專利名稱：克拉維酸的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有克拉維酸、藥用的克拉維酸鹽、鹽組合物和衍生物的固體口 服劑型。具體而言，本發(fā)明提供適用于日常使用并實(shí)現(xiàn)治療水平的克拉維酸類物質(zhì) (clavulanate)的克拉維酸鉀的立即釋放組合物和緩釋組合物。本發(fā)明還涉及其制備方法 并涉及其作為藥物，例如，治療焦慮癥、抑郁癥、性功能障礙和神經(jīng)性障礙的用途。
背景技術(shù)：
克拉維酸的名稱來(lái)源于產(chǎn)生克拉維酸的棒狀鏈霉菌(Str印tomyces clavuligerus)微生物。克拉維酸是由氨基酸精氨酸和糖甘油醛3-磷酸酯生物合成產(chǎn)生 的?？死S酸具有可以忽略的內(nèi)在抗微生物活性，盡管具有β -內(nèi)酰胺抗菌素的特征 性的內(nèi)酰胺環(huán)。然而，化學(xué)結(jié)構(gòu)上的類似性容許該分子起到由某些細(xì)菌分泌的內(nèi) 酰胺酶的競(jìng)爭(zhēng)抑制劑而賦予β“內(nèi)酰胺抗生素抗性。當(dāng)與一些β“內(nèi)酰胺抗生素如替卡西 林或阿莫西林組合給予時(shí)，克拉維酸能夠拓展抗菌譜并增強(qiáng)抗生活性(AHFS，1991)。這種 協(xié)同作用活性是可能的，因?yàn)榭死S酸起到了天然降解和惰性化內(nèi)酰胺抗生素的細(xì)菌 β-內(nèi)酰胺酶不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的作用(Brown et al.，J Antibiot (Tokyo). 1976，29 668-669 ；Readingand Cole, Antimicrob Agents Chemother. 1977,11 :852_857)。克拉維酸在美國(guó)僅僅以與其它藥物固定組合才可以商購(gòu)獲得。例如，常見(jiàn)處方 藥物Timentin ，就是克拉維酸和替卡西林的組合產(chǎn)品，通常以200-300mg/kg/天的劑 量(基于替卡西林含量)靜脈注射給藥，這對(duì)應(yīng)于卡拉維酸大約7-10mg/kg/天的劑量 (AHFS，1991)。在這個(gè)劑量范圍給予克拉維酸，還沒(méi)有見(jiàn)到不良反應(yīng)或禁忌癥的報(bào)道(Koyu et al.，Jpn J Antibiot. 1986，39 :2831_2862 ；Yamabe et al.，Chemioterapia. 1987，6
337-40)。沃格孟Augmentin )(阿莫克拉)，這種克拉維酸和阿莫西林的組合產(chǎn) 品，已經(jīng)顯示出針對(duì)抗阿莫西林的產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株的效能。呼吸道、尿路、腹部和 牙科感染以及蜂窩織炎和動(dòng)物叮咬的標(biāo)準(zhǔn)成年劑量是阿莫克拉250/125(250mg的阿莫西 林/125mg的克拉維酸)每8h服用，這可以在嚴(yán)重感染的情況下加倍。在美國(guó)，沃格孟汀 XR(阿莫克拉1000/62. 5)在社會(huì)上市售用于獲得性肺炎的是每日兩次，每次服用兩片。除了其對(duì)β -內(nèi)酰胺酶的抑制作用之外，克拉維酸已經(jīng)顯示出神經(jīng)保護(hù)作用以及 在治療焦慮癥和性功能障礙方面的效能。Koppel等在美國(guó)專利6，489，319 ；6, 610，681 ；和 6，627，625中描述了克拉維酸自身在腹腔注射給藥小于lmg/kg時(shí)具有抗焦慮藥活性。在美 國(guó)專利6，426，342中，Koppel描述了當(dāng)用克拉維酸1 μ g/kg的腹腔注射劑量處理大鼠時(shí)， 克拉維酸具有強(qiáng)效神經(jīng)保護(hù)活性。Koppel在美國(guó)專利7，166，626中還公開(kāi)了給予克拉維酸 治療性功能障礙的方法。美國(guó)專利6，489，319報(bào)道了以IOng至10 μ g/kg的劑量克拉維酸 能夠改變CNS活性和行為。因此，克拉維酸的獨(dú)特神經(jīng)活性特性曲線提供了這種化合物與 獨(dú)特神經(jīng)靶組織相互作用的強(qiáng)有力的證據(jù)。Rothstein等也證實(shí)，幾種β-內(nèi)酰胺抗生素 能夠通過(guò)活化谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)器的基因而能夠提供神經(jīng)保護(hù)作用(Nature，2005，433 73-77)。自從在1928年首次發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，β _內(nèi)酰胺抗生素已經(jīng)成為最廣泛使用的抗 生素，但是在標(biāo)準(zhǔn)抗菌劑量下還沒(méi)有顯示出顯著毒性的CNS作用。因此，β -內(nèi)酰胺抗生素 可以作為治療CNS有關(guān)疾病的新的安全的治療性藥物進(jìn)行使用。含有克拉維酸及其衍生物或鹽(統(tǒng)稱為克拉維酸類物)的許多干制劑的制備要 求包含賦形劑的復(fù)雜制劑，包括粘結(jié)劑、助流劑、崩解劑和甚至還有干燥劑等而獲得藥用載 體。這部分是因?yàn)檫@個(gè)事實(shí)，即克拉維酸類物是高度吸濕性的物質(zhì)，在含水介質(zhì)中是高度不 穩(wěn)定的。制備的方法因此必須確保產(chǎn)品能夠在其儲(chǔ)存期間保持其效能，而也能夠隨后產(chǎn)生 滿意的溶解速率。這樣的一種方法公開(kāi)于WO 92/19227中并要求同時(shí)包含胞內(nèi)和胞外崩解 劑。另一描述于美國(guó)專利4，537，887中的方法特別強(qiáng)調(diào)在組合物自身中包含可食用的干燥 劑。其它方法證實(shí)要確保在盛裝阿莫西林/克拉維酸類物組合制劑的容器中包含干燥劑。 在這方面，美國(guó)專利4，301，149和4，441，609尤為突出。克拉維酸鉀比游離酸和最低吸濕性的藥用克拉維酸鹽更穩(wěn)定，因此其最常用于商 業(yè)性制劑。然而，克拉維酸鉀仍然是極度吸濕性并易于水解而使阿莫西林/克拉維酸類物 共制劑易于在儲(chǔ)存甚至在低濕度條件時(shí)發(fā)生降解。阿莫西林結(jié)晶中存在水，可以有助于這 種劑型的不穩(wěn)定性，一旦開(kāi)始任何降解作用就加速克拉維酸類物質(zhì)的分解。

發(fā)明內(nèi)容
克拉維酸類物質(zhì)(clavulanate)因?yàn)槠錆駸崦舾行允钱惓ｋy以配制的物質(zhì)。仍需 要開(kāi)發(fā)單獨(dú)克拉維酸類物質(zhì)的穩(wěn)定制劑，尤其是低劑量如IOyg至10mg，例如約0. Img至約 5mg，這種劑量是口服活性的并可以用于焦慮癥、抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)、性功能障礙等。本發(fā)明是一種含有克拉維酸類物質(zhì)的穩(wěn)定口服劑量組合物，包括立即釋放組合物 和緩釋組合物，由克拉維酸或其衍生物或鹽，例如克拉維酸鉀或Clavitesse 制備，適合日 常使用。本發(fā)明通過(guò)開(kāi)發(fā)新型口服克拉維酸類物質(zhì)的藥物組合物和方法而克服和緩解了 以上提及的缺陷和缺點(diǎn)。一般而言，本發(fā)明涉及穩(wěn)定化固體藥物組合物，而具體而言是立 即釋放或緩釋的包含克拉維酸類物質(zhì)作為藥物活性成分的穩(wěn)定化藥物組合物。該新型藥 物組合物能夠以固體劑型如片劑、膠囊、丸劑、錠劑或粉末提供。這種固體藥物組合物能夠 在一種或多種藥用賦形劑存在下包含克拉維酸類物質(zhì)，其中克拉維酸類物質(zhì)的存在量為約 10 μ g至約IOmg或，例如，約0. Img至約5mg。這種組合物一旦給予能夠提供治療有用量的 克拉維酸類物質(zhì)?？死S酸類物質(zhì)的實(shí)例包括克拉維酸、克拉維酸衍生物及其克拉維酸藥 用鹽。克拉維酸類物質(zhì)能夠存在的量為組合物重量的約0.01%至約10%。在一些實(shí)施方 式中，組合物的水分含量低于總重量的約4%。這種制劑是片劑、膠囊、丸劑、錠劑或粉末的 形式。根據(jù)本發(fā)明示例性的固體藥物組合物在25°C和60 %相對(duì)濕度下或在300C和65 %相 對(duì)濕度下儲(chǔ)存3個(gè)月之后能夠具有的水分含量低于10%。在示例性的組合物中，克拉維酸類物質(zhì)是克拉維酸鉀?？死S酸鉀能夠作為，例 如，粉末或作為與二氧化硅或微晶纖維素的1 1混合物提供。示例性組合物是立即釋放 組合物，其在給藥之后大約5至大約30min內(nèi)從藥片中釋放出超過(guò)80%的克拉維酸類物質(zhì)。 在示例性實(shí)施方式中，這種組合物通過(guò)其中將克拉維酸鉀在一種或多種藥用賦形劑存在下 凍干的方法進(jìn)行制備。在立即釋放組合物的一個(gè)實(shí)例中，該組合物能夠含有約10襯％至約20wt%的粘結(jié)劑或稀釋劑，約45wt%至約55wt %的填充劑，約20wt%至約40wt%的崩解劑 和約3wt%至約6襯％的潤(rùn)滑劑。在這種實(shí)施方式中，示例性粘結(jié)劑或稀釋劑是Maltrin M 150，示例性填充劑是Prosolve SMCC 50，示例性崩解劑是Pharmaburst和/或L HPC LH-Il 和/或Acdisol，而示例性潤(rùn)滑劑是硬脂酸。在其它示例性實(shí)施方式中，這種組合物通過(guò)其中將克拉維酸鉀以1 1與二氧化 硅或微晶纖維素的混合物在一種或多種藥用賦形劑存在下凍干的方法進(jìn)行制備。在立即釋 放組合物的另一實(shí)例中，藥物組合物能夠含有約50% -60%的填充劑，約20% -30%的崩解 劑，約0. 5% -5%的流動(dòng)增強(qiáng)劑/防潮劑和/或約3% -6%的潤(rùn)滑劑。在這種實(shí)施方式中， 示例性填充劑是Prosolve SMCC 50，示例性崩解劑是Pharmaburst和/或Acidisol，示例 性流動(dòng)增強(qiáng)劑/防潮劑是Carbosil，而示例性潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。在另一實(shí)施方式中，藥物組合物是緩釋組合物，其釋放克拉維酸鉀至少約4h。緩 釋組合物能夠通過(guò)在一種或多種藥用賦形劑存在下凍干克拉維酸鉀粉末或克拉維酸鉀與 微晶纖維素的1 1混合物而進(jìn)行制備。示例性賦形劑能夠包含一種或多種基質(zhì)、填充劑、 助流劑和潤(rùn)滑劑。在緩釋組合物的一個(gè)實(shí)例中，這種組合物能夠含有約20wt%至約40wt% 基質(zhì)，約50wt%至約75wt%填充劑，約0. Iwt %至約Iwt %助流劑和約Iwt %至約2wt % 潤(rùn)滑劑。在這種實(shí)施方式中，示例性基質(zhì)是Klucel LF和/或Methocel K100LV Prem-M CR, Eudragit RS PO粉末，或其混合物；示例性填充劑是無(wú)水乳糖，AvicelPH-I 12, Avicel PH-113，Isomalt，或其混合物；示例性助流劑是Carbosil，而示例性潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂和 滑石中的至少一種。在其它實(shí)施方式中，固體藥物劑型通過(guò)以下進(jìn)行制備提供克拉維酸類物質(zhì)如克 拉維酸、克拉維酸衍生物或克拉維酸的藥用鹽；將該克拉維酸類物質(zhì)與至少一種賦形劑混 合；將克拉維酸類物質(zhì)和至少一種賦形劑的混合物造粒；和凍干克拉維酸類物質(zhì)和至少一 種賦形劑的造?；旌衔?。造粒步驟能夠是例如濕法造粒。示例性的克拉維酸類物質(zhì)是克拉 維酸鉀，例如以克拉維酸鉀粉末或克拉維酸鉀作為與二氧化硅或微晶纖維素的1 1混合 物的形式。在示例性方法中，賦形劑是粘結(jié)劑、稀釋劑、填充劑、崩解劑、基質(zhì)、填充劑、助流 劑、流動(dòng)增強(qiáng)劑、防潮劑和潤(rùn)滑劑中至少一種。該方法能夠包括將所述劑型形成片劑或顆 粒，并可選地用緩釋聚合物對(duì)藥片或顆粒涂覆。本發(fā)明包括如以提供有效治療障礙如性功能障礙(sexualdysfunction)和神經(jīng) 性障礙(neurological disorder)的克拉維酸類物質(zhì)的量給予根據(jù)本發(fā)明的固體藥物組合 物的治療。在一些實(shí)施方式中，使用了緩釋組合物且障礙是焦慮癥和抑郁癥障礙。在其它 實(shí)施方式中，使用了立即釋放組合物且障礙是性功能障礙。本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及適用于口服給藥的克拉維酸類物質(zhì)的立即和緩釋制 劑。本發(fā)明的其它實(shí)施方式涉及用于制備藥物制劑的凍干方法，其中凍干包括對(duì)水合 藥物組合物脫水的干燥工藝過(guò)程。本發(fā)明其它實(shí)施方式涉及用于制備含有克拉維酸類物質(zhì)的藥物組合物的方法和 其作為藥物的用途。


圖1示出了克拉維酸類物質(zhì)立即釋放制劑，樣品B( ·)和C(〇)的體外溶解特 性曲線。圖2示出了克拉維酸類物質(zhì)緩釋制劑，樣品F的體外溶解特性曲線。圖3示出了克拉維酸類物質(zhì)緩釋制劑，樣品I的體外溶解特性曲線。圖4舉例說(shuō)明了樣品D(5mg/片的克拉維酸鉀與微晶纖維素1 1混合物)在 250C /60%濕度(·)和30°C /65%濕度(▲)下的穩(wěn)定性。圖5舉例說(shuō)明了樣品E(5mg/片的克拉維酸鉀與二氧化硅1 1混合物)在 250C /60%濕度(·)和30°C /65%濕度(▲)下的穩(wěn)定性。圖6舉例說(shuō)明了樣品F(5mg/片的克拉維酸鉀與微晶纖維素1 1混合物)在 2-8 0C (ο), 25 0C /60% 濕度(·)和 30°C /65% 濕度(▲)下的穩(wěn)定性。圖7舉例說(shuō)明了樣品G(5mg/片)在2-8 °C (〇)，25 °C /60 %濕度(·)和 30 0C /65%濕度(▲)下的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)克拉維酸類物質(zhì)包括克拉維酸(I)、藥用的克拉維酸鹽、鹽 組合物和衍生物，如酯。藥用的克拉維酸鹽的實(shí)例是克拉維酸鉀?？死S酸鉀可以作為純 化合物或作為Clavitess ，克拉維酸鉀與微晶纖維素1 1混合物或克拉維酸鉀與二氧化 硅1 1混合物(可以從荷蘭DSM Anti-Infectives B. V.獲得)提供。 本文中所用的術(shù)語(yǔ)“ 口服給藥”包括向主體遞送任何形式的治療藥劑或其組合物， 其中藥劑或組合物放置于主體口內(nèi)，無(wú)論藥物或組合物吞咽與否。因此，“口服給藥”包括口 腔和舌下以及食道給藥。藥物吸收能夠發(fā)生于包括嘴、食道、胃、十二指腸、回腸和結(jié)腸的消 化道的任何一個(gè)或多個(gè)部位。正如本文中所用治療藥劑或其組合物能夠向其給藥的“主體”包括任意性別和任 何年齡的人類患者，而也包括任何非人類動(dòng)物，尤其是家畜或?qū)櫸?，舉例而言有貓、狗或馬。術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)性(neurological) ”是指與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的病癥、障礙和/或疾病。因 此，任何影響神經(jīng)系統(tǒng)(是中樞神經(jīng)或外周神經(jīng))的部分或方面的病癥、障礙和/或疾病是 指作為神經(jīng)性病癥、障礙和/或疾病。正如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)性”涵蓋了術(shù)語(yǔ)“神經(jīng) 精神病的”或“神經(jīng)精神病學(xué)”和“神經(jīng)心理學(xué)的”或“神經(jīng)心理學(xué)”。因此，神經(jīng)性疾病、病 癥或障礙包括但不限于，認(rèn)知障礙、情感障礙(例如，抑郁癥和/或焦慮癥)、運(yùn)動(dòng)障礙、精神 障礙、疼痛障礙、睡眠障礙等。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“賦形劑”是指任何物質(zhì)，自身并非治療藥物，作為載體或媒 介物用于向主體遞送治療藥劑或加到藥物組合物中改進(jìn)其加工、處理、儲(chǔ)存、崩解、分散、溶 解、釋放或器官感覺(jué)特性或容許或有利于組合物劑量單位配制成離散制品如適用于口服給藥的膠囊或片劑。賦形劑能夠包括，以舉例說(shuō)明而非限制性的方式，稀釋劑、崩解劑、粘結(jié) 劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、聚合物、潤(rùn)滑劑、助流劑、加入掩蔽或抵銷不愉快的味道或氣味的物質(zhì)、 調(diào)味劑、染料、芳香劑和加入改進(jìn)組合物外觀的物質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及克拉維酸鉀或Clavitesse 適用于口服給藥的立即釋放或緩釋 制劑。本發(fā)明的制劑含有一定量的克拉維酸類物質(zhì)快速釋放制劑或克拉維酸類物質(zhì)慢釋 (或緩釋)制劑。本發(fā)明的立即釋放制劑特征為克拉維酸類物質(zhì)的快速釋放，快速釋放通過(guò) 在給藥之后大約5至大約30min獲得克拉維酸類物質(zhì)的最大釋放表征。緩釋制劑通過(guò)較緩 慢地釋放克拉維酸類物質(zhì)例如至少4h的時(shí)間進(jìn)行表征。在其它示例性實(shí)施方式中，這種緩 釋制劑能夠釋放克拉維酸類物質(zhì)至少約6h或至少約8h。這些或其他實(shí)施方式能夠在初始 給藥之后釋放克拉維酸類物質(zhì)至少3h，至少約4h，至少約5h，至少約6h，至少約7h，or至少 約8h。在示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明是含有立即釋放或緩釋制劑的片劑或膠囊，基于制劑中 藥物的總量而不是制劑的總重量，含有活性化合物的量為約10 μ g至IOmg或活性化合物總 重量的約0.01%至10%。這種藥物試劑作為片劑或膠囊口服給藥具有優(yōu)于非腸道給藥如靜脈給藥或肌肉 注射的某些優(yōu)點(diǎn)。需要采用疼痛的可注射制劑治療的疾病被認(rèn)為是比那些能夠用口服劑型 治療的病癥更嚴(yán)重的病癥。然而，采用口服制劑的主要優(yōu)點(diǎn)在于其自我給藥的適用性，而非 腸道給藥大多數(shù)情況下必須通過(guò)醫(yī)師或醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行給藥。各種藥物的性質(zhì)，例如，粒徑分布、容積密度、可流動(dòng)性、潤(rùn)濕行為、表面積和粘著 性，都有很大的不同，而能夠影響固體劑型如片劑的可加工性?？死S酸類物是高度吸濕性 的，而一旦接觸水，就會(huì)從晶體狀態(tài)變?yōu)闊o(wú)定形態(tài)，這表明穩(wěn)定性很差。這些障礙組合到一 起就使得標(biāo)準(zhǔn)的片劑生產(chǎn)加工過(guò)程變得極其困難，使得克拉維酸類物質(zhì)制劑的儲(chǔ)存產(chǎn)生很 大問(wèn)題，而導(dǎo)致含有克拉維酸類物質(zhì)的制劑的儲(chǔ)存和制備要求特殊條件?？死S酸鉀，盡管屬于最常見(jiàn)的易于處理的形式，仍屬于異常難以配制的物質(zhì)，是 極端吸濕性的和水份敏感性的。在水和含水介質(zhì)存在下易于發(fā)生降解。因此，克服上述克拉維酸類物質(zhì)性質(zhì)問(wèn)題的合適強(qiáng)效克拉維酸類物質(zhì)制劑仍需要 開(kāi)發(fā)。克拉維酸類物質(zhì)制劑所遇到的問(wèn)題尤其具有挑戰(zhàn)性的地方是在低劑量如IOyg至 IOmg甚至發(fā)生小程度降解，也導(dǎo)致主體可利用的克拉維酸類物質(zhì)的量顯著變化。本發(fā)明涉及克拉維酸類物質(zhì)的穩(wěn)定固體口服劑型的制備及其在治療性功能障礙、 抑郁癥或焦慮癥、或神經(jīng)性障礙中的用途。根據(jù)本發(fā)明的固體口服劑型能夠包含一般適用 于固體口服劑型制備的添加劑或賦形劑。也能夠使用通常在片劑制劑中使用的片劑佐劑，而參考有關(guān)主題的廣泛文獻(xiàn)，參 見(jiàn)具體 Fiedler 的〃 Lexicon der Hilfstoffe“，4thEdition，ECV Aulendorf 1996，其結(jié) 合于本文中作為參考。這些包括但不限于，填充劑、粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、穩(wěn)定 劑、填充劑或稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、軟化劑、顏料等。填充劑包括淀粉，例如，土豆淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和微晶纖維素，例如，以注冊(cè)商標(biāo)AVICEL、FILTRAK、 HEWETEN、ProsolveSMCC50或PHARMACEL可獲得的產(chǎn)品。填充劑的其它實(shí)例包括乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇、山梨醇和碳酸鈣。粘結(jié)劑包括淀粉、蔗糖、纖維素或改性纖維素如羥丙基纖維素、乳糖、或糖醇如木
8糖醇、山梨醇或甘露醇。示例性粘結(jié)劑有麥芽糖糊精(Maltrin M 150)。作為崩解劑能夠提及的是羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、 交聯(lián)PVP (例如CR0SP0VID0NE，P0LYPLASD0NE或K0LLID0N XL)、海藻酸、海藻酸鈉和瓜爾 膠。交聯(lián)的 PVP(CROSPOVIDONE)、交聯(lián)的 CMC (Ac-Di-SoI)、羧甲基淀粉-Na (PIRIM0JEL 和 EXPL0TAB)、Pharmaburst和羥丙基纖維素(L HPC LH-11)都是示例性崩解劑?；|(zhì)能夠包括，例如，MethocelKlOO Prem-Μ 或 Eudragit RS PO 粉末。助流劑的實(shí)例包括膠態(tài)硅石(colloidal silica)，如膠態(tài)二氧化硅(colloidal silicon dioxide)，例如，氣相法二氧化硅(Cabosil，Aerosil)，三硅酸鎂(Mg)，粉末化 纖維素，淀粉，滑石和磷酸三鈣或這些與填充劑或粘結(jié)劑的組合，例如硅酸化微晶纖維素 (PR0S0LV)。Cabosil (膠態(tài)氧化硅)也能起到流動(dòng)增強(qiáng)劑/水分保護(hù)劑(防潮劑)的作用。而且，填充劑或稀釋劑能夠包括糖果廠商的糖、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑 (dextrates)、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素，例如密度為約0. 45g/cm3微晶纖維 素，如AVICEL，粉末化纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸和其鹽，例如硬脂酸鎂，硬脂酸鋁和硬脂酸鈣，PEG4000 PEG8000，滑石，氫化蓖麻油，甘油酯，Na-硬脂基富馬酸鹽，氫化棉籽油等。常見(jiàn)的潤(rùn)滑劑是 硬脂酸和硬脂酸鎂。片劑和膠囊能夠另外采用腸包衣和其它輕度保護(hù)和可吞咽性目的的受控釋放 包衣進(jìn)行制備。腸包衣的實(shí)例可以包括由以下制備的化合物，例如，甲基丙烯酸共聚物、 纖維素乙酸酯(及其琥珀酸酯和鄰苯二甲酸酯形式)、苯乙烯馬來(lái)酸共聚物、聚甲基丙烯 酸/丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥乙 基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate)、纖維素乙酸酉旨四氧鄰苯二甲酸酉旨(cellulose acetate tetrahydrophtalate)、丙烯酸樹(shù)脂、偏苯三甲酸酯(timellitate)和蟲膠。腸包衣示例性 的聚合物包括甲基丙烯酸共聚物如Eudragi t。其它腸包衣的合適聚合物在本領(lǐng)域內(nèi)是已知 的。這些包衣可以采用藥用染料著色。在包衣液體中的染料和其它賦形劑的含量可以進(jìn)行 變化而將不會(huì)影響立即釋放或緩釋片劑的性能。包衣液體一般含有成膜聚合物，如羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯或醚、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。包衣溶液一般 是進(jìn)一步含有丙二醇、山梨糖醇單油酸酯、山梨酸、填充劑如二氧化鈦、藥用染料的水溶液。根據(jù)本發(fā)明的固體口服劑型含有作為活性劑的治療有效劑量的克拉維酸類物質(zhì) 和作為添加劑的填充劑。其它添加劑能夠包括但不限于，粘結(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、 穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、顏料、軟化劑和防粘劑等?？死S酸鉀既是吸濕性的又是通過(guò)水易于水解的，因此對(duì)于處理和長(zhǎng)期儲(chǔ)存克拉 維酸鉀，一般而言有必要對(duì)直接環(huán)境保持極度干燥。這在過(guò)去是通過(guò)向組合物中加入可食 用二氧化硅或通過(guò)在密封容器中在干燥劑存在下儲(chǔ)存組合物而實(shí)現(xiàn)的?？死S酸鉀當(dāng)暴露于約35%相對(duì)濕度96h時(shí)具有相對(duì)低的水分含量(基于干重 < )，如表7中所示。然而，看起來(lái)在任何濕度超過(guò)40%的相對(duì)濕度時(shí)實(shí)際上都會(huì)發(fā)生 潮解。當(dāng)暴露于50%的相對(duì)濕度時(shí)，干克拉維酸鉀吸收水分以大約1. 44% /h的速率發(fā)生。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在制備含有克拉維酸類物質(zhì)的藥物組合物期間采用凍干 (lyophilization)，或冷凍干燥(freeze drying)，將克拉維酸類物質(zhì)片劑的穩(wěn)定性提高至約97% (參見(jiàn)表8)。根據(jù)本發(fā)明，穩(wěn)定的藥物組合物能夠進(jìn)行制備而包含作為藥物活性成分(API)的 克拉維酸類物質(zhì)劑量范圍為約10 μ g至IOmg,例如，約0. Img至約5mg。在示例性實(shí)施方式 中，克拉維酸類物質(zhì)是克拉維酸鹽，例如克拉維酸鉀。據(jù)報(bào)道，IOng至10 μ g/kg劑量范圍的 克拉維酸能夠改變CNS活性和行為(參見(jiàn)美國(guó)專利6，489，319)。治療性功能障礙的方法也 包括以IOng至10 μ g/kg劑量給予克拉維酸(參見(jiàn)美國(guó)專利7，166，626)。根據(jù)本發(fā)明，各種劑型的克拉維酸類物質(zhì)能夠進(jìn)行制備，包括立即釋放和緩釋劑 型，其含有約10 μ g至約IOmg克拉維酸類物質(zhì)，例如約0. Img至約5mg克拉維酸類物質(zhì)。 這種劑型能夠用于治療性功能障礙，焦慮障礙及其癥狀(symptomst)。具體而言，在本發(fā)明 中立即釋放形式能夠用于治療性功能障礙及其癥狀。本發(fā)明的緩釋制劑能夠用于治療焦慮 癥、抑郁癥及其癥狀。立即釋放形式按需要可以按照本文公開(kāi)的標(biāo)準(zhǔn)分析方法測(cè)定在低于約30min內(nèi) 提供至少約80% (w/v)的克拉維酸類物質(zhì)溶解。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的立即釋放藥物組合 物能夠迅速地溶解于合適水溶液(例如水、鹽水、液汁)或膠體狀懸浮液(例如，嬰兒配方 或牛奶)中以方便向不能處理固體制劑形式的患者給藥。這種患者的實(shí)例有嬰兒、幼兒和 或許經(jīng)受吞咽困難的成年人。因此，而在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明特征為包含克拉維酸類物 質(zhì)如克拉維酸的鹽的立即釋放藥物組合物。在示例性實(shí)施方式中，從組合物放置于水溶液 中的時(shí)間開(kāi)始約15min，至少約80%的克拉維酸類物質(zhì)就溶解于水溶液中。在其它實(shí)施方 式中，在將組合物暴露于水溶液之后約30min，或約15min，至少約90%的克拉維酸類物質(zhì) 釋放到水溶液中。如圖1所示，根據(jù)本發(fā)明的示例性立即釋放組合物在暴露于水溶液之后 約15min內(nèi)，釋放90%的克拉維酸類物質(zhì)。緩釋組合物能夠長(zhǎng)時(shí)間(例如約8h或約IOh)釋放活性成分，即克拉維酸類物質(zhì)。 緩釋制劑能夠從制劑一到達(dá)消化道開(kāi)始釋放活性成分并繼續(xù)以大約恒定的方式緩慢溶解 和釋放活性成分。這種特性曲線是所需的，因?yàn)檫@在給藥之后在血流中提供較穩(wěn)定的濃度 的活性成分。如圖2中所示，根據(jù)本發(fā)明的示例性緩釋組合物在暴露于水溶液之后能夠提 供高達(dá)約8至10小時(shí)的克拉維酸類物基本水平的釋放。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的藥物組合物提供了重要用途和優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是 組合物中活性成分的穩(wěn)定性。水含量的控制在含克拉維酸類物質(zhì)的組合物的配制和儲(chǔ)存中 是關(guān)鍵問(wèn)題，因?yàn)榭死S酸類物是高度吸濕性的且不穩(wěn)定或在水中水解。根據(jù)本發(fā)明，采用 凍干方法制備穩(wěn)定化的立即釋放或緩釋組合物，提供了出人意料的穩(wěn)定增強(qiáng)，尤其是當(dāng)克 拉維酸類物質(zhì)在凍干之前組合賦形劑，更是如此。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，克拉維酸類物質(zhì)的凍干組合物能夠使用包括(1)通過(guò) 將克拉維酸類物質(zhì)與至少一種賦形劑混合而形成克拉維酸類物質(zhì)組合物；(2)在0°C或低 于0°C冷凍一定量的克拉維酸類物組合物，例如克拉維酸類物，直至轉(zhuǎn)化成冷凍的固體；和 (3)在氣密性容器中對(duì)克拉維酸類物質(zhì)組合物脫水。脫水(凍干)的組合物(包括藥物)， 以粉末化形式，能夠與其他賦形劑混合之后壓制成片劑或制備成一定粒度的顆粒。最終干制劑的水分含量低。本文中陳列的各個(gè)實(shí)施方式將具有的最終水分含量不 超過(guò)約10% (按重量計(jì))，不超過(guò)約5%，或不超過(guò)約4%，或甚至更低。根據(jù)本發(fā)明的這些 實(shí)施方式的干制劑在諸如25°C和60%相對(duì)濕度或30°C和65%相對(duì)濕度的條件下對(duì)于長(zhǎng)期儲(chǔ)存是高度儲(chǔ)存穩(wěn)定的，如例如約30天，約60天或約90天是穩(wěn)定的。一旦用合適的液體 稀釋，它們就是以其基本上所述初始劑量的全效(fully potent) 0在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，制劑通過(guò)以下制備干混聚合物，例如基質(zhì)，如 Eudragit (甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物)，粘結(jié)劑/稀釋劑如Maltrin M50和 /或崩解劑如Pharmaburst，填充劑，克拉維酸類物，和其它賦形劑(參見(jiàn)實(shí)例)，接著采用水 對(duì)混合物造粒而直至獲得合適的顆粒物。造粒操作通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法完成。濕顆粒在 凍干機(jī)中凍干，過(guò)篩并碾磨成合適的尺寸。潤(rùn)滑劑能夠與干燥的顆粒物混合而獲得成品制 劑。由于克拉維酸類物是吸濕性的而在水中是不穩(wěn)定的，最小化混合物是濕潤(rùn)的時(shí)間是必 要的，例如由稱重和造粒至凍干的加工時(shí)間可以為約lh。本發(fā)明的組合物能夠以片劑或膠囊口服給藥。片劑能夠通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù) 制備，并含有治療有效量的克拉維酸類物和這些必需的賦形劑而通過(guò)這種技術(shù)形成片劑。 安慰劑顆粒也能夠不使用克拉維酸類物質(zhì)但是使用相同組成而進(jìn)行制備。藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于本發(fā)明制劑的生物利用度研究通過(guò)向健康對(duì)象給予立即釋放或緩釋制劑的 片劑并在24h內(nèi)以不同時(shí)間間隔測(cè)定血漿中克拉維酸類物質(zhì)的水平(濃度)。血漿樣品通過(guò) BAS分析(West Lafayette, Ind)采用類似于文獻(xiàn)中描述的驗(yàn)證了的高效液相色譜方法對(duì) 克拉維酸類物質(zhì)進(jìn)行分析。參見(jiàn)，例如，Chu S-Y，et al.，“ Simultaneousdetermination of clarithromycin and 14 (R)-hydroxyclarithromycin inplasma and urine using high performance liquid chromatography withelectrochemical detection “， J. Chromatography, 571, pp 199-208(1991)。實(shí)施例以下實(shí)施例僅僅出于舉例說(shuō)明目的而并非用來(lái)限制附加權(quán)利要求的范圍。實(shí)施例1 克拉維酸類物質(zhì)片劑的制備實(shí)施例IA-采用克拉維酸鉀粉末制備立即釋放克拉維酸類物質(zhì)的片劑片劑制備工藝方法的示例性描述濕法造粒片劑制劑工藝方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，其中水 包含在造粒步驟內(nèi)，接著通過(guò)干燥而獲得低水分含量(< 3% )的顆粒。干燥的制劑相比于 現(xiàn)有技術(shù)的制劑是非吸濕性的，但是維持了由其制備片劑的等價(jià)物理特性(例如，溶解性， 崩解性，生物利用度和其它物理性質(zhì))。片劑制備通過(guò)用水在粘結(jié)劑/稀釋劑存在下對(duì)克拉 維酸類物質(zhì)造粒而實(shí)施。對(duì)于樣品C的制備，將Maltrin M150 (130g)溶解于純水中并加入克拉維酸鉀 (API ；59. 5g) ο Prosolve SMCC-50(490. 5g),Pharmaburst(130. Og), L HPC LH-Il(120. Og), Acdisol (20. Og)和硬脂酸(50g)稱重并在袋中通過(guò)振蕩和旋轉(zhuǎn)袋子而進(jìn)行混合?；旌衔镛D(zhuǎn) 移至Hobart混合機(jī)的轉(zhuǎn)筒中，向混合物中加入API/Maltrin M150溶液并攪拌lOmin。在 完成濕塊化之后，Hobart混合機(jī)的轉(zhuǎn)筒內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到擠出機(jī)中并擠出。擠出物置于搓圓機(jī) (spheronizer)中并在袋中收集搓圓的物質(zhì)而在gortex-lyoguard淺盤中凍干。干燥的物 質(zhì)篩分并壓制成片劑或制成一定尺寸的顆粒(sized bead)。樣品A和B按照樣品C相同的 方法進(jìn)行制備。實(shí)施例IB-采用Clavitesse 制備立即釋放克拉維酸類物質(zhì)的片劑對(duì)于樣品D 的制備，Clavitesse (API ；50. 6g)，Prosolve SMCC50(213. 4g)，
11PharmaburstdOO. Og), Acdisol (8. 0g), Cabosil (8. Og)和硬脂酸鎂(20. Og)稱重并在 gortex-lyoguard淺盤中于2_8°C下凍干過(guò)夜。在第二天，在袋中混合API，Prosolve SMCC 50，Pharmaburst和Acdisol，通過(guò)#40目過(guò)篩，轉(zhuǎn)入到V型混合器中混合7min?；旌衔镌俅?過(guò)篩并在V型混合器中混合4min。Cabosil和硬脂酸鎂過(guò)篩并在V型混合機(jī)中與含有API 的混合物混合4min。摻混物在gortex-lyoguard淺盤中凍干過(guò)夜。物料壓制成片劑，并將 片劑在gortex-lyoguard淺盤中凍干并包裝。樣品E按照樣品D相同的方式進(jìn)行制備。實(shí)施例IC-用Clavitesse1"制備緩釋克拉維酸類物質(zhì)的片劑對(duì)于樣品F 的制備，適量 Clavitesse (API ；41. 07g)，MethocellKlOOLV Prem CR(90. Og), Isomalt (83. 55g) ,Avicel PH-112 (80. 04g)，Cabosil (1. 5g)，滑石(2. 4g)和硬 脂酸鎂(1. 5g)稱重并施加到gortex-lyoguard淺盤中于2-8°C下在凍干機(jī)中過(guò)夜干燥。每 一成分過(guò)篩并在獨(dú)立的袋中收集。API和Methocel KlOOLV Prem CR裝入V型混合機(jī)中，混 合，通過(guò)合適的篩子過(guò)篩并繼續(xù)混合。Avicel PH-112和Isomalt加入到混合物中并混合。 所得的混合物過(guò)篩而再次混合。將Cabosil和滑石混合并加入到混合物中進(jìn)行混合。硬脂 酸鎂在V型混合機(jī)中與混合物混合。最后的摻混物在gortex-lyoguard淺盤中凍干過(guò)夜并 壓制成片劑或制備成一定尺寸顆粒。藥片壓制至更高硬度進(jìn)行緩釋包衣。藥片或顆粒采用 緩釋聚合物，Eudragit包衣。棚列ID-龍赫_■■狐_赫_■翻牌丨對(duì)于采用克拉維酸鉀的緩釋片劑，樣品G的制備，克拉維酸鉀(API ；20. 69g)通 過(guò) #60 目篩子過(guò)篩，而其它賦形劑，Methocel KlOOLVPrem CR(90. 02g)，Isomalt (83. 56g)， Avicel PH-112 (100. 41g)，Cabosil (1.52g)，滑石(2. 4g)和硬脂酸鎂(1. 5g)通過(guò) #40 目篩 子過(guò)篩。每一成分在獨(dú)立的袋中收集。API和Methocel KlOOLV Prem CR裝入V型混合機(jī) 中，混合5min。混合物過(guò)篩并再混合另外5min。AvicelPH-112和Isomalt加入到混合物 中而在V型混合機(jī)中混合5min。所得的混合物過(guò)篩而再混合5min。將Cabosil和滑石混 合后加入到混合物中并隨后混合所得混合物2min。最后，硬脂酸鎂在V型混合機(jī)中與混合 物混合3min而最后的摻混物在gortex-lyoguard淺盤中凍干過(guò)夜并隨后壓制成片劑或制 備成一定尺寸的顆粒。藥片壓制至更高硬度用于緩釋包衣。藥片或顆粒采用緩釋聚合物， Eudragit包衣。樣品H和I以與樣品G相同的方式進(jìn)行制備。實(shí)施例2 克拉維酸類愈質(zhì)的分析制備的藥物組合物的克拉維酸類愈質(zhì)的含量通過(guò)Waters HPLC (高效液相色譜) 系統(tǒng)(柱子μ Bondapack-NH2 (10 μ m) 300mmX3. 9mm,流動(dòng)相CH3CN pH 5. 2KH2P04 = 65 35，流速1. Oml/min)采用以下步驟進(jìn)行測(cè)定將約10個(gè)藥片精確稱重并碾碎，加入 IOOmL水并將混合物超聲破碎20min。在用水稀釋之后，部分溶液過(guò)濾并注射到HPLC中。主 峰通過(guò)對(duì)應(yīng)于HPLC標(biāo)準(zhǔn)制劑的色譜圖的樣品保留時(shí)間確定?？死S酸類1[質(zhì)的％基于分 析物響應(yīng)因子相對(duì)于參照標(biāo)準(zhǔn)的響應(yīng)因子進(jìn)行計(jì)算?？死S酸類1[質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性度以標(biāo)稱濃度0. Olmg/mL的參照標(biāo)準(zhǔn)在25%， 50%,75%,100%,125%,150%進(jìn)行檢驗(yàn)。R2為0. 9998。在標(biāo)稱濃度0. Olmg/mL的克拉維酸 類愈質(zhì)，采用6個(gè)樣品檢驗(yàn)精度，RSD百分?jǐn)?shù)為1.4。精度通過(guò)一式三份制備和分析0. Olmg/ mL 50%，100%和150%的摻混安慰劑的摻混物來(lái)確定。實(shí)施例3 示例性制劑和特性
以下實(shí)驗(yàn)描述了設(shè)計(jì)為立即釋放(IR)片劑和緩釋(ER)片劑的不同劑量的片劑制 劑。以下片劑也表示根據(jù)本發(fā)明制劑的片劑物理性質(zhì)。實(shí)施例3A-采用克拉維酸鉀的立即釋放組合物立即釋放組合物由克拉維酸鉀粉末和賦形劑如表1所示采用以上描述的方法進(jìn) 行制備。表 1 API* 活性藥物成分。表2總結(jié)了采用克拉維酸鉀粉末的立即釋放片劑的特性。樣品C片劑顯示出優(yōu)異 的穩(wěn)定性，在2-8°C下1星期之后含有克拉維酸鉀94. 4%。表 2 實(shí)施例3B-采用Clavitesse1"的立即釋放組合物含有5mg克拉維酸類物質(zhì)的立即釋放組合物如表3中所示采用Clavitesse 進(jìn)行 制備。表 3
API* 活性藥物成分。表4總結(jié)了采用Clavitesse 的立即釋放片劑的特性。表 4 實(shí)施例3C-采用Clavitesse1"和克拉維酸鉀粉末的緩釋纟目合物如表5中所示采用Clavitesse 或克拉維酸鉀粉末制備緩釋組合物。表 5

實(shí)施例4 體外溶解研究將片劑置于500mL的溶劑(對(duì)于立即釋放劑是去離子水；對(duì)于緩釋片劑第一個(gè)2h 是pHl. 2的溶液而下一 8h是pH7. O的檸檬酸鹽緩沖液)中?；旌衔镌贗OOrpm下于37°C下 渦旋振蕩并定期收集樣品而通過(guò)HPLC檢測(cè)溶解的克拉維酸類1[質(zhì)的含量。結(jié)果如圖1 3所示。圖1是顯示樣品B和樣品C克拉維酸類！[質(zhì)的立即釋放制 劑的體外溶解特性曲線圖。如圖1所示，立即釋放片劑在暴露于水溶液之后15min內(nèi)溶解 了 90%或更多的克拉維酸類1[質(zhì)。圖2是樣品F克拉維酸類物質(zhì)的緩釋制劑的體外溶解特 性曲線圖。圖3是樣品I克拉維酸類1[質(zhì)的緩釋制劑的體外溶解特性曲線圖。如圖2和圖 3所示，緩釋片劑中克拉維酸類愈質(zhì)的總劑量經(jīng)磨蝕和溶解機(jī)理緩慢釋放了至少約8至10 小時(shí)的一段時(shí)間。在緩釋形式中的克拉維酸類1[質(zhì)的釋放在pHl. 2的溶液中并未檢測(cè)到。
15 實(shí)施例5:穩(wěn)定性測(cè)試以其固體形式的克拉維酸鉀在水蒸汽存在下既是吸濕性的又是不穩(wěn)定的?？死S 酸類 質(zhì)的穩(wěn)定性研究采用通過(guò)色譜法監(jiān)控而進(jìn)行。通過(guò)在不同相對(duì)濕度的室內(nèi)儲(chǔ)存樣品 采用靜態(tài)或平衡法而盡力產(chǎn)生吸收等溫線。吸收等溫線表示平衡水分含量和大氣中相對(duì)濕 度(RH)之間的定量關(guān)系。表7顯示了克拉維酸鉀粉末在暴露于不同濕度條件之后水分含 量的變化。表 7 如表7中所示，克拉維酸鉀當(dāng)暴露于約35%或更低的相對(duì)濕度96h時(shí)具有相對(duì)較 低的水分含量(基于干重< )。然而，看起來(lái)在超過(guò)40%的相對(duì)濕度的任何濕度潮解將 會(huì)實(shí)際上發(fā)生。暴露于約50%相對(duì)濕度的干克拉維酸鉀的水分吸收以大約1. 44% /h的速 率發(fā)生。克拉維酸鉀是異常難以配制的物質(zhì)，是極度吸濕和熱敏感性的。在水分和含 水介質(zhì)存在下易于發(fā)生降解。幾種方法經(jīng)過(guò)測(cè)試而發(fā)現(xiàn)了在濕法造粒之后去除水分而 保持活性成分克拉維酸類完整性的合適條件。樣品C中的物質(zhì)通過(guò)濕法造粒和球?；?(spheronized)。含水分的球粒化制劑轉(zhuǎn)移至淺盤中并經(jīng)受不同儲(chǔ)存條件除去水分。正如在表8中的總結(jié)的，在30°C下儲(chǔ)存69h (儲(chǔ)存1)，或在45°C下儲(chǔ)存75h (儲(chǔ)存 2)，結(jié)果克拉維酸鉀分別發(fā)生降解高達(dá)45%和60%。流化床系統(tǒng)中干燥導(dǎo)致在僅僅1. 5h 內(nèi)克拉維酸類Il質(zhì)降解13%。這些數(shù)據(jù)表明，克拉維酸鉀也是溫度敏感性的。在21h的凍 干工藝方法之后凍干法處理保持了 97%的活性成分。在表8中的結(jié)果表明，克拉維酸類H 質(zhì)的凍干法處理能夠用于降低克拉維酸類 質(zhì)制劑中的水分含量而提高制劑的穩(wěn)定性。表8
溫度(°C)時(shí)間(h) 克拉維酸類物質(zhì)(％)
儲(chǔ)存1 儲(chǔ)存2 流體床 凍干
16
由Clavitesse 制備的立即釋放制劑，樣品D和樣品E的穩(wěn)定性，進(jìn)行高達(dá)3個(gè)月 的評(píng)價(jià)。圖4是顯示樣品D (5mg/片克拉維酸鉀和微晶纖維素1 1混合物)在25°C/60% 相對(duì)濕度和30°C /65%相對(duì)濕度下穩(wěn)定性的曲線圖。圖5是顯示樣品E (5mg/片克拉維酸鉀 和二氧化硅1 1混合物)在25°C /60%相對(duì)濕度和30°C /65%相對(duì)濕度下穩(wěn)定性的曲線 圖。如表4和圖4和圖5所示，根據(jù)樣品D和樣品E制備的片劑初始含有不到4%的水分， 并在25°C/60%濕度對(duì)于克拉維酸類愈質(zhì)相對(duì)高濕度條件下降解低于7%。由Clavitesse 制備的緩釋片劑，樣品F和G的穩(wěn)定性進(jìn)行高達(dá)2月的評(píng)價(jià)。圖6是顯示2-8°C (凍干)樣 品F(5mg/片克拉維酸鉀和微晶纖維素1 1混合物)在25°C /60%濕度和30°C /65%濕 度下穩(wěn)定性的曲線圖。圖7是顯示2-8°C (凍干)樣品G(5mg/片)在25°C /60%濕度和 300C /65%濕度下穩(wěn)定性的曲線圖。正如表5和圖6和7中所示，根據(jù)樣品F和G制備的片 劑初始含有不到4%的水分而在30°C /65%濕度，對(duì)于克拉維酸類 質(zhì)的相對(duì)高濕度條件 下降解低于1.6%。因此，看起來(lái)在Clavitesse 中的微晶纖維素或二氧化硅可以進(jìn)一步 有助于通過(guò)捕獲片劑中的水分而提高克拉維酸鉀的穩(wěn)定性。實(shí)施例6.藥代動(dòng)力學(xué)研究通過(guò)LC/MS/MS方法測(cè)定比格犬血漿中克拉維酸類逾質(zhì)的含量。分析物的色譜分 離在反向PLRP-S聚合物柱上進(jìn)行?？死S酸鉀和他唑巴坦(對(duì)照化合物)的保留時(shí)間分 別為8. 51和8. 54min?？偵V運(yùn)行時(shí)間為25min。M/S分析在Applied Biosystems‘ API 2000三重四極桿質(zhì)譜儀上通過(guò)以負(fù)電噴霧離子化模式多重反應(yīng)監(jiān)控而進(jìn)行。質(zhì)譜數(shù)據(jù)通 過(guò) Analyst 1. 4. 1 (Applied Biosystems)分析。藥代動(dòng)力學(xué)分析通過(guò)采用 PK Solutions 2. 0 (Summit Research Services)進(jìn)行。實(shí)施例6A-在雄性比格犬中口服給予立即釋放(IR)片劑在整個(gè)研究中三只雄性比格犬用于交叉設(shè)計(jì)中，在治療中采用清除期(washout period)。這些犬經(jīng)由口服途徑給予作為實(shí)施例3A的IR片劑的測(cè)試物質(zhì)，在劑量給藥之間 采用不短于24h的清除期。這些動(dòng)物在給藥測(cè)試物質(zhì)之前禁食過(guò)夜而在劑量給藥之后4h 進(jìn)食。在整個(gè)治療期間，血樣(1. 5mL)在劑量給藥0、5、15、301^11，1、1.5、2、2.5、3、4、6、9和 12h之后從頭靜脈通過(guò)靜脈穿刺抽入肝素化管中。血漿經(jīng)由3，OOOrpm離心IOmin獲得而通 過(guò)LC-MS/MS系統(tǒng)進(jìn)行分析。有關(guān)的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表9中提供。實(shí)施例6B-在雄性比格犬中靜脈給予克拉維酸鉀溶液在整個(gè)研究中三只雄性比格犬用于交叉設(shè)計(jì)中，在治療中采用清除期(washout period)。這些犬經(jīng)由靜脈注射途徑給予作為水溶液的測(cè)試物質(zhì)，在劑量給藥之間采用不短 于24h的清除期。這些動(dòng)物在給藥測(cè)試物質(zhì)之前禁食過(guò)夜而在劑量給藥之后4h進(jìn)食。在整 個(gè)治療期間，血樣(1. 5mL)在劑量給藥0、5、15、3011^11，1、1. 5、2、2· 5、3、4、6、9和12h之后從 頭靜脈通過(guò)靜脈穿刺抽入肝素化管中。血漿經(jīng)由3，OOOrpm離心IOmin獲得而通過(guò)LC-MS/ MS系統(tǒng)進(jìn)行分析。有關(guān)的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表9中提供。實(shí)施例6C-在雄件比格犬中口服給藥緩釋(ER)片劑在整個(gè)研究中四只雄性比格犬用于交叉設(shè)計(jì)中，在治療之間采用清除期。這些犬 經(jīng)口服途徑給藥作為實(shí)施例3C的ER片劑的測(cè)試物質(zhì)，在劑量給藥之間采用不短于24h的 清除期。這些動(dòng)物在給藥測(cè)試物質(zhì)之前禁食過(guò)夜而在劑量給藥之后4h進(jìn)食。在整個(gè)治療期 間，血樣(1.5mL)在劑量給藥1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12h之后從頭靜脈通過(guò)靜脈穿
17刺抽入肝素化管中。血漿經(jīng)由3，OOOrpm離心IOmin獲得而通過(guò)LC-MS/MS系統(tǒng)進(jìn)行分析。 有關(guān)的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表9中提供。表9 *PK參數(shù)T最大:最大濃度的時(shí)間，最大濃度，AUC:曲線下的面積，CL:清除率
Vd 分布容量，Vss 穩(wěn)態(tài)下分布容量，t1/2 半衰期，MRTinf 平均保留時(shí)間，F(xiàn) 生物利用度克拉維酸鉀當(dāng)口服給藥時(shí)證明在禁食動(dòng)物中吸收良好，平均生物利用度為30% 41%。表觀最終半衰期為0. 5h。在本說(shuō)明書中舉例說(shuō)明和討論的實(shí)施方式用來(lái)僅僅教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員本發(fā)明 已知的最佳方式而制備和使用本發(fā)明。在本說(shuō)明書中沒(méi)有任何內(nèi)容應(yīng)該認(rèn)為是限制本發(fā)明 的范圍。所有出現(xiàn)的實(shí)施例是代表性的而非限制性的。以上描述的本發(fā)明實(shí)施方式可以進(jìn) 行修改或變化，而不會(huì)偏離本發(fā)明，這一點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)以上的教導(dǎo)內(nèi)容而應(yīng) 該理解。因此，應(yīng)該理解到，在權(quán)利要求和其等同替換的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以按照除了明確 描述的內(nèi)容另外進(jìn)行實(shí)施。
權(quán)利要求
一種固體藥物組合物，在一種或多種藥用賦形劑存在下含有約10μg至約10mg的克拉維酸類物質(zhì)；其中所述克拉維酸類物質(zhì)選自由克拉維酸、克拉維酸衍生物或克拉維酸的藥用鹽組成的組。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，含有按重量計(jì)約0.01%至約10%的所述克拉維 酸類物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，具有的水分含量低于所述藥物組合物總重量的 約4%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述克拉維酸類物質(zhì)是克拉維酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述克拉維酸鉀作為粉末或作為與二氧化 硅或微晶纖維素的11混合物提供。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述制劑是一種在給藥之后大約30min內(nèi) 從片劑中釋放超過(guò)80%的克拉維酸類物質(zhì)的立即釋放組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，進(jìn)一步含有按重量計(jì)約10%至約20%的粘結(jié)劑 或稀釋劑，按重量計(jì)約45 %至約55 %的填充劑，按重量計(jì)約20 %至約40 %的崩解劑和按重 量計(jì)約3%至約6%的潤(rùn)滑劑；其中所述克拉維酸鉀作為粉末提供。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，進(jìn)一步含有約50%至約60%的填充劑，約20% 至約30%的崩解劑，約0. 5%至約5%的流動(dòng)增強(qiáng)劑/防潮劑和/或約3%至約6%的潤(rùn)滑 劑；其中所述克拉維酸鉀作為與二氧化硅或微晶纖維素的1 1混合物提供。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述制劑是一種克拉維酸類物質(zhì)釋放至少 約4h的緩釋組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述克拉維酸類物質(zhì)作為克拉維酸鉀粉 末或克拉維酸鉀與微晶纖維素11的混合物提供。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，進(jìn)一步含有按重量計(jì)約20%至約40%的基 質(zhì)，按重量計(jì)約50 %至約75 %的填充劑，按重量計(jì)約0. 1 %至約1 %的助流劑和按重量計(jì)約至約2%的潤(rùn)滑劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述制劑是片劑、膠囊、丸劑、錠劑或粉末 的形式。
13.一種制備固體藥物劑型的方法，包括以下步驟提供選自由克拉維酸、克拉維酸衍生物或克拉維酸的藥用鹽組成的組中的克拉維酸類 物質(zhì)；將所述克拉維酸類物質(zhì)與至少一種賦形劑混合；將克拉維酸類物質(zhì)和所述至少一種賦形劑的混合物造粒；以及將克拉維酸類物質(zhì)和所述至少一種賦形劑的所述造?；旌衔飪龈?。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述造粒步驟包括濕法造粒。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述克拉維酸類物質(zhì)是克拉維酸鉀。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述克拉維酸鉀是克拉維酸鉀粉末或克拉維酸 鉀作為與二氧化硅或微晶纖維素的11混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述賦形劑選自由粘結(jié)劑、稀釋劑、填充劑、崩 解劑、基質(zhì)、填充劑、助流劑、流動(dòng)增強(qiáng)劑、防潮劑和潤(rùn)滑劑組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，進(jìn)一步包括將所述劑型形成片劑或顆粒。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，進(jìn)一步包括用緩釋聚合物包覆所述片劑或顆粒。
20.一種固體藥物組合物，通過(guò)以下步驟制備提供選自由克拉維酸、克拉維酸衍生物或克拉維酸的藥用鹽組成的組中的克拉維酸類 物質(zhì)；將所述克拉維酸類物質(zhì)與至少一種賦形劑混合；將所述克拉維酸類物質(zhì)和所述至少一種賦形劑的混合物造粒；以及將克拉維酸類物質(zhì)和所述至少一種賦形劑的造?；旌衔飪龈?。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，在25°C和60%的相對(duì)濕度或30°C和65%的相 對(duì)濕度下儲(chǔ)存之后，具有的水分含量低于10%。
22.—種治療方法，包括給予權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物含有有效 量的用于治療選自性功能障礙和神經(jīng)性障礙的障礙的克拉維酸類物質(zhì)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述組合物是一種緩釋組合物且所述障礙是選 自焦慮癥和抑郁癥的神經(jīng)性障礙。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述組合物是一種立即釋放組合物且所述障礙 是性功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及穩(wěn)定的藥物組合物，以及制備和給予這種組合物的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明以穩(wěn)定化的藥物組合物為特征，這種藥物組合物包含藥物活性成分，如克拉維酸鉀或ClavitesseTM，優(yōu)選以立即釋放的固體劑型或緩釋固體劑型。本發(fā)明還提供了制備和使用這種立即釋放的穩(wěn)定化組合物或緩釋的穩(wěn)定化組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/70GK101918004SQ200880122463
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日
發(fā)明者安昌浩, 李永福, 愛(ài)德華·卡爾·朔爾茨, 金德中 申請(qǐng)人:瑞恩藥品公司