、牛皮癬、缺血-再灌注損 傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、慢性創(chuàng)傷、癌癥、動(dòng)脈粥樣 硬化、消化性潰瘍、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎以或胃粘膜損傷，所述方法包括向有此需要 的患者給予如上文定義的如上列舉的化合物或其可藥用鹽或其形式。本發(fā)明仍然進(jìn)一步提供治療慢性阻塞性肺病(COPD)或者降低慢性阻塞性肺病 (COPD)風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的如上文定義的如上 列舉的化合物或其可藥用鹽或其形式。本發(fā)明仍然進(jìn)一步提供治療慢性阻塞性肺病(COPD)或者降低慢性阻塞性肺病 (COPD)風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的如上文定義的6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代_4-[3_(三氟甲基)苯基]-3， 4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可藥用鹽。本發(fā)明仍然進(jìn)一步提供治療慢性阻塞性肺病(COPD)或者降低慢性阻塞性肺病 (COPD)風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的如上文定義的 6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代_4-[3_(三氟甲基)苯基]-3， 4_ 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A。本發(fā)明仍然進(jìn)一步提供治療慢性阻塞性肺病(COPD)或者降低慢性阻塞性肺病 (COPD)風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的如上文定義的 6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代_4-[3_(三氟甲基)苯基]-3， 4_ 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式B。對(duì)于以上的治療用途，所給予的劑量當(dāng)然會(huì)隨著所使用的化合物、給藥方式、所需 的治療和適應(yīng)癥而變化。本發(fā)明化合物的日劑量可以在0. 05mg/kg至100mg/kg范圍內(nèi)。如上列舉的化合物或其可藥用鹽或其形式可以單獨(dú)使用，但通常以藥物組合物的 形式給藥，在藥物組合物中，所述化合物/鹽/形式(活性成分)與可藥用助劑、稀釋劑或 載體相結(jié)合。選擇和制備適合的藥物制劑的常規(guī)操作描述在，例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage D 形式 esigns" , Μ. Ε. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 中。根據(jù)給藥方式，所述藥物組合物優(yōu)選含有0. 05至99w% (重量百分比)的活性成 分，更優(yōu)選0. 05至80w%，仍然更優(yōu)選0. 10至70w%，以及甚至更優(yōu)選0. 10至50% w的活 性成分，所有重量百分比都以組合物的總重量計(jì)。本發(fā)明還提供藥物組合物，該組合物含有如上文定義的如上列舉的化合物或其可 藥用鹽或其形式，以及含有可藥用助劑、稀釋劑或載體。在另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物含有6-[1-(4_氰基苯 基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲 酰胺。在另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物含有6-[1-(4_氰基苯 基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲 酰胺形式A。本發(fā)明進(jìn)一步提供制備本發(fā)明藥物組合物的方法，所述方法包括將如上文定義的 如上列舉的化合物或其可藥用鹽或其形式與可藥用助劑、稀釋劑或載體混合。所述藥物組合物可以如下形式來(lái)局部給藥(例如給藥至皮膚或至肺和/或氣道) 乳膏劑、溶液劑、混懸劑、七氟烷(HFA)氣霧劑或干粉制劑(例如置于已知為Turbuhaler 的吸入裝置中的制劑)；或所述化合物全身給藥，例如采用如下形式經(jīng)口服給藥片劑、膠 囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑；或以溶液劑或混懸劑的形式通過(guò)非經(jīng)腸給藥；或以栓劑的形 式通過(guò)直腸給藥；或皮下給藥。藥物組合物可以采用如下形式局部給藥(例如給藥至皮膚 或肺和/或氣道)例如，乳膏劑、溶液、懸浮劑、七氟烷烴(HFA)氣霧劑和干粉制劑，例如， 在稱為Turbuhaler 的吸入裝置中的制劑；或者全身給藥，例如采用如下形式口服給藥片 劑、膠囊劑、糖漿劑、粉末劑或顆粒劑；或者以溶液或混懸劑的形式非腸道給藥；或者皮下 給藥；或者以栓劑的形式直腸給藥；或者經(jīng)皮給藥。本發(fā)明化合物的干粉制劑和加壓的HFA氣霧劑可經(jīng)口服或鼻吸入來(lái)給藥。對(duì)于吸入給藥，化合物理想地為經(jīng)微細(xì)分散的。經(jīng)微細(xì)分散的化合物優(yōu)選具有小于10 μ m的質(zhì)量 中位直徑(mass median diameter)，并可在分散劑輔助下懸浮于拋射劑混合物中，所述的 分散劑諸如C8-C2tl脂肪酸或其鹽(例如，油酸)、膽汁酸鹽、磷脂、烷基糖、全氟化的表面活性 劑或多乙氧基化的表面活性劑，或其它可藥用分散劑。本發(fā)明化合物還可借助于干粉吸入器給藥。吸入器可為單劑量或多劑量吸入器， 并且可以是呼吸啟動(dòng)(breath actuated)的干粉吸入器。一種可能性是將微細(xì)分散的本發(fā)明化合物和載體物質(zhì)混合，所述載體物質(zhì)為例 如，單糖、二糖或多糖、糖醇或另一種多元醇。合適的載體為糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、 松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；和淀粉?？蛇x擇地，可以用另一種物質(zhì)對(duì) 微細(xì)分散的化合物包衣。也可以將粉末混合物分裝在硬明膠膠囊中，每個(gè)膠囊含有所需劑 量的活性化合物。另一可能性為將微細(xì)分散的粉末加工成會(huì)在吸入操作過(guò)程中分解的球?？蓪⒃撉?狀粉末裝入多劑量吸入器(例如，已知為Turbuhalei· 的吸入器，其中劑量單位量取被患者 吸入的期望的劑量)的藥物貯器中。有了該系統(tǒng)，將含有或不含載體物質(zhì)的活性成份遞送
至患者。對(duì)于口服給藥，可將本發(fā)明化合物與輔料或載體混合，然后壓制成片劑，所述輔料 或載體例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖 維素衍生物；粘合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和/或潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等等。若需要包衣片，可將如上描述制備的核心用濃的糖溶液包衣， 所述的濃的糖溶液可含有，例如阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦等等?？煽蛇x擇地，可將片 劑用溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑中的適合的聚合物包衣。對(duì)于制備軟明膠膠囊而言，可將本發(fā)明化合物與例如植物油或聚乙二醇混合。硬 明膠膠囊可含有使用了以上提及的用于片劑的任意賦形劑的化合物顆粒。還可將本發(fā)明化 合物的液態(tài)和半固態(tài)制劑裝入硬明膠膠囊中。用于口服用的液體制劑可以如下形式存在糖漿劑或混懸劑，例如含有本發(fā)明化 合物的溶液劑，該溶液劑的其它成分為糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。所述液態(tài) 制劑可任選含有著色劑、調(diào)味劑和/或作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的其它賦形劑。本發(fā)明化合物也可以與其它用于治療上述病癥的化合物聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)合療法，其中將本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式， 或者含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種或多種治療劑同時(shí)或順序給藥，或者以 聯(lián)合制劑的形式給藥，以用于治療一種或更多種所列的病癥。具體地，就炎性疾病的治療 而言，例如(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病 (COPD)、牛皮癬和炎癥性腸病，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)用。非留族抗炎劑(以下稱為NSAID)，包括非選擇性的環(huán)氧合酶C0X-1/C0X-2抑制 劑，不論局部或全身應(yīng)用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生、氟比洛芬、非諾 洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸、消炎痛(Indomethacin)、舒林酸，阿扎丙酮 (azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；選擇性C0X-2抑制劑(例 如美洛昔康，塞來(lái)考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯馬考昔(lumarocoxib)，帕來(lái)考昔和依托考昔)；環(huán)氧合酶抑制一氧化氮供體(CINOD)；糖皮質(zhì)類固醇(無(wú)論通過(guò)局部、口服、肌內(nèi)、靜 脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)的路徑給藥)；甲氨蝶呤，來(lái)氟米特；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或其它非腸道 的或口服的黃金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關(guān)節(jié)內(nèi)療法例如透明質(zhì)酸衍生物； 和營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑例如葡糖胺。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列細(xì)胞因子或細(xì) 胞因子功能激動(dòng)劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑例如SOCS系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑 的藥物)的聯(lián)用包括α-、β-和Y-干擾素；胰島素類生長(zhǎng)因子I型(IGF-I)；白介素 (IL)包括ILl至23，和白介素拮抗劑或抑制劑例如阿那白滯素；腫瘤壞死因子α (TNF-α ) 抑制劑例如抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)；阿達(dá)木單抗 (adalimumab)，和CDP-870)和TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低 分子量藥物例如己酮可可堿(pentoxyfylline)。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與靶向B-淋巴細(xì)胞(例如 CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和 T-淋巴細(xì)胞(CTLA4_Ig、HuMax 11-15) 的單克隆抗體的聯(lián)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列趨化因子受體 功能調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用，例如 CCRl、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、 CCR9、CCRlO 和 CCRll (C-C 家族)；CXCRU CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (C-X-C 家族)；禾口 CX3CRl (C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列抑制劑的聯(lián) 用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋 白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶_1 (MMP-I)，膠原酶_2 (MMP-8)，膠 原酶-3 (MMP-13)，溶基質(zhì)蛋白酶-1 (MMP-3)，溶基質(zhì)蛋白酶_2 (MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白 酶-3 (MMP-Il)和MMP-9和MMP-12，包括藥物例如多西環(huán)素等。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物聯(lián)用白細(xì) 胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-L0)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮 抗劑例如棄留通；ABT-761 ；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175 ；Abbott-85761 ；N_(5_取代 的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6- 二叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如Zeneca ZD-2138 ；化 合物SB-210661 ；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L_739，010 ；2-氰基喹啉化合物例 如L-746，530 ；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886和BAYxl005。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與選自下列 的白細(xì)胞三烯(LT) B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受體拮抗劑的聯(lián)合吩噻嗪_3_酮 (phenothiazin-3-ls)例如 L-651,392 ；脒基化合物例如 CGS_25019c ；苯并噁胺 (benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260 ； 化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、 Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和 BAYx7195。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián)用磷 酸二酯酶(PDE)抑制劑例如甲基黃嘌呤(methyl xanthanines)包括茶堿和氨茶堿；和選擇 性的PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，或PDE5的抑制劑。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián)用組胺1型受體拮抗劑，例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯丁、特非那 定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、撲爾敏、普魯米近、賽克利嗪(cyclizine)或咪唑斯 ??；口服、局部或非腸道施用。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與質(zhì)子泵抑制劑(例 如奧美拉唑)或胃保護(hù)組胺2型受體拮抗劑的聯(lián)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與組胺4型受體拮抗劑 的聯(lián)用。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的 聯(lián)用α-1/α-2腎上腺素受體激動(dòng)劑，血管收縮劑，擬交感神經(jīng)藥物，例如丙己君 (propylhexedrine)、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲 唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與抗膽堿能藥物的聯(lián)用， 所述抗膽堿能藥劑包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東莨菪堿、格隆溴 銨、異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián) 用β-腎上腺素受體激動(dòng)劑(包括β受體亞型1-4)，例如異丙腎上腺素、柳丁氨醇 (salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林(terbutaline)、間羥異丙腎上腺素、甲磺酸 比托特羅(bitolterol mesylate)或吡布特羅，或它們的手性對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與色酮例如色甘酸二 鈉或奈多羅米鈉的聯(lián)用。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián)用糖 皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德 或糠酸莫美松。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與調(diào)節(jié)核激素受體例 如PPAR的藥物的聯(lián)用。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián)用免 疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或拮抗劑或調(diào)節(jié)Ig功能的抗體例如抗IgE (例如奧馬珠單抗)。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與其它全身施用 或局部施用的抗炎藥物例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類視黃醇、蒽三酚 (dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的聯(lián)用。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián)用氨 基水楊酸鹽和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奧沙拉秦；和免疫調(diào)節(jié)藥物例 如硫代嘌呤(thiopurines)和皮質(zhì)留族例如布地奈德。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián)用抗 菌藥物，如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、甲硝唑和吸入用氨基糖 苷類；和抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋；金剛烷胺，金 剛乙胺；病毒唑；扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚 地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉夫米定、 司他夫定(stavudine)、扎西他濱或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋倉(cāng)(efavirenz)。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián)用心 血管藥物，例如鈣通道阻斷劑，腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素_轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制 劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；降脂類藥物，例如抑制素或貝特類(fibrae)；血細(xì)胞形態(tài)調(diào) 節(jié)劑，例如配妥西菲林；溶栓劑，或抗凝血?jiǎng)ㄑ“寰奂种苿?。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián)用 CNS藥物，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺、左旋多 巴、羅匹尼羅、普拉克索，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comP抑制 劑例如托卡朋(tasmar)，A_2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動(dòng)劑，多 巴胺激動(dòng)劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase))，或抗阿爾茨海默藥物例如多奈哌齊(don印ezil)、利凡斯的明、他克林，C0X-2 抑制劑，丙戊茶堿或美曲膦酯。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與治療急性和慢性疼 痛的藥物的聯(lián)用，如中樞和外周作用止痛劑(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)，卡馬西平，苯 妥英，丙戊酸鈉，阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥，撲熱息痛或非甾族抗炎劑。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與胃腸外或局部施用 (包括吸入)的局部麻醉劑例如利諾卡因(lignocaine)或其衍生物的聯(lián)用。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式也可以與抗骨質(zhì)疏松癥藥物包括激素藥物 例如雷諾昔芬，或雙膦酸鹽(biphosphonate)例如阿倫膦酸鹽(alendronate)的聯(lián)用。本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式與下列藥物的聯(lián)用 ⑴類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑 制劑；(iv) IMPDH抑制劑；(ν)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii) 激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶抑制劑(例如Btk，Itk, Jak3或MAP，抑制劑的例子可以包括 吉非替尼(Gefitinib)或甲磺酸伊馬替尼)，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如，MAP激酶 例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C或IKK的抑制劑)，或涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的激酶(例如，細(xì) 胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖_6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B1或 激肽B2受體拮抗體；(χ)抗痛風(fēng)劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌 呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬??；(xiii)生長(zhǎng)激素促分泌劑；(xiv) 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFii) ； (XV)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF) ； (xvi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子， 例如基本成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF) ； (xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)； (xviii)辣椒素油(capsaicin cream) ； (xix)速激肽NK1或離3受體拮抗劑，例如NKP-608C、 SB-233412(他奈坦)或D-4418 ； (xx)彈性蛋白酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892 ； (xxi) TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE) ； (xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；或(xxiii) TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑； (XXV)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物，和(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如 P2X7 ；或(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化的抑制劑，例如NFkB、API或STATS。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其形式還可以與治療癌癥的現(xiàn)有治療劑聯(lián)用，例如 合適的治療劑包括(i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(如順鉬、卡鉬、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉(cāng)、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑， 如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或 紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、柔紅霉素、表 柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花屬生 物堿類，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春地辛或長(zhǎng)春瑞濱，或紫杉烷類，如紫杉醇或多西他賽)； 或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼白毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓?fù)涮婵祷?喜樹堿類)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔 芬或iodoxyfene)、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他 胺、尼魯米特或醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林 或布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來(lái)曲唑、伏氯 唑(vorazole)或依西美坦)或5 α -還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他或尿激酶纖 維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長(zhǎng)因子抗體(例如 抗-erbb2抗體曲妥單抗或抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪 氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR 家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑 啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)_6，7_ 二(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-胺(erlotinib，0SI-774)或6-丙烯酰基氨基-N- (3-氯-4-氟苯基)~7~ (3~嗎啉代 丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))，血小板衍生的生長(zhǎng)因子家族的抑制劑或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因 子家族的抑制劑；(ν)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的藥物，(例如抗-血 管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗，例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機(jī)制起作用的化合物(例如利 諾胺、整聯(lián)蛋白α νβ 3功能的抑制劑或血管生長(zhǎng)抑素)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀Α4或國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/02166、W000/40529、WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 或 WO 02/08213 中公開的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如定向于上面列出靶點(diǎn)的那些物質(zhì)如ISIS 2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法中使用的藥物，例如以下方法中使用的藥物代替異?；?如異常p53或異常BRCAl或BRCA2的方法、GDEPT (基因定向的酶前藥治療)方法例如那些 使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法和增加患者對(duì)化學(xué)治療或放射治療 耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；或者(ix)用在以下免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細(xì)胞 免疫原性的方法，如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn) 染、減少T-細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的樹突細(xì)胞的方 法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。具體地，本發(fā)明的化合物可以與選自如下的第二活性成分聯(lián)合給藥
a)PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D抑制劑；b) β-腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如間羥異丙基腎上腺素、異丙基去甲腎上腺素 (isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特羅、沙美特 羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅、吡布特羅或茚達(dá)特羅；c)毒蕈堿受體拮抗體(例如M1、M2或M3拮抗劑，例如選擇性M3拮抗劑)，例如異 丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平；d)趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑(例如CCRl或CCR8受體拮抗體)；e)激酶功能抑制劑；f)非留體類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑；g)留體類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑；以及h)蛋白酶抑制劑(例如MMP12或MMP9抑制劑)；現(xiàn)在，將參照以下說(shuō)明性實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。一般方法X-射線粉末衍射(XPRD)在使用鎳過(guò)濾的CuK-輻射(1.5418A, 45kV，40mA)和 X ‘ Celerator 檢測(cè)器 的PANalytical X，Pert PRO MPD θ-θ系統(tǒng)上收集X-射線粉末衍射(XRPD)圖。使用 提供IOmm輻射長(zhǎng)度的可程序控制的發(fā)散狹縫和可程序控制的防散射狹縫。在2° 2Θ和 40° 2 θ之間以連續(xù)掃描模式收集衍射圖。掃描速度為4° /min，增量為0.016°。測(cè)量在 環(huán)境條件進(jìn)行。在平的硅零背景板(flatsilicon zero background plates)上使用 TefIon 棒 制備薄的平樣品。樣品板安裝在樣品架(sample holders)中并且在測(cè)量期間在水平位置 中旋轉(zhuǎn)。使用安裝在上述儀器上的Anton Paar TTK450熱處理室(temperaturechamber) 收集在高溫時(shí)的XRPD圖。使用提供IOmm輻射長(zhǎng)度的可程序控制的發(fā)散狹縫和可程序控制 的抗散射狹縫。衍射圖在2° 2 θ和40° 2 θ之間以連續(xù)掃描模式收集。掃描速度為6° / min，增量為0.016°。在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)中，樣品溫度以10°C的步幅增加，并且一旦達(dá)到目標(biāo)溫度 立即收集XRPD圖。以此方式，對(duì)每一測(cè)試樣品，收集一系列XRPD圖，直到最終熔點(diǎn)。X-射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員明白的是，峰的相對(duì)強(qiáng)度能夠受例如以下因素影 響粒度大于約30微米的顆粒和非均一縱橫比(non-unitary aspectratios)，其可以影響 樣品的分析。而且，應(yīng)理解的是，強(qiáng)度可以取決于實(shí)驗(yàn)條件和樣品制備(例如在樣品中粒子 的優(yōu)選取向)而變動(dòng)。自動(dòng)或固定的發(fā)散狹縫的使用也將影響相對(duì)強(qiáng)度計(jì)算。當(dāng)比較衍射 圖時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠處理該影響。技術(shù)人員還將明白的是，反射位置能夠受樣品在衍射儀中所處的精確高度和衍射 儀的校零影響。樣品的表面平面性(surface planarity)也可以具有小影響。因此，不應(yīng) 將提供的衍射圖數(shù)據(jù)視為絕對(duì)值。量熱法(DSC)使用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在H5hne, G. W. H. et al (1996)，Differential ScanningCalorimetry, Springer, Berlin 中所述白勺方法， < 吏用 TA Instruments Q2000Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter (MTDSC)石if究i式驗(yàn)樣
22品對(duì)升高溫度的量熱響應(yīng)。測(cè)量在15和300°C之間進(jìn)行，使用在40秒的間隔中士0. 500C 的調(diào)幅和5°C /分鐘的升溫速率(ramp rate)進(jìn)行。將約1至5mg的實(shí)驗(yàn)樣品置于在氮?dú)?氣氛下的具有蓋子(沒有卷邊(crimping))的鋁杯中。公知的是，DSC開始溫度和峰值溫度可以根據(jù)樣品純度和儀器參數(shù)(尤其是溫度 掃描速率)而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用常規(guī)的優(yōu)化/校準(zhǔn)來(lái)設(shè)定差示掃描量熱計(jì)的 儀器參數(shù)，從而可收集與本申請(qǐng)?zhí)峁┑臄?shù)據(jù)相當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)。重量分析(TGA)使用 Q500Thermal Gravimetric Analyser (TGA) (ΤΑ Instruments)研究了實(shí)驗(yàn)樣 品對(duì)升高溫度的重量響應(yīng)。在氮?dú)饬髦屑訜針悠罚訜崴俾蕿?0°C/min。將約1至3mg的實(shí)驗(yàn)樣品置于杯中并加熱至約300°C。濕度相互作用使用 TGA 5000 (TA Instruments) Gravimetrical Vapour Sorption (GVS)研究 實(shí)驗(yàn)樣品對(duì)濕度變化的重量響應(yīng)。在兩個(gè)循環(huán)中，相對(duì)濕度(RH)以5%的步幅升至90% RH并降回至0%RH。保持每一 RH水平，直到達(dá)到平衡條件(每10分鐘的樣品重量變化 <0.01wt%)o測(cè)量通常在25°C進(jìn)行。將約5mg的實(shí)驗(yàn)樣品放置在杯中并評(píng)價(jià)。將吸濕 性計(jì)算為在第二個(gè)循環(huán)期間在兩個(gè)條件即0% RH和80% RH之間樣品在重量方面的相對(duì)變 化。在Varian Inova 400MHz 或 Varian Mercury-VX 300MHz 波譜儀上記錄 1HNMR 和 13CNMR 波譜。使用氯仿 _d( δ H 7.27ppm)、二 甲亞砜 _(16(δΗ 2. 50ppm)、乙腈 _d3( δ Η 1. 95ppm)或甲醇_d4( δ η 3. 31ppm)的中央峰作為內(nèi)標(biāo)。使用硅膠(0. 040-0. 063mM,Merck) 進(jìn)行柱色譜分析。除非另有說(shuō)明，起始物料是可商購(gòu)的。所有溶劑和商業(yè)試劑都是實(shí)驗(yàn)室 級(jí)的并且按原樣使用。使用以下方法進(jìn)行LC/MS分析儀器Agilent1100 ；柱Waters Symmetry 2. lx30mM ；質(zhì)量APCI ；流速0· 7ml/ 分鐘；波長(zhǎng):254nM ；溶劑A 水+0. 1 % TFA ；溶劑B 乙腈+0. 1 % TFA ；梯度歷時(shí)8分鐘從15 至95% /B,95% B保持1分鐘。在Symmetry C18-柱(2. lx30mM,粒度3. 5)上進(jìn)行分析性色譜法，用乙腈/水 /0. 三氟乙酸作為流動(dòng)相，梯度為歷時(shí)8分鐘從5%至95%乙腈，流速為0. 7ml/分鐘。實(shí)施例中所使用的縮寫或術(shù)語(yǔ)具有以下含義THF:四氫呋喃DCM: 二氯甲烷TFA:三氟乙酸DMF :N，N-二甲基甲酰胺EtOAc:乙酸乙酯DMSO 二甲基亞砜MTBE 叔丁基甲基醚SM:起始物料RT:室溫Eq:當(dāng)量
實(shí)施例1 6-Γ -(4-氰基苯基)-IH-吡唑基1_5_甲基氧代_4-「3_(三氟甲基)苯 基1-3,4-二氫吡嗪-2-甲酰胺 在65°C和在空氣氣氛下，在IOOmL圓底燒瓶中，在甲醇(25mL)和水(2. 5ml)中攪 拌6- (3，3- 二乙氧基丙-1-炔基)-5-甲基-3-氧代-4- (3-(三氟甲基)苯基)-3,4- 二氫吡 嗪-2-羧酸甲酯(SM2，1. 136g，2. 59mmol)和4-胼基苯甲腈鹽酸鹽(0. 508g，3. OOmmo 1)。在 1小時(shí)后，使混合物冷卻至45°C，加入水(50ml)，然后使混合物冷卻至室溫。攪拌30分鐘之 后，過(guò)濾出固體，用水(IOOml)洗滌，然后風(fēng)干得到6-(3-(2-(4-氰基苯基)胼叉)丙炔 基)-5_甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4_ 二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(1. 18g， 95%)，其為黃色固體。1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 2. 21 (s，3H)，3. 83 (s，3H)，7. 01 (s，1H)，7. 32 (d，2H)， 7. 66 (d, 2H)，7. 78-8. 00 (m, 4H)，10. 55 (s, 1H)。APCI-MS m/z [MH+ = 480]，LC顯示具有M+H = 480的2個(gè)峰-順式和反式異構(gòu)體。使6-(3-(2-(4-氰基苯基)胼叉)丙炔基)_5_甲基_3_氧代_4_(3_(三氟 甲基)苯基)-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(1.713g，3. 57mmol)與濃度為7. OM的于甲醇中 的氨(35ml，1624. 56mmol)混合，分成兩份并且每份在Biotage Initiator中在20ml微波 瓶(microwave vial)中于120°C單獨(dú)運(yùn)行20分鐘。在反應(yīng)期間觀察到10巴壓強(qiáng)。將所述 兩份反應(yīng)混合物合并并且蒸發(fā)，得到暗棕色殘留物(1. 756g)，將該殘留物溶解在小體積的 MeCN中，裝載到干燥二氧化硅柱2.5 (長(zhǎng)度)x 7 (直徑)cm上并在抽吸條件下用0 10至 4 6的MeCN(乙腈)叔丁基甲基醚洗脫。蒸發(fā)純餾分，得到棕色物質(zhì)(1.29g)，將該棕色 物質(zhì)溶解在溫?zé)岬臒o(wú)水乙醇(13ml)中，在50°C攪拌半小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾出 固體并干燥，得到6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代_4_[3_(三氟 甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺(0. 9699g,58. 5% )01H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 8· 31 (s，1H)，7· 90 (d，J = 7· 6Hz，1Η)，7· 83 (m，2Η)， 7. 78 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7. 62(m，4H)，6. 68 (d, J=L 8Hz, 1Η)，6. 28 (s, 1Η)，1. 86(s，3H)。APCI-MS m/z :465. 0 [ΜΗ+]。
實(shí)施例Ia6-Γ -(4-氰基苯基)-IH-吡唑基1_5_甲基氧代_4-「3_(三氟甲基)苯 基1-3,4-二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A在氮?dú)鈿夥罩校瑢比芤?1. 12L，濃度為7M于MeOH中，10當(dāng)量)加入至 6-[1-(4_氰基苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代_4-[3_(三氟甲基)苯基]-3， 4_ 二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(377g)和MeOH(3. 8L，10體積)中。將所得懸浮液在環(huán)境溫度攪 拌36小時(shí)。然后將混合物過(guò)濾，用MeOH(2x754ml)洗滌并真空干燥。將粗物質(zhì)溶解在45°C 的丙酮(10. 7L)中，并過(guò)濾以除去顆粒物。將濾液濃縮至約3. 8L的體積。通過(guò)加入甲基異 丁基酮(IOL)稀釋所得的漿液，并且通過(guò)蒸餾進(jìn)一步除去3. 2L溶劑。加入更多的甲基異丁 基酮(7. 8L)以實(shí)現(xiàn)總共約53的相對(duì)體積(相對(duì)于底物)。將所得漿液加熱至53-60°C并保 持在該溫度范圍內(nèi)，直到過(guò)程中測(cè)試(in-processes testing) (DSC)顯示已經(jīng)得到了希望 的多晶型物(對(duì)于該具體批次，62小時(shí))。歷時(shí)4小時(shí)將漿液冷卻至25°C，然后在20-25°C 保持36小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，并用甲基異丁基酮(1.9L)洗滌濾餅。在真空烘箱中于55°C 干燥濾餅，直到達(dá)到恒定重量。在干燥后，得到標(biāo)題化合物(310.8g，87%)，其為淺黃色結(jié) 晶固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 31 (s，1H)，7. 90 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 83 (m，2H)， 7. 78 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 62(m，4H)，6. 68 (d, J=L 8Hz, 1H)，6. 28 (s, 1H)，1. 86(s，3H)。APCI-MS m/z :465. 0 [MH+]。氧代 「3-(Ξ ·)絲1氡某}ZJfi酉旨 將3-三氟甲基苯胺(350g, 1當(dāng)量)、三乙胺(351g，1. 6當(dāng)量)和乙酸乙酯(4. 55L) 裝入燒瓶中，置于氮?dú)鈿夥障虏⒗鋮s至0°c。滴加乙二酸單乙酯單酰氯(356g，1.2當(dāng)量)， 同時(shí)保持反應(yīng)溫度為5-10°C。使反應(yīng)混合物升溫至161并在16-191保持2.5小時(shí)。然 后用水(2.33L)淬滅反應(yīng)。分離水層并用乙酸乙酯(1.05L)萃取。合并有機(jī)層，并用2M HCl (0. 88L)；水(0.88L)；飽和碳酸氫鈉水溶液(0. 58L)；和水(0. 88L)洗滌。將有機(jī)層濃 縮至干，以得到標(biāo)題化合物(568. 2g，100%),其為橙色/黃色固體。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sll.09(s，lH)，8.19(s，lH)，8.03(d，J = 8·0Ηζ，1Η)， 7. 61 (t, J = 8. 1Ηζ，1Η)，7· 51(d，J = 7. 8Hz, 1H) ,4. 32 (q, J = 7. 5Hz,2H), 1. 32 (t, J = 7. OHz，3H)。APCI-MS m/z -.262. 0 [MH+]。N-(2_羥某丙某)-N' -「3_(三氟甲某)_苯某1乙二酰胺 將乙醇(L27L)和氧代{[3_(三氟甲基)苯基]氨基}乙酸乙酯(243. 15g，1當(dāng) 量)加熱至回流。將在乙醇(0. 29L)中的1-氨基-2-丙醇(73. 2g，1.05當(dāng)量)歷時(shí)1小時(shí) 加入至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在回流溫度再保持3小時(shí)，然后冷卻至20-25°C。在旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑并將所得的白色固體溶解在乙酸乙酯(1.6L)中。通過(guò)在大氣壓蒸餾 使溶液的體積減少80%。然后加入庚烷(1.29L)，產(chǎn)物沉淀出來(lái)。將混合物再冷卻至0-5°C 并在此溫度保持1小時(shí)。過(guò)濾混合物并用庚烷(0. 24L)洗滌濾餅。在真空烘箱中在50°C干 燥潮濕產(chǎn)物，持續(xù)16小時(shí)。分離出標(biāo)題化合物(227.88g，84.3%)，其為白色結(jié)晶固體。1H WR(300MHz，DMS0-d6) δ 10. 99 (bs, 1H) ,8. 77 (t, J = 6. 3Hz, 1H) ,8. 29 (s, 1H), 8. 11 (d, J = 8. 2Hz, 1Η) ,7. 60 (t, J = 8. IHz, 1Η), 7. 49 (d, J = 7. 5Hz，1Η)，4. 91 (d，J = 4. 9Hz, 1Η)，3. 78 (ρ, J = 5. 7Hz, 1Η)，3. 20-3. 12 (m, 2Η)，1. 05 (d, J = 6. 3Ηζ,3Η)。APCI-MS m/z :273. 1 [ΜΗ+—18]。Ν-(2_氧代丙某)-N' _「3-(三氟甲某)苯某1乙二酰胺 將乙腈(3.06L)和Ν-(2_羥基丙基)-N' -[3_(三氟甲基)-苯基]乙二酰胺 (200g, 1當(dāng)量)裝入反應(yīng)容器中，得到白色漿液。將氯化釕水合物(2. 33g，0. 02當(dāng)量)在水 (0.21L)中的漿液裝入反應(yīng)器中。將溴酸納(114.4g，l. 1當(dāng)量)溶解在水(0. 48L)中并歷 時(shí)2小時(shí)滴加至暗棕色溶液中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在20-25°C。然后使反應(yīng)在20-25°C再保 持4小時(shí)。將水(3.4L)加入至混合物中并過(guò)濾收集產(chǎn)物。將濾餅用水(0.84L)洗滌并在 65°C干燥。分離出標(biāo)題化合物(177.2g，89.2%)，其為淺灰色蓬松固體。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sll.04(s，lH)，9.08(t，J = 6. 0Hz，1H)，8. 29 (s，1H)， 8. 12 (d, J = 8. 1Ηζ，1Η)，7. 61(t，J = 8. IHz, 1Η), 7. 50 (d, J = 7. 9Hz，1Η)，4. 09 (d，J = 6. 0Ηζ，2Η)，2· 14(s，3H)。MS m/z : 289 [ΜΗ+]。6-甲基-1-「3-(三氟甲基)苯基1-1,4-二氫吡嗪-2,3-二酮 將濃硫酸(2. 35L)加熱至50_55 °C，然后歷時(shí)2小時(shí)逐份加入N- (2_氧代丙 基)-N' _[3-(三氟甲基)苯基]乙二酰胺(200g，l當(dāng)量))，得到澄清棕色溶液。在3. 25 小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻至20°C。然后將反應(yīng)混合物加入水(6L)中，保持溫度低于 10°C。然后，將白色漿液在0-5°C再攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。用水(2L)洗滌濾餅并將潮濕產(chǎn) 物重新裝入燒瓶中。加入水(0.85L)并將混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾混合物并用水(0. 25L) 洗滌濾餅。分離標(biāo)題化合物，其為水濕性灰白色固體(228.(^，水含量=26.5%，校準(zhǔn)質(zhì)量 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 11. 24 (bs, 1Η), 7. 87-7. 81 (m, 2Η), 7. 77 (t, J = 7. 8Hz, 1Η)，7· 67 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，6· 30 (d, J = 5. 2Hz, 1Η)，1. 61 (d, J=L 1Ηζ，3Η)。APCI-MS m/z :271. 0 [ΜΗ+]。3-溴-6-甲基-1-「3-(三氟甲基)苯基1吡嗪_2 (IH)-酮 將6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氫吡嗪-2，3-二酮(289. 34gil00%, 1當(dāng)量)和甲苯(3L)裝入燒瓶中并將漿液加熱至回流。收集共沸的水(53ml)并將漿液冷 卻至25°C。然后將在減壓下在<50°C除去甲苯，得到灰白色粉末狀物。然后將該物質(zhì)加入 至乙腈(2.95L)中并將反應(yīng)混合物加熱至64-67°C。在單獨(dú)的2L 3頸燒瓶中，將三溴氧磷 (368. 4g，1.2當(dāng)量)溶解在乙腈(1.475L)中。然后歷時(shí)45分鐘在64-67°C將POBr3/乙腈溶 液加入至最初的燒瓶中。然后將反應(yīng)混合物在64-67°C保持4. 5小時(shí)，之后冷卻至20-25°C。 歷時(shí)30分鐘加入于水(10. 3L)中的飽和碳酸氫鈉以淬滅反應(yīng)。然后將混合物在20-25°C攪 拌6小時(shí)。接著過(guò)濾出固體并用水(2x 0.55L)洗滌濾餅，以得到標(biāo)題化合物，其為水濕性 固體(486. 4g，74. 3% §100% )。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 7· 96 (s，1H)，7· 92 (d，J = 7· 5Hz，1Η)，7· 83 (t，J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 77 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 27 (s, 1Η)，1. 84(s，3H)。APCI-MS m/z :232· 9 和 234. 9 [ΜΗ+]。5-甲某-3-氧,代-4-「3-(三氟甲某)苯某1_3，4_ 二氫吡嗪_2_甲酸甲酯將3-溴-6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡嗪_2(1Η)-酮(750g)、二乙氧基 鈀(3g，0.006當(dāng)量)、1，3-雙(二苯基膦)丙烷(6. 6g，0.007當(dāng)量)和三乙胺(600ml)溶 解在甲醇(3. 15L)中。將反應(yīng)混合物用一氧化碳(10巴)脫氣，加熱至65°C并在此溫度保 持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至其體積的三分之二并冷卻至0°C。將產(chǎn)物過(guò)濾，用甲醇和 乙醚(IL)洗滌三次。將標(biāo)題化合物在水(2L)中漿化，過(guò)濾并真空干燥，得到590g(85%)。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 7· 97 (s，1H)，7· 92 (d，J = 7· 5Hz，1Η)，7· 83 (t，J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 77 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 52 (s, 1Η)，3· 80(s，3H)，1. 94(s，3H)。APCI-MS m/z 313. 0 [ΜΗ+]。6-溴-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]_3，4_ 二氫吡嗪_2_甲酸甲酯 將5-甲基-3-氧代_4-[3-(三氟甲基)苯基]_3，4_ 二氫吡嗪_2_甲酸甲酯 (400g，l當(dāng)量)溶解在DMF(二甲基甲酰胺，3L)中并在17-20°C攪拌。將N-溴琥珀酰亞胺 (229. 3g，1當(dāng)量)溶解在DMF(IL)中，并歷時(shí)1小時(shí)加入至酯溶液中。在加入后，將反應(yīng)混 合物在17-20°C攪拌10小時(shí)。一邊攪拌，一邊將反應(yīng)混合物加入至水(15L)中。將所得的 漿液在20-25°C攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集標(biāo)題化合物。濾餅用水(IL)和庚烷(IL)洗滌，然后在 40°C干燥至恒重，得到456g(91% )。1H NMR(299. 947MHz，DMS0-d6) δ 7. 94 (d，J = 6. 9Hz，2H)，7. 86 (t，J = 7. 8Hz，1H)， 7. 76 (d, J = 7. 9Hz，lH)，3. 83(s，3H)，2. ll(s，3H)。4-(lH~吡唑-1-基)-苯甲腈 將在DMF(IllOml)中的4_氟苯甲腈(204. 2g)、吡唑(138. 6g，1. 22當(dāng)量)和碳酸 鉀(281. 5g，1. 22當(dāng)量)在120°C加熱7小時(shí)。將懸浮液冷卻至25°C并加入水(2920ml)。 用MTBE(3xl460ml)萃取反應(yīng)混合物并用水(3x1460ml)和飽和氯化鈉水溶液(1460ml)洗 滌合并的萃取液。在大氣壓條件下濃縮有機(jī)相，直到鍋溫(pot temperature)升至65°C。 在60-65°C歷時(shí)30分鐘加入庚烷(1700ml)，然后再收集300ml餾出物。將溶液在60_65°C 攪拌15分鐘，然后冷卻至< 5°C。過(guò)濾漿液并用庚烷(2x200ml)洗滌，在真空條件下干燥至 恒定重量，得到標(biāo)題化合物，其為固體(245. 3g，87%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ :6· 51 (q, 1Η)，7. 71 (d, 2H)，7. 75 (d, 1H)，7. 81 (d, 2H)， 7. 98 (d, 1H)。4-「5- (4,4, 5, 5-四甲基-「1, 3, 21 二氧雜硼雜環(huán)戊烷基)-吡唑-1-基]-苯 甲腈 將2，2，6，6_四甲基哌啶(623. 4ml，1. 25當(dāng)量)和THF(2. 5L)加入至燒瓶中并 冷卻至-20士2°C。歷時(shí)140分鐘加入己基鋰(2. 3M，1.542L，1.2當(dāng)量)，同時(shí)維持內(nèi)溫 在-20士2°C。在加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在-20士2°C攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻 至-50士2°C，然后歷時(shí)143分鐘緩慢加入苯甲腈(325ml)于THF(2. 4L)中的溶液，同時(shí)保持 溫度在-50士2°C。在加入結(jié)束后，將混合物在-50士2°C攪拌2. 5小時(shí)。將異丙醇頻哪醇硼 酸酯(2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(753. 4ml，1.25當(dāng)量)歷 時(shí)66分鐘加入至反應(yīng)混合物中，同時(shí)保持溫度在-50士2°C，然后進(jìn)行THF(0. 3L)的線性洗
28滌(line-wash)。在加入結(jié)束后，將混合物攪拌45分鐘。然后使混合物溫?zé)嶂羅15°C。歷 時(shí)45分鐘加入乙酸(0. 51L，1當(dāng)量)，同時(shí)保持溫度< 0°C。然后在0至_5°C將混合物攪拌 30分鐘。接著歷時(shí)1. 5小時(shí)加入水(1. 5L)，同時(shí)保持溫度在0和_5°C之間，接著又歷時(shí)1 小時(shí)加入水(4.5L)。在水加入結(jié)束后，將混合物在0和-5°C之間攪拌30分鐘。過(guò)濾固體， 用冷水(1000ml)洗滌四次，然后在真空烘箱中于40°C干燥至恒重，得到4-[5-(4，4，5，5_四 甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-苯甲腈(566g，64% ) 01Hwr(SoomHzJDCI3) :1· 30(s，12Η)，6· 97(d，1H)，7· 73(m，5H)。6-Γ -(4-氰基苯基)-IH-吡唑基1_5_甲基氧代-4_「3_(三氟甲基)苯 基1-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯 在惰性氣氛中，將4-[5-(4，4，5，5_四甲基_[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-吡唑-1-基]-苯甲腈(503g, 1. 536當(dāng)量)、6_溴-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟 甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯、乙酸鈉(273. lg，3當(dāng)量)、二氯化1，1_二(二叔 丁基月舞)^茂鐵IE (dichloro 1,1-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocenepalladium) (36. lg,0. 05當(dāng)量)和DMF(4. 35L)裝入反應(yīng)容器，并加熱至50°C。一旦達(dá)到溫度，加入 水(20ml，1當(dāng)量)，并將混合物攪拌9小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至20-25°C，然后歷時(shí)2小 時(shí)加入至水(21. 8L)。將混合物在20-25°C攪拌30分鐘，然后過(guò)濾分離產(chǎn)物。將濾餅用水 (2x4. 3L)和叔丁基甲基醚(2x4. 3L)洗滌，然后在真空條件下于20_25°C干燥過(guò)夜，得到粗 制標(biāo)題化合物(493g)。通過(guò)如下方式對(duì)粗制產(chǎn)物(493g)進(jìn)行進(jìn)一步純化將所述粗制產(chǎn)物溶解在乙腈 (9.7L)中并經(jīng)過(guò)兩個(gè)CUNO過(guò)濾器(CUN0 filters)。用乙腈(2x5L)洗滌過(guò)濾器。將合并 的有機(jī)相用Smopex 111凈化劑(98. 6g)處理，在50°C攪拌10小時(shí)，然后過(guò)濾通過(guò)硅膠 (60A, 230-400目，2. 46Kg)。再用乙腈(2x4. 9L)洗滌所述硅膠。將合并的乙腈溶液濃縮至約2. 5L。加入叔丁基甲基醚(5L)，然后通過(guò)蒸餾除去。 將該過(guò)程重復(fù)兩次。過(guò)濾所得的漿液，并用叔丁基甲基醚(IL)洗滌產(chǎn)物，得到純的標(biāo)題化 合物(398. 5g,73% )。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ 7. 82-7. 80 (m, 2H)，7. 75-7. 70 (m, 3H)，7. 58-7. 53 (m, 2H)， 7. 44 (s，1H), 7. 34 (d, J = 7. 9Hz, 1H)，6· 63 (d, J=L 7Hz, 1H)，3. 92(s，3H)，1. 82(s，3H)。實(shí)施例2 6-「1- (4-氯苯基)-IH-吡唑_5_基]-5-甲基_3_氧代_4_「3_ (三氟甲基)苯 基1-3,4-二氫吡嗪-2-甲酰胺根據(jù)Cristau et al. ,Eur. J Org. Chem. 2004，4，695-709 的操作由 1_ 溴 _4_ 氯苯 和吡唑制備1-(4_氯苯基)-IH-吡唑。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 8. 53 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7· 88 (d，J = 9·6Ηζ，2Η)， 7. 76 (d, J = 2. IHz, 1Η)，7· 55 (d, J = 9. 2Ηζ，2Η)，6· 56 (t, J = 2. IHz, lH)ppm。APCI-MS m/z 179. 1 (主要碎片)[ΜΗ+]。在干燥燒瓶中，在氬氣氣氛中和在-76°C，將在無(wú)水THF(IOml)中的2，2，6，6_四 甲基哌啶(0. 30ml,1.8mmol)用濃度為1. 6M的正丁基鋰的己烷溶液(1. lml，1. 8mmol)處 理2分鐘。在-76°C攪拌5分鐘之后，歷時(shí)4分鐘加入1-(4_氯苯基)-1Η_吡唑(0. 21g， 1. lmmol)于無(wú)水THF(2ml)中的溶液。在_76°C攪拌20分鐘之后，一次性加入三丁基氯化 錫(0. 30ml, 1. 1 lmmol)。將所得的混合物在_76°C攪拌10分鐘并且在環(huán)境溫度攪拌5分鐘， 然后通過(guò)加入甲醇(Iml)淬滅。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮混合物，將殘留物吸收在水(20ml)中并 用乙酸乙酯(20ml)洗滌。分離有機(jī)相，用鹽水(IOml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并通 過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法在硅膠上用乙酸乙酯/正庚烷(1 7)作為洗脫劑純化 粗制產(chǎn)物，得到1-(4_氯苯基)-5_三丁基甲錫烷基-IH-吡唑(0. 20g，40% )，其為無(wú)色油 狀物。1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ 7. 77 (d, J = 1. 7Hz, 1H), 7. 62 (d, J = 8·7Ηζ，2Η)， 7. 42(d, J = 8. 7Ηζ，2Η)，6. 54(d, J= 1. 7Hz, 1Η)，1. 40-1. 10 (m' s, 12Η)，0. 97-0. 85 (m, 6Η)， 0. 79 (t, J = 7. 2Hz，9H)ppm。APCI-MS m/z 469. 1 (主要碎片)[ΜΗ+]。在微波反應(yīng)器(Biotage)中，在130°C，將小瓶中的6_碘_5_甲基_3_氧 代_4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(SMI，0. 133g，0. 304mmol)、 l-(4-氯苯基)-5_三丁基甲錫烷基-IH-吡唑(0. 16g，0. 33mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀 (II) (0.011g,0.015mmol)和無(wú)水THF(1.5ml)連續(xù)加熱三次(總共55分鐘)，直到大多數(shù)的 碘代SM已消耗掉。將所得黑色溶液與硅膠一起濃縮至干并施加至硅膠柱上。進(jìn)行快速色譜 法(用乙酸乙酯/正庚烷(1 4至2 1))，得到6-[2-(4-氯苯基)吡唑-3-基]-5-甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(0.0915g，62% )，其 為灰白色固體。1H NMR(400MHz, CD3CN) δ 7. 88(d, J = 8. OHz，1H)，7. 80(t, J = 8. OHz，1H)，7· 76 (d, J = 2. IHz, 1Η)，7· 66 (br s, 1Η)，7. 58 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 44(m，4H)，6· 61 (d, J = 2. IHz, 1Η)，3. 81 (s，3Η)，1. 83 (s，3H) ppm。APCI-MS m/z 489. 0 (主要碎片)[ΜΗ+]。
將6-[1-(4_氯苯基)_吡唑-5-基]-5-甲基_3_氧代_4_[3_(三氟甲基)苯 基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(0. 0915g，0. 187mmol)溶解在濃度為7M的氨的甲醇溶液 (4. 0ml,28mmol)中并在微波反應(yīng)器(Biotage)中于60°C加熱7分鐘。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮紫 色溶液。通過(guò)半制備反相-HPLC(Kromasil C18柱)用乙腈-水(60至97% MeCN)作為洗 脫劑純化粗制產(chǎn)物，得到6- [1- (4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4- [3-(三 氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺(0.0636g，72%)，其為淺黃色固體。1H NMR(400MHz, CD3CN) δ 8. 33 (br s，1H)，7· 89 (d，J = 8· 0Hz，1H)，7· 81 (t，J = 8. OHz, 1Η)，7. 78 (d, J=L 8Hz, 1Η)，7. 64 (br s, 1Η)，7. 56 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 43 (br s, 4Η)，6· 63 (d, J=L 8Hz, 1Η)，6· 28 (br s, 1Η)，1. 82(s，3H)ppm。APCI-MS m/z 473. 9 (主要碎片)[ΜΗ+]。實(shí)施例3 6- [1- (5-氯吡啶-2-基)-IH-吡唑_5_基]-5-甲基_3_氧代~4~ [3_ (三氟甲基) 苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺使用與對(duì)實(shí)施例1所述的路線相似的路線合成標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 8. 47 (d, J = 2. 5Hz, 1H)，8· 25 (bs, 1H)，8· 09 (dd, J = 8. 1/2. 5Hz, 1Η)，7· 99-7. 79 (m，7Η)，7· 72 (bs, 1Η)，6· 73 (d, J=L 7Hz, 1Η)，1. 85(s，3H)。APCI-MS m/z :475· O [ΜΗ+]。實(shí)施例4 6-Γ ~(4-氰基苯基)-3-甲基-IH-吡唑基1_5_甲基氧代_4-「3_(三氟 甲某)苯某1-3,4-二氫吡嗪-2-甲酰胺使用與對(duì)實(shí)施例1所述的路線相似的路線合成標(biāo)題化合物。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 8. 07 (bs, 1H)，7. 96-7. 83 (m, 5H)，7. 77 (d，J = 8. IHz， 1H), 7.69 (bs, 1H), 7. 62 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，6· 57 (s, 1H)，2. 33(s，3H)，1. 85(s，3H)。APCI-MS m/z 479. 1 [ΜΗ+]。實(shí)施例5
4-(3-氰基苯基)-6-「1-(4_氰基苯基)_1Η_吡唑基1 環(huán)丙基_5_甲 某-3-氧代-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺使用與對(duì)實(shí)施例2所述的路線相似的路線合成標(biāo)題化合物。1H WR(300MHz，DMS0-d6) δ 0. 42 (dt，2H)，0. 68 (td，1H)，1. 90 (s，2H)，2. 76 (五重 峰，1H)，3. 32 (s，3H)，6. 75 (d, 1H)，7. 65 (dt, 2H)，7. 77-7. 93 (m, 4H)，8. 02 (d, 1H)，8. 06 (dt, 1H) ,8. 65 (d, 1H)。 實(shí)施例6 6- (1- (4-氰基苯基)-4,4- 二甲基-4, 5~ 二氫-IH-咪唑 基)~5~ 甲基 氧 代-4- (3-(三氟甲某)苯某)-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺在微波反應(yīng)器(Biotage)中，將4_氟苯甲腈(7. 0g，58mmol)和2_甲基丙烷_1， 2_ 二胺(14g，160mmOl)分兩批在密封小瓶中于180°C加熱25分鐘。將每一批次溶解在甲 醇(50ml)中，然后與硅膠一起濃縮至干。用純凈乙腈和2%三乙胺的乙腈溶液作為洗脫劑 對(duì)每一批次進(jìn)行硅膠快速色譜法，得到4-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)苯甲腈(9. 58g,88% 合并收率)，其為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 7. 41 (d，J = 8. 8Hz，2H)，6. 71 (d，J = 8. 8Hz，2H)， 6. 49 (t, J = 6. OHz, 1H), 2. 93 (d, J = 6. 0Hz，2H)，1. 04(s，6H)ppm。APCI-MS m/z 190. 0 [MH+J0在裝配有內(nèi)圓筒形玻璃容器(internal cylindrical glass vessel)和磁力攪拌 器的不銹鋼彈管(bomb tube) (Parr)中，將6-碘-5-甲基_3_氧代-4-(3-(三氟甲基)苯 基)-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(SMl，1447mg，3. 3mmol)、4_ (2-氨基-2-甲基丙基氨基) 苯甲腈(750mg，4. Ommol)、三乙胺(3. 2ml,23mmol)和乙腈(35ml)混合。將混合物用氬氣 吹洗10分鐘。在加入雙(三丁基膦)鈀(120mg，0.23mmOl)之后，將彈管密封，排空并用 一氧化碳回填，連續(xù)進(jìn)行五次。將彈管內(nèi)容物在一氧化碳(6. 5巴)下和在50°C攪拌9小 時(shí)。LC-MS顯示約50%轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物和未反應(yīng)的SM。將暗紅棕色溶液濃縮至干，溶解在 乙酸乙酯(200ml)中，用水(2x50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并與硅膠一起濃縮至干。在硅膠上用乙酸乙酯/正庚烷(1 3和1 1)作為洗脫劑進(jìn)行的快速色譜法得到 6_ (1- (4-氰基苯基氨基)-2-甲基丙烷-2-基氨基)-5-甲基-3-氧代-4- (3-(三氟甲基) 苯基)-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(0. 38g，22%),其為黃色固體。1H WR(400MHz，DMS0-d6)S.7.93(d，J = 8.8Hz，lH)，7.92(br s，1H)，7. 85 (t，J =8. 4Hz, 1H)，7· 75 (br s, 1Η)，7. 74 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，7. 42 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，6· 76 (d, J =8. 8Ηζ，2Η)，6. 67 (t, J = 6. 4Hz, 1Η)，3. 82(s，3H)，3. 48 (d, J = 6. 4Ηζ，2Η)，2. 36(s，3H)， 1. 41(s，6H)ppm。APCI-MS m/z 528. 0 (主要碎片)[ΜΗ+]。在氬氣氣氛中和在60°C，將五氧化二磷(0. 81g，5. 7mmol) 一次性地加入至攪拌的 6_ (1- (4-氰基苯基氨基)-2-甲基(丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-3-氧代-4- (3-(三 氟甲基)苯基)-3，4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(0. 50g，0. 95mmol)和無(wú)水乙腈(IOml)的溶液 中。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并倒入攪拌的乙酸乙酯(50ml)、飽和碳酸氫 鈉(30ml)和水(IOml)的混合物中。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(3x50ml)重復(fù)洗滌。合 并有機(jī)相，用鹽水(1x40ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮至干，得到淺褐色玻璃體 狀物(0. 633g)。通過(guò)制備HPLC (Xbridge柱)純化(使用40至95%乙腈的水溶液作為洗脫 劑)，得到6- (1-(4-氰基苯基)-4，4- 二甲基-4，5- 二氫-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧 代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4_二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(0. 259g，54%)，其為米色固體。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ . 8. 06 (br s, 1H) ,8. 02 (br s，1H)，7· 96 (d，J = 8. 0Hz， 1H)，7. 87 (t, J = 8. OHz, 1Η)，7. 82 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 69 (br s, 1Η)，7. 61 (d, J = 8. 8Hz, 2H) ,6. 96(d, J = 8. 8Hz，2H)，3. 836 (d，Jab = 9. 6Hz，1H)，3. 782 (d, Jba = 9. 6Hz，1H)，2· 10 (s， 3Η)，1· 33(s，3H)，l. 31(s，3H)ppm。APCI-MS m/z 510. 0 (主要碎片)[ΜΗ+]。在密封玻璃管中，在60°C，將于甲醇(5ml)中的6_(1_(4_氰基苯基)_4，4_ 二甲 基_4，5- 二氫-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4- (3-(三氟甲基)苯基)-3，4- 二氫 吡嗪-2-甲酸甲酯(0. 26g，0. 51mmol)和濃度為7. OM的氨的甲醇溶液(14ml, 98mmol)攪拌 60分鐘并且在室溫?cái)嚢?5分鐘。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮溶液，得到粗制產(chǎn)物，其為暗紅色膜狀 物(dark-red film)。通過(guò)制備反相-HPLC (Xterra 柱)用乙腈-水(添加了氨)作為洗 脫劑進(jìn)行純化，得到黃色固體(0. 156g)。將產(chǎn)物與無(wú)水乙醇(2.8ml)在密封小瓶中于60°C 攪拌3. 5小時(shí)，于40°C攪拌過(guò)夜，并且在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾出固體產(chǎn)物，用小體積的無(wú)水 乙醇洗滌，并在65°C和0. ImmHg干燥過(guò)夜，得到6- (1- (4-氰基苯基)-4，4- 二甲基-4，5- 二 氫-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫吡嗪-2-甲 酰胺(0. 116g，48% )，其為淺黃色固體。HPLC-純度:99_100%。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ . 8. 03 (br s, 1H) ,8. 02 (br s, 1H), 7. 96 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 87 (t, J = 8. OHz, 1Η)，7. 82 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7. 69 (br s, 1Η)，7. 61 (d, J = 8. 8Hz, 2H) ,6. 96(d, J = 8. 8Hz，2H)，3. 847 (d，Jab = 9. 6Hz，1H)，3. 795 (d, Jba = 9. 6Hz，1H)，2· 10 (s， 3Η)，1· 33(s，3H)，l. 31(s，3H)ppm。APCI-MS m/z 495. 1 (主要碎片)[ΜΗ+]。起始物料SMl6-碘-5-甲基-3-氧代-4-「3-(三氟甲基)苯基1 _3，4_ 二氫吡嗪_2_甲酸甲酯
33
將3-三氟甲基苯胺(5. 0g,31mmol)和三乙胺(3. 54g,35mmol)溶解在 DCM(60ml， 無(wú)水)中。將混合物在冰上冷卻并且向攪拌的該溶液中滴加乙二酸單乙酯單酰氯(4.36g， 32mmol)于DCM(15ml)中的溶液。在加入結(jié)束后，將反應(yīng)混合物放置10分鐘。將反應(yīng)混合 物用水(50ml)洗滌，然后用鹽水(30ml)洗滌，并且有機(jī)相用Na2SO4干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)得到 氧代{[3_(三氟甲基)苯基]氨基}乙酸乙酯(8.04g，99%)，其為白色固體。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sll.09(s，lH)，8.19(s，lH)，8.03(d，J = 8·0Ηζ，1Η)， 7. 61 (t, J = 8. 1Ηζ，1Η)，7· 51(d，J = 7. 8Hz, 1H) ,4. 32 (q, J = 7. 5Hz,2H), 1. 32 (t, J =
7.OHz，3H)；APCI-MS m/z -.262. 0 [MH+]。將氧代{[3_(三氟甲基)_苯基]氨基}乙酸乙酯(8.04g，30.7mmol)溶解在乙醇 (50ml,99. 5% )中。向攪拌的該溶液中一次性加入1_氨基_2_丙醇(外消旋物，2.32g， 31mmol)，將混合物加熱至回流并保持90分鐘。使混合物冷卻并蒸干，得到N_(2_羥基丙 基)-N' -[3-(三氟甲基)-苯基]乙二酰胺(8.8(^，99%)，其為白色固體。1H WR(300MHz，DMS0-d6) δ 10. 99 (bs, 1H) ,8. 77 (t, J = 6. 3Hz, 1H) ,8. 29 (s, 1H),
8.11 (d, J = 8. 2Hz, 1Η) ,7. 60 (t, J = 8. IHz, 1Η), 7. 49 (d, J = 7. 5Hz，1Η)，4. 91 (d，J = 4. 9Hz, 1Η)，3. 78 (ρ, J = 5. 7Hz, 1Η)，3. 20-3. 12 (m, 2Η)，1. 05 (d, J = 6. 3Ηζ,3Η)；APCI-MS m/z :273· 1 [ΜΗ+-18]。將N-(2-羥基丙基)-N' -[3_(三氟甲基)苯基]-乙二酰胺(2. 2g，7. 58mmol) 溶解在CH3CN(50ml)和水(7ml)中。向攪拌的該溶液中加入NaBr03(l. 15g,7. 58mmol)和 RuCl3XH2O的乙腈(3ml)溶液。將混合物攪拌1小時(shí)，通過(guò)LC-MS和TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將有機(jī) 溶劑真空除去，并使殘留物在DCM(200ml)和水(200ml)之間分配。用Na2SO4干燥有機(jī)相， 過(guò)濾和蒸發(fā)后得到N-(2-氧代丙基)-N' _[3-(三氟甲基)苯基]乙二酰胺(2.0g，91%)， 其為灰-白色固體。1H WR(300MHz，DMS0-d6)Sll.04(s，lH)，9.08(t，J = 6. 0Hz，1H)，8. 29 (s，1H)， 8. 12 (d, J = 8. 1Ηζ，1Η)，7. 61(t，J = 8. IHz, 1Η), 7. 50 (d, J = 7. 9Hz，1Η)，4. 09 (d，J = 6. 0Ηζ，2Η)，2· 14(s，3H)。將N-(2-氧代丙基)-N' -[3_(三氟甲基)苯基]乙二酰胺(1.6g，5. 5mmol)和冰 乙酸(15ml)置于小瓶(20ml)中。向該溶液中加入濃硫酸(40滴)，將燒瓶密封并且在攪拌 下加熱至10(TC，保持90分鐘。加入另外40滴硫酸，并使反應(yīng)再進(jìn)行90分鐘。使反應(yīng)混 合物冷卻并且真空除去乙酸。使殘留物在EtOAc (60ml)和水(40ml)之間分配。通過(guò)加入 NaOH溶液將水相中和至pH6至7。干燥有機(jī)相，過(guò)濾和蒸發(fā)后得到粗制產(chǎn)物，在硅膠上純化 所述粗制產(chǎn)物，得到6-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氫吡嗪-2，3-二酮(1. lg， 74%)，其為淺黃色固體。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 11. 24 (bs, 1Η), 7. 87-7. 81 (m, 2Η), 7. 77 (t, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 67 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，6. 30 (d, J = 5. 2Hz, 1Η)，1. 61 (d, J=L 1Ηζ，3Η)；APCI-MS m/z :271· 0 [ΜΗ+]。將6-甲基-1_[3-(三氟甲基)苯基]-1，4_ 二氫吡嗪-2，3_ 二酮(0. 52g， 1. 92mmol)和1，2_ 二氯乙烷(IOml)置于小瓶(20ml)中。向所得的懸浮液小心地加入乙 二酰溴(0.53ml，1.24g，5.75mmOl)。在加入過(guò)程中形成泡沫，并且當(dāng)泡沫消退時(shí)開始攪
34拌。加入DMF(3滴)，將瓶密封并將混合物攪拌過(guò)夜。加入另一份乙二酰溴(0.2ml，0.46g， 2. 23mmol)和DMF(3滴)，并使反應(yīng)再進(jìn)行24小時(shí)。使混合物在DCM(20ml)和水(20ml)之 間分配并干燥有機(jī)相。過(guò)濾并蒸發(fā)得到粗制產(chǎn)物，在硅膠上純化粗制產(chǎn)物，得到3-溴-6-甲 基-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡嗪_2 (IH)-酮(0. 59g，93% )。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 7· 96 (s，1H)，7· 92 (d，J = 7· 5Hz，1Η)，7· 83 (t，J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 77 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7. 27 (s, 1Η)，1. 84(s，3H)；APCI-MS m/z :232· 9 和 234. 9 [ΜΗ+]。向具有CO-氣體入口的高壓鋼反應(yīng)器(Parr)中裝入3_溴_6_甲基-1_[3_(三 氟甲基)苯基]批嗪-2 (IH)-酮(0. 25g，0. 75mmol)、Pd (OAc) 2(0. 015g，0. 067mmol)、 PPh3(0. 030g，0. llmmol)和甲醇(25ml)。向該混合物中加入三乙胺(0. 5ml,0. 36g，3. 6mmol) 和磁力攪拌子(magnetic stirrer bar)。向反應(yīng)器中通入CO，并且向該體系施加6個(gè)大氣 壓的CO-壓力。將反應(yīng)器在攪拌下加熱至90°C，并且將混合物劇烈攪拌，使反應(yīng)進(jìn)行4個(gè)小 時(shí)。真空除去揮發(fā)物，并且在硅膠上純化粗制產(chǎn)物，得到5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲 基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(0. Ilg,47% )，其為固體。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 7· 97 (s，1H)，7· 92 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7· 83 (t，J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 77 (d, J = 7. 5Hz, 1Η)，7· 52 (s, 1Η)，3· 80(s，3H)，1. 94(s，3H)；APCI-MS m/z 313. 0 [ΜΗ+]。將5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡嗪_2_甲酸甲酯(1. 5g， 4. 8mmol)、無(wú)水DCM(7. 0ml)、三氟乙酸(3. Oml)和N-碘代琥珀酰亞胺(1. Og, 4. 5mmol)混合 并在室溫避光(燒瓶覆蓋有鋁箔)攪拌。5小時(shí)后，加入水(5ml)，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮混合 物。再次加入水(3ml)，并如上所述濃縮混合物。將所得的混合物用乙腈稀釋至總體積為 50ml。通過(guò)制備HPLC進(jìn)行純化(乙腈-水作為洗脫劑(中性洗脫劑))，得到6-碘-5-甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酸甲酯(0. 905g, 46 % )，其為 黃色結(jié)晶固體。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 7. 93 (br s, 1H)，7· 92 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7· 84 (t, J = 7. 6Hz, 1Η)，7· 75 (d, J = 7. 6Hz, 1Η)，3· 82(s，3H)，2· 14(s，3H)。APCI-MS m/z 438. 8 (MH+)。起始物料SM2
F 6-(3, 3- 二乙氧基丙-1-炔基)_5_甲基氧代_4-「3_(三氟甲基)苯基]-3, 4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯
35
攪拌6-碘-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]_3，4_ 二氫吡嗪_2_甲酸 甲酯(SMl，1.2g，2. 8mmol)、烯丙基氯化鈀(II) 二聚體(0. 0072g)、于己烷(2. Iml)中的10 重量％三(叔丁基)膦和無(wú)水DMF (3. 0ml)，直到獲得澄清溶液。加入于無(wú)水DMF (2. 3ml) 中的丙炔醛縮二乙醇(0.44ml，3. lmmol)，接著分小份加入1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷 (0. 63g，5. 6mmol)。將所得紅色溶液用干燥氬氣吹洗5分鐘，然后在氬氣氣氛中于室溫?cái)?拌。在4小時(shí)后，使用油泵蒸發(fā)溶劑。將殘留物吸收在乙腈(IOml)中，過(guò)濾通過(guò)玻璃棉， 然后與硅膠一起濃縮。進(jìn)行硅膠色譜法(用乙酸乙酯-庚烷(1 10和1 2)作為洗脫 劑)，得到標(biāo)題化合物(0.46g，37% )，其為黃色油狀物。 1H NMR (400MHz，CD2Cl2) δ 7. 84 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7· 77 (d，J = 8. OHz，1Η)，7. 49 (br s, 1H)，7. 43 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，5. 47 (s, 1H)，3. 92 (s, 3H)，3. 80-3. 71 (m, 2H)，3. 68-3. 58 (m, 2H), 2. 20(s，3H)，1. 23 (t, J = 7. 2Hz，6H)。APCI-MS m/z 439 (MH+)，393 (M-45)。人嗜中件白細(xì)胞彈件蛋白酶淬滅的-FRET試驗(yàn)該試驗(yàn)使用從血清中純化的人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(HNE，Calbiochem art. 324681 ；Ref. Baugh, R. J.等人，1976，Biochemistry. 15，836-841)。在 _20°C，將 HNE 貯存在50mM乙酸鈉(NaOAc)、200mM氯化鈉(NaCl)中，其pH5. 5，添加有30%甘油。所使用 的蛋白酶底物是熒光彈性蛋白酶底物V :MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740 ；Ref. Castillo, Μ. J.等人，1979，Anal. Biochem. 99，53-64)。在 _20°C，將所得底物C存在二甲 基亞砜(DMSO)中。測(cè)定添加物如下所述向黑色的96孔平底板(Greiner 655076)中加入 試驗(yàn)化合物和對(duì)照物(1 μ L于100 % DMSO中)，隨后加入于測(cè)定緩沖液中的30 μ LHNE (含 有0.01% Triton (商標(biāo))Χ-100清潔劑)。測(cè)定緩沖液的組成IOOmM三(羥甲基)氨基甲 烷(TRIS，pH 7.5)以及500mM NaCl。將酶和化合物在室溫培養(yǎng)15分鐘。然后加入于測(cè)定 緩沖液中的30 μ L底物。將測(cè)定混合物在室溫培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)期間，HNE酶和底物的濃 度分別為1. 7ηΜ和100 μ Μ。然后通過(guò)加入60 μ L終止液(140mM乙酸，200mM單氯乙酸鈉， 60mM醋酸鈉，pH 4.3)使測(cè)定終止。在Wallac 1420 Victor 2儀器上測(cè)量熒光，該儀器的 設(shè)置為激發(fā)為380nM，發(fā)射為460nM。使用模型205，利用Xlf it曲線擬合法(Xlfit curve fitting)確定 IC50 值。當(dāng)在上述篩選中測(cè)試時(shí)，對(duì)于抑制人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性，實(shí)施例化合 物的IC5tl值小于30 μ M(微摩爾濃度)，這表明本發(fā)明化合物如所預(yù)期那樣具有有用的治療 性質(zhì)。下表中顯示了樣品結(jié)果
權(quán)利要求
選自以下的化合物或其任何一種的可藥用鹽6 [1 (4 氰基苯基) 1H 吡唑 5 基] 5 甲基 3 氧代 4 [3 (三氟甲基)苯基] 3，4 二氫吡嗪 2 甲酰胺；6 [1 (4 氯苯基) 1H 吡唑 5 基] 5 甲基 3 氧代 4 [3 (三氟甲基)苯基] 3，4 二氫吡嗪 2 甲酰胺；6 [1 (5 氯吡啶 2 基) 1H 吡唑 5 基] 5 甲基 3 氧代 4 [3 (三氟甲基)苯基] 3，4 二氫吡嗪 2 甲酰胺；6 [1 (4 氰基苯基) 3 甲基 1H 吡唑 5 基] 5 甲基 3 氧代 4 [3 (三氟甲基)苯基] 3，4 二氫吡嗪 2 甲酰胺；4 (3 氰基苯基) 6 [1 (4 氰基苯基) 1H 吡唑 5 基] N 環(huán)丙基 5 甲基 3 氧代 3，4 二氫吡嗪 2 甲酰胺；和6 (1 (4 氰基苯基) 4，4 二甲基 4，5 二氫 1H 咪唑 2 基) 5 甲基 3 氧代 4 (3 (三氟甲基)苯基) 3，4 二氫吡嗪 2 甲酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可藥用鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其為6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺形式A。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為6-[1-(4_氯苯基)-1Η-吡唑-5-基]-5-甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可藥用鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為6-[1- (5-氯吡啶-2-基)-IH-吡唑-5-基]_5_甲 基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可藥用鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為6-[1-(4_氰基苯基)-3_甲基-IH-吡 唑-5-基]-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可 藥用鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為4-(3_氰基苯基)-6-[1-(4_氰基苯基)-1Η-吡 唑-5-基]-N-環(huán)丙基-5-甲基-3-氧代-3，4- 二氫吡嗪-2-甲酰胺或其可藥用鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為6-(1-(4_氰基苯基)-4，4_二甲基-4，5-二 氫-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-3-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氫吡嗪-2-甲 酰胺或其可藥用鹽。
9.制備如權(quán)利要求2至8任一項(xiàng)所述的化合物的方法。
10.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，以及可 藥用助劑、稀釋劑或載體。
11.制備如權(quán)利要求10所述的藥物組合物的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1至8 任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽與可藥用助劑、稀釋劑或載體混合。
12.如權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療。
13.如權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療對(duì)嗜中性白 細(xì)胞彈性蛋白酶活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
14.如權(quán)利要求1至8中的任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療如下 疾病的藥物中的用途，所述疾病為成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、支氣管炎包括慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動(dòng)脈高壓、哮喘包括頑 固性哮喘、鼻炎、牛皮癬、缺血_再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性炎性反應(yīng) 綜合征(SIRS)、慢性創(chuàng)傷、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、消化性潰瘍、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎或 胃粘膜損傷。
15.治療對(duì)嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病癥或者降低對(duì)嗜中 性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括向有此需 要的患者給予治療有效量的如權(quán)利要求1至8中的任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
16.治療炎性疾病或病癥或者降低炎性疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括向有此 需要的患者給予治療有效量的如權(quán)利要求1至8中的任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用Τττ . ο
全文摘要
本發(fā)明披露6-雜芳基-5-甲基-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫吡嗪-2-甲酰胺衍生物、其可藥用鹽及其特定形式；以及它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛尽Ｋ龌衔锸侨耸戎行园准?xì)胞彈性蛋白酶的抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/497GK101918391SQ200880124140
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月6日
發(fā)明者安東尼奧斯·尼基提迪斯, 德布拉·安格, 戴維·查普曼, 漢斯·洛恩, 約翰·帕維, 邁克爾·倫德克維斯特, 馬丁·琳德斯喬, 馬格努斯·芒克阿夫羅森舍爾德 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司