專利名稱：作為激酶抑制劑的稠合噻唑衍生物的制作方法
作為激酶抑制劑的稠合噻唑衍生物 本發(fā)明涉及一類稠合的噻唑衍生物及其在療法中的用途。更具體
地說，本發(fā)明提供了一族6，7-二氫[l，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物，它們在2-位上被取代的嗎啉-4-基結(jié)構(gòu)部分取代。這些化 合物是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的選擇性抑制劑，且由此具有作為藥劑 的有益性，尤其是用于治療不良炎性、自身免疫性、心血管、神經(jīng)變 性、代謝、腫瘤、感受傷害或眼科疾病。
PI3K途徑涉及認(rèn)為在一定范圍人疾病中起作用的各種生理和病 理功能。因此，PI3K提供了細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、膜運(yùn)輸、葡萄糖轉(zhuǎn) 運(yùn)、神經(jīng)突派生、膜起皺、超氧化物產(chǎn)生、肌動蛋白重組和趨化作用 的關(guān)鍵信號(cf. S. Ward等，Chemistry & Biology, 2003， 10， 207-213; and S. G. Ward & P. Finan， Current Opinion in Pharmacology, 2003， 3， 426-434);并且已知其涉及癌癥病理學(xué)和代謝、炎癥和心血 管疾病(cf. M. P. Wymann等，Trends in Pharmacol. Sci. ， 2003, 24， 366-376)。 PI3K途徑的異常增量調(diào)節(jié)涉及各種人癌癥(cf. S. Brader & S. A. Eccles, T畫ri， 2004， 90， 2-8)。
作為本發(fā)明有效和選擇性P13K抑制劑的化合物由此在治療和/或 預(yù)防各種人體疾病中是有益的。這些疾病包括自身免疫性和炎性疾病， 諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、哮喘、炎性腸病、銀屑病和移植 排斥；心血管疾患，包括血栓形成、心臟肥大、高血壓和心臟不規(guī)則 收縮(例如在心力衰竭過程中)；神經(jīng)變性疾病，諸如阿爾茨海默病、 帕金森病、亨廷頓病、中風(fēng)、肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓損傷、頭損傷 和發(fā)作；代謝性疾病，諸如肥胖和2型糖尿??；腫瘤疾病，包括白血 病、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤和人肝、骨、皮膚、腦、胰腺、 肺、乳腺、胃、結(jié)腸、直腸、前列腺、卵巢和宮頸的癌癥；疼痛和感 受傷害疾??；和眼科疾病，包括年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)。此外，本發(fā)明的化合物可以有益地用作用于研發(fā)新生物試驗(yàn)和研 發(fā)新藥理學(xué)活性劑的藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。因此，本發(fā)明的化合物可以用作檢
測能夠結(jié)合人P13K酶的化合物的測定法中的放射性配體。
W0 2006/114606描述了稠合雙環(huán)噢唑衍生物作為PI3激酶的選擇 性抑制劑，由此具有在藥物中的有益性，例如用于治療炎性、自身免 疫性、心血管、神經(jīng)變性、代謝、腫瘤、傷害感受和眼科疾病。
各種稠合瘞峻衍生物披露在Liebigs A腿len der Chemie， 1986， 780-784; 和Russian Journal of General Chemistry (translation of Zhurnal 0bshchei Khimii)， 2000, 70 [5], 784-787中。然而，在那 些公開文獻(xiàn)中披露的化合物無一相當(dāng)于本發(fā)明的化合物；并且治療用 途未歸因于其中未披露的任 一化合物。
本發(fā)明的化合物是有效的和選擇性PI3K抑制劑，其具有50 mM 或50jjM以下， 一般20jiM或20|iiM,通常5jaM或5yM， 一般1 m M 或l(jM，合適的是500 nM或500 nM以下，理想的是100 nM或100 nM 以下，且優(yōu)選20 nM或20 nM以下的對人PI3Kot和/或PI3K0和/或 PI3Ky和/或PI3K5同種型的結(jié)合親和力(IC5。)(本領(lǐng)域技術(shù)人員可以 理解較低的ICs。數(shù)值表示更具有活性的化合物)。本發(fā)明的化合物可以 具有的對人PI3Ka和/或PI3KP和/或PI3K y和/或PI3K5同種型的選 擇性親和力是對其它人激酶的至少10-倍的選擇性親和力， 一般至少 是20-倍的選擇性親和力，合適的是至少50-倍的選擇性親和力，且理 想的是至少100-倍的選擇性親和力。
本發(fā)明的化合物在其高度效力和選擇性、可證實(shí)的功效和有價值 的藥理學(xué)特性方面具有值得關(guān)注的優(yōu)勢(包括清除率和生物利用度)。
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物<formula>formula see original document page 7</formula>
R"表示氫或d—6烷基;且
1112表示氫；或Cw烷基，CH烷氧基，Cw環(huán)烷基，C3—7環(huán)烷基(Cw) 烷基，芳基，芳基(d—6)烷基，Cw雜環(huán)烷基，C3—7雜環(huán)烷基-(CH)烷基,
雜芳基或雜芳基(d-6)烷基，這些基團(tuán)中的任一個可以任選地被一個或
多個取代基取代；或
Ru和R"與它們共同連接的碳原子一起表示C3—7環(huán)烷基或Cw雜環(huán) 烷基，這些基團(tuán)中的任一個可以任選地被一個或多個取代基取代； T表示氧或N-R25; V表示碳或氮； W表示碳或氮；
R"表示氫，卣素，氰基，硝基，Cw烷基，羥基(d-6)烷基，三氟 甲基，芳基(d-6)烷基，嚙唑啉基，三唑基，羥基，CH烷氧基，二氟 曱氧基，三氟甲氧基，C3—7環(huán)烷氧基，Cw環(huán)烷基(Cw)烷氧基，嗎啉基
(d-6)烷氧基，芳氧基，芳基(Cw)烷氧基，d-6烷硫基，Cw烷基亞磺酰 基，芳基亞磺?；蓟酋；?，C卜6烷基磺酰氧基，氨基，氮雜環(huán)丁 烷基，嗎啉基，CH烷基羰基氨基，CH烷基羰基氨基甲基，C^烷氧基
羰基氨基，[(Cw)烷氧基羰基][(Cw)烷基]氨基，Cw烷基磺?；被?， Cw烷基羰基，CH烷基羰基肟，Cw烷基羰基0-(甲基)肟，三氟甲基羰 基，羧基，Cw烷氧基羰基，氨基羰基，Cw烷基氨基羰基，[羥基(C卜J-烷基]氨基羰基，[二 (Ch)烷基氨基(Ch)烷基]氨基羰基，二 (Ch)烷基-氨基羰基，[(d-》烷基][氰基(Cw)烷基]氨基羰基，[(Cw)烷基][羥
基(Ch) -烷基]氨基羰基，[(d-6)烷氧基(Ch)烷基][(d-6)烷基]氨基羰
基，[二 (Cw)烷基-氨基(Cw)烷基][(d—6)烷基]氨基羰基，C3-7環(huán)烷基 (Cw)烷基氨基羰基，芳基(Cw)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，雜
芳基(dJ烷基氨基-羰基，氮雜環(huán)丁烷基羰基，羥基氮雜環(huán)丁烷基羰
基，氨基氮雜環(huán)丁烷基羰基，Cw烷氧基羰基氨基氮雜環(huán)丁烷基羰基，
吡咯烷基羰基，(Cw)烷基吡咯烷基-羰基，Cw烷氧基(d—6)烷基吡咯烷 基羰基，二(Cw)烷基氨基吡咯烷基-羰基，噻唑烷基羰基，氧代噻唑
烷基羰基，哌啶基羰基，(Cw)-烷基哌嗪基羰基，嗎啉基羰基，d-6烷
基磺?；珻w烷基磺?；?曱基或二(CH)烷基氨基磺酰基；且 R24表示氫，卣素，d—6烷氧基或二(Cw)烷基氨基羰基；或 R23和R24在位于相鄰碳原子上時一起表示亞曱二氧基或二氟亞甲
二氧基；且
R"表示d—6烷基。
如果上述式(I)化合物中的任一基團(tuán)被描述為任選被取代，那么該 基團(tuán)可以未被取代或被一個或多個取代基取代。 一般而言，這類基團(tuán) 未被取代或被一個或兩個取代基取代。合適的是這類基團(tuán)未被取代或 被單取代。
就藥物應(yīng)用而言，式(I)化合物的鹽可以是藥學(xué)上可接受的鹽。然 而，其它鹽可以用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本 發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成的鹽，例如，可以 通過混合本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液形成這類 鹽，所述的藥學(xué)上可接受的酸諸如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬 來酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸或磷酸。此外，如果 本發(fā)明的化合物攜帶酸性結(jié)構(gòu)部分，例如羧基，那么其藥學(xué)上可接受 的鹽可以包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鉀或鎂鹽； 和與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述式(I)化合物的溶劑合物。這類溶劑合 物可以與常用的有機(jī)溶劑形成，例如經(jīng)溶劑，諸如苯或曱苯；氯化溶劑，諸如氯仿或二氯曱烷；醇溶劑，諸如甲醇、乙醇或異丙醇；醚溶 劑，諸如乙醚或四氬吹喃；或酯溶劑，諸如乙酸乙酯?；蛘呤?I)化合 物的溶劑合物可以與水形成，在這種情況中它們是水合物。
可以存在于本發(fā)明化合物上的合適的烷基包括直鏈和支鏈d-6烷 基，例如C卜4烷基。典型實(shí)例包括甲基和乙基，和直鏈或支鏈丙基、 丁基和戊基。具體的烷基包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁 基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、2，2-二曱基丙基和3-甲基丁基。由 此解釋了衍生的表述，諸如"Cw烷氧基"，"Cw烷硫基"，"d—6烷 基磺?；?和"Cw烷基氨基"。
具體的Cw環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
合適的芳基包括苯基和萘基，優(yōu)選苯基。
合適的芳基(Cw)烷基包括節(jié)基，苯基乙基，苯基丙基和萘基曱基。
合適的雜環(huán)烷基，可以包括其苯并稠合的類似物，包括氮雜環(huán)丁 烷基，四氫呋喃基，二氫苯并呋喃基，吡咯烷基，二氫吲哚基，噻唑 烷基，咪唑烷基，四氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，哌啶基，1，2, 3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，哌嗪基，1,2， 3，4-四氫-喹喔啉 基，高哌嗪基，嗎啉基，苯并噁嗪基和硫代嗎啉基。
合適的雜芳基包括呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基， 苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2， 3-b]吡啶基，吡咯并[3，2-c] 吡啶基，吡唑基，吡唑并[l， 5-a]吡啶基，吲唑基，喵唑基，苯并噁唑 基，異噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，咪唑基，苯并咪唑 基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[4， 5-b]吡啶基，咪唑并[l，2-a] 嘧啶基，咪唑并[l，2-a]吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，苯并 三唑基，四唑基，吡咬基，奮啉基，異會啉基，鈦噪基，噌啉基，嘧 啶基，吡溱基，喹喔啉基和色烯基。
本文所用的術(shù)語"卣素"用以包括氟、氯、溴和碘原子，尤其是 氟或氯。
如果式(I)化合物具有一個或多個不對稱中心，那么它們由此可以 作為對映異構(gòu)體存在。如果本發(fā)明的化合物具有兩個或多個不對稱這中心，那么它們還可以作為非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)理解本發(fā)明擴(kuò)展至 所有這類對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其任一比例的混合物，包括外 消旋物。除非另作陳述或表示，否則式(I)和下文描述的通式用以表示 所有單個立體異構(gòu)體及其所有可能的混合物。此外，式(I)化合物可以
作為互變異構(gòu)體存在，例如酮基(CH2C-0)-烯醇(CH-CH0H)互變異構(gòu)體。 除非另作陳述或表示，否則式(I)和下文描述的通式用以表示所有單個 互變異構(gòu)體及其所有可能的混合物。
Ru的典型值包括氫，甲基和乙基。在一個實(shí)施方案中，R"是氫。 在另一個實(shí)施方案中，RH是C卜6烷基，尤其是甲基。
R"適當(dāng)?shù)乇硎練洌换騞—6烷基，Cw環(huán)烷基或芳基，這些基團(tuán)中的 任一個可以任選地被一個或多個取代基取代。
R"上典型的取代基的實(shí)例包括卣素，氰基，硝基，d-6烷基，三
氟甲基，羥基，Cw烷氧基，二氟曱氧基，三氟甲氧基，芳氧基，d-6 烷硫基，Cw烷基磺酰基，氨基，Cw烷基氨基，二(Cw)烷基氨基，Ch
烷基羰基氨基，Cw烷氧基羰基氨基，d—6烷基磺酰基氨基，甲?；?，
Cw烷基羰基，羧基，C2—6烷氧基羰基，氨基羰基，Cw烷基氨基羰基， 二(Cw)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，d-6烷基氨基磺?；投?(Ch)烷 基氨基磺酰基；尤其是S素，Cw烷氧基或Cw烷硫基。
R"上具體的取代基的實(shí)例包括氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，
三氟曱基，羥基，曱氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，甲硫 基，曱基磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，曱氧基 羰基氨基，曱基磺?；被柞；?，乙?；?，羧基，曱氧基羰基， 氨基羰基，曱基氨基羰基，二曱基氨基羰基，氨基磺?；?，甲基氨基
磺酰基和二曱基氨基磺?；?；尤其是氯，甲氧基或曱硫基。
R"的典型值包括氫，甲基，正-丙基，異丙基，異丁基，環(huán)己基
和苯基。R"的具體值是甲基。
或者，R"和R"可以一起形成任選地被取代的螺鍵。因此，Rn和
R"與它們共同連接的碳原子一起表示Cw環(huán)烷基或Cw雜環(huán)烷基，這些
基團(tuán)中的任一個可以未被取代或被一個或多個， 一般被一個或兩個取代基取代。在本文的上下文中，R"和R"與它們共同連接的碳原子一 起可以適當(dāng)?shù)乇硎救芜x地被取代的環(huán)戊基，環(huán)己基，吡咯烷或哌啶環(huán)。 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，T是N-R25。在另一個實(shí)施方案中，T 是氧。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，V是碳。在另一個實(shí)施方案中，V是氮。 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，W是碳。在另一個實(shí)施方案中，W是氮。 本發(fā)明還提供了如上所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或溶劑合物，其中R"表示氫，卣素，氰基，硝基，d—6烷基，羥基(Cw) 烷基，三氟甲基，芳基(CH)烷基，羥基，d—6烷氧基，二氟甲氧基， 三氟曱氧基，芳氧基，芳基(d—6)烷氧基，Cw烷硫基，Cw烷基亞磺酰 基，芳基亞磺?；?，芳基磺?；珻w烷基磺酰氧基，氨基，C^烷基 羰基氨基，Cw烷基磺?；被?，Cw烷基羰基，羧基，Cw烷氧基羰基， 氨基羰基，Cw烷基氨基羰基，[羥基(Cw)烷基]氨基-羰基，二(Ch)
烷基氨基羰基，[(d-6)烷基][羥基(CH)烷基]氨基羰基，芳基(Ch)坑 基氨基羰基，氮雜環(huán)丁烷基羰基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，(d-6)
烷基哌溱基羰基或嗎啉基羰基。
本發(fā)明還提供了如上所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
或溶劑合物，其中R"表示氫，卣素，氰基，d—6烷基，羥基(Cw)烷基，
三氟曱基，芳基(d-6)烷基，羥基，Cw烷氧基，三氟甲氧基，芳氧基，
芳基(Cw)烷氧基，Cw烷硫基，Cw烷基亞磺?；?，芳基亞磺?；?br> 基磺?；?，Cw烷基磺酰氧基，氨基，Cw烷基羰基氨基，d-6烷基磺酰
基氨基，C^烷基羰基或氨基羰基。
R"的具體值包括卣素，囟素，氰基，硝基，喁唑啉基，三唑基， Cw烷氧基，二氟曱氧基，三氟曱氧基，C3—7環(huán)烷氧基，Cw環(huán)烷基(d—6)
烷氧基，嗎啉基(Cw)烷氧基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，c2—6烷基羰基
氨基，CH烷基羰基氨基甲基，C2—6烷氧基羰基氨基，[(Cw)烷氧基羰 基][(d-6)烷基]氨基，CH烷基磺?；被?，C2—6烷基羰基，Cw烷基羰
基肟，Cw烷基羰基0-(曱基)肟，三氟曱基羰基，羧基，C2—6烷氧基羰 基，氨基羰基，Cw烷基氨基羰基，[羥基(Cw)-烷基]氨基羰基，[二(d-6)烷基氨基(Ch)烷基]氨基羰基，二 (Ch)烷基-氨基羰基，[(Ch)
烷基][氰基(C卜6)烷基]氨基羰基，[(C卜6)烷基][羥基(Ch)-烷基]氨基 羰基，[(d—6)烷氧基(Cw)烷基][(CH)烷基]氨基羰基，[二(d-6)垸基-
氨基(Cw)烷基][(CH)烷基]氨基羰基，Cw環(huán)烷基(Cw)烷基氨基羰基，
芳基(Cw)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，雜芳基(d-6)烷基氨基-羰
基，氮雜環(huán)丁烷基羰基，羥基氮雜環(huán)丁烷基羰基，氨基氮雜環(huán)丁烷基
羰基，Cw烷氧基羰基氨基氮雜環(huán)丁烷基羰基，吡咯烷基羰基，(Ch) 烷基吡咯烷基-羰基，CH烷氧基(Cw)烷基吡咯烷基羰基，二(Cw)烷基
氨基吡咯烷基-羰基，噻唑烷基羰基，氧代噻唑烷基羰基，哌啶基羰基，
(d-6)-烷基哌溱基羰基，嗎啉基羰基，CH烷基磺?；?，Cw垸基磺酰
基-甲基和二 (Ch)烷基氨基磺?；?。
R"的典型值包括氫，卣素，硝基，二氟曱氧基，三氟曱氧基，羧
基，C2—6烷氧基羰基，d-6烷基氨基羰基，[羥基-(Cw)烷基]氨基羰基， 二 (Ch)烷基氨基羰基，[(d-6)烷基][羥基(Ch)烷基]-氨基羰基，芳基 (d-6)烷基氨基羰基，氮雜環(huán)丁烷基羰基，哌啶基羰基，(Cw)烷基哌 溱基羰基和嗎啉基羰基。
R"的合適值包括氫，d-6烷基，羥基，芳基(d-6)烷氧基和Cw烷基 磺酰氧基。
R"的例證值包括氫，氟，氯，溴，氰基，硝基，曱基，羥基甲基, 三氟曱基，芐基，羥基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟曱氧基， 苯氧基，千氧基，曱硫基，曱基亞磺?；交鶃喕酋；?，苯基磺酰 基，甲基磺酰氧基，氨基，乙?；被?，甲基磺?；被阴；?羧基，甲氧基羰基，氨基羰基，曱基氨基羰基，(羥基乙基)氨基羰基, 二甲基氨基羰基，N-(羥基乙基)-N-甲基氨基羰基，芐基氨基羰基，氮 雜環(huán)丁烷基羰基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，甲基哌嚷基羰基和嗎 啉基羰基。
R"的具體值包括氫，氟，氯，溴，氰基，甲基，羥基甲基，三氟 曱基，芐基，羥基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，苯氧基，芐氧基， 甲硫基，曱基亞磺?；?，苯基亞磺?；?，苯基磺?；?，曱基磺酰氧基，氨基，乙?；被?，甲基磺?；被阴；桶被驶?；尤其是氫， 曱基，羥基，千氧基或曱基磺酰氧基。
R"的確定值包括氫，氟，氯，氰基，硝基，噁唑啉基，三唑基， 曱氧基，二氟曱氧基，三氟曱氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)丙基-甲氧基，嗎啉 基乙氧基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，乙?；被阴；被谆?， 曱氧基羰基氨基，N-曱氧基羰基-N-甲基氨基，曱基磺?；被?，乙酰 基，乙?；?，乙?；?-(曱基)肟，三氟甲基羰基，羧基，甲氧基羰 基，氨基羰基，甲基氨基羰基，(羥基乙基)氨基羰基，(二甲基氨基乙 基)氨基羰基，(l-羥基丙-2-基)氨基羰基，二甲基-氨基羰基，N-(氰 基曱基)-N-甲基氨基羰基，N-(氰基乙基)-N-甲基-氨基羰基，N-(羥基 乙基)-N-曱基氨基羰基，N-(甲氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基，N-(二曱 基氨基乙基)-N-甲基氨基羰基，N-異丙基-N-曱基-氨基羰基，二乙基 氨基羰基，環(huán)丙基曱基氨基羰基，節(jié)基氨基-羰基，p比唑基氨基羰基， 吡啶基甲基氨基羰基，氮雜環(huán)丁烷基羰基，羥基氮雜環(huán)丁烷基羰基， 氨基氮雜環(huán)丁烷基羰基，叔-丁氧基羰基氨基-氮雜環(huán)丁烷基羰基，吡 咯烷基羰基，曱基吡咯烷基羰基，甲氧基曱基-吡咯烷基羰基，二曱基 氨基吡咯烷基羰基，噻唑烷基羰基，氧代噻唑烷基羰基，哌啶基羰基， 曱基哌溱基羰基，嗎啉基羰基，甲基磺?；?，甲基磺?；谆投?基氨基-磺酰基。
R"的選擇值包括氫，氟，硝基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羧基, 曱氧基羰基，甲基氨基羰基，(羥基乙基)-氨基羰基，二甲基氨基羰基， N-(羥基乙基)-N-甲基氨基羰基，節(jié)基氨基羰基，氮雜環(huán)丁烷基羰基， 哌啶基羰基，甲基哌噪基羰基和嗎啉基羰基。
一般而言，R"可以表示氫，氰基，羧基，Cw烷氧基羰基，二(Ch)
烷基氨基羰基，[(Cw)烷基][氰基(Cw)烷基]氨基羰基，[(d-6)烷氧基
-(C卜6)烷基][(Cw)烷基]氨基羰基或氮雜環(huán)丁烷基羰基。
R"可以適當(dāng)?shù)乇硎練洌杌然?，曱氧基羰基，二甲基氨基?基，N-(氰基曱基)-N-曱基氨基羰基，N-(曱氧基乙基)-N-曱基氨基羰 基或氮雜環(huán)丁烷基羰基。R23的具體值包括氫。R"的另一個具體值是氰基。R"的另一個具體 值是羧基。R"的另一個具體值是CH烷氧基羰基，尤其是甲氧基羰基。
R23的額外值是二(CH)烷基氨基羰基，尤其是二曱基氨基羰基。R"的
額外值是[(CH)烷基][氰基(d-J烷基]氨基-羰基，尤其是N-(氰基甲 基)-N-曱基氨基羰基。R23的額外值是[(C卜6)烷氧基(Ch)烷基][(Ch) 烷基]氨基羰基，尤其是N-(甲氧基乙基)-N-甲基氨基羰基。R"的額外 值是氮雜環(huán)丁烷基羰基。
R"的確定值包括氫，氯，曱氧基和二甲基氨基-羰基。R"的具體 值是氫。
在一個實(shí)施方案中，R"適當(dāng)?shù)厥羌谆?br> 合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。 、、
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含如上所述的本發(fā)明化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物可以采用適合于口服、口含、胃腸外、鼻部、 局部、眼部或直腸給藥的形式或適合于通過吸入或吹入給藥的形式。
就口服給藥而言，藥物組合物可以采用例如片劑、錠劑或膠嚢的 形式，通過常規(guī)方式使用藥學(xué)上可接受的賦形劑制備，所述賦形劑諸 如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基曱基纖維 素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂 酸鎂、滑石粉或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或乙醇酸鈉)；或 濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域眾所周知的方法給片 劑包衣。用于口服給藥的液體制劑可以采用例如溶液、糖漿劑或混懸 液的形式，或可以將它們制成在使用前用水或其它適當(dāng)?shù)拿浇槲锶芙?的干產(chǎn)品?？梢酝ㄟ^常規(guī)方式，使用藥學(xué)上可接受的添加劑，諸如助 懸劑、乳化劑、非水媒介物或防腐劑制備這類液體制劑。如果合適， 所述制劑還可以包含緩沖鹽、矯味劑、著色劑或甜味劑。
可以將用于口服給藥的制劑適當(dāng)配制成可控釋活性化合物。
就口含給藥而言，組合物可以采用按照常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
可以將式(I)化合物配制成可通過注射，例如通過快速濃注或輸注 的胃腸外給藥。可以將用于注射的制劑制成單位劑型，例如在玻璃安 瓿或多劑量容器中，例如玻璃小瓶。用于注射的組合物可以采用諸如 在油或水媒介物中的混懸液、溶液或乳劑的形式，并且可以包含配制 試劑，諸如助懸劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚?以是使用前用適當(dāng)?shù)拿浇槲?，例如無菌無熱原水溶解的粉末形式。
除上述制劑外，還可以將式(I)化合物配制成貯存制劑(depot preparation)。可以通過植入或肌內(nèi)注射給予這類長效制劑。
就鼻部給予或通過吸入給藥而言，可以便利地將本發(fā)明的化合物 以加壓藥包或噴霧器的氣溶膠噴霧劑形式遞送，其中使用適當(dāng)?shù)膾伾?劑，例如二氯二氟曱烷，氟三氯曱烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其 它適當(dāng)?shù)臍怏w或氣體混合物。
如果需要，可以將組合物提供在可以包含一種或多種含活性成分 的單位劑型的藥包或配藥裝置中。藥包或調(diào)配裝置中可以附帶用于給 藥的說明書。
就局部給藥而言，可以便利地將本發(fā)明的化合物配制成合適的軟 膏劑，其包含懸浮于或溶于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性 成分。具體載體包括，例如礦物油、液體石蠟、丙二醇、聚氧乙烯、 聚氧丙烯、乳化蠟和水、或者，可以將本發(fā)明的化合物配制成包含懸 浮于或溶于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性成分的適當(dāng)洗 劑。具體載體包括，例如礦物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、鯨蠟 酯蠟、鯨蠟醇(cetearyl alcohol)、芐醇、2-辛基十二烷醇和水。
就眼部給藥而言，可以將本發(fā)明的化合物便利地配制成在含或不 含防腐劑，諸如殺細(xì)菌劑或殺真菌劑，例如硝酸苯汞、苯扎氯銨或乙 酸氯己定的等滲pH-調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化混懸液。或者，就眼 部給藥而言，可以將化合物配制成諸如凡士林這類軟膏劑。
就直腸給藥而言，可以將本發(fā)明的化合物便利地配制成栓劑?？?以通過將活性成分與適當(dāng)?shù)臒o刺激性賦形劑混合制備它們，所述賦形劑在室溫下是固體，而在直腸溫度下為液體，且由此在直腸中熔化而 釋放活性成分。這類材料包括，例如可可脂、蜂蠟或聚乙二醇。
預(yù)防或治療具體疾病的本發(fā)明化合物用量根據(jù)選擇的化合物和所 治療的患者病情的不同而改變。然而， 一般而言，每日劑量可以在約
10 ng/kg至1000 mg/kg的范圍， 一般在100 ng/kg至100 mg/kg， 例如約0. 01 mg/kg至40 mg/kg體重，用于口服或口含給藥；約10 ng/kg 至50mg/kg體重，用于胃腸外給藥；和約0. 05 mg至約1000 mg，例 如約0.5 mg至約1000 mg，用于鼻部給藥或通過吸入和吹入給藥。
可以通過一種方法制備上述式(I)化合物，該方法包括使式(II) 的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)
其中R11, R12， T， V， W， R"和R"如上述所定義，且i;表示適當(dāng)?shù)?離去基。
離去基i;一般是卣原子，例如溴。 該反應(yīng)便利地在升溫下和適當(dāng)?shù)娜軇绲图夋溚榇?，諸如異 丙醇或環(huán)醚，諸如四氫呋喃中， 一般在堿性條件下，例如在有機(jī)堿，
諸如N，N-二異丙基乙胺或2, 6-二甲基吡啶存在下進(jìn)行。
或者，該反應(yīng)可以在升溫下和溶劑，諸如2-乙氧基乙醇中，在催 化量的無機(jī)酸，例如濃鹽酸存在下進(jìn)行。
在另一種可替代選擇中，該反應(yīng)在升溫下和適當(dāng)?shù)娜軇?，例如環(huán) 醚，諸如四氫呋喃或芳族溶劑，諸如甲苯中， 一般在堿性條件下，例 如在無機(jī)堿，諸如叔丁醇鈉存在下，在過渡金屬催化劑存在下進(jìn)行。 過渡金屬催化劑適當(dāng)?shù)厥且宜徕Z(II)，其中該反應(yīng)理想地在有叔丁基 磷鉗四氟硼酸鹽或二環(huán)己基二苯基膦存在下進(jìn)行?？梢酝ㄟ^重氫化/溴化由式(IV)的化合物制備上述式(II)的中間 體，其中y是溴
其中RH和R"如上述所定義。
該反應(yīng)便利地通過在適當(dāng)溶劑，例如乙腈中攪拌化合物(IV)與亞 硝酸叔丁酯和溴化銅(II)進(jìn)行。
其中R"和R"如上述所定義，且丄2表示適當(dāng)?shù)碾x去基。 離去基L2—般是鹵原子，例如溴。
該反應(yīng)便利地在升溫下和適當(dāng)?shù)娜軇?，例如環(huán)醚，諸如四氫呋喃 中， 一般在堿性條件下，例如在有機(jī)堿，諸如N，N-二異丙基乙胺存在 下進(jìn)行。
或者，可以通過在低級鏈烷醇溶劑，例如Cw烷基醇，諸如乙醇 中加熱反應(yīng)物進(jìn)行該反應(yīng)。
在另一種方法中，在與上述硫脲與化合物(V)之間的反應(yīng)所述類似 的條件下，可以通過一種方法制備式(I)化合物，該方法包括使如上述 定義的式(V)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng)其中T， V， W， R"和R24如上述所定義。
在另一種方法中，可以通過一種方法制備式(I)化合物，其中T 是氧，該方法包括在過渡金屬催化劑存在下使式(VII)的化合物與式 (VIII)的化合物反應(yīng)，隨后從所得環(huán)加成產(chǎn)物的2-位上除去三甲基甲 硅烷基結(jié)構(gòu)部分
其中R11， R12， V， W， R"和R"如上述所定義。
用于化合物(VII)與(VIII)之間的反應(yīng)的過渡金屬催化劑適當(dāng)?shù)?是乙酸鈀(II)，其中該反應(yīng)便利地在升溫下和適當(dāng)溶劑，例如偶極非 質(zhì)子惰性溶劑，諸如N，N-二甲基甲酰胺中，在氯化鋰和堿， 一般是無 機(jī)堿，例如堿土金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉存在下進(jìn)行。
可以通過用酸，例如無機(jī)酸，諸如鹽酸處理從所得環(huán)加成產(chǎn)物中 除去三甲基甲硅烷基結(jié)構(gòu)部分。
或者，可以通過用堿， 一般是無機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物，諸 如氬氧化鋰處理除去三甲基曱硅烷基結(jié)構(gòu)部分。
在與上述化合物(V)與(VI)之間的反應(yīng)類似的條件下，可以通過使
<formula>formula see original document page 18</formula>Si(CH3) (IX)。
如果是非商購的，那么可以通過與附帶實(shí)施例中所述類似的方法 或通過本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備式(III), (V)， (VI) ， (VIII) 和(IX)的原料物質(zhì)。
可以理解，如果合適，可以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)將最初獲自任 一上述方法的任一式(I)化合物制成式(I)的另 一種化合物。作為實(shí)例， 可以例如通過用堿，諸如氫氧化鋰處理，在標(biāo)準(zhǔn)皂化條件下將式(I) 化合物，其中R"表示C2-6烷氧基羰基，例如曱氧基羰基，轉(zhuǎn)化成相應(yīng) 的化合物，其中R"表示羧基(-C02H)。可以將式(I)化合物，其中R23 表示羧基(-C02H)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物，其中R23包含酰氨基，例如曱 基氨基羰基，2-羥基乙基氨基羰基，二甲基氨基羰基，N-(氰基甲基)-N-甲基氨基羰基，N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基羰基，N-(2-甲氧基乙 基)-N-曱基氨基羰基，節(jié)基氨基-羰基，氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基，吡咯 烷-1-基羰基，哌啶-l-基羰基，4-曱基哌噪-l-基羰基或嗎啉-4-基羰 基，通過兩步法進(jìn)行，包括(i)在縮合試劑，諸如l-(3-二曱基氨基 丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下用五氟苯酚處理羧基衍生物；和(i i)使 由此獲得的五氟苯酯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，例如甲胺，2-羥基乙胺，二曱 胺，N-(氰基甲基)-N-甲胺，N-(2-羥基乙基)-N-曱胺，N-(2-曱氧基乙 基)-N-甲胺，千胺，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，1-甲基哌溱或嗎啉。
如果產(chǎn)物混合物獲自上述制備本發(fā)明化合物的任一方法，那么可 以通過常規(guī)方法，諸如制備型HPLC;或柱色譜法，使用例如二氧化硅
19和/或氧化鋁與適當(dāng)溶劑系統(tǒng)在適當(dāng)階段從其中分離所需產(chǎn)物。
如果上述制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物，那么 可以通過常規(guī)技術(shù)分離這些異構(gòu)體。特別地，如果需要獲得式(I)化合 物的特定對映異構(gòu)體，那么可以由相應(yīng)的對映異構(gòu)體混合物，使用拆 分對映異構(gòu)體的任一合適的常規(guī)方法生產(chǎn)它。因此，例如，可以通過 使式(I)的對映異構(gòu)體混合物，例如外消旋物，和適當(dāng)?shù)氖中曰衔铮?例如手性堿反應(yīng)生產(chǎn)非對映異構(gòu)體衍生物，例如鹽。然后可以通過任 一便利的方式，例如通過結(jié)晶分離非對映異構(gòu)體并且例如通過用酸處 理回收所需的對映異構(gòu)體，在這種情況中，所述非對映異構(gòu)體是鹽。
在另一種拆分方法中，可以使用手性HPLC分離式(I)的外消旋物。此 外，如果需要，可以通過使用適當(dāng)?shù)氖中灾虚g體在上述方法之一中獲 得具體對映異構(gòu)體?；蛘?，可以通過進(jìn)行對映異構(gòu)體-特異性酶生物轉(zhuǎn) 化，例如使用酯酶的酯水解，且然后僅純化對映異構(gòu)體純的從未反應(yīng) 酯對映異構(gòu)體的水解酸獲得具體的對映異構(gòu)體。色譜、重結(jié)晶和其它 常規(guī)的分離方法也可以用于中間體或終產(chǎn)物，其中需要獲得本發(fā)明的 具體幾何異構(gòu)體。
在上述合成順序的任一過程中，必要和/或理想的是保護(hù)涉及任一 分子上的，敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)?？梢杂贸Ｒ?guī)保護(hù)基，諸如Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie， Plenum Press, 1973;和T. W. Greene & P. G. M. Wuts， Protect ive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999中所述的那些進(jìn) 行這一過程?？梢允褂帽绢I(lǐng)域公知的方法在任一隨后便利的階段除去 保護(hù)基。
下列實(shí)施例例證本發(fā)明化合物的制備。
本發(fā)明的化合物有效地抑制人PI3Ka和/或PI3KP和/或PI3Ky 和/或PI3K5的活性。
酶抑制測定
使用如Gray等，Anal. Biochem. ， 2003， 313， 234-245所述的可商購的均相時間分辨熒光分析法，根據(jù)制造商的說明(Upstate)測定 化合物抑制四種類型1 PI3激酶同種型(oc， P， v和5)的脂質(zhì)激酶 活性的能力。所有測定均在2pMATP和已知在本測定線性范圍內(nèi)產(chǎn)生 產(chǎn)物的純化類型1 PI3激酶的濃度下進(jìn)行。向測定中加入在DMSO中稀 釋的抑制劑并且與在有單獨(dú)2% (v/v)DMSO(100。/?；钚?存在下進(jìn)行的 測定比較。將抑制酶活性達(dá)50%所需的抑制劑濃度描述為IC5。。
當(dāng)在上述測定法中測試時，發(fā)現(xiàn)附帶實(shí)施例中的化合物均具有50 jiM或更好的抑制人PI3Koc和/或PI3KP和/或PI3K y和/或PI3K5活 性的ICs。值。
實(shí)施例 縮寫
DCM:二氯曱烷,:N，N-二曱基曱酰胺
面0:二甲亞砜Et:乙基
Et20:乙醚THF:四氬呋喃
r. t.:室溫sat.:飽和的
MeCN:乙腈EtOAc:乙酸乙酯
MeOH:甲醇AcOH:乙酸
EtOH乙醇IPA:異丙醇
RT:保留時間Me:甲基
h:小時cone,:濃的
Si02:二氧化硅br.:寬的
w或wt: 重量質(zhì)量
Bu:叔丁基v:體積
NBS:N-溴代琥珀酰亞胺
鹽水: 飽和氯化鈉水溶液
HPLC: 高效液相色i普法
LCMS: 液相色i瞽質(zhì)i普法
DIPEA: N，N-二異丙基乙胺ES+: 電噴霧正電離化
ES-: 電噴霧負(fù)電離化
EDC: 1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
DMPU: 1， 3-二甲基-3， 4， 5， 6-四氫-2 (1H)-嘧咬酮
分析條件
在300 MHz或400 MHz下獲得全部NMR。
借助于Advanced Chemical Development, Toronto, Canada提 供的ACD Labs Name (v. 7.0， 9. 0或10. 0)命名化合物。
所有涉及空氣敏感性或濕氣敏感性試劑的反應(yīng)均在氮?dú)猸h(huán)境中使 用干燥溶劑和玻璃器皿進(jìn)行。
通過LCMS，使用下列方法l-9之一測定化合物純度和保留時間。
使用下列方法10-13之一對需要的化合物進(jìn)行制備型HPLC。
方法1: Luna C18(2) 100x4. 6 mm, 5nm柱。流動相A: 99.92 %水，0. 08%曱酸。流動相B: 99. 92 %MeCN， 0. 08%曱酸。
梯度程序(流速3. 0 mL/min，柱溫35°C):
時間A% B%
0. 0095. 0 5. 0
4.405. 0 95.0
5. 305. 0 95. 0
5. 3295. 0 5. 0
6. 5095. 0 5. 0
方法2: L謹(jǐn)C18(2) 100 x 4. 6 mm, 5 jam柱。流動相A: 5 raMNH40Ac， pH 5.8。流動相B: 95:5 MeCN : 100 mM NH40Ac， pH 5.8。 梯度程序(流速3. 0 mL/min，柱溫35°C): 時間A% B% 0. 0095. 0 5. 0 4.405.0 95.0 5. 305. 0 95.05. 3295. 0 5. 0
6. 5095. 0 5. 0
方法3: Gemini C18 50 x 4. 6 mm， 5lam柱。流動相A: 99. 9% 10 mM甲酸銨，0. 1%甲酸。流動相B: 94. 9%MeCN， 0. 1%甲酸，5 %流動 相A。
梯度程序(流速0. 9 mL/min,柱溫4Q。C): 時間A% B% 0. 0095. 0 5. 0 2. 005. 095. 0 5.505.0 95.0
方法4: Gemini C18 50 x4. 6 mm, 5jam柱。流動相A: 99. 9% 10 mM曱酸銨，0. 1%氨。流動相B: 94. 9%MeCN， 0. 1%氨，5。/。流動相A。 梯度程序(流速3. 0 raL/min，柱溫40。C): 時間A% B% 0.0095.0 5.0 2.005.0 95.0 5.505.0 95.0
方法5: Gemini C18 50 x 4. 6 mm， 5 p m柱。流動相A: 99. 9%曱 酸銨，0. 1%甲酸。流動相B: 94. 9%MeCN， 0. 1%甲酸，5。/。流動相A。 梯度程序(流速0. 9 mL/min,柱溫40。C): 時間A% B% 0. 0095. 0 5. 0 2. 005.0 95.0 4.005.0 95.0
方法6: Gemini C18 30 x 3. 0 mm， 3jam柱。流動相A: 99.9%10 mM甲酸銨，0.1%曱酸。流動相B: 94.9%MeCN， 0.1%甲酸，5 %流動 相A。
梯度程序(流速1. 2 mL/min，柱溫4Q。C): 時間A% B%流動相A: 99. 9% 10
0. 0095. 0 5. 0 4.005.0 95.0 5.505.0 95.0
方法7: Gemini C18 30 x 3. 0 mm， 3lim柱。流動相A: 99. 9% 10 mM甲酸銨，0. 1%氨溶液。流動相B: 94. 9%MeCN， 0. 1%氨溶液，5 %流動相A。
梯度程序(流速1. 2 mL/min,柱溫40'C):
時間 A% B%
0. 0095. 0 5. 0
4. 005. 095. 0
5. 505.0 95.0
方法8: Gemini C18 30 x 3. 0 mm, 3ym才主。 mM曱酸銨，0.1%甲酸。流動相B: 100%MeCN。 梯度程序(流速1.2 mL/min，柱溫40。C): 時間A% B% 0. 0095. 0 5. 0 2.305.0 95.0 3.405.0 95.0 3. 5095. 0 5. 0
方法9: Gemini C18 30 x 3. 0 mm, 3inm柱， mM甲酸銨，0. 1%氨溶液。流動相B: 100%MeCN。 梯度程序(流速1. 2 mL/min,柱溫40。C): 時間A% B% 0. 0095. 0 5. 0 2.305.0 95.0 3.405.0 95.0 3. 5095. 0 5. 0
方法10: LunaC18 (2) 250 x 21.2 mm, 5jara柱。流動相A: 99.92 %水，0. 08%曱酸。流動相B: 99.92 %MeCN， 0. 08%甲酸。
流動相A: 99. 9% 10梯度程序(流速25. 0 mL/min)，柱溫環(huán)境，可變梯度。 方法ll: Luna C18 (2) 250 x 21. 2 mm， 5inm柱。流動相A: 10 mM
NH40Ac， pH 5.8。流動相B: 95%MeCN, 5% 200 mM NH40Ac， pH 5.8。 梯度程序(流速25. 0 mL/min)，柱溫環(huán)境，可變梯度。 方法12: Gemini C18 150 x 21. 2 mm， 10jam柱。流動相A: 99.9
%曱酸銨，0. 1%甲酸。流動相B: 94. 9%MeCN, 0. 1%甲酸，5 %流動相A。
梯度程序(流速20. 0 mL/min),柱溫環(huán)境，可變梯度。
方法13: Gemini C18 150 x 21. 2 mm， 10jara才主。滬u動沖目A: 99.9
%甲酸銨，0. 1%氨溶液。流動相B: 94.9%MeCN， 0. 1%氨溶液，5%
流動相A。
梯度程序(流速20. Q mL/min),柱溫環(huán)境，可變梯度。 中間體1
3-氨基-3-曱基丁酸乙酯鹽酸鹽
向在(TC的在Parr⑧反應(yīng)器中攪拌的3， 3-二曱基丙烯酸乙酯(5. 0 g， 39.1 mmol)在EtOH(20 mL)中的溶液中加入液體冊3(約20 mL)。 密封反應(yīng)器并且加熱至90。C下24 h。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至 r. t.，用氮?dú)獍l(fā)泡以除去殘留的NH3并且用在二嚙烷中的4MHCl(10mL) 處理。將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌30分鐘且然后在真空中蒸發(fā)至 干。將所得灰色糊狀物與DCM—起研磨，過濾并且干燥至得到標(biāo)題化 合物(5. 0 g， 70%)，為灰色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。5 h(CDCU 8. 27(3H， br. s), 4. 10(2H， q， J 7. 1 Hz) , 2. 65 (2H, s) ， 1.26(6H， s), 1.20(3H， t， J 7. 1 Hz)。
中間體2
3- [ (3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-3-甲基丁酸乙酯 向攪拌的中間體1(5.0 g， 27.4 mmol)在DCM(40 mL)中的混懸液 中加入NEt3(ll.l g， 15.3 mL, 109.6 mmol)。然后將該反應(yīng)混合物 冷卻至0'C并且滴加乙基丙二?；?4. 4 g， 3.7 mL， 28.8 mmol)。
25將該混懸液在r. t.下攪拌2 h，此后用DCM(50mL)稀釋并且用1MHC1水溶液(50 mL)和水(2x50 mL)洗滌。用MgS04干燥有機(jī)相，過濾并且在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(5.0g, 71%)，為橙色油，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。5H(DMS0-d6) 7. 75(1H， br. s) ， 4. 15-3. 95 (4H， m)，3. 14(2H， s)， 2. 71(2H， s) , 1.29(6H， s) ， 1. 21-1. 11 (6H， m)。中間體3
6， 6-二甲基哌啶-2, 4-二酮
向在原位由Na(O. 53 g， 23.16 mmol)在EtOH(30 mL)中制備的NaOEt的攪拌溶液中滴加中間體2(5. 00 g, 19. 30 mmol)在曱苯(30 mL)中的溶液并且將該反應(yīng)混合物加熱至80匸下2 h。然后將該溶液濃縮至約10 mL并且將殘余物溶于甲苯(30 mL)并且用水(3 x 30 mL)萃取。用1 M HC1水溶液將合并的水層酸化至pH 2-3并且用EtOAc (4x50 mL)萃取。干燥合并的有機(jī)級分(MgSO,),過濾并且在真空中蒸發(fā)而得到淡黃色固體，將其溶于含l。/。水的MeCN(90mL)。將該溶液加熱至回流2h且然后在真空中蒸發(fā)至干。將所得固體與二異丙基醚一起研磨，過濾并且干燥而得到標(biāo)題化合物(1.55 g， 57%),為乳膏狀固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。觀察到酮基和烯醇形式(酮基/烯醇之比3.6:1)。 5H(DMS0-d6) 10. 29(1H, br. s，烯醇)，8.14(1H， br. s，酮基)，6. 66(1H， s，烯醇)，4. 81(1H， s,烯醇)，3. 15(2H， s) ， 2.51(2H，s), 1.20(6H， s，酮基)，l.歸H， s，烯醇)。
中間體4
(3a，R)-四氬-3H-[1， 2， 3]嚙瘞唑并[4， 3-c] [1, 4]嚙嗪1， 1-二氧
化物
向中間體19(30 g， 257 mmol)溶于無水DCM(250 mL)的溶液中加入吡啶(43. 5 mL， 539 mmol)并且將該溶液冷卻至-70。C (C02/IPA浴)。在1 h內(nèi)滴加溶于無水DCM(200 mL)的磺酰氯(21.7 mL, 270 mmol)(以便維持反應(yīng)溫度低于-60°C)。將該反應(yīng)體系在-70'C下攪拌2 h并且在-10至-20'C下(MeOH/冰浴)攪拌2 h,此后通過添加水(15 mLM吏反應(yīng)停止并且溫至r. t.。分離溶液并且再用DCM(2x 100 mL)萃取水級分。用水(15 mL),鹽水(15 mL)洗滌合并的有機(jī)級分，干燥(^2804)，過濾并且在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(24. 7 g, 54%),為黃色油，其在r. t.下靜置時固化成橙色粘性固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。5H(CDC13) 4.51(1H， dd， J 8. 1和J 6.4 Hz) ， 4.23(1H， dd， J 9.1和J 8.1 Hz)， 3.95(1H， dd， J 11. 6和J 3.4 Hz) ， 3. 84-3. 64 (3H，m), 3. 54(1H, dd， J 11.6和J 7.7 Hz), 3.29(1H， dt， J 12. 0和J3. 4 Hz) ， 3. 06(1H， m)。中間體5
(3S)-3-(丙-2-炔-l-基)嗎啉
在15分鐘內(nèi)向在0。C下的三甲基甲硅烷基乙炔(27.59inL，195.25mmol)溶于無水THF(250 mL)的溶液中滴加正-丁基鋰(78. 1 mL， 201mmol,在己烷中2. 5M)。在該溫度下攪拌40分鐘后，在15分鐘內(nèi)緩慢加入中間體4(11.65 g， 65.083 mmol)溶于DMPU(ll mL)的溶液并且將該反應(yīng)混合物溫至r. t.。在r. t.下攪拌18 h后，通過添加水(約4 mL)使該反應(yīng)混合物摔滅并且在真空中除去溶劑(非DMPU)。向所得深色油中加入HC1水溶液(10。/。v/v, 200 mL)和MeOH(lOO mL)并且將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌18 h。然后在真空中濃縮該溶液而得到標(biāo)題化合物(17. 059 g，約74%產(chǎn)率)，為粗的深色油(含約llmLDMPU)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。5H(CD30D) 3.89(1H， dd, J11.2和J3. 1Hz) ， 3. 76 (1H, dt， J 11. 2和J 2. 7 Hz) ， 3. 45-3. 56 (1H， m) ， 3. 25 (1H，m)， 2. 89(3H， m) ， 2. 39(1H， t， J 2. 7 Hz) ， 2. 25(2H， dd， J 6. 8和J 2.7 Hz)。未觀察到可交換的質(zhì)子。
中間體6
(3S) -3-(丙-2-炔-l-基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
向在O'C下的粗中間體5 (17.059 g，含11 mL DMPU)溶于無水DCM(300 mL)的溶液中加入DIPEA(13. 04 mL， 74.85 mmol)和二碳酸二叔丁酯(15.624 g, 71. 59 mraol)并且將該反應(yīng)混合物溫至r. t.。在攪
拌18 h后，用鹽水洗滌反應(yīng)混合物并且用13011^6@相分離器干燥有
機(jī)級分并且在真空中濃縮而得到深棕色油。通過柱色鐠法純化(Si02,10:1 Et0Ac/己烷)而得到標(biāo)題化合物(8. 79 g, 59%來自中間體4),為黃色油。5H(CD30D) 3.95(1H， m) ， 3.75(1H， d， J 14. 2 Hz) ， 3.70(1H，m) ， 3. 58 (1H, m) ， 3. 42 (1H， m) ， 3. 30 (1H, m) ， 2. 95 (1H, m) ， 2. 51 (1H,m)， 2. 37(1H， m)， 2. 19(1H， t， J 2. 7 Hz) ， 1.35(9H, s)。中間體7(方法H)
(3S) -3- [3-(三曱基曱硅烷基)丙-2-炔-l-基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯在15分鐘內(nèi)向在(TC下的中間體6(8. 05 g， 35. 7 mmol)溶于無水THF(250 mL)的溶液中滴加正-丁基鋰(15.7 mL， 39.3 mmol，在己烷中2. 5 M)。在攪拌30分鐘后，在5分鐘內(nèi)緩慢加入三甲基氯硅烷并且將該反應(yīng)混合物攪拌45分鐘且然后溫至r. t.。在r. t.下攪拌18 h后，通過添加水(約1 raL)使該反應(yīng)混合物猝滅并且在真空中除去溶劑。將粗的混合物溶于DCM并且用水洗滌，再用DCM(500 mL)萃取水相并且用Isolute③相分離器干燥合并的有機(jī)級分且在真空中濃縮而得到深棕色油。通過柱色語法純化(Si02, 5-20 。/。EtOAc/己烷)而得到標(biāo)題化合物(8.1g， 76%)，為無色油并且回收了原料物質(zhì)(1. 25 g， 15%)。5H(CD30D) 3.91(1H， m) ， 3.82(1H， d, J 11.7 Hz) ， 3.70(1H, dd，J 3. 6和J 11. 4 Hz) ， 3. 58(1H， dd， J 2. 9和J 13. 7 Hz) ， 3. 40—3. 20 (2H，m)， 2.95(1H， m), 2. 60(1H， dd， J 9. 1和J 16.7 Hz) ， 2. 38(1H，dd， J 6. 4和J 16.7 Hz)， 1.35(9H, s) ， 0. 00(9H， s)。中間體8(方法I)
(3S) -3- {[5- (二氟甲氧基)-2-(三甲基甲硅烷基)-lH-吲哚-3-基]甲基}嗎啉-4-曱酸叔丁酯
向中間體7(0. 571 g， 1.93 mmol)溶于DMF(23 mL)的溶液中加入中間體20 (0. 55 g, 1.93mmo1)， LiCl (0.082 g, 1.93mmol)， Na2C03(0.409 g， 3.86 mmol)和Pd(OAc) 2(0. 017 g， 0.08 mmol)并且在真空中給該反應(yīng)混合物脫氣且然后用氮?dú)鈨艋?。然后將該反?yīng)混合物在100。C下加熱6 h。將粗的反應(yīng)混合物冷卻至r. t.并且在真空中除去溶劑而得到棕色油。通過柱色語法純化(Si02， 10-30。/。EtOAc/己烷；隨后Si02，DCM)而得到標(biāo)題化合物(0. 462 g， 53%)，為黃色油。LCMS (ES+)399. 0 ((M」Bu)+H)+， RT 3. 95分鐘(方法5)。中間體9(方法J)
5-(二氟曱氧基)-3-[(3S)-嗎啉-3-基曱基]-lH-吲咮向在O'C下的中間體8 (0. 285 g， 0.63 mmol)中加入在1， 4-二噁烷中的4 M HC1(8 mL)并且將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌2 h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并且將粗殘余物溶于DCM(25 mL)且用飽和NaHC03水溶液(5 mL)洗涂。再用DCM(3x20 mL)萃取水級分并且干燥合并的有機(jī)級分(Na2S04)，過濾并且在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(0.197 g，定量)，為黃色油，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LCMS(ES+)283. 0 (M+H)+， RT 2.27分鐘(方法5)。中間體10(方法K)
(3S) -3- {[5- (二氟曱氧基)-IH-p引哚-3-基]曱基}嗎啉-4-硫羥酰
胺
向1， r-硫代羰基二咪唑(O. 137 g, 0.77 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中加入溶于THF(5 mL)的中間體9(0.197 g, 0.70 mmol)并且將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌18 h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并且溶于MeCN(7 mL)且加入NH3水(20。/U/v， 7 mL)。將該反應(yīng)混合物在60。C下攪拌4 h。在冷卻至r. t.后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物而得到黃色油。通過柱色譜法純化粗物質(zhì)(Si02, 9: 10EtOAc/己烷)而得到標(biāo)題化合物(0.106 g， 44%)，為黃色油。LCMS(ES+) 342. 0 (M+H)+,RT 2. 91分鐘(方法5)。
中間體ll
3- {[ (3S) -4-(叔-丁氧基羰基)嗎啉-3-基]曱基} -2-(三曱基曱硅烷基)-lH-吲哚-5-甲酸曱酯
根據(jù)方法I由4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯和中間體7制備標(biāo)題化合物并且在通過柱色譜法純化后(Si02， 10-25Q/。EtOAc/己烷)分離為黃色粘性固體(59%)。 LCMS(ES+) 392. 0 ((M」Bu)+H) + , RT 3.58分鐘(方法3)。
中間體123- [ (3S)-嗎啉-3-基甲基]-lH-吲哚-5-甲酸甲酯
根據(jù)方法J由中間體11制備標(biāo)題化合物并且分離為棕色膠狀物(定量)，將其作為粗中間體使用。LCMS(ES+) 275. 0 (M+H)+, RT 2.30分鐘(方法5)。
中間體13
3- {[ (3S) -4-(氨基硫代碳基)嗎啉-3-基]曱基} -lH-吲哚-5-甲酸
曱酯
根據(jù)方法K由中間體12制備標(biāo)題化合物并且在通過柱色譜法純化后(Si02 ， 0-4 % MeOH/DCM)分離為黃色固體(99 % ) 。 LCMS (ES+)334.0 (M+H)+， RT 2.25分鐘(方法4)。
中間體14
3- {[ (3S) -4- (6， 6-二曱基-4-氧代-4， 5, 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基)-1H-吲哚-5-曱酸五氟苯酯
向中間體45 (1. 96 g, 4. 46 mmol)在,(10 mL)和DCM(150 mL)中的溶液中加入五氟苯酚(O. 86 g, 4.68 mmol)和EDC(0.94 g， 4.91mmol)并且將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌16 h。加入DIPEA(l. 15 g，1.56mL， 8. 92 mmol),且再加入五氟苯酚(O. 22 g, 1. 20 mmol)和EDC(0. 24g， 1. 25 mmol)并且在r. t.下再攪拌2 h。用水(2x50mL)，鹽水(50 mL)洗滌反應(yīng)混合物，干燥(Na2S04)，過濾并且在真空中濃縮。通過柱色語法純化(Si02， 0-6。/。MeOH/DCM)而得到標(biāo)題化合物(1.41 g,52%)，為棕色膠狀物。LCMS(ES+) 607. 3 (M+H)+， RT 3. 23分鐘(方法3)。
中間體15
3-溴-6， 6-二甲基哌啶-2， 4-二酮
向攪拌的中間體3(10.00 g， 70.9 mmol)在THF(200 mL)中的混懸液中加入NaHS04(2. 12 g, 17.7mmol)。將該混懸液冷卻至O'C并且分部分加入NBS(12. 62 g， 70.9 mmol)。將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌5 h,然后加入DCM(200 mL)和水(lOO mL)。用DCM(2xl00 mL)萃取水級分。用水(3 x 200 mL)洗滌合并的有機(jī)級分，干燥(Na2S04)，過
30濾并且在真空中蒸發(fā)溶劑。將白色固體與IPA(3x50 mL)—起研磨，然后過濾而得到標(biāo)題化合物(10. 3 g， 66%)，為白色固體。5H(DMS0-d6)10. 80(1H， br. s)， 7. 26(1H, br. s), 2.50(2H， s)，主要的互變異構(gòu)體。LCMS(ES+) 220. 0和222. 0 (1: 1之比)(M+H)+， RT1.94分鐘(方法3)。
中間體16N-節(jié)基-D-絲氨酸
向攪拌的D-絲氨酸(14. 7 g， 140. Ommol)在2 NaOH水溶液(70mL)中的溶液中加入苯甲醛(14. 6 g， 14. OmL， 138. Ommol)。然后將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌1 h，此后冷卻至5。C。分部分加入NaBH4(l. 5g， 40.0 mmol)，以便維持內(nèi)部溫度在6至10°C。在添加后，將該反應(yīng)混合物在5。C下攪拌30分鐘且然后在r. t.下攪拌1 h。將該反應(yīng)混合物冷卻至5。C并且分部分再加入部分NaBH4(l. 5 g, 40. 0 mmol)，以便維持內(nèi)部溫度〈10。C。在添加完成時除去冰浴并且將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌16 h。然后用Et20(3xlOO mL)萃取該反應(yīng)混合物并且用濃HC1將水相酸化至pH 5。過濾所得白色沉淀并且用水洗滌。在真空中干燥產(chǎn)物而得到標(biāo)題化合物(24.0 g， 88%),為白色固體。5H(DMSO-(U 7. 45-7. 30 (5H, m) ， 4. 04—3. 91 (2H, m) ， 3. 70-3. 61 (3H,m)， 3.17(1H, t， J 5. 8 Hz)。
中間體17
(3R)-4-節(jié)基-5-氧代嗎啉-3-甲酸
向在(TC下的中間體16(35. 0 g, 179. 0 mmol)在NaOH水溶液(9. 3g, 200. OmL， 232. 5 mmol)中的攪拌溶液中緩慢加入氯乙酰氯(24. 2 g，17. 0 mL， 214. 0 mmol)。將該反應(yīng)混合物溫至r. t.且然后攪拌30分鐘。加入10 M NaOH 7K溶液(45. 0 mL, 465.0 mmol)并且將該反應(yīng)混合物加熱至45'C下4 h。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至IO'C并且用濃HCI酸化至pH 1。在4'C下靜置時產(chǎn)物從混合物中結(jié)晶并且通過過濾收集，用冷水洗滌且然后在真空中干燥而得到標(biāo)題化合物(18.0 g， 43%)，為白色固體。5H(DMS0—d6) 13. 51-12. 53(1H， br. s) ， 7. 38-7. 25 (5H，m), 5.27(1H, d， J 15.3 Hz) ， 4. 24—4. 10 (3H， m) ， 3. 94-3. 88 (2H， m)， 3. 83(1H， d, J 15.3 Hz) 。 LCMS (ES+) 236. 0 (M+H)+。 中間體18甲醇
向攪拌的中間體17(17.7 g， 75.3 mmol)在THF(300 mL)中的溶 液中加入NEt3(7. 3 g， 10. OmL， 72. Ommol)。然后將該溶液冷卻至0 。C并且緩慢加入BH3.Me2S絡(luò)合物(在THF中10M，45. 0mL，450. Ommol)。 將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱12 h，并且在冷卻至r. t.后，通過 在0。C下緩慢添加MeOH破壞過量的硼烷。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物 并且將所得白色固體溶于EtOAc(120 mL)且用NaOH水溶液(20 % v/v， 2 x 100 mL)洗滌。然后將有機(jī)級分萃取入2 M HC1水溶液(2 x 150 mL)。 然后將合并的酸水級分堿化至pH 14(添加固體NaOH)并且用EtOAc(2 x 150mL)再萃取。用鹽水(150mL)洗滌合并的有機(jī)級分，干燥(MgS(h)， 過濾并且在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(13. 5 g， 87%)，為澄清油， 無需進(jìn)一步純化。5h(CDCU 7. 29-7. 16(5H， m) ， 4. 05(1H, d, J 12. 8 Hz), 3. 88 (1H， dd， J 11. 5和J 4. 5 Hz) ， 3. 78 (1H， m) ， 3. 70-3. 53 (2H, m), 3. 51-3. 40(2H， m) ， 3. 20(1H, d， J 13.2 Hz) ， 2. 68 (1H, dt， J 12. 1和J 2. 8 Hz) ， 2. 48 (1H， m) ， 2. 27 (1H， m) ， 2. 20-2. 15 (1H, br. s)。
中間體19
(3S)-嗎啉-3-基甲醇
向充氮的中間體18(10. 0 g， 48.3 mmol)在MeOH(300 mL)中的溶 液中加入IO wt。/o釔/碳(2. 0 g)并且將該反應(yīng)混合物放入在50 psi H2 中的Parr⑧儀器中18 h。然后通過Celite⑧過濾所得混合物并且在真 空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(5. 2 g， 92%)，為無色油。5H(CDC13) 3. 81-3. 76(2H ， m) ， 3. 58-3. 43 (3H , m) ， 3. 35-3. 28 (1H , m), 2. 99-2.91(5H， br. m) 。 LCMS (ES+) 118.0(M+H)+。
中間體20
2-碘-4-二氟甲氧基苯胺
將4-(二氟曱氧基)苯胺(1. 0 g， 6. 30 mmol)在AcOH (6 mL)中的溶液加熱至60。C并且滴加在Ac0H(15 mL)中的一氯化碘(l. 07 g， 6.6 mmol)。然后將該反應(yīng)混合物加熱至85。C并且攪拌1. 5 h。將該反應(yīng)混 合物冷卻至r. t.并且傾入冷水且過濾所得混懸液。在真空中濃縮濾液 而得到深棕色油。通過柱色語法純化(Si02， 10-20。/。EtOAc/己烷)而得 到標(biāo)題化合物(O. 40 g， 22%)，為深棕色油。5H(DMS0-d6) 7. 38(1H， d， J2. 7Hz), 6.98-6. 94 (1H， m) ， 6. 97(1H， t， J 74. 8 Hz) ， 6. 75(1H， d, J 8.8 Hz)， 5. 20(2H, br. s) 。 LCMS (ES+) 286. 0 (M+H)+， RT 3.28 分鐘(方法5)。 中間體21
3- {[ (3S) -4-(叔-丁氧基羰基)嗎啉-3-基]曱基} -1-甲基-2-(三甲 基甲硅烷基)-lH-吲哚-5-甲酸曱酯
向在O'C下攪拌的中間體11(2.0 g， 4.48 mmol)在THF(30 mL) 中的溶液中加入NaH(O. 19 g， 60%在油中的分散液，4. 93mmo1)。將 該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌30分鐘。然后加入甲基碘(0. 33mL，5. 37 mmol)，并且將該反應(yīng)混合物溫至r. t.，然后攪拌18 h。力卩入7jc(1 mL)， 并且在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。加入DCM(25 mL)和水(lO mL)。分 離有機(jī)級分，用鹽水(IO mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并且在真空中 濃縮。通過柱色鐠法純化(Si02， 10-25 。/。EtOAc/己烷)而得到標(biāo)題化合 物(1.95 g， 95%)，為淡黃色油。LCMS(ES+) 405. 1 ((M—Bu)+H)+， RT 3. 80分鐘(方法3)。
中間體22
1-甲基-3- [ (3S) -嗎啉-3-基曱基]-111-吲哚-5-曱酸曱酯 向攪拌的中間體21(1.95 g， 4.23 mmol)在MeOH(15 mL)中的溶 液中加入在1，4-二噁烷(20mL)中的4MHC1。將該反應(yīng)混合物在r. t. 下攪拌16 h，然后在真空中濃縮。加入水(IO mL)和DCM(lO mL)。分 離水級分，通過添加飽和NaHC03水溶液堿化，然后用DCM(5x30 mL) 萃取。干燥合并的有機(jī)級分(Na2S0,)，過濾并且在真空中濃縮而得到標(biāo) 題化合物(1.02 g， 84%)，為黃色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。 LCMS(ES+) 289. 2 (M+H)+， RT 2. 00分鐘(方法3)。中間體23
3- {[ (3S) -4-(氨基硫代碳基)嗎啉-3-基]曱基} -1-曱基-1H-p引味 -5-甲酸甲酯
根據(jù)方法K由中間體22制備標(biāo)題化合物并且在通過柱色語法純化 后(Si02， 0-6 % MeOH/DCM)分離為棕色膠狀物(80 % ) 。 LCMS (ES+) 348.2 (M+H)+， RT 2.63分鐘(方法3)。
中間體24
3-([(3S)-4-(6， 6-二甲基-4-氧代-4， 5， 6, 7-四氫[1， 3]噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基)-l-甲基-1H-吲咮-5-曱酸五氟苯 酯
向攪拌的實(shí)施例2(1.0 g, 2.20 mmol)在DMF(20 mL)中的溶液中 加入五氟苯酚(O. 49 g， 2.64 mmol)， DIPEA(0.77 mL, 4.41 mmol)和 EDC(O. 55 g， 2.86 mmol)。將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌16 h,然 后在真空中濃縮。加入DCM(15 mL)和水(15 mL)。分離有機(jī)級分，干 燥(Na2S04)，過濾并且在真空中濃縮。通過柱色i普法純化(Si02， 0-4 %Me0H/DCM)而得到標(biāo)題化合物(1. 04 g, 76%),為黃色膠狀物。 LCMS(ES+) 621.3(M+H) + ， RT 3. 52分鐘(方法4)。
中間體25
(3S) -3- {[5-氰基-2-(三甲基曱硅烷基)-lH-吲哚-3-基]曱基}嗎 啉-4-甲酸叔丁酯
根據(jù)方法I由中間體7和4-氨基-3-碘千腈制備標(biāo)題化合物并且 在后處理(EtOAc和水和通過柱色i普法純化(Si02，5-100。/。EtOAc/己烷) 后分離為黃色固體(50%)。 LCMS(ES+) 414. 0(M+H)+， RT3.92分鐘(方 法5)。
中間體26和27
分別為(3S) -3- [3-(三曱基曱硅烷基)丙-2-炔-l-基]嗎啉-4-硫羥 酰胺和(3S) -3-(丙-2-炔-l-基)嗎啉-4-硫羥酰胺
在15分鐘內(nèi)向在0'C下的攪拌的三曱基曱硅烷基乙炔(30. 3 mL， H5.0 mmol)在THF(300 mL)中的溶液中滴加正-丁基鋰(86. 2 mL，在
34己烷中2.5 M， 215.0 mmol)。在該溫度下攪拌30分鐘后，在5分鐘 內(nèi)加入中間體4(19. 3 g， 107.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在O'C下攪拌 20分鐘，且然后溫至r. t.。在r. t.下攪拌40分鐘后，通過添加2 M HCl 水溶液(80mL)和MeOH(50mL)使該反應(yīng)混合物猝滅，然后在r. t.下攪 拌3 h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物溶于THF(60 mL)。加 入DIPEA(4. 9 mL， 28. 4 mmol),然后加入1，卩-硫代羰基二咪唑(5. 3 g， 29.7 ramol)。將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌16 h，然后使其分配 在DCM(50 mL)與水(30 mL)之間。干燥有機(jī)級分(Na2S04)，過濾并且在 真空中濃縮。通過柱色譜法純化(Si02， 0-2%MeOH/DCM,隨后Si02， 60-80 。/。EtOAc/己烷)而得到第一種標(biāo)題化合物(2. 35 g, 34%)，為棕 色膠狀物，LCMS(ES+) 257.0 (M+H)+, RT 3. 206分鐘(方法5)，隨后得 到第二種標(biāo)題化合物(1. 55 g， 31%)，為棕色膠狀物，LCMS(ES+) 185.0(M+Hr， RT 2.47分鐘(方法5)。將它們均各自不經(jīng)進(jìn)一步純化 使用。
中間體28
3-{[ (3S)-4-(6， 6-二曱基-4-氧代-4, 5， 6， 7-四氫〖1, 3]噻唑并 [5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基} -2-(三甲基甲硅烷基)-l-苯并呋 喃-5-曱酸曱酯
根據(jù)方法I由中間體49和4-羥基-3-碘苯曱酸甲酯制備標(biāo)題化合 物并且在通過柱色鐠法純化后(Si02， 60-100。/。EtOAc/己烷)分離為棕 色膠狀物(49%)。 LCMS(ES+) 528. 2 (M+H)+， RT 3.46分鐘(方法9)。
中間體29
3-{[(3S) + (6， 6-二曱基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氬[1， 3]噻唑并 [5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]甲基} -1-苯并呋喃-5-曱酸
向攪拌的中間體28 (0.326 g， 0.62 mmol)在1，4-二噁烷(8 mL) 中的溶液中加入LiOH. H20 (0. 054 g， 1.29 mmol)在水(5 mL)中的溶液。 將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌1 h，然后在6G'C下攪拌1 h，且然后 在r. t.下攪拌18 h，此后在真空中濃縮。將殘余物溶于水(20 mL)并 且用DCM(3x25 mL)洗滌該溶液。分離有機(jī)級分，用1 M HC1水溶液酸化，然后用Et0Ac(4x50 mL)萃取。干燥合并的有機(jī)級分(Na2S04)， 過濾并且在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(O. 135 g， 49%)，為黃白色 固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LCMS(ES+) 442. 2 (M+H)+， RT 1.82 分鐘(方法9)。 中間體30
3-([(3S)-4-(6， 6-二甲基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并 [5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]甲基} -l-苯并呋喃-5-曱酸五氟苯酯
向攪拌的中間體29 (0. 135 g, 0.31 mmol)在DMF(8 mL)中的溶液 中加入五氟苯酚(O. 062 g, 0. 34 mmol)和EDC(O. 070 g， 0. 37mmo1)。 將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌16 h，然后照此用于下一步。LCMS (ES+) 608. 1 (M+H)+, RT 3. 39分鐘(方法9)。
中間體31
(3S) -3- {[5-氰基-1-曱基-2-(三甲基曱硅烷基)-lH-吲味-3-基] 曱基}嗎啉-4-曱酸叔丁酯
向在-78C下的攪拌的中間體25(1. 6 g， 3. 87 mmol)在THF (20 raL) 中的溶液中加入正-丁基鋰(l. 9 mL,在THF中2. 5 M， 4. 85 mmol)。 在該溫度下攪拌10分鐘后，加入Mel(0.3 mL， 4.84 mmol)，并且將 該反應(yīng)混合物在1 h內(nèi)溫至r. t.。加入EtOAc(10 mL)和鹽水(20 mL)。 分離有機(jī)級分并且用EtOAc(3x20 mL)萃取。干燥合并的有機(jī)級分 (Na2S04),過濾并且在真空中濃縮。通過柱色譜法純化(Si02， 15-60 。/oEtOAc/己烷)而得到標(biāo)題化合物(1.60 g,定量)，為黃白色固體。 LCMS(ES+) 427.0 (M+H)+， RT 2. 51分鐘(方法12)。
中間體32
l-曱基-3-[(3S)-嗎啉-3-基甲基]-lH-吲哚-5-腈 根據(jù)方法J由中間體31制備標(biāo)題化合物并且分離為黃色油(71 %),將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LC， RT 1.45分鐘(方法12)。 中間體33
(3S) -3- [ (5-氰基-1-甲基-lH-吲哚-3-基)甲基]嗎啉-4-硫羥酰胺 根據(jù)方法K由中間體32制備標(biāo)題化合物并且分離為棕色油(92%)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LCMS(ES+) 298. 0 (M-NH2)+, RT 1.76 分鐘(方法12)。 中間體34
(3S) -3- {[2-(三曱基甲硅烷基)-lH-吲哚-3-基]曱基}嗎啉-4-曱 酸叔丁酯
根據(jù)方法I由中間體7和2-碘苯胺制備標(biāo)題化合物并且在通過柱 色譜法純化后(Si02, 15-60 % EtOAc/己烷)分離為白色固體(40 % )。 LCMS(ES+) 333. 0 ((M」Bu)+H)+， 2. 50分鐘(方法12)。
中間體35
(3S) -3- {[1-甲基-2-(三甲基曱硅烷基)-lH-。引咮-3-基]曱基}嗎 啉-4-甲酸叔丁酯
根據(jù)方法W由中間體34制備標(biāo)題化合物(僅使用1. 1當(dāng)量的NaH， 在EtOAc和水中進(jìn)行后處理，并且用Na2S04干燥分離的有機(jī)級分)并且 在通過柱色i普法純化后(Si02， 15-60。/。EtOAc/己烷)分離為黃色油(24 %)。 5H(DMS0-d6) 7. 90-7. 60 (1H， br. s) ， 7.39(1H, d， J 8. 3 Hz)， 7. 25-7. IO(IH ， m) ， 7. 10-7. 00 (1H ， m) ， 4. 07—4. 05 (1H ， m)， 3. 88-3. 85 (1H， m) ， 3. 80 (3H, s) ， 3. 70-3. 60 (1H, br. s) ， 3. 48-3. 39 (2H， m) ， 3. 31-3. 24 (1H, m) ， 3. 24-3. 22 (2H， m) ， 2. 90-2. 75 (1H， m) ， 1. 38 (9H， s) ， 0. 47(9H， s) 。 LCMS(ES+) 403. 0 (M+H)+， 347. 0 ((MJBu)+H) ， RT 2. 66 分鐘(方法12)。
中間體36
1-甲基-3-[ (3S)-嗎啉-3-基曱基]-1H-巧I咮
根據(jù)方法J由中間體35制備標(biāo)題化合物并且分離為無色油(88 %)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LCMS(ES+) 230. 0 (M+H) + ， RT 1.53 分鐘(方法12)。
中間體37
(3S)-3-[(l-甲基-lH-吲哚-3-基)曱基]嗎啉-4-硫羥酰胺 根據(jù)方法K由中間體36制備標(biāo)題化合物并且分離為黃色固體(48 %),將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LCMS(ES+) 290. 0 (M+H) + ， RT 1.66分鐘(方法12)。 中間體38
6， 6-二甲基-2- [ (3S) -3- {[2-(三曱基甲硅烷基)-l-苯并呋喃-3-基]甲基)嗎啉-4-基]-6， 7-二氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-4 (5H)-酮
根據(jù)方法I由中間體49和2-碘苯酚制備標(biāo)題化合物并且在通過 柱色譜法純化后(Si02, 0-50 。/。Et0Ac/己烷)分離為黃色油(77%)。 5 (CDCU 7. 84-7. 81 (1H， m) ， 7. 27-7. 25 (1H, m) ， 7. 11—7. 07 (2H, m)， 5. 00—4. 90 (1H , m) ， 4. 30-4. 20 (1H， m) ， 4. 00-3. 86 (1H , m)， 3. 60-3. 20 (7H， m) ， 1.41(2H， s) ， 1. 98-1. 20 (6H， m) ， 0. 22(9H， s)。
中間體39
4-羥基-3-碘苯曱醛
向攪拌的4-羥基苯曱醛(2. 0 g， 16.39 mmol)在AcOH(30 mL)中 的溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(4. 5 g， 19.67 mmol)。將該反應(yīng)混 合物在r. t.下攪拌16 h，然后過濾。將濾液傾倒在水(100mL)上并且 加入EtOAc(50 mL)。分離水級分，然后用EtOAc(3x50 mL)萃取。用 水(2x20mL)洗滌合并的有機(jī)級分，干燥(Na2S0,)，過濾并且在真空中 濃縮而得到標(biāo)題化合物(2.0g， 50%)，為白色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步 純化使用。LCMS(ES-) 247. l(M-H)-， RT 1.44分鐘(方法9)。
中間體40
4-羥基-3-碘爺腈
向攪拌的中間體39(5.2 g， 20.97 mmol)在曱酸(60 mL)中的溶液 中加入乙酸鈉(2.1 g， 25.16 mmol)，隨后加入羥基胺鹽酸鹽(8. 7 g， 125.8mmo1)。將該反應(yīng)混合物在105。C下攪拌3 h，然后冷卻至r. t. 并且傾倒在水上。過濾形成的固體而得到標(biāo)題化合物(3. 0 g， 58%)， 為白色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LCMS(ES+) 246.1 (M+H)+， RT 1.64分鐘(方法11)。
中間體41
3- [ (3S) -嗎啉-3-基曱基]-1-苯并呋喃-5-腈
根據(jù)方法I，隨后根據(jù)方法J，然后根據(jù)方法 由中間體7和中間體40制備標(biāo)題化合物，并且在通過柱色i普法純化后(Si02， 0-10% MeOH/DCM)分離為黃色固體(10。/。)。 LCMS (ES+) 243. l(M+H)+， RT 1. 41 分鐘(方法12)。 中間體42
(3S) -3- [ (5-氰基-1-苯并吹喃-3-基)甲基]嗎啉-4-硫羥酰胺 根據(jù)方法K由中間體41制備標(biāo)題化合物并且分離為黃色固體(定
量)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LCMS(ES+) 302. 1 (M+H+), RT 1.54
分鐘(方法12)。
中間體43(方法N)
2- [(3S)-3-U5-(二氟甲氧基)-lH-吲哚-3-基〗甲基}嗎啉-4-基]-6， 6-二曱基-6， 7-二氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-4 (5H)-酮
向中間體10(0.07 g， 0.21 mmol)在THF(3 mL)中的溶液中加入 中間體15 (0.048 g, 0.22 mmol)和DIPEA(0.059 mL, 0.41 mmol)并 且將該反應(yīng)混合物在60。C下攪拌1. 5 h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物 而得到黃色油。通過柱色譜法純化(Si02， l-2%MeOH/DCM;隨后Si02， 80-100 。/。EtOAc/DCM)和冷凍干燥(MeCN/水)而得到標(biāo)題化合物(0. 019 g， 20%)，為黃白色固體。S"CD卿7.73(1H， d， J 2. 1 Hz) ， 7. 32(1H, d， J 8.7 Hz)， 7. 20(1H, s) ， 6.93(1H， dd， J 8. 7和J 2. 3 Hz), 6.72(1H， t， J 75.6 Hz) ， 4. 38-4. 30 (1H， m) ， 4. 09-4. 06 (1H, m)， 3.90(1H， d, J 11.8 Hz)， 3. 71-3. 46 (4H， m) ， 3. 40-3， 31 (1H， m), 3. 10-3. 04(1H, m), 2.83(2H， s) ， 1.36(6H， s)。未觀察到可交換的 質(zhì)子。LCMS(ES+) 463. 0 (M+H)+， RT 3. 07分鐘(方法5)。
中間體44
3- {[ (3S)-4-(6, 6-二曱基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并 [5，4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基卜lH-吲哚-5-曱酸曱酯
根據(jù)方法N由中間體13和中間體15制備標(biāo)題化合物并且在通過 柱色譜法純化后(Si02， Q-5。/QMeOH/DCM)分離為黃色固體(69y。)。 5 (CD3OD) 8. 62(1H, d， J 1. 0 Hz) ， 7.81(1H, dd， J 8. 6和J 1. 6 Hz)， 7. 39(1H， d， J8.6Hz)， 7. 24(1H， s) ， 4. 37 (1H， m) ， 4. 07(1H， m)，
393. 95(3H， s)， 3. 90(1H, d， J 11.7 Hz), 3. 73-3. 52 (4H， m), 3. 38 (IH， m)， 3.18(1H， dd， J 13. 9和J 5.4 Hz), 2. 87 (1H， d， J 16.9 Hz),
2. 81(1H， d, J 16.9 Hz)， 1.37(3H， s) ， 1'36(3H, s)。未觀察到可 交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 455. 0 (M+H)+， RT 2. 59分鐘(方法4)。
中間體45
3- {[ (3S)-4- (6， 6-二曱基-4-氧代-4， 5, 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并 [5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]甲基)-lH-吲哚-5-甲酸
向溶于1，4-二嚙烷(20 mL)中的中間體44(2.18 g, 4.80 mmol) 中加入LiOH. H20 (0. 40 g， 9.60 nunol)在水(20 mL)中的溶液并且將該 反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌16 h。再加入在水(5 mL)中的L亂H20 (0. 10 g, 2.40ramol)并且將該反應(yīng)混合物在50。C下攪拌3 h。在真空中濃縮 該反應(yīng)混合物并且使粗殘余物分配在水(1Q0 mL)與DCM(200 mL)之間。 通過添加HC1水溶液(10% v/v)將水相酸化至pH 1并且用Et0Ac(3x 200 mL)萃取且在真空中濃縮合并的有機(jī)級分而得到標(biāo)題化合物(2. 37 g，定量)，為黃色固體。5H(DMS0-d6) 12. 35(1H, br. s) ， 11.23(1H， s)， 8. 58(1H, s)， 7.71(1H， dd， J 8. 6和J 1.5 Hz) ， 7. 38(1H， d， J 8.6 Hz), 7.30(1H， d， J 2.1 Hz) ， 7.27(1H， s) ， 4.27(1H， m)，
3. 98(1H， m), 3. 73(1H， d, J 11. 6 Hz) ， 3. 62-3. 43 (4H， m) ， 3. 28(1H， m)， 2.96(1H， dd， J 13. 9和J 3.9 Hz), 2. 83(1H， d， J 16.9 Hz)， 2.76(1H， d, J 16.9 Hz) ， 1.26(6H， s) 。 LCMS (ES+) 441.0(M+H)+， RT 2. 65分鐘(方法5)。
中間體46(方法0)
6， 6-二曱基-2- [ (3S) -3- {[5-(哌啶-l-基羰基)-lH-吲哚-3-基] 曱基}嗎啉-4-基]-6， 7-二氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-4 (5H)-酮
向溶于DCM(5 mL)中的中間體14 (0. 206 g, 0.34 mmol)中力口入旅 咬(O. 035 g， 0. 04mL， 0. 409 mmol)并且將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪 拌1 h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并且通過柱色譜法純化粗殘余物 (Si02， 0-5 %MeOH/DCM)。冷凍干燥樣品(MeCN/水)而得到標(biāo)題化合物 (0. 086 g, 50%),為白色粉末。5H(DMS0-d6) 11.07(1H, s), 7.91(1H，s)， 7'36(1H， d, J8. 3Hz)， 7.29(1H， s) ， 7. 27(1H, d， J 1. 9 Hz), 7.10(1H, dd, J 8. 5和J 1. 3 Hz) ， 4. 19(1H， m) ， 3. 98(1H， d， J 6. 0 Hz) ， 3. 74(1H, d， J 11.7 Hz) , 3. 57(4H， br. s) , 3. 50(4H， m)， 3. 36-3. 22 (1H， m) ， 2.92(1H， dd， J 13. 9和J 4.1 Hz) , 2.71(2H， t， J 17.1 Hz) , 1. 66-1. 49 (6H , m) ， 1. 26 (6H ， s) 。
LCMS (ES+) 508. 0 (M+H)+， RT 2.88分鐘(方法5)。 中間體47
3-([(3S)-4-(6， 6-二曱基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3〗噻唑并 [5，4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基)-N，N-二曱基-1H-p引咮-5-甲酰 胺
根據(jù)方法0由中間體14和二甲胺制備標(biāo)題化合物并且在通過柱色 譜法純化(Si02， 0-10。/。MeOH/DCM)和冷凍干燥(MeCN/水)后分離為白色 粉末(70%)。 5"CD廁8. 08(1H， d， J 0. 9 Hz) , 7. 41 (1H, dd， J 8. 3 和J 0. 6 Hz), 7. 24 (1H， s) , 7. 21 (1H， dd， J 8. 5和J 1. 7 Hz) ， 4. 35 (1H， m)， 4. 07(1H， m)， 3.89(1H， d, J 11.7 Hz) ， 3. 76-3. 54 (4H， m), 3.42(1H, dd, J 13. 9和J 10.2 Hz) ， 3. 18—3. 05 (7H， m), 2. 82(2H， s)， 1.38(6H， s)。未觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 468.5 (M+H)+， RT 2. 36分鐘(方法3)。
中間體48(方法W)
N， N， 1-三曱基-3- {[ (3S) 一4- (5， 6， 6-三曱基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四 氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基卜lH-吲哚-5-曱 酰胺
向攪拌的中間體47 (0. 103 g， 0.22 mmol)在DMF(5 mL)中的溶液 中加入NaH (0.019 g， 60%在油中的分散液，0.48 mmol)并且將該反 應(yīng)混合物在r. t.下攪拌10分鐘。加入曱基碘(O. 34 mL, 0. 55mmo1)。 將該反應(yīng)混合物在r. t.下攪拌2 h,然后通過添加水(O. 5 mL)猝滅并 且在真空中濃縮。加入DCM(20 mL)和水(20 mL)。通過Isolute⑧相分 離器分離有機(jī)級分并且在真空中濃縮。通過柱色鐠法純化(Si02, 0-3 %MeOH/DCM)而得到標(biāo)題化合物(0. 085 g， 78%),為白色固體。5H(CD卿8. 08(1H, d， JO. 9 Hz), 7. 41 (1H， d， J 8. 5 Hz) , 7. 27 (1H, dd, J 8. 5和1. 5 Hz), 7. 18(1H， s) ， 4. 38-4. 27 (1H， m) ， 4. 13-4. OO(IH， m)， 3.88(1H， d， J 11.8 Hz) ， 3'80(3H， s) , 3. 73-3. 52 (4H， m), 3. 46-3. 34 (1H, m), 3. 23-3. 02 (7H， m) ， 2. 99(3H， s) ， 2. 87(2H, s)， 1.40(3H， s), L39(3H, s) 。 LCMS (ES+) 496. 3 (M+H)+, RT 2. 45分鐘 (方法3)。
中間體49
6， 6-二曱基-2- {(3S) -3- [3- (三甲基曱硅烷基)丙-2-炔-l-基]嗎 啉-4-基} -6， 7-二氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-4 (5H) -酮
根據(jù)方法N由中間體15和中間體26制備標(biāo)題化合物并且在通過 柱色i普法純化后(Si02， 60-80 。/。EtOAc/己烷)分離為黃色固體(70。/。)。 通過柱色語法進(jìn)一步純化部分(O. 10 g)該物質(zhì)(Si02， 0-2%MeOH/DCM) 而得到標(biāo)題化合物(O. 06 g)，為白色固體。5"CD30D) 4. 22-4. 08 (1H, m) ， 4. 02-3. 83 (2H, m) ， 3. 71-3. 50 (3H， m) ， 3. 49-3. 33 (1H， m)，
2. 76-2. 66 (4H, m) ， 1.29(3H, s) ， 1.28(3H， s) ， 0.00(9H， s)。未 觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 378. 2 (M+H)+， RT 2.86分鐘(方法 4)。
實(shí)施例1
3-{[(3S)-4-(6， 6-二甲基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并 [5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]甲基}-1-曱基-lH-吲哚-5-曱酸甲酯
根據(jù)方法N由中間體23和中間體15制備標(biāo)題化合物并且在通過 柱色i普法(Si02， 0-4%MeOH/DCM，隨后Si02， 0-2 % Me0H/Et0Ac)，然 后通過制備型HPLC(方法13)純化后分離為白色固體(91%)。 5H(CD30D) 8. 62-8. 59 (1H, m) ， 7. 86(1H, dd， J 8. 7和1. 6 Hz), 7. 41-7. 35 (1H， m)， 7. 18(1H， s), 4. 41-4. 31 (1H， m) ， 4. 13-4. 02 (1H， m), 3. 95(3H， s), 3.90(1H， d， J 11.8 Hz)， 3. 79(3H, s) ， 3. 76—3. 55 (4H， m)，
3. 44-3. 36 (1H, m) ， 3. 15(1H， dd， J 13. 9和5. 4 Hz) ， 2. 85(1H, d， J16.9Hz)， 2.80(1H， d， J 16. 9 Hz) ， 1.36(3H， s) ， 1. 35 (3H, s)。未觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 469. 3 (M+H)+， RT 2.88分鐘(方 法4)。
實(shí)施例2
3- {[ (3S)-4-(6， 6-二曱基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并 [5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基} -l-甲基-lH-吲味-5-曱酸
向攪拌的實(shí)施例1(1. 15 g， 2.46 mmol)在1，4-二噁烷(20 mL)和 Me0H(5 mL)中的混懸液中加入LiOH. H20(0. 21 g，4. 91 mmol)在水(5 mL) 中的溶液。將該反應(yīng)混合物在60'C下攪拌16 h，然后在真空中濃縮。 加入水(IOO mL)和DCM(200 mL)。分離水級分，通過添加1 M HC1水 溶液酸化至pHl，然后用EtOAc(4 x 200 mL)萃取。干燥合并的有機(jī)級 分(Na2S04)，過濾并且在真空中濃縮。用EtOAc洗涂固體而得到標(biāo)題化 合物(1.0g， 90%)，為白色固體。5H(CD30D) 8. 64(1H， d， J 1. 1 Hz), 7.88(1H， dd， J8.7和1.5Hz)， 7. 36(1H, d, J 8. 7 Hz) ， 7. 15(1H， s)， 4. 52-4. 39 (1H， m) ， 4. 12-4. 02 (1H, m) ， 3. 91(1H， d， J11.7Hz)， 3. 79(3H， s), 3. 76-3. 65 (2H， m) ， 3. 64-3. 50 (2H， m) ， 3. 44-3. 34 (1H， m)， 3. 16(1H， dd， J 13.9和5. 3 Hz) ， 2.87(1H， d, J 17.0 Hz)，
2. 81(1H， d， J 17. 0 Hz)， 1.36(3H， s), 1.35(3H， s)。未觀察到可 交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 455.2 (M+H)+， RT 2.57分鐘(方法3)。
實(shí)施例3
3-U(3S)-4-(6， 6-二曱基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并 [5， 4-c]吡啶-2-基)-嗎啉-3-基]甲基} -N， 1-二甲基-N- (2-甲氧基乙 基)-lH-吲哚-5-甲酰胺
制備標(biāo)題化合物根據(jù)方法0由中間體24和N- (2-曱氧基乙基)-甲 胺并且在通過柱色i普法純化后(Si02， G-6。/。Me0H/DCM)分離為白色固體 (70 %) 。 5 H (CD30D) 8. 09 (1H， br. s) , 7. 40 (1H, d， J 8. 4 Hz) ， 7. 26 (1H， dd, J 8. 4和1. 4 Hz) ， 7. 17 (1H， s) ， 4. 42-4. 32 (1H， m) ， 4. 13-4. 02 (1H, m), 3. 89(1H， d, J 11.7 Hz) ， 3. 79(3H， s) ， 3. 74—3. 25 (12H， m)，
3. 16(3H, s), 3. 14-3. 04(1H， m) ， 2. 81(2H, s) ， 1.37(6H, s)。未 觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 526. 3 (M+H)+, RT 2.58分鐘(方法3)。
實(shí)施例4
N- (氰基曱基)-3- {[ (3S) -4- (6， 6-二甲基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基} -N， 1-二甲基-lH-吲咮-5-曱酰胺
根據(jù)方法0由中間體24和(曱基氨基)-乙腈鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物(通過添加1.2當(dāng)量的DIPEA)并且在通過柱色鐠法純化后(SiO2,0-6。/oMeOH/DCM)分離為白色固體(63%)。 5"CD30D) 8. 17(1H， d, J 0. 9Hz) ， 7. 44 (1H, d, J 8. 6 Hz) ， 7. 34 (1H， dd， J 8. 6和1. 5 Hz) ， 7. 20 (1H，s) ， 4. 59 (1H， d， J 17. 3 Hz), 4. 51 (1H， d, J 17. 3 Hz) , 4. 41-4. 30 (1H，m)， 4. 11-4. 01 (1H， m), 3. 88(1H, d， J 11.7 Hz) , 3. 80(3H, s)，
3. 75-3. 50 (4H, m) ， 3. 45-3. 33 (1H， m) ， 3. 24(3H, s) ， 3.11(1H， dd，J 13，9和4. 9 Hz), 2.81(2H， s) ， 1.37(3H, s) ， 1.36(3H， s)。未觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 507. 2 (M+H) + ， RT 2.62分鐘(方法3)。
實(shí)施例5
2- [ (3S) -3- {[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-1-甲基-lH-吲哚-3-基]曱基}嗎啉-4-基]-6， 6-二甲基-6， 7-二氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-4(5H)-酮
根據(jù)方法0由中間體24和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物(通過添加1.2當(dāng)量的DIPEA)并且在通過柱色i普法純化后(Si02, 0-6%MeOH/DCM)分離為白色固體(65%) 。 5 H線0D) 8. 19(1H， d， J 1. 0 Hz)，7. 50(1H, dd， J8. 6和1.6Hz)， 7.40(1H， d， J 8. 6 Hz) ， 7. 18(1H，s) ， 4. 53-4. 45 (2H， m) ， 4. 36-4. 28 (1H ， m) , 4. 29-4, 18 (2H， m),
4. 11-4.01(lH， m) ， 3. 87(1H， d， J 11.8 Hz) ， 3. 79(3H， s)，3. 74-3. 55 (4H, m) ， 3.39(1H, dd， J 13. 9和10.2 Hz) ， 3.10(1H，dd， J 13. 9和4. 9 Hz) ， 2.84(2H， s), 2. 44—2. 35 (2H， m), 1.38(3H,s)， 1.37(3H， s)。未觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 494.3 (M+H)+，RT 2. 59分鐘(方法3)。實(shí)施例6
3-U(3S)-4-(6， 6-二曱基-4-氧代-4， 5, 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡咬-2-基)嗎啉-3-基]甲基}-N， N， 1-三甲基-lH-吲哚-5-曱酰胺
根據(jù)方法0由中間體24和二曱胺(在水中40%v/v)制備標(biāo)題化合物(在MeCN)中并且在通過柱色譜法純化后(Si02， 0-6 %MeOH/DCM)分離為白色固體(92%) 。 5"CD卿8. 07(1H， d， J 1. 0 Hz) ， 7. 41 (1H，d, J 8. 5 Hz) ， 7. 27(1H， dd， J 8. 5和1. 6 Hz) , 7. 18(1H, s)，4. 39-4. 29 (1H， m), 4. 13-4. 01 (1H， m) ， 3. 88(1H, d, J 11.7 Hz),
3. 79(3H, s)， 3. 75-3. 55 (4H, m) ， 3. 39(1H， dd， J 13. 9和10. 1 Hz)，3.14(6H, br. s)， 3. 12-3. 02 (1H， m) ， 2. 80(2H, s) ， 1.37(6H， s)。未觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 482. 3 (M+H) + , RT 2.57分鐘(方法3)。
實(shí)施例7
3-([(3S)-4-(6, 6-二曱基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基} -1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
根據(jù)方法J由中間體28 (溶于MeOH)制備標(biāo)題化合物并且在通過柱色語法純化后(Si02, 60-100 。/。EtOAc/己烷)分離為白色固體(44%)。5H(CD30D) 8. 59(1H， d， J 1. 4 Hz) ， 7. 93(1H, dd， J 8. 7和1. 7 Hz),7.69(1H, s)， 7.44(1H， dd， J 8. 7和0. 4 Hz) ， 4. 55-4. 39 (1H, m),
4. 05-3.94 (1H, m) ， 3. 89(3H, s) ， 3. 82 (1H ， d， J 11.9 Hz)，3. 70-3. 40 (4H， m) ， 3. 35-3. 24 (1H, m) ， 3. 08(1H, dd， J 14. 1和5. 8Hz)， 2.77(1H， d， J17.0Hz)， 2.70(1H, d， J17.0Hz)， 1.28(3H，s), 1.25(3H， s)。未觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 456.1 (M+H)+，RT 2. 68分鐘(方法9)。
實(shí)施例8
3-([(3S)-4-(6， 6-二曱基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]甲基}-N，N-二甲基-l-苯并呋喃-5-曱酰胺根據(jù)方法0由中間體30和二曱胺(在水中40%v/v， 3mL)制備標(biāo)題化合物并且在通過柱色鐠法純化后(Si02， Q-4%MeOH/ DCM)分離為白色固體(33%來自中間體29)。 5H(CD30D) 8.16(1H， d， J 1. 3 Hz)，7. 76(1H， s)， 7. 54(1H， dd， J 8. 5和0. 4 Hz) ， 7. 39(1H, dd， J 8. 5和1.7Hz)， 4.55-4.45 (lH, m) ， 4. 14-4. 01 (1H, m) , 3. 90(1H， d， J11.9 Hz), 3. 79-3. 59 (3H， m), 3. 59-3. 49 (1H， m) , 3. 45-3.34 (lH，m)， 3. 24-3. 00 (7H， m) ， 2. 81 (1H， d， J 16. 9 Hz), 2.75(1H， d， J 16. 9Hz)， 1.37(3H, s)， 1.35(3H， s)。未觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS (ES+)469. 1 (M+H)十，RT 1.95分鐘(方法9), RT 1. 50分鐘(方法10)。
實(shí)施例9
2- [ (3S) -3- {[5-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-1-苯并呋喃-3-基]曱基)嗎啉-4-基]-6， 6-二甲基-6， 7-二氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-4 (5H) 一酮
根據(jù)方法0由中間體30和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(在水中40%v/v， 3mL)制備標(biāo)題化合物(通過添加1.2當(dāng)量的DIPEA)并且在通過柱色譜法純化后(Si02, 0-4%MeOH/DCM，隨后Si02， 0-5 % MeOH/EtOAc)分離為白色固體(28%來自中間體29)。 5"CD30D) 8. 27 (1H， d， J 1. 3 Hz)，7'77(1H， s)， 7.61(1H, dd, J 8. 6和1. 7 Hz) ， 7.53(1H， d， J 8.6Hz)， 4. 53—4. 45 (3H， m) ， 4. 36—4. 28 (2H， m) ， 4. 15-4. 02 (1H， m)，3.89(1H， d， J11.9Hz)， 3. 77-3. 54 (4H， m) ， 3. 37(1H, m) ， 3. 12(1H，dd， J 14. 0和5. 4 Hz) ， 2. 85 (1H， d， J 16. 8 Hz) ， 2. 79(1H， d, J 16. 8Hz)， 2.44-2. 35 (2H， m) 1.37(3H， s) ， 1.35(3H, s)。未觀察到可交換的質(zhì)子。LCMS(ES+) 481. l(M+H)+， RT 1.89分鐘(方法9)。
實(shí)施例10
3- U(3S)-4-(6， 6-二曱基-4-氧代-4， 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基卜l-曱基-lH-丐l味-5-腈
根據(jù)方法N由中間體15和中間體33制備標(biāo)題化合物并且在通過柱色譜法純化(Si02， 0-10%MeOH/EtOAc)，隨后制備型HPLC (方法13)后分離為白色固體(38%)。
5h(DMS0-cU 8. 45(1Hs)， 7. 64-7. 56 (1H，m), 7. 50(1H， dd， J 8. 6和1. 3 Hz) ， 7. 43(1H， s) ， 7. 35—7. 32 (IH，m)， 4.29-4.21(1H， m) ， 4. 02-3. 97 (1H, m) , 3.78(3H, s) ， 3. 74(1H,d， J 11.9 Hz), 3. 60-3. 45 (4H, m) ， 3. 32—3. 24 (IH， m) ， 2.93(1H，dd， J 14. 1和11.8 Hz)， 2. 77(2H， s) , 1.26(6H， s) 。 LCMS (ES+)436. 2 (M+H)+， RT 2. 37分鐘(方法12)。實(shí)施例11
3- {[ (3S) -4- (6， 6-二甲基-4-氧代-4, 5， 6， 7-四氫[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]甲基} -I-曱基-IH-P引咮
根據(jù)方法N由中間體15和中間體37制備標(biāo)題化合物并且在通過制備型HPLC純化后(方法13)分離為白色固體(39%)。 5H(DMS0-d6)7. 77(1H， d， J 8.8 Hz) ， 7. 39(1H, d, J 8. 1 Hz) ， 7. 32(1H， s)，7.20(1H， s)， 7.23-7.10(1H， m) ， 7.06(1H， s) ， 4. 06-3. 99 (1H， m),4. 10-3. 85(1H， m)， 3.72(3H， s) ， 3. 70-3. 60 (1H， m) ， 3. 56-3. 54 (2H，m)， 3. 49-3. 47 (1H， m) ， 3. 33-3. 31 (2H, m) ， 2. 85(1H， dd， J 13.8和4.0 Hz) , 2.73(2H， d, J 3.2 Hz) ， 1.26(6H， s) 。 LCMS (ES+)411.2(M+H)+， RT 2.49分鐘(方法12)。
實(shí)施例12(方法AI)
2-[(3S)-3-(l-苯并呋喃-3-基甲基)嗎啉-4-基]-6，6-二曱基-6， 7-二氬[1， 3]噻唑并[5， 4-c]吡啶-4 (5H) -酮
向攪拌的中間體38 (0. 25 g， 0.53 mmol)在1， 4-二噁烷(4 mL)中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(O. 047 g， 1.11 mmol)在水(2 mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在60X:下攪拌2 h。加入EtOAc(20 mL)。分離有機(jī)級分，用水(3x5 mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并且在真空中濃縮。通過柱色語法(Si02， EtOAc)，隨后制備型HPLC(方法13)純化得到標(biāo)題化合物(0. 050 g， 24%),為白色固體。5H(CDC13)7. 92-7. 90 (1H, m)， 7.56(1H， s) , 7. 51—7. 50 (1H， m) ， 7. 36-7. 30 (2H，m) ， 5. 17 (1H, s) ， 4. 30-4. 28 (1H， m) ， 4. 09-4. 07 (1H， m) ， 3. 90-3. 87 (1H，m) , 3. 74-3. 57 (4H， m) ， 3. 42-3. 36 (1H， m) ， 3. 03-2. 98 (1H, m)，2. 87-2. 86 (2H， m), 1. 41 (6H, m) 。 LCMS (ES+) 398.2 (M+H)+， RT 2. 50
47分鐘(方法12)。 實(shí)施例13
3-U(3S)-4-(6， 6-二曱基-4-氧代-4, 5, 6， 7-四氫[1, 3]噻唑并 [5， 4-c]吡啶-2-基)嗎啉-3-基]曱基} -1-苯并呋喃-5-腈
根據(jù)方法N由中間體15和中間體42制備標(biāo)題化合物并且在通過 制備型HPLC(方法13)純化后分離為白色固體(15%)。 5H(CDC13) 8. 65(1H， s)， 7. 66-7. 55 (3H， m) ， 5. 27(1H， s) ， 4. 52-4. 40 (1H， d, J 10.6 Hz) ， 4. 11—4. 08(1H， d， J 11.3 Hz) ， 3. 90-3. 50 (4H， m)， 3. 43-3. 30 (2H, m) ， 3. 02(2H， s) , 3. 00-2. 90 (1H, d， J 13.7 Hz)， 1.44(6H， s)。 LCMS(ES+) 423.3 (M+H)+， RT 2. 32分鐘(方法12)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物其中R11表示氫或C1-6烷基；且R12表示氫；或C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基，芳基，芳基(C1-6)烷基，C3-7雜環(huán)烷基，C3-7雜環(huán)烷基-(C1-6)烷基，雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，這些基團(tuán)中的任一個可以任選地被一個或多個取代基取代；或R11和R12與它們共同連接的碳原子一起表示C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基，這些基團(tuán)中的任一個可以任選地被一個或多個取代基取代；T表示氧或N-R25；V表示碳或氮；W表示碳或氮；R23表示氫，鹵素，氰基，硝基，C1-6烷基，羥基(C1-6)烷基，三氟甲基，芳基(C1-6)烷基，噁唑啉基，三唑基，羥基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C3-7環(huán)烷氧基，C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷氧基，嗎啉基(C1-6)烷氧基，芳氧基，芳基(C1-6)烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；蓟鶃喕酋；?，芳基磺?；珻1-6烷基磺酰氧基，氨基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷基羰基氨基甲基，C2-6烷氧基羰基氨基，[(C2-6)烷氧基羰基][(C1-6)烷基]氨基，C1-6烷基磺?；被?，C2-6烷基羰基，C2-6烷基羰基肟，C2-6烷基羰基O-(甲基)肟，三氟甲基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，[羥基(C1-6)-烷基]氨基羰基，[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]氨基羰基，二(C1-6)烷基-氨基羰基，[(C1-6)烷基][氰基(C1-6)烷基]氨基羰基，[(C1-6)烷基][羥基(C1-6)-烷基]氨基羰基，[(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]氨基羰基，[二(C1-6)烷基-氨基(C1-6)烷基][(C1-6)烷基]氨基羰基，C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基羰基，芳基(C1-6)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，雜芳基(C1-6)烷基氨基-羰基，氮雜環(huán)丁烷基羰基，羥基氮雜環(huán)丁烷基羰基，氨基氮雜環(huán)丁烷基羰基，C2-6烷氧基羰基氨基氮雜環(huán)丁烷基羰基，吡咯烷基羰基，(C1-6)烷基吡咯烷基-羰基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基吡咯烷基羰基，二(C1-6)烷基氨基吡咯烷基-羰基，噻唑烷基羰基，氧代噻唑烷基羰基，哌啶基羰基，(C1-6)-烷基哌嗪基羰基，嗎啉基羰基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺?；?甲基或二(C1-6)烷基氨基磺?；磺襌24表示氫，鹵素，C1-6烷氧基或二(C1-6)烷基氨基羰基；或R23和R24在位于相鄰碳原子上時一起表示亞甲二氧基或二氟亞甲二氧基；且R25表示C1-6烷基。
2. 如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中Rn表示Cw烷基。
3. 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的化合物，其中R"表示d-6烷基。
4. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中T表示N-R25。
5. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中V是碳。
6. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中W是碳。
7. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R"表示氫，氰 基，羧基，Cw烷氧基羰基，二(Cw)烷基氨基羰基，[(Cw)烷基][氰基 (d_6)烷基]氨基羰基，[(Ch)烷氧基(C卜6)烷基][(Ch)烷基]-氨基羰基 或氮雜環(huán)丁烷基羰基。
8. 如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R"表示氬。
9. 如權(quán)利要求4至8中任一項所述的化合物，其中R"表示曱基。
10. 如權(quán)利要求1中所述的化合物，其具體公開在本文任一實(shí)施 例中。
11. 藥物組合物，所述組合物包含如權(quán)利要求1中所定義的式(I) 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，和藥學(xué)上可接受的載體。
12. 如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物，其用于療法中。
13. 如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物，用于治療和/或預(yù)防表明需要給予選擇性PI3K抑制劑 的疾病。
14. 如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或溶劑合物在制備用于治療和/或預(yù)防表明需要給予選擇性PI3K抑 制劑的疾病的藥劑中的用途。
15. 用于治療和/或預(yù)防表明需要給予選擇性PI3K抑制劑的疾病 的方法，所述方法包括對有這類治療需要的患者給予有效量的如權(quán)利 要求1中所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
全文摘要
一系列6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物，它們在2-位上被取代的嗎啉-4-基結(jié)構(gòu)部分取代，是PI3激酶的選擇性抑制劑，由此具有藥物的有益性，例如用于治療炎性、自身免疫性、心血管、神經(jīng)變性、代謝、腫瘤、感受傷害或眼科疾病。
文檔編號A61K31/437GK101687885SQ200880024430
公開日2010年3月31日 申請日期2008年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月26日
發(fā)明者A·M·福雷, K·V·L·克雷佩, P·S·奧吉拉, R·J·弗蘭克林, R·P·亞歷山大 申請人:Ucb醫(yī)藥有限公司