專利名稱：：病毒引起的損傷的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般性地涉及含有被病毒感染的細(xì)胞的表皮損傷的治療，以及用于治療此類損傷的組合物。更特別地，本發(fā)明涉及巨大戟二萜醇化合物，特別地巨大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯(angelate)在治療由乳頭狀瘤病毒例如哺乳動(dòng)物乳頭狀瘤病毒，特別是人乳頭狀瘤病毒感染所引起的損傷中的用途。
背景技術(shù)：
：在本說明書中涉及的任何現(xiàn)有出版物(或來源于它的信息)或其他已知的任何事件都不，而且應(yīng)當(dāng)不會(huì)認(rèn)為是承認(rèn)或確認(rèn)或任何形式的建議，以使該現(xiàn)有出版物(或來源于它的信息)或其他已知的事件都構(gòu)成了本說明書所涉及的領(lǐng)域的普通知識(shí)的一部分。疣是局部性表皮小瘤或者具有乳頭狀突起表面的皮膚或粘膜損傷，并且可以是圓形的、扁平的、軟的、硬的、尖銳的或絲狀的。它們是非常常見的發(fā)生的，大多數(shù)人在其生活中的某個(gè)階段會(huì)經(jīng)歷一種或另一種形式的疣。它們是由乳頭狀瘤病毒感染上皮細(xì)胞(形成皮膚外層或者體腔內(nèi)里的細(xì)胞)引起的，并且在人中是由人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染的。病毒復(fù)制發(fā)生于完全分化的上皮，緊接著的增殖導(dǎo)致臨床上明顯的丘疹或斑點(diǎn)。任何上皮表面均可以被感染。通過與受感染的個(gè)體或者與受感染的個(gè)體觸摸的物質(zhì)接觸而感染，浴室和游泳池是常見的傳染區(qū)。通過搔抓或摩擦存在的疣，然后觸摸皮膚或粘膜的其它區(qū)域，受感染的個(gè)體可以使疣傳播到身體未受感染的區(qū)域(自動(dòng)接種)。通過割傷、擦破或其它表面破裂，病毒會(huì)進(jìn)入皮膚或粘膜。在皮膚中，病毒主要在分化的細(xì)胞表皮上層中復(fù)制。在幾個(gè)月的潛伏期之后，少數(shù)時(shí)候長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，很小的小隆起物會(huì)出現(xiàn)在受侵襲的區(qū)域。在皮膚中，這些是角質(zhì)過度損傷。小隆起物緩慢生長(zhǎng)，在大多數(shù)常見的形式中，會(huì)產(chǎn)生淡灰色的、粗糙的、圓形的結(jié)構(gòu)，雖然還會(huì)出現(xiàn)由形狀和顏色區(qū)別的其它種類。疣可在身體的不同位置出現(xiàn)，最常見的在皮膚、生殖器和口，其臨床表征在一定程度上取決于所涉及的病毒的種類以及解剖學(xué)位置。在人類，尋常性疣(尋常疣)是角質(zhì)過度的、外部生長(zhǎng)的和圓頂狀丘疹或小瘤，最常見的位于手指、手、膝、肘或外傷的其它位置。它們的表面通常是粗糙的，并且經(jīng)常龜裂或鱗屑狀。不常見的是，它們可具有更復(fù)雜的分支或菜花樣結(jié)構(gòu)。相互接近的兩個(gè)或多個(gè)丘疹有時(shí)會(huì)融合。平疣或扁平疣(亦稱為青年疣；青年扁平疣)是扁平的高聳丘疹，具有最小的比例且僅有輕微的隆起(通常直徑約2-4mm)。扁平疣更為光滑并且比尋常性疣有更少隆起。它們有多發(fā)和大量的傾向，有時(shí)形成融合損傷的大團(tuán)。蟻冢狀疣是大而深的穴居蟾(burrowing)疣。與其它種類的疣相比，它們有引起更多炎癥和疼痛的傾向。在表面它們通常是圓形的、半球形。它們大多在足的跖、手掌、指甲周圍或下部出現(xiàn)，或者較少出現(xiàn)在面部或其它處。蟻冢狀疣組織學(xué)特征在于有豐富的嗜酸性包涵體。足底疣(跖疣)可能會(huì)疼痛，原因是它們的變硬的、內(nèi)生性丘疹，所述丘疹深深的滲入斜坡側(cè)，以及中樞抑制作用。在跖面上的許多合生疣將會(huì)形成稱為馬賽克樣疣的瓦片形形態(tài)。絲狀疣最常見于面部，有特征性的葉狀突出物，其呈現(xiàn)出迅速的增殖。甲周疣會(huì)沿著指甲邊緩出現(xiàn)于任何地方，并且接著會(huì)導(dǎo)致由于甲床損傷的指趾甲營(yíng)養(yǎng)不良以及由于甲床疣的甲松離。屠宰工疣(butcher'swart)通常象尋常性疣，但有形成復(fù)雜分支和3菜花樣結(jié)構(gòu)的更大傾向。它們?cè)谥讣字車貏e常見。肛門生殖器疣(性病或尖銳濕疣)發(fā)生于會(huì)陰中以及外生殖器上或者生殖道中。生殖道的疣對(duì)于婦女會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，并與子宮頸的鱗狀上皮細(xì)胞-和腺-癌有關(guān)?？谇火嗍窃诳谡衬ぶ械男〉姆奂t色或者白色丘疹(M.M.Lipke，ClinicalMedicine&Research,2006，4，273-293)。有超過80種不同種類的HPV已被表征，有幾種其它的已報(bào)道。在手和腳上最常見的感染(尋常疣)通常由1、2、3、4、7、26、27、29和57型引起。平疣或扁平疣區(qū)別于尋常性疣，并且通常由3、10、28型引起或者可能由41引起。足底疣通常與1、2和4型有關(guān)。蟻冢狀疣主要由1型引起，并且較少的通常由2、3、4、27、29和57型引起。6和11型與低風(fēng)險(xiǎn)肛門生殖器疣有關(guān)，而16、18、31、33、35、45、58、59和66型通常與子宮頸的鱗狀上皮細(xì)胞_和腺-癌有關(guān)。由乳頭狀瘤病毒感染引起的疣不限于人類。牛乳頭狀瘤病毒(BPV)是一組病毒，它們?cè)谂Ｖ懈叨攘餍校鹌つw和消化道以及乳頭和乳房的疣。BPV-1、2和5引起的疣通常有結(jié)節(jié)狀外形，而由BPV-3、4和6引起的疣通常有菜花樣外形，最常發(fā)生于手、頸和肩上。盡管通常是無害的，它們?cè)陲@現(xiàn)的動(dòng)物上是難看的，并且大疣可能出血，有可能導(dǎo)致續(xù)發(fā)性感染。乳頭的鮮紅色疣可引起乳腺炎，并干擾哺乳和擠奶。動(dòng)物之間的傳播是常見的，例如通過柵欄或繩索，并且泌乳奶牛的乳頭上的疣容易通過擦破傳播到小牛。類似地，馬乳頭狀瘤病毒(EPV)引起菜花樣生長(zhǎng)物，該菜花樣生長(zhǎng)物通常發(fā)現(xiàn)于口、唇、鼻孔、眼以及偶爾在小腿周圍，并且交叉感染會(huì)容易通過柵欄、繩索和飼料桶而發(fā)生。犬口腔乳頭狀瘤病毒(COPV)的感染會(huì)引起幼小動(dòng)物的唇和口周圍的菜花樣生長(zhǎng)物，并且罕見引起惡性腫瘤。結(jié)果還會(huì)發(fā)生繼發(fā)性細(xì)菌感染。由乳頭狀瘤病毒感染產(chǎn)生的疣已在許多其它動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)。最近，尚沒有用針對(duì)降低或消除癥狀的對(duì)于乳頭狀瘤病毒感染的治療法。在其它健康人或動(dòng)物中的非生殖器疣通常是無害的，并且通常由于先天免疫性而自然消退(在數(shù)月或數(shù)年中)。也就是說，一些病毒性疣會(huì)持續(xù)多年，并且可以表現(xiàn)為其它感染的來源。此外，在它們通常無害的同時(shí)，非生殖器疣(取決于它們的位置)可被認(rèn)為是化妝上不期望的(尤其是當(dāng)位于臉和手上時(shí))或者是疼痛的(例如在足跖以及接近于指甲處)。然而，生殖器疣是可以性傳播，并且如果不予治療，則可引起婦女子宮頸癌。在動(dòng)物中，它們可能會(huì)干擾擠奶、生育、進(jìn)食、固定索具及其它活動(dòng)。針對(duì)的疣現(xiàn)有治療法是不同的，這取決于許多因素，包括有關(guān)的疣的大小、數(shù)量和性質(zhì)，解剖學(xué)位置以及患者的健康和年齡。治療法包括閉塞導(dǎo)管帶治療法、外科刮除術(shù)(cutterage)或燒灼法，冷凍治療法、化學(xué)治療法，例如局部應(yīng)用斑蝥素、水楊酸、戊二醛、甲醛、甲酸、或硝酸銀，以及免疫治療法((M.M.Lipke，ClinicalMedicine&Research,2006，4，273-293禾口Gibbs，S.andHarvey，I.，TopicalTreatmentsforcutaneouswarts(Review)，TheCochraneLibrary,2006，Issue3)。然而，沒有一種治療對(duì)所有患者完全有效。發(fā)明概述既然疣經(jīng)常出現(xiàn)并且它們可能的健康風(fēng)險(xiǎn)或者負(fù)面的化妝作用，因此仍然需要新的對(duì)于疣的另選治療法。本發(fā)明斷定發(fā)現(xiàn)某些巨大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯化合物可減少、延緩、消退、清除或消除由乳頭狀瘤病毒感染引起的表皮損傷或丘疹。在第一方面，本發(fā)明因此提供了一種用于治療受試者表皮損傷的方法，所述損傷由病毒引起，其包括給所述受試者施用巨大戟二萜醇化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。所述病毒可以為哺乳動(dòng)物乳頭狀瘤病毒。所述病毒可以為HPV或非-HPV。該受試者可以是人或非人類(例如，非人類哺乳動(dòng)物)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述病毒是HPV。因此，在其進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該受試者是人受試者。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述病毒選自引起非生殖器損傷的那些，包括HPV1、2、3、4、5、7、8、910、12、14、15、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、36、37、38、41、46、47、49、50、57、63和65。在其它實(shí)施方案中，所述病毒選自引起生殖器損傷的那些，包括HPV6、11、30、42、43、44、45、51、52和54。本發(fā)明考慮的損傷的實(shí)例包括尋常性疣(尋常疣)、平疣或扁平疣、蟻冢狀疣、足底疣、屠宰工疣、馬賽克樣疣、絲狀疣、甲周疣、肛門生殖器疣(性病或尖銳濕疣)、口腔疣、老年疣、指疣和掌疣。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述的疣是尋常性疣、足底疣或扁平疣。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述病毒是非人哺乳動(dòng)物乳頭狀瘤病毒，例如BPV、EPV、CRPV或C0PV。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中該化合物是選自巨大戟二萜醇_3-當(dāng)歸酸酯、20-0-乙?；?巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯和20-脫氧-巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯以及其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。在特別的實(shí)施例中該化合物是巨大戟二萜醇_3-當(dāng)歸酸酯。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明還提供了用于治療由病毒引起的表皮損傷的巨大戟二萜醇化合物，以及巨大戟二萜醇化合物在制備醫(yī)藥以及因此含有巨大戟二萜醇化合物以及藥學(xué)可接受的載體的組合物和藥劑中的用途。發(fā)明詳述數(shù)形式"一"、"一個(gè)"和"該"除非上下文另有清楚的說明，其包括復(fù)數(shù)方面。因此，例如當(dāng)涉及"一種當(dāng)歸?；〈木薮箨?ingenane)"或"巨大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯"時(shí)，如果適當(dāng)，其包括單個(gè)化合物，以及兩種或更多種化合物。在整個(gè)說明書和權(quán)利要求中，除非上下文的需要，詞語"包含"或其變形例如"包括"或"含"應(yīng)當(dāng)理解為是指包括所述的整體或步驟或者整體的組，但是不排除任何其他的整體或步驟或者整體的組。如本文使用的，〃表皮的〃是指皮膚或體腔的上皮層細(xì)胞。因此，表皮損傷包括位于外側(cè)皮膚(表皮)以及粘膜內(nèi)里例如體腔中(口和生殖道)以及會(huì)陰和外生殖器處的損傷。本發(fā)明一些特別的但非限制性的實(shí)施方案考慮由一種或多種HPV1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、36、37、38、41、42、43、44、45、46、47、49、50、51、52、54、57、63和65型引起的損傷。由非-人乳頭狀瘤病毒例如犬科、牛、馬、貓、鹿、兔和鳥類乳頭狀瘤病毒引起的損傷是由本發(fā)明其它實(shí)施方案考慮的。本發(fā)明考慮的表皮損傷和其它通常相關(guān)的HPV類型的實(shí)例提供于以下表1，雖然其將理解為一種病毒類型可能與不同類型的損傷或疣有關(guān)，并且一種以上的HPV類型可能與一種損傷或疣有關(guān)。表1:損傷和通常相關(guān)的HPV亞型<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明考慮的由HPV引起的損傷的特別實(shí)例是非癌性的，并且包括尋常性疣(尋常疣)、平疣或扁平疣、蟻冢狀疣、足底疣、屠宰工疣(通常與有規(guī)律地處理生肉、魚肉或家禽的那些人有關(guān))、馬賽克樣疣、絲狀疣、甲周疣、肛門生殖器疣(性病或尖銳濕疣)、口腔疣、老年疣、指疣和掌疣。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述的疣是尋常性疣。在人類，在一些實(shí)施方案中，該損傷可位于除了肛門生殖器區(qū)以外的身體的任何部位，例如，臉、手、腳、肘或膝。在其它實(shí)施方案中，該損傷可位于肛門生殖器區(qū)，例如陰莖、女陰或肛門。在動(dòng)物中，該損傷可位于頭部(例如口套、嘴、鼻、唇)、身體(例如腿、背、頸、肩)或肛門生殖器區(qū)。提及的〃巨大戟二萜醇〃包括具有C3，C4，C5-三氧基反式雙環(huán)[4.4.l]-十一烷巨大戟二萜骨架的化合物。此類化合物在文獻(xiàn)中廣泛報(bào)道和知曉，并且可從植物例如從大戟科的種中分離或者完全或部分化學(xué)合成(參見例如Winkleretal，J.Am.Chem.Soc.，2002，124,9726，以及Taninoetal，J.Am.Chem.Soc.，2003，125，1498-1500)。合成制備的巨大戟二萜醇化合物可包括天然存在的巨大戟二萜醇的立體異構(gòu)體。因此外消旋體和立體異構(gòu)體混合物也在本文中考慮。此類化合物通常發(fā)現(xiàn)于大戟科植物的提取物中。因此，提取物可包含從葉、莖、花、種子、樹皮或者樹皮和莖之間流出或者存在于葉、莖、花、種子、樹皮或者樹皮和莖之間中的樹液或液體或半液體材料。最優(yōu)選地，該提取物來自樹液。此外，該提取物可包含存在于從大戟科植物的樹液、葉、莖、花、樹皮或其它植物材料中提取的級(jí)分的液體或半液體材料。例如，植物材料可經(jīng)歷物理處理以破碎植物纖維和細(xì)胞外基質(zhì)材料并使中間-和內(nèi)部-組織萃取進(jìn)入含水環(huán)境的溶劑中?；衔锏乃写祟悂碓淳ㄔ诒景l(fā)明中，包括從化學(xué)合成途徑獲得的化合物。此處涉及的大戟科的成員包括下列屬的物種鐵莧屬、Acidoton、Actinostemon、Adelia、Adenocline、Adenocr印is、Adenophaedra、Adisca、Agrostistachys、山麻桿屬、Alchorneopsis、Alcinaeanthus、Alcoceria、油桐屬、Amcmoa、雀」L舌頭屬、Angostyles、Anisophyllum、五月茶屬、Aphora、銀柴屬、Aporosella、Argythamnia、Astrococcus、Astrogyne、Baccanrea、斑桿木屬、Bernardia、Beyeriopsis、秋楓木屬、留萼木屬、Blumeodondron、Bonania、Bradleia、山漆著屬、Breyniopsis、土密樹屬、Buraeavia、C即eronia、Caryodendron、Celianella、C印halocroton、口果粉衣屬、刺果樹屬、地錦草屬、Cheilosa、Chiropetalum、Choriophyllum、Cicca、假鐵莧屬、Cleidon、閉花木屬、Cluytia、粗毛藤屬、Cnidoscolus、Coccoceras、變口十木屬、穴盤木屬、Conami、Conceveiba、Conceveibastrum、Conceveibum、Corythea、Croizatia、巴旦屬、Crotonopsis、Crozophora、Cubanthus、Cu皿ria、Dactylostemon、黃蓉花屬、Dendrocousinsia、Diaspersus、Didymocistus、異萼木屬、Discocarpus、Ditaxis、Dodecastingma、鐵色屬、Dysopsis、Elateriospermum、Endadenium、胚乳屬、軸花屬、紅果屬、Erythrochilus、Eumecanthus、大卓戈屬、Euphorbiodendron、土沉香屬、白飯樹屬、Galearia、Garcia、Gavarretia、白樹屬、Giara、Givotia、算盤子屬、Glochidionopsis、Glycydendroru裸花屬、Gymnosparia、Haematospermum、Hendecandra、像膠樹屬、海厄?qū)?、Hieronyma、Hippocr印andra、澳楊屬、Hymenocardia、Janipha、麻風(fēng)樹屬、Julocroton、Lasiocroton、黃花木屬、Leonardia、L印idanthus、Leucocroton、Mabea、血桐屬、錦葵屬、木薯屬、Mappa、Maprounea、蟲屎屬、山青定屬、Mettenia、微藥屬、Microdesmis、Microelus、Microstachy、Maocroton、翡翠塔屬、Mozi麗、澳楊屬、圓口十血桐屬、臍花屬、白茶樹屬、Orbicularia、口十輪木屬、Oxydectes、Palenga、全腺屬、Paradryp印tes、Pausandra、紅雀珊瑚屬、Pera、多甲藻屬、Petalostigma、葉下珠屬、Picrodendro、Pierardia、Pilinophytum、Pimeleodendron、皮蘭屬、Platygyna、Plukenetia、Podocalyx、圣誕紅屬、Poraresia、內(nèi)側(cè)附肢屬、Pseudanthus、鐵線蓮屬、Quadrasia、Reverchonia、Richeria、龍膽木屬、蓖麻屬、Ricinocarpus、咖馬粉屬、蟲馬蝗屬、Sanwithia、烏柏屬、Savia、Sclerocroton、Sebastiana、——口十獲屬、Senefeldera、Senefilderopsis、軟珊瑚屬、管海綿屬、Spathiostemon、蝸牛屬、烏桕屬、宿萼木屬、乳木屬、四聯(lián)球菌屬、Tetr即landra、Tetrorchidium、Thyrsanthera、Tithymalus、Trageia、滑桃樹屬、三寶木屬、Tyria和Xylophylla。優(yōu)選和特別適合實(shí)施本發(fā)明的屬是大戟屬。該屬中特別有用的種類包括Euphorbia^ron-rossii、EuphorbiaabbreviateEuphorbiaacuta、Euphorbiaalatocaulis、Euphorbiaalbicaulis、Euphorbiaalgomargmata、Euphorbiaaliceae、Euphorbiaalta、Euphorbiaanacampseros、Euphorbiaandromedae、Euphorbia7miguste、Euphorbiamithonyi、Euphorbi3Mtiguensis、Euphorbia即ocynifolia、Euphorbia3:rabica、Euphorbiaariensis、Euphorbia3rizonic3、Euphorbi^rk肌smm、Euphorbia3rteagae、Euphorbia3rundelarm、Euphorbiaastroites、EuphorbiaatrococdEuphorbi3b3selicis、Euphorbiab3tabmiensis、Euphorbiabergeri、Euphorbiabermudiana、Euphorbiabicolor、Euphorbiabiformis、Euphorbiabifurcata、Euphorbiabilobata、Euphorbiabiramensis、Euphorbiabiuncialis，Euphorbiablepharostipula、Euphorbiablodgetti、Euphorbiaboerh肌vioides、Euphorbiabolivi肌o、Euphorbiab:racei、Euphorbiab:rachiate、Euphorbiab:rachyce:ra、Euphorbiab:randegee、Euphorbiabrittonii、Euphorbiacaesia、Euphorbiacalcicola、Euphorbiacampestris、Euphorbiacandelabrum、Euphorbiacapitellata、Euphorbiacarmenensis、Euphorbiacar皿culata、Euphorbiacayensis、Euphorbiacelastroides、Euphorbiachalicophila、Euphorbiachamaerrhodos、Euphorbiachamaesula、Euphorbiachi即ensis、Euphorbiachiogenoides、Euphorbiacine:rascens、Euphorbiaclarionensis、Euphorbiacolimae、Euphorbiacolorata、Euphorbiacommutata、Euphorbiaconsoquitlae、Euphorbiaconvolvuloides、Euphorbiacorallifera、Euphorbiacreberrinm、Euphorbiacrenulata、Euphorbiacubensis、Euphorbiacuspidata、Euphorbiacymbiformis、Euphorbiadarlingtonii、Euphorbiadefoliata、Euphorbiadegeneri、Euphorbiadeltoidea、Euphorbiadentete、EuphorbiadepressaEuphorbiadictyosperma、Euphorbiadictyosperma、Euphorbiadioeca、Euphorbiadiscoidalis、Euphorbiadorsiventralis、Euphorbiadrumondii、Euphorbiaduclouxii、Euphorbiadussii、Euphorbiae肌ophylla、Euphorbi3eggersii、Euphorbiaegl肌dulos3、Euphorbiaelate、Euphorbiae皿lla、Euphorbiaeriogonoides、Euphorbiaeriophylla、Euphorbiaesculaeformis、Euphorbiaespirituensis、乳衆(zhòng)大卓戈、Euphorbiaexcisa、Euphorbiaexclusa、Euphorbiaexstipitata、Euphorbiaexstipulata、Euphorbiafendleri、Euphorbiafilicaulis、Euphorbiaflliformis、Euphorbiaflorida、Euphorbiafruticulps3、Euphorbiagarber、Euphorbiag膽nerii、Euphorbi3ge:rardi3皿、Euphorbiageyeri、Euphorbiaglyptosperma、Euphorbiagorgonis、Euphorbiagracilior、Euphorbiagraci11ima、Euphorbiagradyi、Euphorbiagraminea、EuphorbiagraminieaEuphorbiagrisea、Euphorbiagimdalajarana、Euphorbiagimnarensis、Euphorbiagymnadenia、Euphorbiahaematantha、Euphorbiahedyotoides、Euphorbiaheldrichii、Euphorbiahelenae、Euphorbiahelleri、Euphorbiahelwigii、Euphorbiahenricksonii、獲獲草、Euphorbiahexago皿、Euphorbiahexagonoides、Euphorbiahinkleyorum、Euphorbidiintonii、Euphorbiahirtula、飛揚(yáng)草、Euphorbiahooveri、Euphorbiahumistrata、Euphorbiahypericifolia、Euphorbiai皿ndata、EuphorbiainvoluteEuphorbiajaliscensis、Euphorbiajejuna、EuphorbiaJohnston、Euphorbiajuttee、Euphorbiak皿thii、EuphorbialasiocM*p3、Euphorbialate、Euphorbialatezi、Euphorbialatericolor、EuphorbialaxifloraEuphorbialecheoides、Euphorbialedienii、Euphorbialeucophylla、Euphorbialineata、Euphorbia1inguiformis、Euphorbialongecor皿ta、Euphorbialongepetiolata、Euphorbialongeramosa、Euphorbialonginsulicola、Euphorbialongipila、Euphorbialupulina、Euphorbialurida、Euphorbialycioides、Euphorbiamacropodoides、macvaughiana、Euphorbiamanca、Euphorbiamandoniana、Euphorbiamangleti、Euphorbiam肌go、Euphorbianmryl肌dic3、Euphorbianmymm、Euphorbi膽elmmdeni3、Euphorbiamelanocarpa、Euphorbiameridensis、Euphorbiamertonii、Euphorbiamexiae、Euphorbiamicroc印hala、Euphorbiamicroclada、小口十大卓戈、Euphorbiamisella、Euphorbiamissurica、Euphorbiamontana、Euphorbiamontereyana、Euphorbiamulticaulis、Euphorbiamultiformis、Euphorbiamultinodis、Euphorbiamultiseta、Euphorbiamuscicola、Euphorbianeomexicana、Euphorbian印hradenia、Euphorbianiqueroarm、EuphorbiaoaxacarnEuphorbi肌ccidentalis、Euphorbiodontodenia、Euphorbiaolivacea、Euphorbiaolowalimna、Euphorbiaopthalmica、Euphorbi肌rate、Euphorbiap3chypod3、Euphorbiapachyrhiza、Euphorbi即adifoli3、Euphorbiapalmeri、Euphorbiapaludicola、Euphorbiaparciflora、Euphorbiaparishii、Euphorbiaparryi、EuphorbiapaxiarnEuphorbiapediculifenEuphorbiapeplidion、Euphorbiapeploides、孛艾大卓戈、Euphorbi即ergamena、Euphorbiaperlignea、Euphorbiapetaloidea、Euphorbiapeteloidea、EuphorbiapetrirnEuphorbi即icachensis、Euphorbiapilosula、EuphorbiapilulifenEuphorbiapinariona、Euphorbiapinetorum、Euphorbiapionosperma、Euphorbiaplatysperma、Euphorbiaplicata、Euphorbiapoeppigii、Euphorbiapoliosperma、Euphorbiapolycarpa、Euphorbiapolycnemoides、Euphorbiapolyphylla、Euphorbiaportoricensis、EuphorbiaportulacoidesEuphorbiaportulana、Euphorbiapreslii、鋪地草、Euphorbiapteroneura、Euphorbiapycnanthema、Euphorbiaramosa、Euphorbiar即ulum、Euphorbiaremyi、Euphorbiaretroscabra、Euphorbiarevolula、Euphorbiarivularis、Euphorbiarobusta、Euphorbiaromosa、Euphorbiarubida、Euphorbiarubrosperma、Euphorbiarupicola、Euphorbiasa腹artensis、EuphorbiasaxatilisM.Bieb、Euphorbiaschizoloba、Euphorbiasclerocyathium、Euphorbiascopulorum、Euphorbiasenilis、Euphorbiaserpyl1ifolia、Euphorbiaserrula、EuphorbiasetilobaEngelm、Euphorbiasonorae、Euphorbiasoobyi、Euphorbiasparsiflora、Euphorbiasphaerosperma、Euphorbiasyphilitica、Euphorbiaspruceana、Euphorbiasubcoerulea、Euphorbiastellata、Euphorbiasubmammilaris、Euphorbiasubpeltata、Euphorbiasubpubens、Euphorbiasubreniforme、Euphorbiasubtrifoliate、Euphorbiasucced肌ea、Euphorbi3t膽肌lip3s3皿、Euphorbiatel印hioides、Euph0rbi3te皿issinm、Euphorbiatetr即ora、光棍樹、Euphorbi3tomente113、Euphorbiatomentosa、Euphorbiat0r:ralb3sii、Euphorbiatorariensis、Euphorbiat:rachyspernm、Euphorbiatricolor、Euphorbiatroyana、Euphorbiatuerckheimii、Euphorbiaturczaninowii、Euphorbiaumbellulata、Euphorbiaundulata、Euphorbiavermiformis、Euphorbiaversicolor、Euphorbiavillifera、Euphorbiaviolacea、Euphorbiawhitei、EuphorbiaxantiEngelm、EuphorbiaxylopodaGreenm.、EuphorbiayayalesiaUrb.、Euphorbiayungasensis、Euphorbiazeravschmiica和Euphorbiazi皿iiflo:ra。特別優(yōu)選的乳木屬的物種包括格氏聚苞大戟(Synadeniumgrantii)和Synadeniumcompactum。特別優(yōu)選的翡翠木屬的物種包括翡翠塔(Monadeniumlugardae)和紫紋龍(Monadeniumguentheri)。優(yōu)選的Endadenium屬的物禾中是Endadeniumgossweileni。當(dāng)用于提供大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯的來源時(shí)，荸艾類大戟(Euphorbiap印lus)在本發(fā)明的實(shí)施中是特別有用的。本文涉及的"荸艾類大戟"或其縮寫"E.p印lus"包括該植物的各種品種、株、系、雜交物或衍生物，以及植物學(xué)或園藝學(xué)的相關(guān)物質(zhì)。此外，使用整個(gè)大戟屬植物或其部分包括樹液或種子可以實(shí)施本發(fā)明或者可以使用其他再生的物質(zhì)。一般地，當(dāng)使用種子或再生物質(zhì)時(shí)，首先需要讓植物或苗繁殖。本文涉及的大戟屬植物、大戟類或E.p印lus進(jìn)一步包括遺傳修飾的植物。遺傳修飾的植物包括轉(zhuǎn)基因植物或者除去特性或向下調(diào)節(jié)、突變或其他改變包括改變或誘導(dǎo)對(duì)特定基因顯示調(diào)節(jié)作用的基因物質(zhì)的內(nèi)源基因序列的植物。因此，不以大戟屬植物或大戟科或E.p印lus物種天然存在的顯示其特征的植物也包括在本發(fā)明中，并包括在上述術(shù)語的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該巨大戟二萜醇化合物具有下式其中W-R3獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的酰基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、S(0)2R'、S(0)20R'、P(0)(0R')2(其中R'是氫、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基)和糖基；禾口W選自氫、羥基、任選取代的烷氧基、任選取代的烯氧基、任選取代的炔氧基、任選取代的?；趸⑷芜x取代的芳基烷氧基、0S(0)2R'、0S(0)20R'、0P(0)(0R')J其中R'是氫、烷基、烯基、炔基、?；⒎蓟蚍蓟榛?和糖氧基(glycoxy)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W-R4的至少一個(gè)不是氫。在它的特別實(shí)例中，R1不是氫。在本發(fā)明的一個(gè)特別實(shí)施方案中，R1是任選取代的?；鶊F(tuán)C(0)-R。在其進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R是任選取代的烷基、烯基或炔基。在它的更優(yōu)選實(shí)施方案中，R可以是直鏈10或支鏈的，并且可任有至多6個(gè)或至多IO個(gè)碳原子。在它的一個(gè)實(shí)施方案中，R是支鏈的。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1-!3的一個(gè)是當(dāng)歸?；鶊F(tuán)，如下式所示，或者R4是o-當(dāng)歸?；鶊F(tuán)。此類化合物在本文優(yōu)選為巨大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是當(dāng)歸?；鶊F(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，！^和RS之一或者兩者為氫。f和W還可以形成亞甲基或者亞乙基二氧基基團(tuán)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R4是氫、羥基或酰氧基，例如乙酰氧基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，在描述的方法中使用的化合物是巨大戟二萜醇_3-當(dāng)歸酸酯、20-0_乙酰基-巨大戟二萜醇_3-當(dāng)歸酸酯和20-脫氧-巨大戟二萜醇_3-當(dāng)歸酸酯(如下所示)及其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R4=0H，巨大戟二萜醇_3-當(dāng)歸酸酯R4=0Ac，20-o-乙?；?巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯R4=H，20-脫氧-巨大戟二萜醇_3-當(dāng)歸酸酯在本發(fā)明一個(gè)特別的實(shí)施方案中，該化合物是巨大戟二萜醇_3-當(dāng)歸酸酯。本文所述的"巨大戟二萜醇-3_當(dāng)歸酸酯"包括天然產(chǎn)生以及化學(xué)合成的形式。可以施用合成化學(xué)領(lǐng)域已知烷基化、烯基化、炔基化、芳基化、芳烷基化或?；坞x羥基的方法在巨大戟二萜醇化合物上進(jìn)行烷基化、烯基化、炔基化、芳基化、芳烷基化或酉先基化(參見例如，GreeneandWutz，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,1999;March，AdvancedOrganicChemistry,5thEdition山arock，ComprehensiveOrganicTransformations,1999;通過參考將其全部?jī)?nèi)容引入本文)。例如可以用烷基(或芳烷基)鹵化物例如甲基碘(或節(jié)基溴)或二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯或二乙酯將羥基烷基化(或芳烷基化)?？梢酝ㄟ^用適當(dāng)?shù)聂人帷Ⅴ｛u和酸酐在堿或偶合劑存在下處理來實(shí)現(xiàn)?；？梢酝ㄟ^化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)糖苷的形成，例如將巨大戟二萜醇化合物與受保護(hù)的糖化合物反應(yīng)，其中C-1已經(jīng)通過用羥基或羧基偶合鹵化而激活，糖的羥基已經(jīng)通過保護(hù)基封閉。可替代地，可以使用適當(dāng)?shù)奶腔D(zhuǎn)移酶例如UDP-半乳糖依賴性半乳糖基轉(zhuǎn)移酶和UDP-葡萄糖依賴性糖基轉(zhuǎn)移酶，通過酶方法實(shí)現(xiàn)糖苷的形成。優(yōu)選的C-l連接的糖區(qū)域是呋喃糖或吡喃糖(糖)取代基，其與巨大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯結(jié)構(gòu)通過糖的C-1(常規(guī)編號(hào))連接而形成乙酰鍵。示例性的糖基包括還原糖例如葡萄糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖和半乳糖，它們都與巨大戟二萜醇化合物的氧原子相連接。可以通過本領(lǐng)域已知的方法來制備硫酸、磺酸和磷酸基。R'的例子包括氫、(V6烷基、苯基禾口節(jié)基。本文使用的術(shù)語"烷基"是直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C卜2。烷基，例如C卜1Q或(V6。直鏈和支鏈烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正_丁基、仲_丁基、叔丁基、正_戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基-丙基、己基、4_甲基戊基U-甲基戊基、2_甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2，-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、l，2-二甲基戊基、l，3-二甲基戊基、l，4-二甲基_戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基，l-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基-辛基、1_，2_，3-，4-或5-乙基庚基、l-，2-或3-丙基己基、癸基，l-，2-，3-，4_，5_，6_，7-和8-甲基壬基、l-，2-，3-，4-，5-或6-乙基辛基、l-，2-，3-或4-丙基庚基、i^一烷基、1_，2_，3_，4_，5_，6_，7-，8-或9-甲基癸基、l-，2-，3-，4-，5-，6-或7-乙基壬基、1_，2_，3_，4-或5-丙基辛基、l-，2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基，l-，2-，3-，4-，5-，6-，7_，8_，9-或10-甲基i^一烷基、l-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基癸基、1_，2_，3_，4_，5-或6-丙基壬基、1_，2_，3_或4-丁基辛基、1-2-戊基庚基等等。當(dāng)烷基一般是指"丙基"、"丁基"等等時(shí)，應(yīng)當(dāng)了解的是，如果適當(dāng)，它是指任何的直鏈、支鏈和環(huán)的異構(gòu)體。烷基可以任選被如本文定義的一個(gè)或多個(gè)任選取代基取代?！ōh(huán)烷基〃基團(tuán)是至少3個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基基團(tuán)，例如CfC8，例如Q、(;、C5或Ce環(huán)烷基?！ōh(huán)烷基〃的實(shí)例包括單-或多環(huán)狀烷基基團(tuán)例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基等等。環(huán)烷基基團(tuán)可以任選被如本文定義的一個(gè)或多個(gè)任選取代基取代。本文使用的術(shù)語"烯基"是包含至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)烴殘基，包括烯化的如上述定義的單_、二_或多_不飽和的烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選C2—2。烯基(例如C2—1Q或C2—6)。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、1_甲基乙烯基、丁烯基、異_丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環(huán)戊烯基、1-甲基_環(huán)戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、環(huán)己烯基、1-庚烯基、3_庚烯基、1-辛烯基、環(huán)辛烯基、1_壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1_癸烯基、3-癸烯基、1，3_丁二烯基、1-4-戊二烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-環(huán)己二烯基、l，4-環(huán)己二烯基、l，3-環(huán)庚二烯基、l，3，5-環(huán)庚三烯基和1，3，5，7-環(huán)辛四烯基。烯基可以被如本文定義的一個(gè)或多個(gè)任選取代基任選取代。本文使用的術(shù)語"炔基"是包含至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)烴殘基，包括炔化的如上述定義的單-、二-或多-不飽和的烷基或環(huán)烷基。除非碳原子數(shù)目確定，該術(shù)語優(yōu)選是指C2—2。炔基(例如C2—1Q或C2—6)。例子包括乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基和丁炔基異構(gòu)體和戊炔基異構(gòu)體。炔基可以被如本文定義的一個(gè)或多個(gè)任選取代基任選取代。術(shù)語"芳基"是指芳香烴環(huán)系統(tǒng)的任何單、多核，共軛和稠合的殘基。芳基的例子包括苯基、聯(lián)苯基、三聯(lián)苯基、四聯(lián)苯基、萘基、四氫萘基、蒽基、二氫蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、荷基、芘基、茚基(idenyl)、奧基、篇基。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。芳基可以被如本文定義的一個(gè)或多個(gè)任選取代基任選取代。術(shù)語"?；?是指基團(tuán)C(0)-R，其中R可以是氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基烷基或芳基殘基。酰基的例子包括甲?；?、直鏈或支鏈的烷?；?例如C卜2。)例如，乙酰基、丙?；?、丁?；?_甲基丙?；?、戊?；?、2，2-二甲基丙?；⒓乎；?、庚?；?、辛?；?、壬?；⒐秕；?、十一烷?；?、十二烷?；?、十三烷?；?、十四烷?；?、十五烷?；⑹轷；⑹咄轷；⑹送轷；⑹磐轷；投轷；?；環(huán)烷基羰基例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基；直鏈或支鏈烯?；?例如C2—2。)例如當(dāng)歸酰基；和芳?；绫郊柞；?、甲苯?；洼刘；?。R殘基可以如本文所述任選被取代。芳烷基是被如本文定義的芳基取代的如本文所定義的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基在末端被芳基取代。芳烷基的例子包括苯基&-(:2。烷基例如芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和苯己基。烷基和芳基中的一個(gè)或全部可以獨(dú)立地被本文定義的一個(gè)或多個(gè)任選的取代基任選取代。術(shù)語〃任選取代的〃表示可以是未被取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)、相同或不同的取代基取代。烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基和所述?；娜芜x取代基包括鹵素(氯、溴、碘和氟)、羥基、C卜6烷氧基、C卜6烷基丄3—6環(huán)烷基、苯基、硝基、鹵代甲基(例如三溴甲基、三氯甲基、三氟甲基)，鹵代甲氧基(例如三氟甲氧基、三溴甲氧基)、c(o)cv6烷基、氨基(NH2)、C卜6烷基氨基(例如甲基氨基，乙基氨基和丙基氨基)、二(V6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基)、(AH、CO^—6烷基、硫代(SH)和C卜6烷硫基。任選的取代基也包括CH2基被羰基(C=0)替代，或者可以是亞甲二氧基或亞乙二氧基。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，在制備本發(fā)明關(guān)注的巨大戟二萜醇化合物的合成或半合成過程中，必需或需要保護(hù)其他可以反應(yīng)或?qū)λ褂玫姆磻?yīng)或轉(zhuǎn)化條件敏感的官能團(tuán)。這些官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的，可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的操作來使用。本文使用的術(shù)語"保護(hù)基"是指引入的官能度，它暫時(shí)使特定的官能團(tuán)失去活性。這些保護(hù)基和在適當(dāng)?shù)碾A段用于它們的安裝并隨后除去的方法是公知的(GreeneandWutz，1999，如上文)。本發(fā)明也涉及巨大戟二萜醇化合物的前藥。作為巨大戟二萜醇化合物的前藥的任意化合物都在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。術(shù)語"前藥"以最廣義使用，包括能夠在體內(nèi)通過酶或水解分裂轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的化合物的那些衍生物。這些衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易發(fā)現(xiàn)的，包括例如游離的巰基或羥基轉(zhuǎn)變?yōu)轷ダ缫宜狨?，或者硫酯或者其中游離氨基轉(zhuǎn)變成酰胺的化合物。將本發(fā)明的化合物?；姆椒?，例如制備酯和酰胺前藥是本領(lǐng)域公知的，可以包括用適當(dāng)?shù)聂人?、酸酐或氯化物在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┗驂A存在下處理該化合物。羧酸(羧基)基團(tuán)的酯也可考慮。適合的酯類有(Ve烷基酯；(Ve烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基或乙氧基甲基；C卜6烷酰基氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基、酞基酯；C3—8環(huán)烷氧基羰基(V6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1，3_二氧雜環(huán)戊烯_2-酮基甲基酯例如5_甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；以及(V6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基。氨基官能團(tuán)的前藥包括酰胺類(參見例如Adv.BioSci.，1979,20,369，Kyncl，J.et13al)、烯胺類(參見例如J.Pharm.Sci.，1971,60，1810，Caldwell,H.etal)、希夫堿類(參見例如美國(guó)專利No2，923，661和Antimicrob.AgentsChemother.，1981，19，1004，Smyth，R.etal)、噁唑烷類(參見例如J.Pharm.Sci，1983,72，1294，Johansen，M.etal)、曼尼西堿類(參見例如J.Pharm.Sci.1980，69，44，Bundgaard，H.etal以及J.Am.Chem.Soc.，1959,81,1198，Gottstein，W.etal)、羥基甲基衍生物(參見例如J.Pharm.Sci，1981，70，855，Bansal，P.etal)以及N-(?；趸?烷基衍生物和氨基甲酸酯類(參見例如J.Med.Chem.，1980,23,469，Bodor，N.etal，J.Med.Chem.，1984，27，1037，F(xiàn)irestone,R.etal，J.Med.Chem.，1967，10，960，Kreiger，M.etal，美國(guó)專利No5,684,018以及J.Med.Chem.，1988,31,318-322，Alexander,J.etal)。其他選擇和制備適當(dāng)前藥的常規(guī)方法是本領(lǐng)域已知的，并且在文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述，例如W000/23419;DesignofProdrugs,H.Bundgaard，Ed.，ElsevierSciencePublishers，1985;MethodsinEnzymology，42:309—396，K.Widder，Ed，AcademicPress,1985;ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Eds，Chapter5，pll3_191(1991);AdvancedDrugDeliveryReviews，8;1-38(1992)JournalofPharmaceuticalSciences,77;285(1988)，H.B皿dgaard，etal;ChemPharmBull,32692(1984)，N.Kakeyaetal以及TheOrganicChemistryofDrugDesigandDrugAction,Chapter8，pp352_401，Academicpress,Inc.，1992。該化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽包括但不限于藥學(xué)可接受的無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸的鹽，或者藥學(xué)可接受的有機(jī)酸例如醋酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、延胡索酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、磺胺酸、門冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸和戊酸的鹽。堿鹽包括但不限于，與藥學(xué)可接受的陽離子例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨形成的鹽。用試劑例如低級(jí)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯和二乙酯等等可以將包含氮的堿性基團(tuán)變成四價(jià)。本發(fā)明的化合物可以是游離化合物或溶劑化物(例如，在水中即，水合物，或在常用有機(jī)溶劑例如醇中)的晶體形式，這些形式也意欲在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域內(nèi)公知的，例如從給定溶劑中重結(jié)晶。如本文使用的，詞語〃治療〃或〃治療〃是指退化、消除、部分或完全除去或脫離、清除、減小大小(例如表面積或體積)，或者在其它方面期望減小損傷的大小、數(shù)目或增長(zhǎng)速度。因此，在本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，巨大戟二萜醇化合物在治療損傷(疣)中的用途可能有利地促進(jìn)或改善用于消除、除去、清除、減小大小的速度、程度、范圍或時(shí)間，或者在其它方面減小患者損傷的大小、增長(zhǎng)速度或數(shù)目。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該疣可退化，或者可以消除而無瘢痕形成或者，色素沉著改變。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，一旦損傷被治療或者消除，則由病毒引起的損傷的后續(xù)重復(fù)感染可能不會(huì)導(dǎo)致新?lián)p傷的形成。在其它實(shí)施方案中，可能僅需要治療一處或多處數(shù)目的損傷，以達(dá)到期望的總體治療效果例如消除全部損傷。損傷的大小和生長(zhǎng)速度的減小可通過測(cè)定損傷的表面積來定量確定。表面積可根據(jù)下式確定長(zhǎng)度x寬度xJi。同時(shí)，該待治療的損傷可以是任何大小(表面積)，例如，具有大于約500或者甚至1000mm2的表面積，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，該待治療的損傷有利地具有約250mm2或更小的表面積。在其進(jìn)一步的實(shí)施方案，該損傷具有約150或100mm2或更小的表面積。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該損傷具有約75或50、25或10mm2或更小的表面積。在受試者上引起損傷的病毒可以是人或非_人乳頭狀瘤病毒。因此，可根據(jù)本發(fā)明治療的受試者包括哺乳動(dòng)物受試者人、靈長(zhǎng)類、家畜動(dòng)物(包括牛、馬、羊、豬和山羊)、伴侶動(dòng)物(包括狗、貓、兔、豚鼠)以及俘獲的野生動(dòng)物。也考慮實(shí)驗(yàn)動(dòng)物例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠和倉(cāng)鼠，其原因是它們可提供方便的測(cè)試系統(tǒng)。非哺乳動(dòng)物物種例如鳥類、兩棲動(dòng)物和魚也可考慮在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中。受試者也可在本文中指?jìng)€(gè)體、患者、動(dòng)物或接受者。受試者可受源自不同物種的乳頭狀瘤病毒之苦，例如已證明牛乳頭狀瘤病毒的物種間傳播。將巨大戟二萜醇化合物以治療或治療有效量施用于所述受試者。對(duì)于施用(劑量)和給藥方案的適宜劑量可通過主治醫(yī)師確定，并且取決于特定的解剖位置或者待治療的損傷的性質(zhì)、大小或數(shù)目，以及所述受試者的總體年齡和健康。雖然對(duì)于巨大戟二萜醇化合物活性成分而言可能單獨(dú)施用，但其優(yōu)選以組合物存在，優(yōu)選為藥物組合物，其中含有一種或多種藥學(xué)可接受的佐劑。因此，本發(fā)明還涉及巨大戟二萜醇化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于治療由HPV引起的表皮損傷的醫(yī)藥的用途。適用于本發(fā)明的醫(yī)藥或組合物可含有巨大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯化合物，其量為約0.0001%至至多100%的重量。在優(yōu)選的實(shí)施方案，該組合物含有巨大戟二鵬醇化合物，其量為約0.0001%至至多約10%的重量，例如約0.0005、0.001、0.0025、0.005、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.125、0.15、0.2、0.25或0.5%至約0.5、1.0、2.5或5.0%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該巨大戟二萜醇化合物是巨大戟二萜醇_3-當(dāng)歸酸酯，其存在量為約0.001至約1%。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該巨大戟二萜醇化合物例如巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯存在量為約0.01至約0.2%。在其進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該巨大戟二萜醇化合物例如巨大戟二萜醇-3_當(dāng)歸酸酯存在量可為0.05至0.15%，例如約0.1%。該巨大戟二鵬醇化合物可以以任何適宜的形式施用，例如局部施用，例如通過局部應(yīng)用于損傷處或者圍繞損傷的區(qū)域，或者通過注射進(jìn)入損傷處。在本發(fā)明特別的實(shí)例中，該巨大戟二萜醇化合物是通過局部應(yīng)用于損傷處施用的。投遞活性劑的方法可以改變，但必定涉及將本發(fā)明制劑應(yīng)用于受一個(gè)或多個(gè)損傷侵襲的的體表區(qū)域和/或者接近于該區(qū)域。例如，適宜的制劑例如乳膏劑、水凝膠、軟膏、糊劑、膏藥或洗劑可以涂布于損傷的基底或損傷上，和/或涂布于損傷的基底或損傷周圍，并且任選地輕輕擦搓。類似地，聚合物或其它生物粘附制劑可以涂布或拍打在該損傷上。在另一實(shí)施方案中，該活性劑可以以噴霧制劑例如氣霧劑或霧化噴霧劑投遞。溶液可以以相同方式應(yīng)用，但更通常地將用滴管、拭子等應(yīng)用，并小心應(yīng)用于損傷和/或應(yīng)用于損傷周圍?；蛘?，該巨大戟二萜醇化合物可以浸透進(jìn)入封閉敷料內(nèi)或涂覆在封閉敷料上，然后將該封閉敷料置于受侵襲的表面?？梢詫⒎彩苛滞坎荚诃h(huán)繞該損傷的皮膚上，以保護(hù)它避免在治療期間的可能的剌激。當(dāng)存在多于一處的損傷時(shí)，可能僅需要將該巨大戟二萜醇化合物施用于一處或多處損傷，而非全部損傷處。15給藥方案將取決于一些容易確定的因素，例如損傷的大小和/或損傷的數(shù)目以及損傷對(duì)治療的應(yīng)答，但通常為每天一次或多次給藥，療程持續(xù)數(shù)日或數(shù)月，或者直到引起希望的結(jié)果或者達(dá)到了顯著減小損傷的大小和/或數(shù)目。通常，考慮每天應(yīng)用制劑1至4次。用皮膚貼片或封閉敷料，該裝置通常在藥物投遞的整個(gè)期間保持在身體表面的合適位置，通常為8至72小時(shí)的范圍，并且根據(jù)需要替換。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，巨大戟二萜醇化合物被施用，即局部應(yīng)用于損傷位點(diǎn)例如，在損傷的整個(gè)表面或部分表面上。該巨大戟二萜醇化合物可以以任何適當(dāng)?shù)男问骄植渴褂茫撔问桨ㄈ芤?、乳?水包油，油包水，氣霧劑或泡沫劑)、軟膏、糊劑、洗劑、粉末、涂沫劑、凝膠、水凝膠、水膠體和乳膏，可以制備成含有脂質(zhì)體、膠束和/或微球。適當(dāng)?shù)妮d體或添加劑包括礦物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、環(huán)糊精、異丙基醇、乙醇、苯甲醇和水?？商娲?，巨大戟二萜醇化合物可以以活性封閉敷料的形式存在，即巨大戟二萜醇化合物浸入或包封在敷料上例如繃帶、紗布、帶、網(wǎng)、橡皮膏、薄膜、膜或貼劑中。本文關(guān)注的組合物和敷料的制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，參見例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,MackPublishing，1990。組合物可以包含任何適當(dāng)?shù)妮d體、稀釋劑或賦形劑。這些包括所有常用的溶劑、分散介質(zhì)、填充劑、固體載體、包衣劑、抗真菌和抗菌劑、粘度增強(qiáng)劑、成膜劑、真皮滲透劑、表面活性劑、等張劑和吸收劑等等。在與組合物的其他成分相容的意義上，本發(fā)明關(guān)注的組合物的載體必須是藥學(xué)可接受的并對(duì)所述受試者無害。本發(fā)明的制劑可任選含有藥學(xué)可接受的粘度增強(qiáng)劑和/或成膜劑。粘度增強(qiáng)劑增加了制劑的粘度，從而抑制其擴(kuò)散超過應(yīng)用位置。成膜劑在其干燥時(shí)在使用位置上面形成保護(hù)性膜。該膜抑制了活性組分的移除，并且使其保持與所治療的位置接觸。干燥形成膜的溶液有時(shí)是指涂布劑。軟膏劑，如藥物制劑領(lǐng)域公知的，是通?；诜彩苛只蚱渌脱苌锏陌牍腆w制劑。所使用的特定軟膏基質(zhì)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，是那種提供最佳藥物投遞的，并且優(yōu)選地，也將提供其它希望的特征，例如使皮膚軟化等。作為其它載體或賦型劑，軟膏基質(zhì)應(yīng)當(dāng)是惰性的、穩(wěn)定的、非剌激性的和非致敏性的。可乳化的軟膏基質(zhì)，亦稱為吸收軟膏基質(zhì)，其含有少許水或無水，并且包括例如硫酸羥基甘油三硬脂酸酯、無水羊毛脂和親水礦脂。乳劑軟膏基質(zhì)是油包水(W/0)乳劑或者水包油(0/W)乳劑，并且包括例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。優(yōu)優(yōu)的水溶性軟膏基質(zhì)是由不同分子量的聚乙二醇制備的。乳膏劑也是本領(lǐng)域公知的，它是粘性液體或半固體乳劑，為水包油型或油包水型。乳膏基質(zhì)是可水洗的，并且含有油相、乳化劑和水相。該油相，亦稱為"內(nèi)"相，通常包含凡士林和脂肪醇例如鯨蠟醇或硬脂醇。盡管不是必需的，水相通常超過油相的體積，并且通常含有保濕劑。在乳膏制劑中的乳化劑通常是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩親型表面活性劑。藥物制劑領(lǐng)域工作人員理解，凝膠劑是半固體、混懸型系統(tǒng)。單相凝膠含有基本上均勻分散在載體液體中的膠凝劑，其通常是水性的，但還優(yōu)選含有醇例如異丙醇以及任選的油。洗液優(yōu)選用于投遞美容劑，制備洗液用于皮膚表面而無摩擦，并且通常是液體或半液體制劑其中固體顆粒包括活性劑存在于水或醇基質(zhì)中。洗液通常是固體混懸液，并且為了本目的優(yōu)選包含水包油型的液體油性乳劑。通常要求在洗液中的水不溶性物質(zhì)是細(xì)分的。洗液通常含有產(chǎn)生更好分散度的懸浮劑以及用于使活性劑濃集和保持與皮膚接觸的化合物。糊劑是半固體劑型，其中活性劑混懸于適宜的基質(zhì)中。根據(jù)基質(zhì)的性質(zhì)，糊劑分為脂肪糊劑或者由單相水凝膠制備的那些。在脂肪糊劑中的基質(zhì)通常是凡士林或親水性凡士林等。由單相水凝膠制備的糊劑通常摻入了羧甲基纖維素等作為基質(zhì)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該巨大戟二萜醇化合物通常是以異丙醇基質(zhì)凝膠的形式應(yīng)用。一種適宜的配方包括異丙醇、苯甲醇、纖維素聚合物例如羥乙基纖維素以及緩沖劑(例如枸櫞酸鹽)使pH〈3。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，該巨大戟二萜醇化合物可以配制成大鯨蠟基醚(macrocetylether)乳膏的形式供局部應(yīng)用，例如含有西土馬哥(cetomacrogel)乳化蠟、白凡士林和液狀石蠟。還可以用脂質(zhì)體、膠束和微球制備制劑。脂質(zhì)體是微小的小囊泡，其具有包含脂質(zhì)雙層的脂質(zhì)壁，并且可在本文等處用作藥物投遞系統(tǒng)。通常，脂質(zhì)體制劑優(yōu)選用于溶解性差或者不溶性的藥劑。用于本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑包括陽離子型(正電荷)、陰離子型(負(fù)電荷)、和中性型制劑。膠束是本領(lǐng)域已知的，包含排列的表面活性劑分子，從而它們的極性頭基團(tuán)形成外部球殼，而疏水性的烴鏈朝向球的中心，形成核。膠束在含有表面活性劑的水性溶液中形成，該表面活性劑濃度高到足以便膠束自然產(chǎn)生。膠束制劑可結(jié)合本發(fā)明使用，通過摻入到局部或透皮投遞系統(tǒng)的貯庫中，或者摻入到用于體表的制劑中。類似地，微球可以摻入到本發(fā)明制劑和藥物投遞系統(tǒng)中。像脂質(zhì)體和膠束那樣，微球基本上包裹了藥物或含藥制劑。盡管不是必需，微球通常由合成或天然存在的生物相容性聚合物形成，但還可以包含帶電的脂質(zhì)例如磷脂。微球的制備是本領(lǐng)域公知的，并且描述于相關(guān)文件和文獻(xiàn)中。可以理解，本發(fā)明還可結(jié)合應(yīng)用其它補(bǔ)充治療來實(shí)施，該補(bǔ)充治療例如上文提及的那些或者(M.M.Lipke，ClinicalMedicine&Research，2006，4，273-293)。如果合適，可以將另外的藥劑與巨大戟二萜醇化合物配制到組合物或者敷料中，或者它們可以分別施用。供直腸施用的組合物可以以具有適宜基質(zhì)的栓劑存在，所述基質(zhì)包含，例如，可可豆脂、甘油、明膠或聚乙二醇。適合于供陰道施用的組合物可以以陰道栓劑、棉塞劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑存在，它們除了含有活性成分以外還含有載體例如本領(lǐng)域已知適合的載體。本發(fā)明化合物還可供獸醫(yī)組合物使用。它們可以通過本領(lǐng)域已知的任何適宜方式制備。此類組合物的實(shí)例包括適合局部施用的那些，例如上文所述的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑等。本發(fā)明現(xiàn)將參考以下實(shí)施例描述，這些實(shí)施例包括為說明本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的，并且不認(rèn)為一般性地限定上文所述的內(nèi)容。實(shí)施例實(shí)施例1巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯(PEP005)局部用凝膠在Hra(NZW)SPF新西蘭白兔的表皮疣的白尾兔乳頭狀瘤病毒(CRPV)模型中的效果。方法選擇新西蘭白[Hra(NZW)SPF]兔作為測(cè)試系統(tǒng)的原因是1)它是對(duì)CRPV質(zhì)粒DNA的轉(zhuǎn)染敏感的物種；和2)已證明此物種在對(duì)接種物的應(yīng)答中會(huì)發(fā)展為表皮統(tǒng)(ChristensenND，KreiderJW.Animalmodelsofpapillomavirusinfections.Ch25.In:Zak0，SandeMA，editors.Handbookofanimalmodelsofinfection.NewYork:AcademicPress;1999.p.1039-47)。選擇接種物的濃度是經(jīng)驗(yàn)性地根據(jù)CRPV模型的出版信息，其中將表皮乳頭狀瘤(疣)誘發(fā)到兔子中(ChristensenND.Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)modelsystemtotestantiviralandimmunotherapeuticstrategies.Antiviralchemistry&chemotherapy2005;16(6):355-62)。選擇經(jīng)皮途徑是由于此途徑已成功地用于在兔子接種CRPVDNA之后確立表皮乳頭狀瘤(疣)形成。將雌性Hra:(NZW)SPF新西蘭白(NZW)雌兔隨機(jī)安排到四個(gè)劑量組中，在組1至組3中每個(gè)劑量組有三只兔子，在組4中有一只兔子。接種前4天(DS-4)，使用電動(dòng)理發(fā)推子用適宜刀片使兔子的背部剃毛成包括全部八個(gè)暴露位置的區(qū)域。修剪之后，用Veet⑧(由ReckittBenckiserInc.，Parsippany，NJ，USA分發(fā))對(duì)皮膚進(jìn)行化學(xué)脫毛。修剪區(qū)域(約10cmx20cm)從每只兔子的肩部延伸到髖關(guān)節(jié)，并且約為10cm寬(在每一側(cè)，從背側(cè)中線延伸到腹外側(cè)約5cm)。在整個(gè)研究中需要時(shí)，小心修剪任何再生的毛發(fā)。接種前3天，使兔子用異氟烷(isoflourane)/氧麻醉，并將每只兔子的暴露位置紋身(AimsBlackPigment#242，AIMSInc，Piscataway,NJ，USA，批號(hào)F0707A，有效期至2008年6月30日)于每個(gè)接種位置的每一側(cè)。使用手術(shù)刀片(#60)小心弄破每個(gè)暴露位置，以產(chǎn)生刷子灼傷樣損傷，以便在接種之后促進(jìn)疣生長(zhǎng)。在麻醉的時(shí)候針對(duì)有規(guī)律的呼吸和舒適征兆不斷監(jiān)視兔子，直到從麻醉狀態(tài)完全恢復(fù)。在背面有八個(gè)大約相等的區(qū)域(區(qū)域A、B、C、D、E、F、G和H;區(qū)域A和B接近于肩部，區(qū)域C、D、E和F在中間，而區(qū)域G和H接近于尾部)接種。在DS1對(duì)全部十只雌性兔子接種一次。用異氟烷/氧麻醉兔子，再在每只兔子的八個(gè)獨(dú)立的皮膚位置，通過經(jīng)皮施用給予單劑量的CRPV質(zhì)粒DNA。通過搔抓約16.7iiL接種物進(jìn)入搔痕位置來進(jìn)行病毒接種(每位置約搔抓15次)，用25號(hào)計(jì)量注射針。接種之后，針對(duì)疣發(fā)展觀察每只兔子八個(gè)位置的每一個(gè)，每周一次，達(dá)三周。在第4周期間開始每天觀察疣發(fā)展，持續(xù)直到測(cè)試物品或安慰劑施用的第一天。從第一觀察日到研究完畢記錄每個(gè)表皮疣的長(zhǎng)度和寬度。在DS50開始給予PEP005局部用凝膠或安慰劑。在初始給藥前一天，對(duì)于給藥的每只兔子，選擇相似大小的四個(gè)疣(治療位置)；3個(gè)位置指定為PEP005局部用凝膠位置，1個(gè)位置認(rèn)定為安慰劑對(duì)照。從每個(gè)疣的最近長(zhǎng)度和寬度測(cè)定值確定每個(gè)給藥位置的治療區(qū)域(mm2)。0(安慰劑)、0.01、0.1或0.25%的濃度的PEP005局部用凝膠是以0.5yL/mm2(0、180.05、0.5或1.25g/mm2)的恒定體積施用的。該給藥方案概述于表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>a.安慰劑一個(gè)位置，每個(gè)測(cè)試樣品濃度三個(gè)位置。b.安慰劑一個(gè)位置，每個(gè)測(cè)試樣品濃度三個(gè)位置的每一個(gè)之一。對(duì)于1組至3組，將單一濃度的PEP005局部用凝膠用于兩個(gè)位置達(dá)3天(DS50至52)，第三個(gè)位置接受相同濃度的PEP005局部用凝膠達(dá)5天(DS50至54)。將安慰劑凝膠施用于分開的安慰劑對(duì)照位置達(dá)5天(DS50至54)。對(duì)于第4組，在一只兔子上將每一濃度的PEP005局部用凝膠施用于單個(gè)位置達(dá)5天(DS50至54)。將安慰劑凝膠施用于分開的安慰劑對(duì)照位置達(dá)5天(DS50至54)。對(duì)于每一劑量應(yīng)用，在每一治療位置，使用校準(zhǔn)吸量管，使凝膠均勻地應(yīng)用于疣基底周圍的皮膚表面。在給藥期間(每一給藥應(yīng)用之前即刻)以及給藥后期間的頭兩周，對(duì)每只兔子上的四個(gè)給藥位置的每一個(gè)進(jìn)行每天檢查。給藥后剩余期間的檢查在周一、周三和周五進(jìn)行。在每種情況下，測(cè)量和記錄每個(gè)治療的疣的長(zhǎng)度和寬度。在給藥期間以及給藥后至少4周，針對(duì)皮膚剌激的癥狀(紅斑、浮腫、焦痂)每天(每一給藥應(yīng)用之前即刻)觀察治療的皮膚位置。使用以下標(biāo)記評(píng)價(jià)皮膚剌激得分<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>根據(jù)在給藥剌激持續(xù)之前一周到研究期間獲得的每天測(cè)定值，計(jì)算選擇用于治療的每個(gè)疣的表面積(為標(biāo)準(zhǔn)橢圓形[長(zhǎng)度x寬度xn])。對(duì)于每一單個(gè)的疣，計(jì)算每周平均表面積測(cè)定值。從給藥后第一周開始，在每個(gè)劑量組中對(duì)于每只兔子的每個(gè)PEP005局部用凝膠治療的和安慰劑治療的疣，根據(jù)給藥前平均測(cè)定值計(jì)算變化百分?jǐn)?shù)。對(duì)于O.25%w/w、0.10%w/w、0.01%w/wPEP005的各個(gè)組合物和安慰劑凝膠給于以下表2:表2:凝膠配方<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>結(jié)果在每一組中，在每只兔子上的四個(gè)選擇的疣中的兩個(gè)每天用PEP005局部用凝膠治療3天(3D)，一個(gè)位置連續(xù)治療5天(5D)，第四個(gè)位置每天施用安慰劑凝膠達(dá)5天作為對(duì)照位置。結(jié)果如下所示，其中文中的表格描述了對(duì)于每只兔子，與給藥前疣面積(給藥剌激前一周)比較，治療后疣表面積的每周平均百分變化(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)。PEP005凝膠0.01%兔子7591治療3D(DS50-52)位置B和E5D(DS50-54)位置A，位置F(安慰劑)在安慰劑位置未發(fā)生皮膚反應(yīng)。全部三個(gè)位置用PEP005局部用凝膠治療，在DS52至54顯示為紅斑級(jí)別1。與安慰劑治療的疣(位置F)相比，在位置A(5D)疣大小的平均百分變化在給藥施用周期間有輕微降低。與安慰劑和其它PEP005局部用凝膠治療的疣的生長(zhǎng)趨勢(shì)相比，在剩余的評(píng)價(jià)期間，對(duì)于此疣顯示出生長(zhǎng)遲緩的趨勢(shì)(由平均百分變化評(píng)價(jià))。結(jié)果顯示于表3，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較的疣面積的百分變化提供的。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*病毒接種后的天數(shù)兔子7592治療3D(DS50-52)位置E和F5D(DS50-54)位置G，位置A(安慰劑)在安慰劑位置未發(fā)生皮膚反應(yīng)。在DS51至57，全部三個(gè)PEP005局部用凝膠給藥位置有級(jí)別1的紅斑和浮腫。與安慰劑組(位置A)相比，在位置G處的疣大小的平均百分變化(5D)在給藥施用周期間輕微降低。結(jié)果顯示于表4，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較的疣面積的百分變化提供的。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*病毒接種后的天數(shù)兔子7593治療:3D(DS50-52)位置A和D5D(DS50-54)位置F，位置E(安慰劑)在安慰劑位置未發(fā)生皮膚反應(yīng)。在DS51和57之間，全部三個(gè)PEP005局部用凝膠給藥位置有級(jí)別1的紅斑和浮腫。在DS52至54，56和57，位置D紅斑得分增加到級(jí)別2。在給藥施用周期間，與安慰劑位置(E)相比，在位置D和A處疣大小的平均百分變化(5D)輕微降低。在位置D疣，給藥后那周，疣生長(zhǎng)遲緩(由平均百分變化評(píng)價(jià))。結(jié)果顯示于表5，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較的疣面積的百分變化提供的。表5兔子7593I組0.01%DS*位置E(5D)安慰劑位置D(3D)位置F(3D)位置A(5D)51-5731.4±29.2-O.7±7.433.0±32.411.5±24.458-6483.6±14.513.2±11.569.3±28.176.4±22.366-72128.9±11.494.5±47.0169.0±55.2214.0±52.574-81190.2±50.4190.0±55.5275.9±87.3354.4±125.484-95328.5±106.3206.3±52.7291.6±35.3627.2±119.6*病毒接種后的天數(shù)PEP005凝膠0.1%兔子7594治療3D(DS50-52)位置A和C5D(DS50-54)位置E，位置B(安慰劑)在安慰劑位置未發(fā)生皮膚反應(yīng)。在研究的第一周，在全部三個(gè)PEP005局部用凝膠的給藥位置有級(jí)別1的紅斑和浮22腫。在位置A處，在DS53和54，紅斑增加至級(jí)別2，在DS53和54位置C處也一樣。在PEP005局部用凝膠治療位置給藥后兩周(DS65至67)，觀察到剝落級(jí)別1或2。在給藥施用之后的那周期間，與安慰劑位置相比，在位置A和E處疣大小的平均百分變化(5D)輕微降低。結(jié)果顯示于表6，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較的疣面積的百分變化提供的。表6兔子7594II組0.1%DS*位置B(5D)安慰劑位置A(3D)位置c(3D)位置E(5D)51-5715.5±9.95.4±10.914.2±11.717.0土19.458-6436.3±4.3-9.3±19.428.3±10.9—1.0士34.166-7239.2±33.359.7±43.964.6±26.053.8±51.274-8140.0±11.9102.3±67.2129.2±46.077.0±39.084-9568.6±28.5149.6±49.4185.4±41.4137.2±46.0*病毒接種后的天數(shù)兔子7595治療3D(DS50-52)位置F和G5D(DS50-54)位置H，位置D(安慰劑)在安慰劑治療位置，在DS69至74，觀察到皮膚剝落(級(jí)別1)。在給藥的最初2或3天，全部三個(gè)PEP005局部用凝膠給藥位置顯示紅斑級(jí)別l，在其余給藥周和/或進(jìn)入給藥后的周，觀察到紅斑級(jí)別2。在給藥后第3周，紅斑嚴(yán)重性降低到級(jí)別1。在全部三個(gè)PEP005局部用凝膠治療位置，在給藥周，也觀察到浮腫級(jí)別1，并且在位置H(5D)持續(xù)到DS58。在位置G(3D)，在DS54初始的級(jí)別1浮腫增加至級(jí)別3，然后降低至級(jí)別1，再保持直到DS58。在位置G和H處給藥后兩周(通常為DS65至74)，觀察到剝落(級(jí)別1或2)。在給藥周以及給藥后那周，與安慰劑組相比，在位置G處疣大小的平均百分變化降低。在給藥周，在位置H處疣大小的平均百分變化降低。結(jié)果顯示于表7，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較的疣面積的百分變化提供的。表723<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*病毒接種后的天數(shù)兔子7596治療3D(DS50-52)位置B和F5D(DS50-54)位置C，位置D(安慰劑)在安慰劑位置在DS50至52觀察到紅斑級(jí)別1，從DS69至74顯示浮腫級(jí)別1。在給藥頭3天，在全部三個(gè)PEP005局部用凝膠治療位置，觀察到紅斑級(jí)別l，在DS53和54嚴(yán)重度增加至級(jí)別2。通常觀察到紅斑級(jí)別1持續(xù)直到DS82;從DS64至72，位置B(3D)顯示紅斑嚴(yán)重度增加(級(jí)別2)。從DS52或53直到DS82，在全部PEP005局部用凝膠治療位置，通常觀察到浮腫級(jí)別1;在DS69，在位置B，出現(xiàn)浮腫級(jí)別2。在全部PEP005局部用凝膠給藥位置，給藥完畢后的周，顯示剝落級(jí)別1。此外，在位置C(5D)在DS59，觀察到焦痂形成，然后疣消失。在三個(gè)劑量給藥后，在DS53，安慰劑治療的疣消失(自然分離)。在用PEP005局部用凝膠治療3天位置(位置B和F)和5天位置(位置C)的疣，它們分別在DS60、64和59分離。顯著地，與其它兔子上的疣相比，這些疣的初始大小較小，但兔子323除外。以標(biāo)準(zhǔn)橢圓形計(jì)算，位置D(安慰劑)、B、F和C的疣的起始表面積分別為6.3、84.8、75.5和25.lmm2。結(jié)果顯示于表8，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較的疣面積的百分變化提供的。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*病毒接種后的天數(shù)對(duì)于安慰劑、3天和5天治療，用PEP0050.1%治療的疣相對(duì)于給藥前周的疣大小平均變化總結(jié)于以下表9。數(shù)據(jù)以相對(duì)于第50天的疣面積的百分變化提供。表9:安慰劑、用0.1%PEP005進(jìn)行3天和5天治療的疣面積平均百分變化天安慰劑3天5天51-578.12.117.556-6425.8_4.73.9PEP005凝膠0.25%兔子7597治療3D(DS50-52)位置E和F5D(DS50-54)位置C，位置G(安慰劑)在安慰劑治療位置在DS61至73，觀察到剝落級(jí)別1或級(jí)別2;還顯示紅斑級(jí)別2(DS52至54;56至58)，紅斑級(jí)別1(DS59至65)和浮腫級(jí)別2(DS52至54)。在全部三個(gè)PEP005局部用凝膠治療位置，在給藥第一天(DS50)，治療后顯示級(jí)別l紅斑。在全部三個(gè)PEP005局部用凝膠給藥位置，在給藥周期間[DS51至54和DS56和57(僅位置C)]，觀察到級(jí)別2紅斑。在位置F(3D)，紅斑級(jí)別2反應(yīng)持續(xù)于DS58至62而全部其它位置，包括安慰劑，通常觀察有紅斑級(jí)別1。在全部三個(gè)PEP005局部用凝膠給藥位置，在給藥的第一和/或第二天，顯示為浮腫級(jí)別1。對(duì)于剩余的給藥期間，在位置E(3D)處觀察到浮腫級(jí)別2，在位置F(3D)和C(5D)處觀察到浮腫級(jí)別3。在全部PEP005局部用凝膠治療位置，在給藥后1周至2周之間(通常為DS61至73)，觀察到剝落級(jí)別1或2。與安慰劑治療位置相比，在給藥周期間以及給藥后三周期間，在PEP005局部用凝膠給藥位置，疣大小的平均百分變化普遍降低。結(jié)果顯示于表10，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較疣面積的百分變化提供的。表10兔子7597III組0.25%DS*位置G(5D)安慰劑位置E(3D)位置F(3D)位置C(5D)51-5727.6±42.7-3.9±9.9—27.6±13.7-21.5±11.958-6425.3±31.1-11.1±33.8-5.2±43.9-19.9±29.866-72175.5±57.6123.7±20.7136.6±41.1110.0±48.674-81434.3±203.7281.6土113.7252.2±93.5175.5±62.984-95與E合并786.3±315.8311.6±38.4249.9±22.4*病毒接種后的天數(shù)25兔子7598治療3D(DS50-52)位置E和H5D(DS50-54)位置C、位置G(安慰劑)在安慰劑位置在DS64和65觀察到紅斑級(jí)別1。在給藥周持續(xù)到給藥后那周期間[DS58和59和DS60至62(僅位置C)]，全部三個(gè)PEP005局部用凝膠給藥位置有紅斑級(jí)別1或級(jí)別2反應(yīng)。在DS53和/或54也觀察到浮腫級(jí)別2或3，在位置C(5D)處較低級(jí)別(1或2)浮腫通常保持到DS59。與安慰劑組相比，在PEP005局部用凝膠給藥組疣大小的平均百分變化在整個(gè)研究中增加。結(jié)果顯示于表11，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較疣面積的百分變化提供的。表ll兔子7598III組0.25%DS*位置G(5D)安慰劑位置E(3D)位置H(3D)位置C(5D)51-57—23.7±13.2-21.7±23.418.4±31.213.1±16.558-64—15.5±4.50.1±32.1115.9±110.392,1±47.366-725.9±18.5152.9±83.5503.4±153.2274.0±107.874-8128.6±41.2295.4士124.8848.6±292.5379.7±100.684-9595.8±48.7748.6±180.31718.1±292.4577.9±105.0*病毒接種后的天數(shù)兔子7599治療3D(DS50-52)位置D和E5D(DS50-54)位置H，位置B(安慰劑)在安慰劑凝膠治療位置觀察到無皮膚反應(yīng)。在給藥周期間全部三個(gè)PEP005局部用凝膠給藥位置顯示為紅斑級(jí)別1或2，從DS52至54顯示為浮腫級(jí)別1或2。從DS69至73，在位置D處的疣(3D)也觀察到有級(jí)別2剝落。結(jié)果顯示于表12，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較的疣面積的百分變化提供的。表1226<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*病毒接種后的天數(shù)PEP0005凝膠0.05、0.1和0.25%4.5.1.兔子323治療在所有位置5天(DS50-54)安慰劑位置G;0.01%位置B;0.1%位置F;0.25%位置H在安慰劑治療位置在DS63觀察到級(jí)別1紅斑。在給藥周期間，在全部三個(gè)PEP005局部用凝膠給藥位置顯示紅斑級(jí)別2。在DS51以及在給藥后那周期間，觀察到紅斑級(jí)別1在位置F和H處(分別為0.1%和0.25%);并且在DS69和73，觀察到紅斑級(jí)別1在位置B處(0.01%)。在全部三個(gè)PEP005局部用凝膠給藥位置，在DS52和56至58(級(jí)別1)以及在DS53至54(級(jí)別2)也觀察到浮腫。結(jié)果顯示于表13，其中的數(shù)據(jù)是以與DS50相比較的疣面積的百分變化提供的。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>權(quán)利要求一種用于治療受試者表皮損傷的方法，所述損傷由病毒引起，所述方法包括給所述受試者施用巨大戟二萜醇化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。2.權(quán)利要求l的方法，其中該病毒是人乳頭狀瘤病毒。3.權(quán)利要求2的方法，其中該病毒選自HPV1、2、3、4、5、7、8、910、12、14、15、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、36、37、38、41、46、47、49、50、57、63和65。4.權(quán)利要求2的方法，其中該病毒選自HPV6、11、30、42、43、44、45、51、52和54。5.權(quán)利要求2的方法，其中該損傷選自尋常性疣、平疣或扁平疣、蟻冢狀疣、足底疣、屠宰工疣、馬賽克樣疣和絲狀疣。6.權(quán)利要求2的方法，其中該損傷是生殖器疣。7.權(quán)利要求1的方法，其中該病毒是非_人乳頭狀瘤病毒。8.權(quán)利要求7的方法，其中該病毒是牛、馬、犬、貓、兔子、鹿或鳥類的乳頭狀瘤病毒。9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物選自巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯、20-0-乙酰基-巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯和20-脫氧-巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯。10.權(quán)利要求9的方法，其中該化合物是巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯。11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法，其中該巨大戟二萜醇化合物被局部施用于損傷。12.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法，其中該巨大戟二萜醇化合物被配制在異丙醇凝膠或者大鯨蠟基醚乳膏中。13.權(quán)利要求l的方法，其中所述受試者是人。14.權(quán)利要求13的方法，其中該損傷位于臉、手、腳、膝或肘。15.權(quán)利要求13的方法，其中該損傷位于生殖器或肛門。16.權(quán)利要求l的方法，其中所述受試者選自靈長(zhǎng)類、牛、馬、綿羊、豬、山羊、狗、貓、兔、豚鼠和俘獲的野生動(dòng)物。全文摘要本發(fā)明一般涉及含有被病毒感染的細(xì)胞的表皮損傷的治療，以及用于治療此損傷的組合物。更特別地，本發(fā)明涉及巨大戟二萜醇化合物特別是巨大戟二萜醇當(dāng)歸酸酯在治療由乳頭狀瘤病毒例如哺乳動(dòng)物乳頭狀瘤病毒特別是人乳頭狀瘤病毒感染引起的損傷中的用途。文檔編號(hào)A61K31/216GK101742996SQ200880019613公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2008年4月30日優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日發(fā)明者A·蘇赫比爾,J·H·阿勞德,S·M·歐戈泊尼申請(qǐng)人:派普林研究股份有限公司