專利名稱：微電場網(wǎng)引導的肝臟靶向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置的制作方法
技術(shù)領域：
本實用新型屬于醫(yī)學領域，尤其涉及一種用于將藥物送達指定目標且有助于增加 其通透性的醫(yī)療裝置。
背景技術(shù)：
原發(fā)性肝細胞性肝癌(下稱肝癌)又名肝腫瘤是最普通的惡性原發(fā)性肝臟腫瘤。 肝癌在許多亞洲和非洲國家中，是三大致命癌癥之一。
據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計，我國每年約13萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡總數(shù)的40% 。 肝癌起病較隱匿，當有明顯臨床癥狀已屬中晚期。能夠進行手術(shù)切除的，只占肝 癌病人10-15%，即使切除了，復發(fā)率高達60%左右。由于它早期癥狀不明顯，很容 易被忽視，而一經(jīng)發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上病人已處于中、晚期。中、晚期肝癌病人如不治療， 一般平均生存時間只有3個月左右?？梢姼伟┦穷A后最差的惡性腫瘤之一。 作為手術(shù)切除的配套/輔助治療手段，通常采用化療方法。
但是，全身性化療副作用大，如腸胃道反應，骨髓抑制等，因病人難以耐受而 只能作間斷性的治療；但在治療間歇期，腫瘤細胞的生長大大地超過了正常細胞，所 以療效差，全身化療對肝癌患者生存率和生存時間無明顯提高。
介入化療及栓塞(Transcatheter Arterial ChemoembolizationTACE)是目前非手術(shù) 治療的首選方法，將化療藥注射進腫瘤供血動脈內(nèi)，可使局部藥物濃度比全身化療高 數(shù)十倍，用藥后栓塞動脈可使腫瘤因缺血而縮小。但是，這種"一過性"的肝組織內(nèi) 的藥物濃度增加，并不能使得腫瘤細胞內(nèi)的藥物濃度大量增加，只有少于20%病人的 腫瘤縮小，大部份藥物仍進入體循環(huán)，副作用仍很大。
同時，動脈栓塞常導至血管閉塞，而不能進行多次治療，而且可以導致內(nèi)原性 VEGF (Vascular Endothelial Growth Facotr，血管內(nèi)皮細胞生長因子)增加，腫瘤內(nèi)血管 大量增生。治療效果仍不理想。
眾所周知，絕大多數(shù)抗癌藥要進入細胞才能起作用。而至今所有給藥方式只能 使5-15%藥進入細胞內(nèi)。所以，為達到治療效果，必需提高藥物用量，而這樣必定會 引起極大的局部和/或全身的副作用。為了能使更多的藥量進入細胞內(nèi)部，提高細胞膜的"通透性"問題被明確提出。
電穿孔是以往的方法中被應用得最多的一種用電來增加細胞膜的通透性方法。電 穿孔技術(shù)是現(xiàn)有技術(shù)中將外源性基因?qū)牖铙w細胞最為有效的方法，它在活體體內(nèi)轉(zhuǎn) 基因的有效性要類似于或高于病毒和任何其他方法。
具體地說，電穿孔是一種采用電脈沖發(fā)生裝置向細胞或組織施加短時間、 一定強 度的電脈沖，將外源基因通過電場作用，導入動物目標組織或器官的技術(shù)。
由于這種方法能有效導入外源基因，可在多種組織器官上應用，并且效率較高， 近年來活體電穿孔法用于轉(zhuǎn)基因研究的報道不斷增多，在基因治療方面的優(yōu)勢也日趨
顯著，是一種很好的活體基因?qū)敕椒ā?br> 其具體原理是，電脈沖發(fā)生裝置的電脈沖(電刺激)可導致細胞膜不穩(wěn)定，繼而 形成納米級大小的孔洞(或微小通道)，這種通道能維持幾毫秒到幾秒，然后自行恢
復，呈現(xiàn)一種特定的"可滲透"狀態(tài)。在此"可滲透"狀態(tài)，細胞膜允許DNA、酶、抗體 和其它大分子通過細胞膜而進入細胞。電穿孔不僅使基因治療、也使其它領域如透皮 藥物遞送和化學治療成為可能。
自二十世紀80年代早期以來，已采用電穿孔作為研究工具將DNA、 RNA、蛋白 質(zhì)、其它大分子、脂質(zhì)體、乳膠微球或全病毒顆粒導入活細胞內(nèi)。
電穿孔常用于體外基因轉(zhuǎn)染，已有報導可用一對針形或板形電極在嚙齒動物的腫 瘤、肝臟、心肌層實施體內(nèi)基因轉(zhuǎn)移，但此類研究工作有限。近年來，才采用電穿孔 導管將肝素遞送至家兔的動脈管壁而顯著提高了藥物遞送效率。

公開日為2007年1月31日，公開號為CN1905920A的中國發(fā)明專利申請"用于 透皮遞送的系統(tǒng)和方法"，可以作為已公開的電穿孔技術(shù)的一種范例或指導。
但是，另一方面，現(xiàn)有電脈沖發(fā)生裝置所產(chǎn)生的高電場強度的電脈沖，可導致細 胞膜永久性破壞(細胞裂解)。據(jù)目前已經(jīng)掌握的知識，施加于樣品杯中任何類型細 胞、全胚胎或胚胎心臟的電壓必須高達200-1500 V/cm，而采用針形或板形電極時對 任何體內(nèi)組織施加的電壓必須高達100-200 V/cm，如果我們在大動物或人器官上(例 如人心臟)使用電穿孔，電壓必須達幾千伏。這將導致大量組織損傷。因此，該技術(shù) 一直尚未應用于醫(yī)學臨床。
同時，由于電穿孔瞬間會在局部產(chǎn)生大量熱，因此在操作過程中，外源基因或 DNA轉(zhuǎn)染試劑等需要保持在一個較低的溫度(例如4"C)，同時對電穿孔操作部位需 要進行適當?shù)慕禍兀@給其實施和應用帶來了 一定的限制。
曾用電穿孔裝置作皮膚藥物遞送，采用2-6個針頭在皮膚上實施高電壓短時脈沖，該系統(tǒng)由于針頭的直接傷害和高電壓沖擊造成了顯著的皮膚損傷和炎癥而限制了其 應用。
同時，在實際臨床實踐中，化學藥物或外源性基因注射應用于鼠類動物組織或活 體的皮膚、骨骼肌或腫瘤。對于整個器官的活體轉(zhuǎn)基因，僅有少數(shù)研究是在大鼠、小 鼠或貓肝臟通過直接基因注射和單針或六針電極插入的方法完成的。這種方法只能對 注射針周圍，直徑<0.8厘米范圍內(nèi)的組織起作用，而且針刺損傷也大，最多只能 用于體表，不能用于人體內(nèi)大器官，如心，肝，肺，腎等。
故此，在醫(yī)學研究和臨床治療中，迫切需要一種既能夠提高細胞膜的"通透性"， 增加其受藥量，又不會對目標細胞或器官造成傷害，還可以達到"低劑量、長時間"傳 送效果的細胞內(nèi)藥物傳送裝置。

實用新型內(nèi)容
本實用新型所要解決的技術(shù)問題是提供一種微電場網(wǎng)引導的肝臟耙向性細胞內(nèi) 藥物傳遞裝置，其通過提供一種多維/立體的低/微電壓電場，能夠明顯提高細胞膜的 "通透性"，可大幅度地增加目標細胞或器官的受藥量，又不會對目標細胞或器官造成 傷害，最大程度地提高了針對肝癌細胞的耙向性并極大降低了對患者全身的副作用。
本實用新型的技術(shù)方案是提供一種微電場網(wǎng)引導的肝臟靶向性細胞內(nèi)藥物傳遞 裝置，包括經(jīng)由內(nèi)窺鏡或留置管沿血管進入肝臟的藥物傳送導管，其特征是在藥物 傳送導管的前端，設置至少兩個藥物輸入孔和第一電極組；在肝臟的外部，設置第二 電極組；所述的第一和第二電極組與低電壓微電場發(fā)生儀的脈沖輸出端電連接；所述 的藥物傳送導管與藥物輸送裝置連通。
其中，其第一電極組為多個環(huán)狀、點狀或條狀電極。
其第二電極組為多個條狀電極或一網(wǎng)狀電極。
具體的，其第一和/或第二電極組，為設置在絕緣薄膜層中的金屬導電絲或?qū)щ姴瓕印?br> 其金屬導電絲或?qū)щ姴瓕?，呈條狀或網(wǎng)狀設置于絕緣薄膜層中。 其金屬導電絲或?qū)щ姴瓕?，以正、負電極相間的結(jié)構(gòu)形式，呈條狀或網(wǎng)狀設置于 絕緣薄膜層中。
進一步的，其第一和/或第二電極組，經(jīng)與之相連且穿透絕緣薄膜層表面的導電點， 在絕緣薄膜層表面構(gòu)成點陣狀電極組。
其第一和/或第二電極組中的正、負電極經(jīng)過匯總/匯流后，分別與低電壓微電發(fā)生儀的正、負脈沖輸出端對應電連接，在肝臟表面和/或肝臟內(nèi)部，形成多維、立體 的、均勻而密集的微電場網(wǎng)。
與現(xiàn)有技術(shù)比較，本實用新型的優(yōu)點是
1. 采用第一和第二電極組相結(jié)合，在肝臟表面和/或肝臟內(nèi)部形成一個多維的、 立體的微電場網(wǎng)，籠罩在肝臟上均勻而密集的電場網(wǎng)絡可以使得每一個細胞的細胞膜 發(fā)生暫時性結(jié)構(gòu)性的改變，細胞膜的通透性和親和力增加；
2. 采用低/微壓電場，極大程度上維持了細胞膜的完整性，不會對目標細胞或器 官造成傷害，避免了細胞的損傷；
3. 將電極和藥物輸入管相結(jié)合，在將藥物通過血管輸送到肝臟器官的每一個細胞 的同時，給予脈沖波來增加肝臟器官中每一個細胞上細胞膜的通透性，讓藥物通過細 胞膜進入每一個細胞內(nèi)，可極利于幫助藥物迸入細胞內(nèi)； '
4. 電極與肝臟組織直接接觸，完全消除了電極與目標細胞之間所存的距離造成的 電場強度的衰減；
5. 由于藥物直接送達目標器官，除了有藥物傳遞效率高的特點外，最重要的是沒 有明顯的局部和全身的副作用。


圖1是本實用新型藥物傳送導管的前端的結(jié)構(gòu)示意圖； 圖2是本實用新型第二電極組的結(jié)構(gòu)示意圖； 圖3是電極與導電點結(jié)合部的結(jié)構(gòu)示意圖4是第一和第二電極組在肝臟內(nèi)部所產(chǎn)生的電場網(wǎng)的結(jié)構(gòu)示意圖； 圖5是第一電極組的另一種分布結(jié)構(gòu)示意圖； 圖6是第二電極組的另一種分布結(jié)構(gòu)示意圖， 圖7是圖6的C部結(jié)構(gòu)剖視放大圖。
圖中10為藥物傳送導管，1為第一電極組，12為藥物輸入孔，13為導線，20 為絕緣薄膜層，21、 22為由金屬導電絲或?qū)щ姴瓕訕?gòu)成的正、負電極，23為導電點， 24、 25為匯流條，30為肝臟器官，31為目標癌變部位，32為血管，33為電場線，34 為多維、立體微電場網(wǎng)。
具體實施方式
以下結(jié)合附圖和實施例對本實用新型做進一步說明。圖1中，在藥物傳送導管10的前端，設置至少兩個藥物輸入孔12和第一電極組
11，各電極組之間經(jīng)導線13連接。
其第一電極組為多個環(huán)狀、點狀或條狀電極，本圖中電極為環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
圖2中，第二電極組為設置在絕緣薄膜層20中的金屬導電絲或?qū)щ姴瓕?1禾口/
或22。
其金屬導電絲或?qū)щ姴瓕?，呈條狀或網(wǎng)狀設置于絕緣薄膜層中。
本圖中的電極采用條狀結(jié)構(gòu)，其正電極21和負電極22相間設置，其正、負電極 經(jīng)過位于絕緣薄膜20兩端的匯流條24、 25匯總后，經(jīng)導線分別與低電壓微電場發(fā)生 儀的正、負脈沖輸出端對應電連接。
由圖可見，構(gòu)成電極組的金屬導電絲或?qū)щ姴瓕?1或22，經(jīng)與之相連且穿透絕 緣薄膜層20表面的導電點23，在絕緣薄膜層表面構(gòu)成點陣狀電極組。
關于低電壓微電場發(fā)生儀的相關資料，可以參考本申請人此前申請的中國專利 200810036767.4或20082005784.2以及國際專利申請PCT/CN2008/001022中的相關內(nèi) 容，在此不再敘述。
應該聲明的是，上述參考文件所公開的內(nèi)容，應看作是本申請的背景資料或解釋 性資料，而不應看作是對本申請的某種限制或界定。
圖3中，構(gòu)成電極組的金屬導電絲或?qū)щ姴瓕?圖中以正電極21為例)，經(jīng)與之 相連且穿透絕緣薄膜層20表面的導電點23，在絕緣薄膜層表面構(gòu)成點陣狀電極組。
在實際制作時，導電點可以采用白金或鎢金點，亦可采用在穿透點化學鍍導電金 屬(如銅、銀等)的方法得到導電點，因其為現(xiàn)有技術(shù)，在此不再敘述。
圖4中，在沿血管32進入肝臟30的藥物傳送導管10上設置有第一電極組IO(此 處為正電極)，在肝臟器官的外部設置有條狀或網(wǎng)狀的第二電極組22(此處為負電極)， 當正、負電極與低電壓微電場發(fā)生儀(圖中未示出)連接后，在其驅(qū)動和控制下，正、 負電極之間會建立和產(chǎn)生由多組電磁線33所構(gòu)成的多維、立體微電場網(wǎng)34，將目標 癌變部位31整體置于作用電場之中。
圖中為了圖面簡潔起見僅僅畫出了部分電場線，實際上，在每對正、負電極之間， 均存在電場線，這是公知常識。
在圖5中，公開了位于藥物傳送導管10前端的第一電極組的另一種結(jié)構(gòu)形式， 其第一電極組由正電極ii-i和負電極11-2相間分布而構(gòu)成，此時第一電極組為條狀
電極組。
還可以采用點狀電極組的形式布置第一電極組，其具體分布形式在此不再敘述。其余同圖1。
圖6中，公開第二電極組的另一種分布結(jié)構(gòu)，其設置在絕緣薄膜層20中的金屬 導電絲或?qū)щ姴瓕?1和/或22呈網(wǎng)狀設置于絕緣薄膜層中。其中導電絲或?qū)щ姴瓕?21為正電極，導電絲或?qū)щ姴瓕?2為負電極，其分別經(jīng)過導電點23在絕緣薄膜的表 面形成電極點陣。
其余同圖2。
圖7中，正電極21和負電極22交叉分布在絕緣薄膜20中，其分別經(jīng)過導電點 23和23'在絕緣薄膜的表面形成電極點陣。 其余同圖2或圖3。
應該指出，其第一和/或第二電極組的結(jié)構(gòu)形式不應僅僅局限于上述所列出的幾種 方式，為了取得更好的電場分布效果和/或電場強度疊加，各種幾何形態(tài)(諸如條狀、 網(wǎng)狀、環(huán)狀、非規(guī)則曲線狀，甚至某些二次曲線狀)的電極分布形狀均是可以嘗試的。
為了便于操作，作為一種特例，其第二電極組甚至可以直接采用金屬網(wǎng)狀電極覆 蓋于位于人體肝臟部位的表面，也能起到相同的效果。
由于電極與組織直接接觸，這完全消除了電極與目標細胞/組織之間所存的距離 造成的極大的電場強度的衰減，也有利于達到增加細胞膜通透性的目的。
在上述技術(shù)方案和各實施例中，之所以采取各種幾何形狀的電極分布形式，其目 的就是在肝臟器官表面或內(nèi)部，甚至是其內(nèi)部的某個目標區(qū)域內(nèi)，盡可能的疊加更多 的電場強度，通過盡可能高的作用電場的作用，盡可能多的增加肝臟器官中每一個細 胞上細胞膜的通透性，幫助藥物進入細胞內(nèi)。而且，無數(shù)個微電場交叉、重疊、穿插 在組織中，這樣就不再需要高電壓，也足以達到增加細胞膜通透性的目的。同時，可 以用連續(xù)多個脈沖，例如串束-間隔交替(Burst)的程序脈沖的方法來增加作用時間。
采用上述技術(shù)方案后，經(jīng)測試，采用伏特級或毫伏級的脈沖電壓，用此方法連續(xù) 5小時也不會對組織細胞產(chǎn)生損傷，而且至少可以使60~70%的藥物進入細胞內(nèi)，遠 遠優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)(采用百伏特級甚至更高電壓等級的的脈沖電壓，只能使5~15%的 藥量進入細胞內(nèi))的藥物遞送效率，最大程度地提高了針對肝癌細胞的靶向性并極大 降低了對患者全身的副作用。
以上的各實施例僅僅是用來解釋和說明本實用新型的，而并非用作對本實用新型 權(quán)利要求之發(fā)明范圍的限定，本領域的普通技術(shù)人員，完全可以在不背離本實用新型 思路和范圍的情況下，對本實用新型做出各種的變化或變形。
特別認為，如本領域普通技術(shù)人員，以現(xiàn)有知識或后來的設計所看到的那樣，對要求保護的主題進行的非實質(zhì)性改變，將同等地落在本申請權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
因此，本領域普通技術(shù)人員目前或后來知道的明顯替換，也應屬于已定義要素的 范圍內(nèi)。
因此，本領域的普通技術(shù)人員應當認識到，只要在本實用新型的實質(zhì)精神范圍內(nèi)， 對以上各實施例的變化或變形，都將落在本申請之權(quán)利要求所要求的保護范圍內(nèi)。 本實用新型可廣泛用于藥物/基因治療的臨床應用領域。
權(quán)利要求1. 一種微電場網(wǎng)引導的肝臟靶向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置，包括經(jīng)由內(nèi)窺鏡或留置管沿血管進入肝臟的藥物傳送導管，其特征是在藥物傳送導管的前端，設置至少兩個藥物輸入孔和第一電極組；在肝臟的外部，設置第二電極組；所述的第一和第二電極組與低電壓微電場發(fā)生儀的脈沖輸出端電連接；所述的藥物傳送導管與藥物輸送裝置連通。
2. 按照權(quán)利要求l所述的微電場網(wǎng)引導的肝臟革巴向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置，其特 征是所述的第一電極組為多個環(huán)狀、點狀或條狀電極。
3. 按照權(quán)利要求l所述的微電場網(wǎng)引導的肝臟靶向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置，其特 征是所述的第二電極組為多個條狀電極或一網(wǎng)狀電極。
4. 按照權(quán)利要求l所述的微電場網(wǎng)引導的肝臟耙向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置，其特 征是所述的第一和/或第二電極組，為設置在絕緣薄膜層中的金屬導電絲或?qū)щ姴瓕印?br> 5. 按照權(quán)利要求4所述的微電場網(wǎng)引導的肝臟耙向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置，其特 征是所述的金屬導電絲或?qū)щ姴瓕?，呈條狀或網(wǎng)狀設置于絕緣薄膜層中。
6. 按照權(quán)利要求5所述的微電場網(wǎng)引導的肝臟靶向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置，其特征是所述的金屬導電絲或?qū)щ姴瓕?，以正、負電極相間的結(jié)構(gòu)形式，呈條狀或網(wǎng)狀設 置于絕緣薄膜層中。
7. 按照權(quán)利要求l所述的微電場網(wǎng)引導的肝臟耙向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置，其特征是所述的第一和/或第二電極組，經(jīng)與之相連且穿透絕緣薄膜層表面的導電點，在絕 緣薄膜層表面構(gòu)成點陣狀電極組。
8. 按照權(quán)利要求l所述的微電場網(wǎng)引導的肝臟靶向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置，其特征是所述第一和/或第二電極組中的正、負電極經(jīng)過匯總/匯流后，分別與低電壓微電場 發(fā)生儀的正、負脈沖輸出端對應電連接，在肝臟表面和/或肝臟內(nèi)部，形成多維、立體 的、均勻而密集的微電場網(wǎng)。
專利摘要一種微電場網(wǎng)引導的肝臟靶向性細胞內(nèi)藥物傳遞裝置，屬醫(yī)學領域。包括藥物傳送導管，其特征是在藥物傳送導管的前端，設置至少兩個藥物輸入孔和第一電極組；在肝臟的外部，設置第二電極組；所述的第一和第二電極組與低電壓微電場發(fā)生儀的脈沖輸出端電連接；所述的藥物傳送導管與藥物輸送裝置連通。其通過提供一種多維/立體的低/微電壓電場，能夠明顯提高細胞膜的“通透性”，可大幅度地增加目標細胞或器官的受藥量，又不會對目標細胞或器官造成傷害，最大程度地提高了針對肝癌細胞的靶向性并極大降低了對患者全身的副作用?？蓮V泛用于藥物/基因治療的臨床應用領域。
文檔編號A61N1/32GK201239426SQ20082006066
公開日2009年5月20日 申請日期2008年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者沈路一 申請人:圣太科醫(yī)療科技(上海)有限公司